5 аск препарат инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой 250 мг блистер, 500 мг блистер —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

гранулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, пролонгированного действия 1000 мг пакет (пакетик) полиэтиленовый, ламинированный алюминиевой фольгой —
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

таблетки кишечнорастворимые, покрытые оболочкой 250 мг блистер, 500 мг блистер — 3 года.

гранулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, пролонгированного действия 1000 мг пакет (пакетик) полиэтиленовый, ламинированный алюминиевой фольгой — 4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) – пожизненные страдания. Они являются одной из актуальнейших проблем гастроэнтерологии, т.к. несмотря на успехи, достигнутые в понимании тонких механизмов патогенеза, их этиология остается неизвестной, поэтому медикаментозное излечение в настоящее время считается невозможным. Достижения в лечении, которые еще совсем недавно казались невозможными, безусловно связаны с использованием биологической терапии. Однако у большинства пациентов с ВЗК, в первую очередь у больных с язвенным колитом, продолжает быть востребованной базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), успех которой зависит от ее правильного применения.

Репараты 5-АСК в лечении язвенного колита

Выбор стратегии лечения язвенного колита (ЯК) основывается на локализации (распространенности) поражения слизистой оболочки, активности (тяжести атаки) ЯК, тяжести течения болезни, которая предусматривает частоту рецидивов, ответ на назначаемые в прошлом лекарства, наличие внекишечных проявлений. При этом учитываются не только побочные эффекты лекарственных средств, но и новые цели терапии – достижение ремиссии без стероидов (системных или топических) и заживление слизистой оболочки толстой кишки.

Согласно Монреальской классификации (1), по локализации (распространенности) поражения ЯК классифицируется на проктит (поражение ограничено прямой кишкой и его границей является ректосигмоидный угол), левосторонний колит (поражение ограничено селезеночным изгибом) и распространенный колит (поражение распространяется проксимальнее селезеночного изгиба), включая панколит.

Для классификации ЯК по активности заболевания (тяжести атаки) большинство специалистов пользуются адаптированными клиническими критериями Truelove-Witts (2) (таблица 1) в сочетании с различными эндоскопическими индексами активности.

Препараты 5-АСК в индукции ремиссии язвенного колита

Подходы к индукции ремиссии ЯК легкой и средней степени тяжести (любой протяженности) принципиально отличаются от лечения тяжелой атаки. Для 70–80% больных вполне будет достаточно базисной терапии препаратами 5-АСК при использовании их в адекватной дозе и оптимальной лекарственной форме (с учетом локализации поражения).

1. Индукция ремиссии проктита легкой и средней степени тяжести (3).

• 1-я линия терапии: месалазин в виде свечей, 1 г/сут (в качестве альтернативы – клизмы с месалазином). Оценка эффекта должна проводиться  не ранее чем через 14 дней.
• 2-я линия терапии: комбинация ректальных форм месалазина с пероральным месалазином или с местными стероидами (клизмы с гидрокортизоном или будесонид в пене).
• Менее эффективна монотерапия месалазином per os.

2. Индукция ремиссии левостороннего ЯК легкой и средней степени тяжести (3).

• 1-я линия терапии: комбинация месалазина в виде свечей 1 г/сут (в качестве альтернативы – клизмы с месалазином) с пероральным месалазином в дозе более 2 г/сут.
• Оценка эффекта также проводится не ранее чем через 14 дней. В качестве альтернативы (например, при непереносимости 5-АСК) для индукции ремиссии могут использоваться топические стероиды. В исследовании Campieri M. было показано, что к концу 4 недели эффект терапии пероральным будесонидом в дозе 6 мг/сут. аналогичен эффекту месалазина в дозе 2,4 г/сут. (4).
• 2-я линия терапии: системные стероиды. Они показаны в случае отсутствия положительной динамики и верификации резистентности к 5-АСК (не ранее, чем к 14-му дню терапии). В качестве альтернативы (при стероидном психозе, остеопорозе или диабете, а также при отказе пациента от лечения стероидами) показана терапия инфликсимабом.
• 3-я линия терапии: инфликсимаб, назначаемый в случае резистентности к пероральным стероидам.
• Как и в случае лечения проктита, монотерапия пероральным месалазином является менее эффективной, нежели сочетание ее с ректальными формами месалазина.

3. Индукция ремиссии распространенного ЯК легкой
и средней степени тяжести (3).

• В зависимости от исходной ситуации, возможны две стратегии. Если пациент с активным ЯК ранее не получал месалазин или поддерживающая доза препарата была менее 2 г/сут., для индукции ремиссии назначают комбинацию перорального и ректального месалазина в адекватных дозах (таблица 2).
• В случае рецидива ЯК у пациента, получающего адекватную поддерживающую дозу месалазина (более 2 г/сут. per os), для индукции ремиссии обычно назначают системные и местные стероиды. В качестве альтернативы стероидам вполне обосновано назначение инфликсимаба (таблица 3).

В ряде исследований было показано преимущество комбинированной терапии месалазином перед назначением только пероральных или ректальных форм препарата. Например, исследование PINCE сравнивало частоту достижения клинической ремиссии у больных с распространенным ЯК, которые получали или комбинированную терапию (Пентаса 4 г per os и 1 г ректально) или  монотерапию (клизмы с месалазином 1 г). К концу второй недели лечение было более успешным в группе больных, получавших комбинированную терапию: 89% и 62% соответственно (5). С практической точки зрения это важно, т. к. более раннее наступление эффекта играет ключевую роль в формировании приверженности пациента к лечению, что является принципиальным в достижении успеха и помогает избежать необоснованного назначения стероидов. Следует подчеркнуть важность верификации тех пациентов, которые получат пользу от назначения более высоких доз месалазина для индукции ремиссии (например, более 3–4 г/сут.) и/или от увеличения времени ожидания (например, более 2–8 недель) времени наступления эффекта (клинического улучшения или ремиссии) на фоне терапии 5-АСК.

Поддерживающая терапия язвенного колита препаратами 5-АСК

Тактика поддерживающей терапии ЯК определяется локализацией, частотой обострений заболевания, неэффективностью предшествующего поддерживающего лечения, тяжестью последней атаки, лечением, применявшимся для индукции ремиссии во время последнего рецидива, безопасностью поддерживающей терапии и профилактикой колоректального рака (3). Абсолютно недопустима поддерживающая терапия ЯК стероидами (системными или топическими)!

Препараты 5-AСК являются терапией первой линии для поддержания ремиссии ЯК.

1. Поддерживающая терапия проктита и левостороннего ЯК (3).

• 1-я линия терапии: месалазин ректально 3 г/нед., раздельными дозами.
• 2-я линия терапии: комбинация перорального месалазина более 1 г/сут. и ректального месалазина 3 г/нед., раздельными дозами.

2. Поддерживающая терапия распространенного (тотального) ЯК (3).

Пациентам, достигшим ремиссии на фоне приема 5-AСК, а также пероральных, топических (будесонид) или ректальных стероидов показан длительный прием перорального месалазина более 1 г/сут. и ректального месалазина 3 г/нед. Поддерживающая доза месалазина должна подбираться индивидуально, в зависимости от достигаемого эффекта у каждого конкретного пациента. Логично, что в тех случаях, когда для индукции ремиссии ЯК требуется более высокая доза препарата, вероятнее всего, для ее поддержания необходима будет доза перорального месалазина выше 1 г/сут. в комбинации с ректальными формами препарата. В качестве неинвазивного теста, который наиболее тесно коррелирует с эндоскопической диагностикой заживления слизистой оболочки и тем самым позволяет оценить адекватность терапии, можно использовать фекальный кальпротектин.

Нередко при ведении больных, получающих поддерживающую терапию, приходится сталкиваться с проблемой приверженности к лечению: приблизительно 20–50% пациентов с ЯК не принимают лекарства согласно назначению лечащего врача. В недавнем исследовании было показано, что именно отсутствие приверженности к терапии является решающим фактором, связанным с обострением заболевания: риск рецидива был выше более чем в 5 раз у пациентов, принимавших менее 80% назначенной поддерживающей дозы месалазина (6). В последующем это приводит к более высоким затратам здравоохранения на купирование обострения и, возможно, к более высокому риску колоректального рака.

Безусловно, усиливает приверженность к лечению максимальная информированность пациента о его болезни, а также наиболее оптимальный режим дозирования лекарства (7). Длительный прием месалазина более 1 г/сут. с целью поддерживающей терапии обычно связан с увеличением количества таблеток и кратности его приема. В недавнем исследовании PODIUM (8) была продемонстрирована лучшая приверженность к лечению и связанная с ней большая эффективность терапии (на 11,9%) при однократном приеме месалазина (Пентаса 2 г однократно), нежели при двукратном режиме дозирования (Пентаса по 1 г два раза в день). Клиническая ремиссия ЯК через год после начала терапии вне зависимости от протяженности ЯК составила 74% и 64%, соответственно.

