Агвистат инструкция по применению цена

Одна таблетка содержит
активные вещества: амлодипина бесилат 6.94 мг или 13.88 мг (в пересчете на амлодипин 5 мг или 10 мг, соответственно) и валсартан 160 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 101 и МКЦ 102), кросповидон, повидон, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.
состав оболочки: Opadry^® Yellow 03B52246 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) – для дозировки 5 мг/160 мг;
Opadry^® Yellow 03B62519 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) – для дозировки 10 мг/160 мг.

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой темно – желтого цвета (для дозировки 5 мг/160 мг).
Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой светло – желтого цвета (для дозировки 10 мг/160 мг).

Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин – ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты комбинации. Ангиотензина ІІ антагонисты и блокаторы кальциевых каналов. Валсартан и амлодипин.
Код АТХ С09DB01

— лечение эссенциальной артериальной гипертензии
Агвистат^® назначается взрослым пациентам, артериальное давление которых не контролируется должным образом использованием монотерапии амлодипином или валсартаном.

— повышенная чувствительность к действующих веществам или к другим компонентам препарата
— тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз или холестаз
— одновременное применение препарата с алискирен содержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
— второй и третий триместры беременности
— тяжелая артериальная гипотензия
— шок (включая кардиогенный шок)
— обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени)
— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
— детский и подростковый возраст до 18 лет

Прежде чем принимать препарат Агвистат^® проконсультируйтесь с врачом.