Общие рекомендации по назначению препаратов 5-АСК при язвенном колите

Механизм действия 5-АСК является разнонаправленным и не до конца изученным. Она оказывает мощный ингибирующий эффект на ряд провоспалительных медиаторов, секретируемых слизистой оболочкой, включая ROMs, лейкотриены, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Недавно было показано, что активируемый пролифератором пероксисом γ-рецептор (PPARγ) является главным функциональным посредником общих салицилатовых действий при ВЗК. PРARγ – ядерный рецептор, который играет центральную роль в регуляции воспалительных сигнальных путей, ингибируя продукцию слизистой оболочкой воспалительных цитокинов. Недавние исследования продемонстрировали, что 5-АСК является лигандом для PРARγ в эпителиальных клетках толстой кишки и действует в качестве агониста этого рецептора (9).

Консенсус ECCO рекомендует использовать патентованный месалазин. Причем для лечения обострения ЯК выбор препарата не должен основываться на одной лишь его эффективности. Существенным фактором является способ высвобождения действующего вещества (5-АСК). Многое также зависит от того, как могут влиять на достижение лечебного эффекта различные системы доставки месалазина (3).

Согласно фармакокинетике и механизму действия препаратов, содержащих месалазин, их противовоспалительный эффект обусловлен той концентрацией 5-АСК, которая достигается в слизистой оболочке кишечника, т. к. действие 5-АСК является преимущественно топическим – в зоне воспаления. Поэтому основной целью терапии ЯК является максимально точная доставка 5-АСК к поврежденной слизистой оболочке толстой кишки. С учетом существующих лекарственных форм месалазина, это осуществляется или непосредственным введением препарата в прямую кишку и дистальный отдел толстой кишки (с помощью свечей, клизм или пены) или пероральным поступлением с использованием различных систем доставки, которые обеспечивают высвобождение 5-АСК в толстой кишке (таблица 4).

Среди пероральных препаратов 5-АСК наиболее изученными в рандомизированных и плацебо-контролируемых исследованиях являются Асакол и Пентаса, которые на сегодняшний день занимают более чем 90% салицилатного рынка (10). Одним из наиболее важных достижений считается разработка таких технологий приготовления пероральных лекарственных форм месалазина, которые позволяют обеспечить гомогенное, постепенное распределение 5-АСК по всей толстой кишке.

Месалазин в таблетках Пентасы содержится в виде покрытых этилцеллюлозой микрогранул. Из микрогранул месалазин, вне зависимости от рН, медленно (равномерно) диффундирует в просвет желудочно-кишечной трубки, смешиваясь с ее содержимым и оказывая терапевтический эффект на всём её протяжении – от двенадцатиперстной до прямой кишки. Данный способ высвобождения и система доставки имеет ряд преимуществ по сравнению с рН-зависимым растворением покрытий эудрагит-S/-L, в связи с тем, что рН в просвете кишечника пациентов может быть вариабельным. В такой ситуации одномоментное  высвобождение месалазина в различных отделах тонкой кишки (в зависимости от рН) становится практически непредсказуемым и неконтролируемым. Особенно важно это учитывать в случае возникновения рефлекторного запора у пациентов с левосторонним ЯК, при котором возникает стаз содержимого в проксимальной части толстой кишки. Микрогранулы Пентасы имеют настолько малые размеры (0,7–1 мм), что легко преодолевают проблемы с нарушением пассажа по кишечнику, обеспечивая равномерную доставку 5-АСК к слизистой оболочке толстой кишки. Поэтому при отсутствии эффекта переключение на месалазин с иной системой доставки в ряде случаев помогает достичь клинического улучшения и избежать необоснованного назначения стероидов.

Препараты 5-АСК в терапии болезни Крона

В последнее время широко обсуждается место месалазина в лечебных стратегиях болезни Крона. В ряде плацебоконтролируемых клинических исследований была продемонстрирована  эффективность 5-АСК в индукции клинической ремиссии/улучшения активной болезни Крона (БК) (11). Однако в ходе последующего метаанализа полученных данных результаты были не столь однозначны. Тем не менее, многие врачи в своей практике весьма успешно продолжают использовать препараты 5-АСК для лечения БК. Безусловно, с точки зрения безопасности месалазин является очень привлекательным. В недавнем исследовании было показано, что у 27% пациентов с БК наблюдается легкое течение заболевания, при котором отсутствует потребность в системных или топических стероидах для индукции ремиссии (12). Прежде всего это БК с вовлечением менее чем 5 см терминального отдела подвздошной кишки, без свищей и предшествующих резекций кишки, пожилой возраст при постановке диагноза, низкий уровень С-реактивного белка и минимальное поражение слизистой оболочки, выявляемое при колоноскопии. Таким образом, на результаты проводимых исследований по изучению эффективности месалазина при БК влияет соответствие отобранных пациентов определенным критериям. Проблема более точной идентификации таких пациентов еще не решена, поэтому продолжается дискуссия об эффективности месалазина у этой категории больных. Недавно опубликованный II Консенсус ECCO по диагностике и лечению БК рекомендует применение высоких доз месалазина для купирования легкого обострения БК с локализацией процесса в илеоцекальном отделе и толстой кишке (13). В «Рекомендациях по диагностике и лечению болезни Крона», принятых Российской группой по изучению ВЗК, также рекомендуется применение препаратов 5-АСК в высоких дозах при легком течении БК с локализацией в тонкой и толстой кишке.

Клинический случай: пациент И., 36 лет, заболел осенью 2007 года, когда заметил примесь крови в стуле. С января 2008 г. появилось вздутие живота, стул стал кашицеобразным, 1–3 раза/сут. К началу сентября 2008 г. самочувствие ухудшилось: появился озноб, повышение температуры тела до 39 °С, тошнота, боли в животе, сохранялся жидкий стул. На ФКС 07.10.08: сегментарные изменения слизистой оболочки, афты, участки эрозий и воспалительной инфильтрации. Заключение: Болезнь Крона, колит. Гистологическое заключение 13.10.08: изменения во всех исследуемых отделах толстой кишки имеют характер хронического гранулематозного колита с распространением воспалительной инфильтрации в подслизистый слой, сохранением строения кишечных крипт. При этом отмечается неравномерная плотность клеточной инфильтрации с преобладанием в ней лимфоцитов. Плазматические клетки, сегментоядерные лейкоциты и эозинофилы определяются в значительно меньшем количестве. На этом фоне как в слизистой оболочке, так и в подслизистом слое, обнаруживаются многочисленные гранулемы саркоидного типа, состоящие из эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса, окруженные лимфоцитами, без четких границ и фиброзного ободка, без казеоза. Заключение: гистологическая картина соответствует болезни Крона (рисунки 1, 2).

Больному был назначен месалазин (Пентаса 3 г/сут.). На фоне терапии самочувствие пациента улучшилось, но абдоминальная симптоматика периодически рецидивировала. На контрольной ФКС 23.12.08: единичные афты на неизмененной слизистой толстой кишки, d 0,1–0,3 см, участки отека, гиперемии. Гистологическое заключение 28.12.08:  болезнь Крона. По сравнению с результатами от 13.10.08 гранулемы не определяются, создается впечатление некоторого снижения плотности воспалительного инфильтрата (рисунок 3).

Таким образом, в дебюте заболевания у больного совершенно четко наблюдалась положительная динамика в гистологической картине на фоне терапии месалазином.

Анализ датской Базы данных пациентов с болезнью Крона показал, что у 31% больных наблюдалась долгосрочная (от 5 до 28 лет) ремиссия на фоне монотерапии препаратами 5-АКС (14). Аналогичные результаты по достижению и поддержанию клинической ремиссии были достигнуты G.R. Lichtenstein. Ремиссия БК на фоне приема месалазина с контролируемым высвобождением была достигнута у 29% больных и у 69% она сохранялась в течение пяти лет. При этом доза препарата была достаточно высокой – от 4,0 до 7,2 г/сут. Высокая частота отдаленной ремиссии БК указывает на эффективность месалазина. Однако препарат должен назначаться соответствующим пациентам и в адекватной дозе до инициирования потенциально более агрессивных методов лечения.

Таким образом, спустя семьдесять лет после своего открытия препараты 5-АСК все еще занимают центральное место в терапии воспалительных заболеваний кишечника. Редко встречающиеся побочные эффекты, относительная низкая цена и эффективность делают их все еще конкурентоспособными даже в эпоху биологических средств.

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Последние данные литературы

Исследования, проведенные в последние два десятилетия, коренным образом изменили представления о возможностях применения аминосалицилатов в терапии различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Подверглись пересмотру показания к их назначению, взгляды на механизмы противовоспалительного действия, дозы и кратность приема для индукции и поддержания ремиссии язвенного колита. В настоящем обзоре литературы был сделан акцент на тех вопросах, которые чаще всего возникают в клинической практике.

Заключение

Имеющихся сегодня на фармацевтическом рынке препаратов 5-аминосалициловой кислоты достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.
Ключевые слова: аминосалицилаты, сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, язвенный колит.