Общие лекарственные взаимодействия для комбинации амлодипин/валсартан
Исследования лекарственного взаимодействия комбинации амлодипин/валсартан с другими лекарственными средствами не проводились.
Одновременное применение, требующее внимания
Другие гипотензивные препараты (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики) и лекарственные средства, оказывающие гипотензивное действие (например, трициклические антидепрессанты, альфа-адреноблокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы): могут усилить гипотензивный эффект.
Лекарственные взаимодействия амлодипина
Одновременное применение не рекомендовано
Грейпфрут или грейпфрутовый сок: одновременное применение не рекомендуется, учитывая возможность увеличения биодоступности у некоторых пациентов и усиления гипотензивного действия.
Одновременное применение, требующее осторожности
Ингибиторы изофермента CYP3А4: одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 (ингибиторами протеазы, верапамилом или дилтиаземом, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин) может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина. У пациентов пожилого возраста эти изменения имеют клиническое значение, поэтому необходимы медицинское наблюдение и коррекция дозы.
Индукторы изофермента CYP3А4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный): при совместном приеме известных индукторов CYP3А4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Следовательно, следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующего применения, особенно сильных индукторов CYP3А4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный).
Симвастатин: одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, рекомендуется применять симвастатин в дозе не более 20 мг/сут.
Дантролен (внутривенное введение): в экспериментах на животных после приема внутрь верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии.
Такролимус: существует риск повышения уровня такролимуса в крови при совместном приеме с амлодипином. Чтобы избежать токсичного эффекта такролимуса, введение амлодипина пациенту, получающему лечение такролимусом, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и, при необходимости, коррекции дозы такролимуса.
Кларитромицин: кларитромицин является ингибитором CYP3А4. Существует повышенный риск развития гипотонии у пациентов, принимающих кларитромицин совместно с амлодипином. При одновременном применении рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.
Механистическая мишень ингибиторов рапамицина (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3А4. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3А4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать действие ингибиторов mTOR.
Одновременное применение, требующее внимания
Другие лекарственные средства
В клинических исследованиях амлодипина не установлено значимого взаимодействия с аторвастатином, дигоксином, варфарином, циклоспорином.
Лекарственные взаимодействия валсартана
Одновременное применение не рекомендовано
Литий: при одновременном применении ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента или антагонистов рецептора ангиотензина II, включая валсартан, с препаратами лития было зарегистрировано обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и развитие интоксикации. При необходимости одновременного применения следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови. При применении, в том числе, диуретика, возможно увеличение риска токсичности лития.
Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличить содержание калия в сыворотке крови: при необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
Одновременное применение, требующее осторожности НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВП: при одновременном применении возможно ослабление гипотензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. В начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.
Ингибиторы транспортеров обратного захвата (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксных транспортеров (ритонавир): по результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для белков-переносчиков OATP1B1 и MRP2. Одновременный прием ингибиторов транспортеров обратного захвата (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксных транспортеров (ритонавир) может усиливать действие валсартана.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС за счет комбинированного применения ингибиторов АКФ, БРА II или алискирена связана с более высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией.
Другие лекарственные средства: при монотерапии валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Беременность
Прием блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии БРА II не считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Когда беременность установлена, прием БРA II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
Пациенты с гипонатриемией и/или уменьшением ОЦК
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, принимающих комбинацию амлодипин/валсартан, в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (например, у пациентов с дегидратацией и/или гипонатриемией, принимающих диуретики в высоких дозах), при приеме блокаторов ангиотензин-рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.
При развитии выраженного снижения АД: следует уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами и, при необходимости, провести внутривенно инфузию физиологического раствора. Терапию препаратом Агвистат® можно продолжить после стабилизации показателей гемодинамики.
Гиперкалиемия
При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, биологически активных добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин) следует соблюдать осторожность. Необходимо регулярно контролировать содержание ионов калия в плазме крови.
Стеноз почечной артерии
Препарат Агвистат^® следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией на фоне одностороннего или двустороннего стеноза почечной артерии или стеноза артерии единственной почки, учитывая возможность увеличения сывороточных концентраций мочевины и креатинина.
Состояние после трансплантации почки
Безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Нарушение функции печени
Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов с нарушением функции печени удлиняется T_1/2 и увеличивается AUC. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации валсартан/амлодипин с легким или умеренным нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.
Максимальная рекомендуемая доза валсартана для пациентов со слабыми или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы комбинации амлодипин/валсартан у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (СКФ >30 мл/мин/ 1,73 м²) не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови.
Первичный гиперальдостеронизм
Учитывая поражение ренин-ангиотензиновой системы при первичном гиперальдостеронизме, данным пациентам не следует назначать антагонисты ангиотензина II, в том числе валсартан.
Ангионевротический отек
Сообщалось о случаях ангионевротического отека, в том числе, отека гортани и голосовых связок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка, у пациентов, получавших валсартан. У некоторых из них ангионевротический отек наблюдался ранее, при приеме других лекарственных средств, в том числе, ингибиторов АКФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить препарат и исключить возможность повторного применения.
Сердечная недостаточность/перенесенный инфаркт миокарда
Следствием ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут стать нарушения почечной функции при наличии предрасполагающих факторов. У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелой ХСН), терапия ингибиторами АКФ и антагонистами рецепторов ангиотензина сопровождалось олигурией и/или нарастанием азотемии, а в редких случаях острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные исходы были описаны при применении валсартана. У пациентов с ХСН или перенесенным инфарктом миокарда всегда следует оценивать функцию почек.
В длительном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PRAISE-2) применение амлодипина у пациентов с ХСН не ишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA сопровождалось увеличением частоты развития отека легких по сравнению с плацебо при отсутствии достоверной разницы частоты ухудшения ХСН между двумя группами.
Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, так как возможно увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.
Стеноз аортального и митрального клапана
Как и при применении любых вазодилататоров, следует соблюдать осторожность у пациентов с митральным стенозом или аортальным стенозом легкой и умеренной степени.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Существуют доказательства того, что одновременный прием ингибиторов АКФ, БРА II или алискирена повышает риск развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).
Поэтому двойная блокада РААС за счет комбинированного использования ингибиторов АКФ, БРА II или алискирена не рекомендуется.
Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге почечной функции, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АКФ и БРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Комбинация амлодипин/валсартан изучалась только у пациентов с артериальной гипертензией.

Беременность
Амлодипин
Безопасность применения амлодипина во время беременности у человека не установлена. Рекомендуется использовать при беременности только в том случае, когда отсутствует более безопасная альтернатива, а также когда заболевание связано с высоким риском для матери и плода.
Валсартан
Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) во время первого триместра беременности не рекомендуется. Применение БРА II противопоказано в течение второго и третьего триместров беременности.
Препарат противопоказан во втором и третьем триместре беременности.
Кормление грудью
Комбинация амлодипин/валсартан не рекомендуется, и предпочтительны альтернативные методы лечения с установленными показателями безопасности во время кормления грудью, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание, что при приеме препарата возможно внезапное возникновение головокружения или усталости.
Амлодипин может оказывать легкое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, отмечается головокружение, головная боль, усталость или тошнота, то способность к быстрому реагированию может быть нарушена.