Краткий экскурс в историю

Сульфасалазин стал первым аминосалицилатом, который был успешно применен в лечении язвенного колита. Это произошло после того, как N. Svartz в 1942 году [84] создала и апробировала новый комбинированный препарат для лечения ревматоидного артрита, включавший антибиотик с направленным действием в отношении стрептококков — сульфапиридин и противовоспалительное средство — 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), соединенных азосвязью. Понадобилось еще много лет для того, чтобы подтвердить и прояснить механизмы положительного ответа на сульфасалазин. Работами Azad Khan в 1977 году [4] было убедительно показано, что лечебный эффект сульфасалазина обусловлен 5-АСК, а сульфапиридину отводится скромная роль «носителя», обеспечивающего доставку препарата в толстую кишку [50, 89]. Без соответствующей защиты 5-АСК полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому следующим шагом было создание технологий, минимизирующих системное всасывание 5-АСК из тонкой кишки и увеличивающих высвобождение активной субстанции в зоне воспаления в толстой кишке [74, 75]. Этому условию идеально соответствовали топические формулы 5-АСК — свечи, пена или клизма [13]. Уже в марте 1984 года фирмой D-r Falk Pharma были предложены свечи, а затем и первый чистый оральный препарат 5-АСК (салофальк). Он был защищен от абсорбции рН — чувствительным акриловым покрытием (Eudragit L), замедляющим высвобождение 5-АСК до момента, когда рН в просвете достигало 7, т. е. до терминального отдела подвздошной кишки [38, 82].

Вскоре состоялся настоящий взрыв активности производителей. На фармацевтическом рынке практически одновременно появились и другие аминосалицилаты, где применена аналогичная стратегия. Это пентаса (1986 г., Ferring, Швейцария), клаверсал (1987 г., Merkle, Германия) и асакол (1988 г., Medeva Pharma Swisse, Швейцария). Следует отметить, что пентаса представляла собой микрогранулы 5-АСК, заключенные в полупроницаемую мембрану этилцеллюлозы. Это давало возможность контролируемого (времязависимого) высвобождения лекарства, начиная с 12-перстной кишки и продолжающегося в пораженных участках более низко расположенного кишечника. Другая стратегия копировала структуру сульфасалазина. Для защиты от абсорбции 5-АСК включалась в лекарство-предшественник (prodrug), где ковалентно связывалась с активной молекулой-носителем. Примерами такой стратегии служат олсалазин/дипентум (1990 г., UCB Pharma, Бельгия), состоящий из двух молекул 5-АСК, сцепленных азосвязью или балсалазид/колазал/колазид (1998 г., Salix Pharmaceuticalss Inc., США и Armirall, Испания), где 5-АСК удерживалась азосвязью с бензоевой кислотой. Подобно сульфасалазину эти соединения плохо абсорбировались в верхних отделах пищеварительного тракта и метаболизировались бактериальными редуктазами кишечной микрофлоры в толстой кишке [34, 52, 64]. За этим последовали действия, направленные на увеличение содержания в таблетках 5-АСК и их замене саше. Поскольку результаты метаанализа в то время показывали дозозависимую взаимосвязь, требовались более высокие ежедневные дозы 5-АСК, и они выросли с 250 мг АСК в таблетке до 1000–1500 мг в саше [22, 71, 90, 92]. Наконец, уже в этом столетии был сделан новый шаг в развитии аминосалицилатов. Были созданы препараты с двухкомпонентными композитными механизмами высвобождения. D-r Falk Pharma предложили в 2001 году салофальк грану-стикс. Первоначально 5-АСК высвобождалась рН-зависимой деполимеризацией акрилового покрытия и затем уже из матричного ядра. Это должно было способствовать доставке 5-АСК в дистальные отделы кишечника. Сходный двухкомпонентный механизм высвобождения (мульти-матриксная 5-АСК — ММХ) был представлен итальянской компанией Giuliani Sp A. Молекула внедрялась в липофильный матрикс, который был диспергирован в гидрофильном с тем, чтобы замедлить растворение [10, 56]. ММХ был выпущен в 2007 году Shire (Великобритания) как лиальда и мезавант в США и Европе, соответственно.

Как мы видим, арсенал аминосалицилатов в значительной мере обогатился. К этому следует добавить и окончание сроков патентной защиты многих формул 5-АСК, а это значит рост на рынке предложений копий оригинальных препаратов [29]. Например, Lagap Pharmaceuticals Ltd., сейчас Sandoz Ltd., выпустили ипокол — копию асакола с дозой 40 мг 5-АСК с покрытием Eudagit S, но уже с иными характеристиками [28]. Разобраться в этом пациентам, да и врачам, нелегко. Поэтому важным вопросом становится выбор препарата 5-АСК для лечения конкретного больного.

Как выбрать нужный препарат 5-АСК?

Согласно систематическим обзорам Cochrane 2006 и 2012 гг. [23, 24, 83], различия в эффективности оральных препаратов 5-АСК незначительны, а потому дальнейшие сравнительные исследования нецелесообразны. Отчасти это можно объяснить тем, что препараты с одним и тем же названием, изготовленные в разных странах, не идентичны друг другу. Например, описаны различия для асакола, выпускаемого в США и Европе в отношении рН, при котором высвобождается 5-АСК, общего профиля растворения, эффективности и безопасности [21]. Сравнительные исследования в этих условиях нельзя признать корректными. Заключение, сделанное авторами обзора, безусловно, устраивает фармацевтические компании, давая им равные стартовые возможности для рекламы своего продукта и его продаж. Однако с клинических позиций это положение выглядит не вполне убедительно. Препараты 5-АСК высвобождают разное количество действующей субстанции в тонкой и толстой кишке, и в этой связи эффективность терапии язвенного колита не может быть одинаковой. Азо-соединения очень чувствительны к скорости продвижения кишечного содержимого в толстой кишке и сохранности бактериальной флоры. В условиях ускоренного транзита они будут малоэффективны, открывая путь для применения пентасы [17]. При использовании рН-зависимой системы эффективность будет определяться временем контакта, значениями рН и толщиной покрытия препарата. У ряда больных с тотальным колитом рН в правых отделах ободочной кишки заметно снижается [72]. Приблизительно у 24% больных язвенным колитом рН в просвете тонкой кишки не достигает 7 в течение 30 минут, и таблетки в неизмененном виде появляются в стуле. Тот же метаанализ демонстрирует преимущества сульфасалазина перед препаратами чистой АСК в поддержании ремиссии язвенного колита. Помимо этого, его применению не существует альтернативы у больных с суставными поражениями, сопутствующими воспалительным заболеваниям кишечника.

Учет всех обстоятельств и своевременная замена одних аминосалицилатов на другие может изменить исход терапии. Так, при неэффективности формул с времязависимым покрытием успех отмечался при переходе на препараты с рН-зависимым высвобождением, создававшим более высокие концентрации 5-АСК в слизистой оболочке [20, 49]. Непременным условием лечения язвенного колита любой протяженности будет являться терапия топическими препаратами [19, 30, 51]. Местные формулы 5-АСК дают в 200 раз более высокие тканевые концентрации, чем те, которых можно достичь оральным приемом. Нужно помнить, что распределение в толстой кишке различных лекарственных форм отличается. Жидкая клизма объемом 60–100 мл достигает селезеночного изгиба [12, 15, 67], клизма и пена 30–40 мл распределяется в прямой и сигмовидной кишке [9, 91], а свечи ограничиваются только прямой кишкой [93]. Часто приходится сочетать клизмы и свечи. Так как препарат из клизмы устремляется в сигмовидную и нисходящую кишку, в прямой кишке остается лишь 10% введенного количества 5-АСК [88].
Так теоретически должен осуществляться выбор препарата 5-АСК для больного, но в жизни происходит иначе. Появление новых препаратов, их активное продвижение на рынок изменяют предпочтения пациента, далеко не всегда в лучшую сторону. Приведем в качестве примера асакол. Он лидировал на рынке США в 2008 году, занимая долю 52%, но в последующие годы она стала падать. В то же время продажи лиальда поднялись с 3,9% до 20%, достигнув в 2012 году суммарно с мезавантом 400 млн долларов, т. е. в 8 раз выше уровня 2007 года [8]. «Подкупали» результаты исследований, демонстрирующие доставку препарата во все отделы толстой кишки [10]. Стоимость лечения возросла, но преимущества ММХ перед асаколом оказались вымыслом [69]. Фармакологические исследования in vivo и сцинтиграфия не выявили различий в транзите и высвобождении 5-АСК у здоровых волонтеров между таблетками салофалька и пеллет салофалька грану-стикс [11]. Таким образом, вторая генерация препаратов 5-АСК мало отличалась от первой по своим характеристикам.

По результатам метаанализа были вынуждены признать и тот факт, что сульфасалазин не утратил своего значения в клинической практике. Его доля в продажах в США остается 25% [38] и вряд ли снизится до тех пор, пока новые препараты 5-АСК не подтвердят большей пользы, так как их стоимость в 3–4 раза выше. Совершенно неоправданно преданы забвению топические формы 5-АСК. По данным эпидемиологических исследований, до 80% больных язвенным колитом страдают от проктита или левостороннего колита [33]. Поэтому неожиданностью является тот факт, что назначение оральных 5-АСК выросло с 1992 по 2009 годы в 6 раз, а топические препараты остались на прежнем уровне — около 10% продаж. Это тоже результат агрессивного маркетинга оральных препаратов 5-АСК, декларирующих высвобождение активной субстанции в дистальных отделах толстой кишки [77].

Механизмы действия 5-АСК и показания к применению

Точный механизм действия сульфасалазина и 5-АСК in vivo остается непонятным, хотя усилия по его расшифровке предпринимаются многие годы. Трудности в интерпретации связаны с комплексностью воспалительного каскада и невозможностью определить ключевые мишени в патогенезе заболевания. Постулат о том, что молекула сульфапиридина действует исключительно как носитель, сегодня не рассматривается уже так однозначно. Фактически, в сравнительных исследованиях сульфасалазина и 5-АСК преимущества оставались за формулой, в состав которой входит сульфапиридин. Были установлены in vitro такие эффекты, как подавление LTB4 [58, 78] и других эйказаноидов [41], PAF [14], пролиферации и антителообразования В-клетками [63], снижение экспрессии IFN-gamma и других провоспалительных цитокинов [44, 70, 80]. Он нейтрализует реактивные кислородные радикалы [1, 2] и влияет на активацию NFkB [6]. Тем не менее, подтверждения всех эффектов in vivo получить не удается. Не так давно были собраны свидетельства, что противовоспалительные эффекты 5-АСК частично опосредуются PPAR-gamma [16, 35]. Новые модуляторы PPAR-gamma, имеющие сходство с 5-АСК, оцененные во второй фазе клинических испытаний (GED-0507-34-Levo), продемонстрировали обнадеживающие результаты [7].

Реализация противовоспалительного действия препаратов 5-АСК тем более представляет интерес, так как против ожидания они не проявляли должной эффективности в лечении других воспалительных заболеваний толстой кишки, за исключением язвенного колита.

Ранее было показано, что у больных дивертикулезом толстой кишки имеет место лимфоцитарный инфильтрат [86], периодически вызывающий активацию воспалительного каскада с развитием дивертикулита [60]. В рандомизированных исследованиях поначалу получены неплохие результаты. Препараты 5-АСК, назначенные в виде постоянного или циклического приема 10 дней в месяц, снижали вероятность симптоматического обострения дивертикулеза [85, 87]. Однако в дальнейших исследованиях положительного эффекта не наблюдали [73, 81]. Не замечено благоприятного действия 5-АСК при микроскопическом и коллагенозном колите [65]. Отсутствовал эффект и при синдроме раздраженного кишечника, где также присутствует легкая степень воспаления и иммунная активация [5, 57]. Недавно Samsouk et al. [79] опубликовали интереснейшее исследование иммунологических эффектов 5-АСК в лечении больных с ВИЧ-инфекцией. Нарушения барьерной функции кишечника с микробной транслокацией представляют серьезную угрозу для этого контингента больных. Ранее было показано, что НПВП уменьшают воспаление у больных ВИЧ-инфекцией [43, 55, 68]. Этого ждали и от 5-АСК, но надежды не оправдались. Напрашивается вывод, что патогенез воспаления в слизистой толстой кишке при разных заболеваниях существенно отличается, а 5-АСК — противовоспалительный агент, эффективный только при язвенном колите. Это препарат для одной болезни.

Дозозависимый эффект аминосалицилатов

Другим важным аспектом, тесно связанным с безопасностью и эффективностью аминосалицилатов, является положение о взаимосвязи дозы и ответа. Существование такой связи установлено для сульфасалазина, применение которого ограничивается дозозависимыми побочными реакциями на сульфапиридин. Сбалансированными принято считать дозы для поддержания и индукции ремиссии 2 и 4 г в сутки [3]. Лучшая переносимость 5-АСК позволяет повысить дозу. Долго полагали, что для индукции ремиссии ее следует удерживать на уровне 4,8 г/сутки (эквивалент 12 г сульфасалазина). Высокую дозу 5-АСК сохраняли и в периоде ремиссии [27]. Однако сегодня это считается недостаточно обоснованным [40]. Мета-анализ Sutherland & MacDonald [82] не обнаружил тренда доза-эффект при поддержании ремиссии. В рекомендациях ECCO озвучивается минимальная эффективная доза поддержания ремиссии — 1,2 г/сутки. Не существует свидетельств роста эффективности от повышенных доз [24, 53, 83]. В лечении распространенного активного язвенного колита легкой или умеренной тяжести рекомендуется использовать 5-АСК в дозе 2–4 г/сутки [36, 37, 62]. Это хорошо согласуется и с эффектом топических препаратов. Увеличение ректально вводимой дозы 5-АСК до 4 г/сутки повышает концентрацию активной субстанции в слизистой оболочке [46, 59, 66], но не сопровождается клиническим эффектом. Таким образом, дозозависимый эффект аминосалицилатов наблюдается в коротком диапазоне и высокие дозы препарата не нужны.

Однократный прием аминосалицилатов против многократного

Пионерами однократного приема суточной дозы при язвенном колите были Hussain et al. [42], опубликовавшим фармакокинетическое исследование в 2001 году, и Kane et al. [48], выполнившим пилотное исследование, сравнивающее однократное и традиционное дозирование в поддерживающей терапии язвенного колита в 2003 году. В фармакологическом исследовании 12 здоровых волонтеров получали асакол 1,2 или 2,4 г трижды в день или однократно в течение 7 дней. Уровни в сыворотке пика и падения, значения под кривой были аналогичны при обоих режимах. Кроме того, были одинаковы концентрации 5-АСК в моче, фекалиях, тканях прямой кишки. Результаты подтверждены у 30 здоровых волонтеров, получавших 4 г пентасы однократно или 2 г дважды в сутки [32]. Оставались вопросы, связанные с эффективностью и безопасностью однократного приема. Постепенно накапливался опыт. В 2011 году Ford et al. [31] опубликовали метаанализ, сравнивавший однократный и традиционный прием 5-АСК в семи рандомизированных испытаниях, включающих 2745 больных [18, 39, 42, 45, 47, 53, 76]. Использовались асакол, ММХ, пентаса и салофальк. Длительность лечения и наблюдения была 12 месяцев. Частота обострений существенно не отличалась при однократном и традиционном дозировании — 31,4% против 33,0% (RR 0,94; 95% CI 0,82–1,08). Не было существенных различий и в количестве побочных явлений — 50% против 46,2% (RR 1,08; 95% CI 0,97–1,20).

Позднее однократный прием 5-АСК был оценен в индукции ремиссии язвенного колита. Три исследования суммированы в метаанализе Feagan &MacDonald [25]. Исследование Lichtenstein et al. [61] сравнивало ММХ 2,4 г дважды с 4,8 г однократно и плацебо в течение восьми недель у больных язвенным колитом легкой и средней тяжести Клиническая ремиссия достигнута у 34,1%, 29,2% 12,9%, соответственно (р < 0,01). Kamm et al. [46] провели исследование в 2003 году. Больные язвенным колитом легкого и среднетяжелого течения получали ММХ 2,4 г дважды или 4,8 г однократно, асакол 0,8 г трижды или плацебо восемь недель. Клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 40,5%, 41,2%, 32,6% против 22,1% на плацебо. Не отмечено взаимосвязи между дозой — ответом и параметрами безопасности ММХ. В исследовании Kruis et al. [54] 380 больных язвенным колитом были рандомизированы на лечение салофальком в гранулах 3 г однократно или 1 г трижды в день. Клиническая ремиссия достигнута у 79,1% и 75,7%, соответственно, эндоскопическая — у 71% и 70%. Наконец, в исследовании Flourie et al. [26] были проанализированы 206 больных, получавших пентасу 4 г однократно и 2 г дважды.

Клинико-эндоскопическая ремиссия была у 52,1% и 41,8%. Из этого можно сделать вывод об эффективности и безопасности однократного приема суточной дозы 5-АСК. Это подтверждено для ММХ, салофалька и пентасы, но может быть экстраполировано на другие препараты 5-АСК. Однократный прием улучшает приверженность к лечению. Этот опыт заслуживает внимания.

В России сегодня представлены не все представители аминосалицилатов: салофальк в виде оральной и топической формул, мезавант, пентаса. В 2015 году начались поставки препарата асакол швейцарской компании «Тиллоттс АГ», хорошо известный в Европе и США, но только начинающий завоевывать российский фармацевтический рынок. К сожалению, по каким-то причинам прекращена поставка сульфасалазина. Тем не менее, и этого достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.