Режим дозирования
Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки.
Препарат в дозе 5 мг/80 мг рекомендован пациентам, у которых артериальное давление должным образом не контролируется монопрепаратами амлодипина 5 мг или валсартана 80 мг.
Препарат в дозе 5 мг/160 мг рекомендован пациентам, у которых артериальное давление должным образом не контролируется монопрепаратами амлодипина 5 мг или валсартана 160 мг.
Препарат в дозе 10 мг/160 мг рекомендован пациентам, у которых артериальное давление должным образом не контролируется монопрепаратами амлодипина 10 мг или валсартана 160 мг или препаратом в дозе 5 мг/160 мг.
При необходимости изменения доз рекомендуется индивидуальный подбор отдельных компонентов препарата.
Пациенты, принимающие валсартан и амлодипин отдельно, могут быть переведены на Агвистат^®, содержащий те же дозы компонентов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Недостаточно клинических данных о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести. При умеренно выраженной почечной недостаточности рекомендован мониторинг уровней калия и креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени
Агвистат^® противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Осторожность необходима при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей.
Максимальная рекомендуемая доза валсартана для пациентов со слабыми или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг. Особых рекомендаций по применению амлодипина у данной категории пациентов не установлено.
При переводе пациентов с артериальной гипертензией с нарушениями функции печени на амлодипин или Агвистат^® следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина в виде монотерапии или в составе Агвистат^®, соответственно.
Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше)
У пожилых пациентов следует соблюдать осторожность при увеличении дозы. При переводе пожилых пациентов с артериальной гипертензией на амлодипин или Агвистат^® следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина в виде монотерапии или в составе Агвистат^®, соответственно.
Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте до 18 лет не установлена. Данные не доступны.
Способ применения
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Симптомы
Отсутствует опыт передозировки амлодипином/валсартаном. Основным симптомом передозировки валсартаном является выраженная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипином может привести к развитию чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщали о случаях выраженной и потенциально длительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом, в связи с приемом амлодипина.
Терапия
При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания. При выраженном снижении АД на фоне приема препарата необходимо перевести пациента в положение «лежа на спине с приподнятыми ногами», принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и объема выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств. Для устранения блокады кальциевых каналов возможно внутривенное введение раствора кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Амлодипин/валсартан
Часто:
— назофарингит, грипп
— головная боль
— гипотензия
— астения, усталость, отек лица, приливы, отек, периферический отек, пастозный отек
Нечасто:
— анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия
— нарушение координации движений, головокружение, головокружение при вставании, покалывание или онемение рук, или ног
— нарушение зрения, вертиго, пальпитация, тахикардия
— снижение давления при резком вставании
— кашель, боль в горле
— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота
— запор, понос, сухость слизистой оболочки рта, тошнота
— покраснения, сыпь
— боль в суставах, боль в спине, отек суставов, мышечная слабость
Редко:
— гиперчувствительность
— беспокойства
— расстройство зрения
— тиннитус (звон в ушах)
— обморок
— высыпания, потливость, зуд
— чувство тяжести
— учащенное мочеиспускание, увеличение мочеобразования
— нарушение эректильной функции
Амлодипин
Часто:
— головокружение, головная боль, сонливость
— пальпитация
— приливы жара
— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота
— отек лодыжки
— усталость, периферический отек
Нечасто:
— депрессия, бессонница/нарушение сна, перепады настроения
— расстройство вкуса, ощущение жжения и покалывания, обморочное состояние, тремор, ослабление ощущений
— расстройства зрения, нарушения зрения
— тиннитус (звон в ушах)
— снижение давления
— затрудненное дыхание, насморк
— изменение ритма опорожнения кишечника, диарея, сухость слизистой оболочки рта, диспепсия, рвота
— алопеция, экзантема, гипергидроз, реакция фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, изменение цвета кожи
— боль в суставах, боль в спине, мышечный спазм, миалгия
— нарушение мочеиспускания, ночное недержание мочи, частое мочеиспускание
— импотенция, гинекомастия
— астения, дискомфорт, недомогание, боль в груди несердечной этиологии, боль
— увеличение массы тела, снижение массы тела
Редко:
— спутанность сознания
Очень редко:
— снижение количества лейкоцитов, снижение количество тромбоцитов с пурпурой
— гиперчувствительность
— повышение уровня сахара
— повышение артериального давления
— периферическая невропатия, невропатия
— аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), инфаркт миокарда
— воспаление стенки сосудов
— кашель
— воспаление желудка, гипертрофический гингивит, воспаление поджелудочной железы
— повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови*, гепатит
— ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница и другие формы сыпи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона, отек Квинке
Неизвестно:
— экстрапирамидный синдром
— токсический эпидермальный некролиз
Валсартан
Нечасто:
— вертиго (вестибулярного типа головокружение)
— кашель
— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота
— усталость
Неизвестно:
— снижение уровня гемоглобина и гематокрита, понижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения, иногда с пурпурой
— гиперчувствительность
— васкулит
— повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови
— ангионевротический отек, буллезный дерматит, зуд, сыпь
— миалгия
— повышенный уровень креатинина в крови
— почечная недостаточность и нарушение функции почек
— повышенный уровень калия в крови
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов:
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в коробку из картона.