Литература

1. Ahnfelt-Ronne I., Nielsen O., Christensen A. et al. Clinical evidence supporting the scavenging mechanism of 5-aminosalicylic acid. Gastroenterology 1990; 98: 1162–1169.
2. Aruoma O., Wasil M., Halliwell B. et al. The scavenging of oxidants by sulfasalazine and its metabolites. Biochem Pharm 1987; 36: 2467–2472.
3. Azad Khan A. K., Howes D. T., Piris J., Truelove S. C. Optimum dose of sulphasalazine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut 1980; 21 (3): 232–240.
4. Azad Khan A. K., Piris J., Truelove S. C. An experimental to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2: 892–895.
5. Barbara G., Cremon C., Annese v. Et al. Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut, 2014; Dec 22.
6. Barnes P., Karin M. Nuclear factor (NF)-kB: A pivotal transcription factor in chronic inflammatory disease. N Engl J Med 1997; 336: 1066–1071.
7. Bertin S., Dubuquoy L., Colombel J. F., Desreumaux P. PPAR-gamma in ulcerative colitis: a novel target for intervention. Curr Drug Targets 2013; 14: 1501–1507.
8. Bohm S.K., Kruis W. Long-term efficacy and safety of once-daily mesalazine granules for the treatment of active ulcerative colitis. Clin Exp Gastroenterol 2014; 7: 369–383.
9. Brown J., Haines S., Wilding I. R. Colonic spread of three rectally administered mesalazine (Pentasa) dosage forms in healthy volunteers as assessed by gamma scintigraphy. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 685–691.
10. Brunner M., Assandri R., Kletter K. et al. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 395–402.
11. Brunner M., Greinwald R., Kletter K. et al. Gastrointestinal transit and release of 5-aminosalicylic acid from 153Sm-labelled mesalazine pellet vs tablets in male healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1163–1169.
12. Campieri M., Corbelli C., Gionchetti P. et al. Spread and distribution of 5-ASA colonic foam and 5-ASA enemas in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1992; 37: 1890–1897.
13. Campieri M., Lanfranchi G.A., Bazzocchi G. Et al. Treatment of ulcerative colitis with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas. Lancet 1981; 2 (8241): 270–271.
14. Capasso F., Bennett I.T. A. Release of platelet-activating factor (PAF) from human colon mucosa and its inhibition by 5-aminosalicylic acid. Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 351–353.
15. Chapman N. J., Brawn M. L., Phillips S. F. et al. Distribution of mesalamine enemas in patients with active distal ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1992; 67: 245–248.
16. Desreumaux P. Understanding the mechanism of 5-ASA in treating colonic inflammation. Gastroenterol Hepatol 2008; 4: 319–320.
17. De Vos M., Verdievel H., Achoonjns R. et al. Concentration of 5-ASA and Ac-5-ASA in human ileocolonic biopsy homogenates after oral 5-ASA preparations. Gut 1992; 33: 1338–1342.
18. Dignass A. U., Bokemeyer B., Adamek H. et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 762–769.
19. Dignass A., Lindsay J. O., Sturm A. et al Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2012; 6: 991–1030.
20. D’Inca R., Paccagnella M., Cardin R. et al. 5-ASA colonic mucosal concentrations resulting from different pharmaceutical formulations in ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2013; 19 (34): 5665–5670.
21. Farrell R. J., Peppercorn M. A. Equimolar doses of balsalazide and mesalamine: are we comparing apples and oranges? Am J Gastroenterol 2002; 97: 1283–1285.
22. Farup P. G., Hinterleitner T. A., Lukas M. et al. Mesalazine 4g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 237–242.
23. Feagan B. G., Mac Donald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000543.
24. Feagan B. G., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000544.
25. Feagan B. G., MacDonald J. K. Once daily oral mesalamine compared to conventional dosing for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1785–1794.
26. Flourie B., Hagege H., Tucat G et al. Randomised clinical trial: once- vs twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.
27. Fockons P., Mulder C. J., Tytgat G. N. et al. Comparison of the efficacy and safety of 1,5 g compared with 3,0 g oral slow-release mesalazine (pentasa) in the maintenance treatment of ulcerative colitis. Dutch Pentasa study group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(11): 1025–1030.
28. Forbes A., Al-Damluji A., Ashworth S. et al. Multicentre randomized-controlled clinical trial of Ipocol, a new enteric-coated form of mesalazine, in comparison with Asacol in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1099–1104.
29. Forbes A., Cartwight A., Marchant S., McIntyre P., Newton M. Review article: Oral, modified-release mesalazine formulations — proprietary versus generic. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1207–1214.
30. Ford A. C., Khan K. J., Achkar J. P. et al. Efficacy of oral vs topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 167–176.
31. Ford A. C., Khan K. J., Sandborn W. J. et al. Once daily dosing vs conventional dosing schedule of mesalamine and relapse of quiescent ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 2070–2077.
32. Gandia P., Idier I., Houin G. Is once-daily mesalazine equivalent to the currenly used twice-daily regimen? A study performed in 30 healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2007; 47: 334–342.
33. Ghosh S., Ahand A., Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000; 320: 1119–1123.
34. Gionchetti P., Campieri M., Venturi A. et al. Systemic availability of 5-aminosalicylic acid: comparison of delayed release and an azo-bond preparation. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 601–605.
35. Ham M., Moss A. C. Mesalamine in the treatment and maintenance of remission of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 113–123.
36. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Kornbluth A. et al. Delayed-release oral mesalamine at 4,8 g]day (800 mg tablet) for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2478–2485.
37. Hanauer S., Schwartz J., Robinson M. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active ulcerative colitis: results of controlled trial. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188–1197.
38. Harris M. S., Lichtenstein G. R. Review article: delivery and efficacy of topical 5-aminosalicylic acid (mesalazine) therapy in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 996–1009.
39. Hawthorne A. B., Stenson R., Gillespie D. et al. One-year investigator-blind randomized multicenter trial comparing Asacol 2,4 g once daily with 800 mg three times daily for maintenance of remission in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1885–1893.
40. Hayllar J., Bjarnason I. Sulphasalazine in ulcerative colitis: in memoriam? Gut 1991; 32: 462–463.
41. Horn H., Preclik G., Stange E. et al. Modulation of arachidonic acid metabolism by olsalazine and other aminosalicylates in leukocytes. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 867–879.
42. Hussain F. N., Ajjan R. A., Kapur K. et al. Once versus divided daily dosing with delayed-release mesalazine: a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 53–62.
43. Johansson C. C., Bryn T., Aandahl E. M. et al. Treatment with type-2 selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors improves T-cell proliferation in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 951–952.
44. Kaiser G., Yan F., Polk D. Mesalamine blocks tumor necrosis factor growth inhibition and nuclear factor-kB activation in mouse colonocytes. Gastroenterology 1999; 116: 602–609.
45. Kamm M. A., Lichtenstein G. R., Sandborn W. J. et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008; 57: 893–902.
46. Kamm M. A., Sandborn W. J., Gassull M. et al. Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 66–75.
47. Kane S., Holderman W., Jacques P., Miodel T. Once daily versus conventional dosing of pH-dependent mesalamine long-term to maintain quiescent ulcerative colitis: Preliminary results from a randomized trial. Patient Prefer Adherence. PBC 2008; 2: 253–258.
48. Kane S., Huo D., Magnanti K. A pilot feasibility study on once daily versus conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 170–173.
49. Kawashima K., Ishihara S., Yuki T. et al. Therapeutic efficacy of pH-dependent release formulation of mesalazine on active ulcerative colitis resistant to time-dependent release formulation: analysis of fecal calprotectin concentration. Biomed Res Int, published online 2014, Nov 18.
50. Klotz U., Maier K., Fischer C. et al. Therapeutic efficacy of sulphasalazine and its metabolites in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. N Engl Med J 1980; 303: 1499–1502.
51. Kornbluth A., Sachar D.v. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010; 105: 501–523
52. Kruis W., Judmaier G., Kayassch L. et al. Double-blind dose-finding study of olsalazine versus sulphasalazine as maintenance therapy for ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 391–396.
53. Kruis W., Jonaitis L., Pokrotnieks J. et al. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 313–322.
54. Kruis W., Kiudelis G., Racz I. et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized, non-inferiority trial. Gut 2009; 58; 233–240.
55. Kvale D., Ormaasen v. , Kran A.M. et al. Immune modulatory effects of cyclooxygenase type 2 inhibitors in HIV patients on combination antiretroviral treatment. AIDS 2006; 20: 813–820.
56. Lacatos P. L. Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the treatment of ulcerative colitis: is there anything new under the sun? World J Gastroenterol 2009; 15: 1799–1804.
57. Lam C., Tan W., Leighton M. et al. A mechanistic multicentre, parallel group, randomized placebo-controlled trial of mesalazine for the treatment of IBS with diarrhea (IBS-D). Gut 2015; Mar 12.
58. Lauritsen K., Laursen L., Buckhave K., Hurst S. Effects of topical 5-aminosalicylic acid on prostaglandin E2 and leukotriene B4 levels determined by equilibrium in vivo dialysis of rectum in relapsing ulcerative colitis. Gastroenterology 1986; 91 (4): 837–844.
59. Lemann M., Galian A., Rutgeerts P. et al. Comparison of budesonide and 5-aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557–562.
60. Lenza C., Das K. Mesalamine in the treatment of diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (Suppl.1): S53-S61.
61. Lichtenstein G.R., Kamm M.A., Boddu P. et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderate active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 95–102.
62. Lichtenstein G. R., Ramsey D., Rubin D. T. Randomised clinical trial: delayed-release oral mesalazine 4,8 gday vs 2,4 gday in endoscopic mucosal healing — ASCEND I and II combined analysis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 672–678.
63. MacDermott R. Progress in understanding the mechanisms of action of 5-aminosalicylic acid. Am J Gastroenterol 2000; 95 (12): 3343–3345.
64. McIntyre P., Rodriques C. A., Lennard-Jones J. E. et al. Balsalazide in the maintenance treatment of patients with ulcerative colitis: a double comparison with sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 237–243.
65. Miehlke S., Madisch A., Kupcinskas L. Et al. Budesonide is more effective than mesalamine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014; 146 (5): 1222–123.
66. Nagamma M., Iwao Y., Ogata H. et al. Measurement of colonic mucosal concentrations of 5-aminosalicylic acid is useful for estimating its therapeutic efficacy in distal ulcerative colitis: comparison of orally administered mesalamine and sulfasalazine. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 221–225.
67. Nymann-Pantelidis M., Nilsson A., Wagner Z. G. Borga O. Pharmacokinetics and retrograde colonic spread of budesonide enemas in patients with distal colitis. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 617–622.
68. Pettersen F. O., Torheim E. A., Dahm A. E. et al. An exploratory trial of cyclooxygenase type 2 inhibitor in HIV-1 infection: downregulated immune activation and improved T cell-dependent vaccine responses. J Virol 2011; 85: 6557–6566.
69. Prantera C., Kohn A., Campieri M. et al. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX with Asacol. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 908–918.
70. Rachmilewitz D., Karmeli F., Scwartz L. et al. Effect of aminophenols (5-ASA and 4-ASA) on colonic interleukin-1 generation. Gut 1992; 33: 929–932.
71. Raedler A., Behrens C., Bias P. Mesalazine (5-aminosalicylic acid) micropellets show similar efficacy and tolerability to mesalazine tablets in patients with ulcerative colitis — results from a randomized-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1353–1363.
72. Raimundo A. N., Evans D. F., Rogers J. et al. Intestinal pH in ulcerative colitis: acute (untreated) and in remission on 5-aminosalicylic acid (5-ASA). Gut 1992; 33 (1): S63.
73. Raskin J. B., Kamm M. A., Jamal M. M. et al. Mesalamine did not prevent recurrent diverticulitis in phase 3 controlled trials. Gastroenterology 2014; 147 (4): 793–802.
74. Sandborn W. J. Oral 5-ASA therapy in ulcerative colitis: what are the implications of the new formulations? J Clin Gastroenterol 2008; 42: 338–344.
75. Sandborn W. J., Hanauer S. B. Systematic review; the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17; 29–42.
76. Sandborn W. J., Korzenik J., Lashner B. et al. Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology 2010; 138: 1286–1296.
77. Seibold F., Fournier N., Beglinger C. et al. Swiss IBD cohort study group. Topical therapy is underused in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2014; 8: 56–63.
78. Sharon P., Ligumsky M., Rachmiewitz D. et al. Role of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology 1978; 75: 638–640.
79. Somsouk M., Dunham R. M., Cohen M. et al. The immunologic effects of mesalamine in treated HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery: a randomized crossover trial. PLoS One 2014; 9 (12).
80. Stevens C., Lipman M., Fabry S. et al. 5-aminosalicylic acid abrogates T cell proliferation by blocking interleukin-2 production in peripheral blood mononuclear cells. J Pharm Exp Ther 1994; 272 (1): 399–403.
81. Stollman N., Magowan S., Shanahan F., Quigley E. Efficacy of delayed-release mesalamine in the prevention of GI symptoms following acute diverticulitis: results of the DIVA trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: S139.
82. Sutherland L., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicilyc acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000543
83. Sutherland L., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000544.
84. Svartz N. Salazopyrin, a new sulpanilamide preparation: A. Therapeutic results in ulcerative colitis. C. Toxic manifestations in treatment with sulpanilamide preparation. Acta Med Scand 1942; 110: 557–590.
85. Trepsi E., Colla C., Panizza P. et al. Therapeutic and prophylactic role of mesalazine (5-ASA) in symptomatic diverticular disease of the large intestine. 4 year follow-up results. Minerva Gastroenterol Dietol 1999; 45: 245–252.
86. Tursi A., Brandimarte G., Elisei W., et al. Assessment and grading of mucosal inflammation in colonic diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 699–703.
87. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G., Elisei W. Continuous versus cyclic mesalazine therapy for patients affecting by recurrent symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Dig Dis Sci 2007; 52: 671–674.
88. van Bodegraven A. A., Boer R. O., Lourens J. et al. Distribution of mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327–332.
89. van Hees P. A., Bakker J. H., van Tongeron J. H. Effect of sulphapyridine, 5-aminosalicylic acid, and placebo in patients with idiopathic proctitis: a study to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Gut 1980; 21: 632–635.
90. Wilding I. R., Behrens C., Tardif S. J. et al. Combined scintigraphic and pharmacokinetic investigation of enteric-coated mesalazine micropellets in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1153–1162.
91. Wilding I. K., Kenyan C. J., Chauhan S. et al. Colonic spreading of a non-chlorafluorocarnon mesalazine rectal foam enema in patients with quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 161–166.
92. Wilding I. R., Kenyon C. J., Hooper G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 163–169.
93. Williams C. N., Haber G., Aquino J. A. Double-blind, placebo-controlled evaluation of 5-ASA suppositories in active distal proctitis and measurement of extent of spread using 99mTc -labelles 5-ASA suppositories. Dis Sci 1987; 32: 71–75.

Материалы являются авторскими, перепечатка разрешена только с письменного согласия редакции.

Почему неспецифический язвенный колит является медико-социальной проблемой?
Каковы принципы лечения?

В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями».

Пиковый возраст начала болезни приходится на второе и третье десятилетия жизни, но заболевание наблюдается как среди младенцев, так и у лиц пожилого возраста [4]. Неспецифический язвенный колит (НЯК), отличающийся прогрессирующим течением и вызывающий ряд осложнений, является в связи с этим большой социальной проблемой, так как нарушает образ жизни ребенка и приводит к ранней инвалидизации. Все это свидетельствует о тяжести заболевания.

Несмотря на общность многих терапевтических подходов, особенности физиологического развития ребенка и отличия в клиническом течении НЯК у детей и взрослых, а также недостаточный опыт применения современных препаратов в детской практике определяют разницу в подходах к лечению детей и взрослых.

Консервативное лечение НЯК у детей основывается на следующих принципах:

• диетотерапия;
• базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты и/или глюкокортикоидами (системного и местного действия);
• антибактериальные средства;
• цитостатики (иммунодепрессанты);
• иммуномодуляторы;
• симптоматическая («сопровождающая») терапия.

Лечение НЯК у детей должно быть комплексным, обязательно с тщательным соблюдением режима дня и питания. Важным условием лечения детей в стационаре является создание для них атмосферы физического и психического покоя. При удовлетворительном состоянии и самочувствии показано только ограничение подвижных игр. Необходимы спокойные прогулки на свежем воздухе. При значительном нарушении общего состояния, лихорадке, истощении, метаболических сдвигах и т. д. режим должен быть постельным.

Питание

При НЯК назначается механически и химически щадящая диета с повышенным содержанием белка, витаминов, исключается молоко, ограничивается количество клетчатки. Иногда даже малейшее нарушение диеты у детей может привести к ухудшению состояния. Строгое соблюдение диеты особенно важно при наличии вторичного синдрома мальабсорбции.

В стадии обострения исключаются фрукты и овощи. Разрешается гранатовый сок, а корки граната сушат и применяют в отварах как вяжущее средство. Широко используются отвары и кисели из сухой черники, черемухи, сок черноплодной рябины, черной смородины.

Кроме того, рекомендуется так называемая «пища астронавтов», состоящая из максимально рафинированных, почти не требующих дополнительного ферментативного расщепления продуктов. C этой целью используется элементная диета (изокал, козилат, эншур, нутрихим, ренутрил и др.). Эти препараты применяются и для энтерального зондового питания. Такая диета особенно показана больным с кишечными свищами или с нарушением проходимости, а также детям, отстающим в росте [4].

У большинства детей с НЯК наблюдается выраженный белковый дефицит вследствие потери белка, нарушения всасывания, анорексии и авитаминоза, что приводит к дефициту массы тела. Поэтому при любой форме и фазе заболевания пища должна быть максимально калорийной, в основном за счет белка.

Очень важно исключить дополнительную сенсибилизацию больных с пищевыми аллергенами, поэтому рекомендуется гипоаллергенная (элиминационная) диета: запрещаются экстраактивные вещества, яйцо, шоколад, какао, кофе, цитрусовые, клубника, земляника, красные яблоки, сдоба, продукты промышленного консервирования, следует также учитывать индивидуальную непереносимость пищевых продуктов.

Так как возможна перекрестная аллергия (у детей с аллергией на коровье молоко может наблюдаться аллергическая реакция на говядину), часто рекомендуется исключать из рациона говядину [3].

Диета при НЯК менее строгая только при условии достижения ремиссии.

Парентеральное питание детям назначается при тяжелом течении НЯК. С этой целью используют такие инфузионные растворы, как альвезин, аминосол, аминопептид, вамин, гидролизат казеина, сочетающиеся с глюкозой и полиионными растворами.

Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)

Основу базисной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), или салицилаты.

На протяжении многих лет более предпочтительным препаратом для лечения НЯК остается сульфасалазин, активным компонентом которого является 5-АСК.