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
ТОО «ВИВА ФАРМ», Республика Казахстан
г. Алматы, ул. Дегдар, 33
Тел.: +7 (727) 383 74 63, факс: +7 (727) 383 74 56
Электронная почта: pv@vivapharm.kz

Держатель регистрационного удостоверения
ТОО «ВИВА ФАРМ», Республика Казахстан
г. Алматы, ул. Дегдар, 33
Тел.: +7 (727) 383 74 63, факс: +7 (727) 383 74 56
Электронная почта: pv@vivapharm.kz
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «ВИВА ФАРМ», Республика Казахстан
050030, г. Алматы, ул. Дегдар, 33
Тел.: +7 (727) 383 74 63, факс: +7 (727) 383 74 56
Электронная почта: pv@vivapharm.kz

Дата последней актуализации: 30.07.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Механизм действия

Синтетическое гиполипидемическое средство, селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, что является ранним и ограничивающим скорость этапом биосинтеза Хс.

Аторвастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин также снижает уровень Хс-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) сыворотки крови и липопротеинов средней плотности, также как и количество частиц, содержащих апо B, но увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Повышенный уровень Хс в сыворотке крови, вызванный увеличением уровня Хс-ЛПНП, является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Низкая концентрация Хс-ЛПВП в сыворотке крови также является независимым фактором риска. Повышенный уровень ТГ в плазме также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности если он вызван повышенным уровнем липопротеинов средней плотности или связан со снижением Хс-ЛПВП или повышением Хс-ЛПНП.

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или уменьшение содержания ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, демонстрирует снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Фармакодинамика

Было показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В уменьшает риск сердечно-сосудистых событий и смертельных случаев.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Показано, что аторвастатин снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и общее содержание ТГ, а также повышает уровень Хс-ЛПВП как у добровольцев, так и у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемией, гипертриглицеридемией и при дисбеталипопротеинемии.

Эпидемиологические и клинические исследования связывают риск развития ИБС с повышенным уровнем Хс, Хс-ЛПНП и пониженным уровнем Хс-ЛПВП. Эти аномалии метаболизма липопротеинов считаются основным фактором развития заболевания. Как и ЛПНП, липопротеины с высоким содержанием Хс, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и ремнантные частицы, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенное содержание ТГ в плазме крови часто обнаруживается в триаде с низким уровнем Хс-ЛПВП и маленькими ЛПНП-частицами, а также в связи с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС (метаболический синдром). Клинические исследования также показали, что сывороточные ТГ могут быть независимым фактором риска развития ИБС. Этот риск особенно повышается, если гипертриглицеридемия вызвана повышением уровня липопротеинов промежуточной плотности, Хс-ЛПНП или связана со снижением уровня ЛПВП. Кроме того, высокие уровни ТГ ассоциируются с повышенным риском развития панкреатита. Хотя эпидемиологические и предварительные клинические данные связывают низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ с развитием ИБС и атеросклероза, независимое влияние повышения уровня ЛПВП или понижения ТГ на риск коронарной и цереброваскулярной заболеваемости и смертности не было продемонстрировано в проспективных, хорошо контролируемых исследованиях по оценке исходов. В развитие атеросклероза и его осложнений вносят вклад и другие факторы, например взаимодействие между липидами/липопротеинами и эндотелием, тромбоцитами и макрофагами. Независимо от влияния других факторов (диета с низким содержанием жира/холестерина, частичное шунтирование подвздошной кишки или медикаментозная терапия), доказано, что эффективное лечение гиперхолестеринемии/дислипидемии снижает риск развития ИБС.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП, уровень Хс-ЛПОНП и ТГ сыворотки, уменьшает число частиц, содержащих апо В, а также увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, заболеванием, которое редко поддается лечению другими гиполипидемическими ЛС. В дополнение к этому аторвастатин снижает уровень Хс липопротеинов средней плотности и апо E у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III).