5-АСК ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простогландинов и лейкотриенов), которые становятся медиаторами воспаления. Она тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, ингибирует продукцию свободных кислородных радикалов и является их инактиватором [1, 4, 11]. 5-АСК действует также на поверхностные рецепторы эпителиальных клеток, транспорт электролитов и проницаемость кишечного эпителия. Помимо этого, 5-АСК воздействует на молекулы адгезии, хемотаксические пептиды и медиаторы воспаления (эйказаноиды), на фактор, активирующий тромбоциты, цитокины [4, 11].

Кроме 5-АСК в состав сульфасалазина входит сульфапиридин — инертное вещество, обеспечивающее доставку 5-АСК в толстую кишку, который является непосредственной причиной часто возникающих побочных явлений. Лечение сульфасалазином в 10-30% случаев сопровождается развитием побочных эффектов: желудочно-кишечных проявлений (анорексия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области); общих симптомов (головная боль, лихорадка, слабость, артралгии); гематологических нарушений (агранулоцитоз, панцитопения, анемия, геморрагический синдром); признаков поражения репродуктивной сферы и др. [1, 6, 8].

Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени, поэтому в комплекс лечебных мероприятий, проводимых у больных язвенным колитом, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в возрастной дозировке.

Сульфасалазин назначается 3 раза в день после еды: детям до 5 лет — 1-3 г в сутки, от 6 до 10 лет — 2-4 г, старше 10 лет — до 5 г в зависимости от тяжести заболевания. При стабилизации состояния доза постепенно снижается — вначале на 1/3, через 2 недели при отсутствии ухудшения — еще на 1/3. Определяется минимальная доза, при которой состояние больного стабилизируется; при наступлении ухудшения возвращаются к прежней дозе.

Частота осложнений при приеме сульфасалазина стала основанием для разработки новых препаратов, не содержащих сульфапиридина, например месалазина. Чтобы препараты поступали в толстую кишку неизмененными, их покрывают специальными оболочками. Существуют три типа подобных препаратов. Первые представляют собой 5-АСК, покрытые акриловой камедью (клаверзал, салофальк, асакол, роваза), поэтому такие препараты расщепляются только при рН=6-7, свойственной толстой кишке. Препарат пентаса (5-АСК, инкапсулированная в этилцеллюлозе) начинает действовать уже при рН>4,5 в тонкой кишке. Пентаса назначается из расчета 20-30 мг/кг в сутки.

Второй тип препаратов — это азосоединения двух молекул 5-АСК, которые подвергаются расщеплению в толстой кишке под воздействием бактериального фермента азоредуктазы (олсалазина). К третьему типу относится неабсорбирующийся полимер 5-АСК (балсалазид).

Ряд препаратов 5-АСК выпускается не только в виде таблеток, но и в форме клизм и свечей, например готовые свечи пентасы и салофалька, пена для микроклизм, которые применяются ректально при дистальных поражениях толстой кишки. Готовятся также свечи с сульфасалазином (сульфасалазин и масло какао) и микроклизмы с сульфасалазином (таблетки сульфасалазина и дистиллированная вода) и т. д.

Таблетки салофалька содержат 250 мг или 500 мг месалазина и назначаются в дозе 500-1500 мг/сутки (30-50 мг/кг). Кроме того, препарат применяется в виде суппозиториев (250 мг, 500 мг) 1-2 раза в день, в виде клизм (2 г/30 мл и 4 г/60 мл) 1-2 раза в день.

Мезакол (таблетка содержит 400 мг 5-АСК) назначается в дозе 400-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела ребенка и степени тяжести НЯК.

При применении препаратов 5-АСК в ряде случаев отмечается дозозависимый эффект, что заставляет увеличивать дозу препарата для достижения ремиссии. Поддерживающая терапия (половина от назначенной терапевтической дозы) проводится длительно, что позволяет добиться стойкой ремиссии и снижает риск малигнизации толстой кишки [9]. При проведении поддерживающей терапии от 6 месяцев до года каждые 2 недели доза снижается до 1/4 таблетки и доводится до 1/2-1/4 таблетки (общий анализ крови и мочи — один раз в 2 недели).

При длительном применении сульфасалазина (поддерживающая терапия) учитываются побочные явления препарата, в первую очередь гепатотоксичность [6, 11].

Весной и осенью проводятся противорецидивные курсы с препаратами 5-АСК (0,25-0,5-1 г один раз в день в зависимости от возраста).

Гормональная терапия

Ведущее место в лечении тяжелых форм НЯК занимают глюкокортикоиды (ГК). Это связано, во-первых, с тем, что препараты 5-АСК не всегда эффективны в лечении этого заболевания. Во-вторых, применение ГК дает сравнительно быстрый положительный эффект, что связано с их противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами.

Показания к назначению гормонотерапии — острое течение болезни; тяжелые формы; среднетяжелые формы (в случае если 2-недельный курс лечения аминосалицилатами оказался малоэффективным); хронические формы, плохо поддающиеся лечению другими методами; системные (внекишечные) проявления (полиартрит, увеит, гепатит, высокая лихорадка); непереносимость аминосалицилатов [1, 7, 15].

При НЯК ГК применяются: локально (ректальное введение); системно — низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, сочетанная терапия (с 5-АСК, цитостатиками).

Обычно доза ГК (преднизолон, метилпреднизолон) варьирует от 1 до 2 мг/кг. Вначале дневную дозу препарата делят на три приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы.

При хорошей переносимости преднизолона терапию в назначенной дозе рекомендуется проводить до достижения желаемого результата (в течение 3-4 недель), после чего доза снижается по ступенчатой схеме — на 10 мг каждые 5-7 дней. Начиная с 1/2 начальной дозы, рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. Снижение дозы преднизолона до 1/3 начальной дозы осуществляют постепенно, по 5 мг каждые 7-10 дней в течение 2-2,5 мес. Полный курс гормональной терапии занимает от 10 до 20 недель в зависимости от формы НЯК.

Если требуется длительный курс, возможен переход на альтернирующий режим ГК терапии, который заключается в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 часов (через день). Целью альтернирующей (декадной) терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности [5].

При тяжелых формах НЯК наблюдается «гормонозависимость», когда отмена гормонов ведет к обострению заболевания. В таких случаях альтернирующий режим ГК терапии назначается длительно, в течение 3-6-8 месяцев.

Иногда при тяжелых формах НЯК применяется пульс-терапия, которая подразумевает внутривенное введение больших доз ГК один раз в день в течение трех суток (часто препаратом выбора служит метилпреднизолон).

Кроме преднизолона применяется метипред, лишенный нежелательной минералокортикоидной активности. Соотношение доз преднизолон-метипред составляет 5:4.

При снижении дозы преднизолона в два раза назначается сульфасалазин или 5-АСК в минимальной дозе (1/3 терапевтической дозы). Далее доза 5-АСК увеличивается и при полной отмене гормонов доводится до максимальной (терапевтическая доза), подбирающейся в зависимости от возраста (1-2 г в сутки). При достижении ремиссии доза 5-АСК может быть снижена до поддерживающей (1/2 терапевтической дозы).

При дистальных поражениях толстой кишки преднизолон назначается в виде микроклизм и свечей (микроклизмы изготавливаются из таблеток преднизолона и дистиллированной воды, свечи — из таблеток преднизолона и масла какао). С успехом применяются «капельные» микроклизмы с гидрокортизоном (гидрокортизон и дистиллированная вода), дозы которых зависят от массы тела ребенка и тяжести заболевания.

Применение кортикостероидов сопряжено с развитием ряда осложнений (иммуносупрессия, остеопороз, гипергликемия, синдром Кушинга, задержка роста, пептические язвы, гипертензия и др.). Кроме того, все чаще встречаются рефрактерные формы воспалительных заболеваний кишечника, лечение которых с помощью глюкокортикоидов не дает ожидаемого эффекта.

В последние годы разработаны и широко применяются в клинической практике (особенно при гормонорезистентных формах) гормоны «местного» действия (энтерокорт, буденофальк, будесонид). Их отличают высокая афинность к гормональным рецепторам и пресистемный метаболизм. В результате побочные явления оказываются сведены к минимуму [4, 15].

Будесонид представляет собой местный, сильнодействующий, негалогеновый глюкокортикоид, обладающий противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Преимуществом препарата является то, что он оказывает местное действие и вследствие плохого всасывания, а также быстрой метаболизации не обладает системными эффектами. Высокая афинность к гормональным рецепторам в слизистой оболочке толстой кишки усиливает местное лечебное воздействие будесонида (буденофалька). Благодаря своему химическому составу будесонид высоколипофильный, он способен превосходно проникать через клеточные мембраны и распределяться в тканях, быстро подвергаясь печеночному и внепеченочному метаболизму. Постепенного уменьшения дозы не требуется, так как синдром отмены не возникает [4, 15].

Антибактериальные средства

Антибиотики при НЯК применяются только по показаниям: после хирургического лечения, у лихорадящих больных при септических осложнениях, при токсической дилатации толстой кишки [13]. Часто применяется длительными курсами трихопол (метронидазол) в дозе 10-20 мг/кг в сутки. Из антибиотиков при необходимости назначаются цефалоспорины.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (цитостатики) детям назначают очень редко из-за большого количества побочных эффектов [2]. Вопрос о их применении встает только в случае неэффективности кортикостероидов и при непрерывном течении заболевания. При НЯК, особенно если речь идет о гормонорезистентных формах, из иммунодепрессантов назначаются 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин и т. д. [12, 14].

Азатиоприн по своему химическому строению и биологическому действию близок к меркаптопурину, обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект. Однако по сравнению с меркаптопурином иммунодепрессивное действие препарата выражено относительно сильнее при несколько меньшей цитостатической активности.

Азатиоприн назначается в дозе 100 мг в сутки на 9-12 месяцев, начинает действовать к 3-му месяцу.

Метотрексат относится к метаболитам и антагонистам фолиевой кислоты. Он препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывая их гибель. При НЯК препарат применяют внутримышечно по 25 мг один раз в неделю в течение 12 недель.

Циклоспорин оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета и в настоящее время рассматривается в качестве резервного метода, когда другие средства терапии оказываются неэффективными.

Иммуномодуляторы

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при НЯК связан с подавлением активности натуральных киллеров и функции цитотоксических Т-лимфоцитов.

Доказано, что применение иммуномодуляторов тималина и тактивина в комплексном лечении больных НЯК способствует коррекции состояния иммунологического дисбаланса, в частности устраняет дефицит Т-звена иммунитета, нормализует хелперно-супрессорные соотношения и индекс иммунной регуляции, что приводит к ликвидации воспалительного процесса, так как снимает аутосенсибилизацию и повышает защитные силы организма.

Известно, что воспалительные заболевания кишечника характеризуются избыточной продукцией противовоспалительных цитокинов. В последнее время начали появляться сообщения о применении биотехнологических препаратов, способных подавить воспаление [10, 16]. Особое внимание обращают на две молекулы: интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли (TNF-a), так как на современном этапе они являются основными мишенями противовоспалительной терапии при различных заболеваниях. В 2001 году в нашей стране зарегистрирован препарат нового поколения инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Ремикейд обладает повышенной противовоспалительной активностью.

Симптоматическая («сопровождающая») терапия

В качестве дополнительной терапии, направленной на нормализацию процессов пищеварения и повышение иммунореактивности организма, назначаются ангиопротекторы, энтеросорбенты, кишечные антисептики, антидиарейные препараты, ферменты, биопрепараты, витамины, минеральные вещества, успокаивающие препараты, травы.

Из ангиопротекторов в целях улучшения микроциркуляции применяются пармидин (0,125-0,25 мг 3 раза в день) и трентал (0,05-0,15 мг 3 раза в день).

Часто возникает необходимость назначения энтеросорбентов (полифепана, карболена), наиболее перспективными из которых считаются энтеросгель, альгисорб, СУМС, ваулин.

У детей успешно применяются кишечные антисептики из хинолинового ряда (интестопан, интетрикс, энтеро-седив) и нитрофуранового ряда (фуразолидон, эрцефурил) и т. д.

При упорных поносах назначаются обволакивающие и вяжущие средства (алмалокс), которые, однако, следует применять очень осторожно. С этой же целью иногда назначаются атропинсодержащие антидиарейные препараты (реасек-ломотил, в состав которого входят кодеин и атропин; препарат оказывает не только антидиарейное, но и спазмолитическое действие), лиспафен (атропин сульфат и дифеноксин гидрохлорид). В последние годы более популярен имодиум (оказывает опиоидное действие). Длительное применение этого препарата при НЯК чревато возникновением токсической дилатации толстой кишки.

Новым и перспективным препаратом следует признать сандостатин, который влияет на процессы всасывания воды и электролитов в тонкой кишке, снижает концентрацию вазоактивных пептидов в крови, уменьшает частоту актов дефекации и массу кала.

Из ферментных препаратов при НЯК применяются мезим форте, креон, ликреаза, панкреатин.

На сегодняшний день наиболее перспективным является применение препарата креон 10000. Он удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам: креон 10 000 характеризуется оптимальным качественным составом ферментов в физиологической пропорции, устойчив к кислоте, размер минимикросфер препарата обеспечивает его равномерное перемешивание с пищей и одновременный с химусом пассаж через привратник. При поступлении в желудок капсула, содержащая минимикроферы, растворяется в течение 1-2 минут. Более 90 % активности ферментов достигается через 45 мин при рН более 5.5. Креон 10000 является безопасным препаратом и может применяться у всех групп пациентов независимо от пола и возраста.

Поскольку при НЯК слизистая оболочка толстой кишки представляет благоприятную почву для развития дисбактериоза, часто возникает необходимость назначения биопрепаратов. При снижении нормальной флоры назначаются бифидумбактерин, лактобактерин, бификол. На анаэробную флору (клостридии, бактероиды) влияет метронидазол, при протейном дисбиозе эффективны препараты нитрофуранового ряда.

Можно назначать клизмы с препаратами натриевых солей пропионовой и масляной кислот, а также пантотеновую кислоту (предшественницу коэнзима) для регуляции метаболизма эпителиальных клеток толстой кишки и обеспечения нормализации метаболизма колоноцитов.

Все больные должны получать комплекс витаминов — препараты калия, кальция, комплекс микроэлементов, при железодефицитных анемиях — препараты железа.

При НЯК применяются успокаивающе действующие на центральную нервную систему препараты брома, валерианового корня, рудотель, глицин, новопассит и др.

Фитотерапия (ромашка, зверобой, кровохлебка, колган и др.) является одним из компонентов комплексного лечения НЯК у детей.

При НЯК также используются вяжущие средства: дуб обыкновенный (кора), зверобой продырявленный (трава), ольха серая (шишки), черемуха, черника обыкновенная (плоды), айва обыкновенная (плоды, семена), гранат обыкновенный (кожица), кровохлебка лекарственная (корни); кровоостанавливающие: колган, кровохлебка, горец перечный (трава), крапива двудомная (листья), ольха, хвощ полевой (трава) и т. д.

Выше приведена схема лечения НЯК в зависимости от тяжести заболевания.

Проблема хирургического лечения НЯК до сих пор не решена. Существуют весьма разноречивые мнения относительно паллиативных и радикальных операций, а также сроков и объема реконструктивных операций.

Операция (колэктомия) проводится по экстренным показаниям (перфорация кишки или ее угроза, массивное кровотечение), а также при развитии карциномы в пораженной кишке. Часто показанием к оперативному вмешательству служит длительное, истощающее больного течение колита, особенно задержка роста, развившиеся на фоне не имевшей успеха интенсивной медикаментозной терапии.

Наиболее распространенным хирургическим лечением НЯК является субтотальная резекция ободочной кишки с наложением илеосигмостом. Через 10-12 месяцев при стабилизации состояния выполняются восстановительные операции — наложение анастомоза между подвздошной и прямой или сигмовидной кишкой, а также формирование тонкокишечного резервуара.

Литература

1. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994. С. 163-217.
2. Каншина О. А. Опыт лечения неспецифического язвенного колита у детей и подростков // Педиатрия. 1992. № 1. С. 78-82.
3. Левитан М. Х., Федоров В. Д., Капуллер Л. Л. Неспецифические колиты. М., 1980. С. 201-205.
4. Логинов А. С., Парфенов А. И. Болезни кишечника. М., 2000. С. 32.
5. Носонов Е. Л. Общая характеристика и механизмы действия глюкокортикоидов // РМЖ. 1999. № 8. Т. 7. С. 364-371.
6. Пайков В. Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб., 1998. С. 188-189.
7. Рысс В. С., Фишзон-Рысс Ю. И. Некоторые особенности клинической картины и лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Тер. архив. 1990. № 2. С. 25-32.
8. Фролькис А. В. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии. СПб., 2000. С. 56-57, 62.
9. Eaden J. A., Abrams K., Mayberry J. F. The true risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis // Castroenterology. 1999. Vol. 116. P. A398.
10. Evans R. S., Clarce I., Heath P. et al. Treatment of ulcerative colitis wits an engineered human anti-TNF-a antibody CD P571//Aliment Pharmacol Ther. 1997. P. 1031-1035.
11. Hanacur S. B. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 841-848.
12. Kirschner B. S. Safety of Azathioprine and 6-Mercaptopurine Pediatric patients wits inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P. 813-821.
13. Prantera C., Scribano M. L., Berto E. Antibiotic use Crohn’s disease: Why and how? Bio Drugs, 1997. Vol. 8. P. 293-306.
14. Reimund J. M., Duclos B., Baumann R. Cyclosporin treatment for severe ulcerative colitis Seven cases // Ann Med Int. 1997. Vol. 148. P. 527-529.
15. Rutgeerts P. Medical therapy of inflammatory bowel disease //Digestion. 1998. Vol. 59. P. 453-469.
16. Worcester S. Biologic Agent Promising for Children with Crohn’s disease // Pediatric News. 1999. Vol. 33. P. 8.

---

Обратите внимание!

Консервативное лечение НЯК у детей основывается на следующих принципах:

• диетотерапия;
• базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты и/или глюкокортикоидами (системного и местного действия);
• антибактериальные средства;
• цитостатики (иммунодепрессанты);
• иммуномодуляторы;
• симптоматическая («сопровождающая») терапия.