У пациентов с гиперлипидемией II типа аторвастатин улучшал эндотелиальную дисфункцию. Аторвастатин значительно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию, опосредованную потоком, вызванную реактивной гиперемией, по оценке с помощью УЗИ плечевой артерии (p<0,01).

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, T_max составляет 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25 и 9% (по оценке C_max и AUC) соответственно, снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП аналогичны при назначении аторвастатина вместе с пищей и без пищи. Концентрации аторвастатина в плазме крови ниже (примерно 30% для C_max и AUC) после приема его вечером по сравнению с утренним приемом. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП одинаковы независимо от времени приема аторвастатина.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет примерно 381 литр. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма составляет примерно 0,25, что указывает на слабое проникновение аторвастатина в эритроциты. Согласно наблюдениям на крысах, аторвастатин, вероятно, секретируется в грудное молоко.

Метаболизм

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных при участии изофермента CYP3A4, а также до различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно действию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМК-КоА-редуктазе обусловлено действием активных метаболитов. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся путем билиарной экскреции.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эффлюксных переносчиков MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать всасывание аторвастатина в кишечнике и билиарный клиренс.

Выведение

Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако, по-видимому, он не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний T_1/2 аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 ч, но T_1/2 ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет от 20 до 30 ч из-за вклада долгоживущих активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина определяется в моче после перорального приема.

Особые группы пациентов

Дети. Оценка фармакокинетических параметров аторвастатина, таких как C_max, AUC и биодоступность, у педиатрических пациентов (>10–<17 лет, постменархе) не проводилась.

В открытом 8-недельном исследовании Tanner Stage 1 (n=15) и Stage ≥2 (n=24) дети в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали от 5 до 20 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что она зависит в первую очередь от массы тела. Аллометрическое масштабирование по массе тела использовалось для описания изменения кажущегося перорального клиренса (CL/F) аторвастатина у детей. CL/F аторвастатина у детей, скорректированный на массу тела 70 кг, оказался аналогичным таковому у взрослых, однако значение CL/F при меньшей массе тела, вероятно, будет относительно ниже. При моделировании в диапазоне экспозиции аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина наблюдалось последовательное снижение уровня Хс-ЛПНП и общего Хс (на 8-й нед 40 и 30% от исходного уровня соответственно).

Пожилой возраст. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) выше (C_max примерно на 40% и AUC на 30%) по сравнению с более молодыми людьми. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП сопоставимо с таковым в более молодой популяции.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max выше примерно на 20%, AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимого различия в снижении уровня Хс-ЛПНП между мужчинами и женщинами не выявлено.

Раса. Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов негроидной и европеоидной рас примерно одинаков.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по Чайлд-Пью) заметно повышена (примерно в 16 раз по C_max и в 11 раз по AUC).

Почечная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность в отношении снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Аналогичная мера предосторожности необходима и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с).

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Аторвастатин значительно улучшает липидный профиль при различных дислипидемических состояниях. Аторвастатин показал высокую эффективность в снижении общего уровня Хс и Хс-ЛПНП, а также ТГ и апо B у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая семейную комбинированную гиперлипидемию и пациентов с неинсулинзависимым сахарным диабетом. У пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV) аторвастатин (10–80 мг/сут) снижал уровень ТГ (на 25–56%) и Хс-ЛПНП (на 23–40%). Применение аторвастатина не изучалось в условиях, когда основным отклонением от нормы является повышение уровня хиломикронов (уровень ТГ >11 ммоль/л), то есть типы I и V.

В двух многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях зависимости доза — эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) аторвастатин, назначавшийся в однократной суточной дозе на протяжении 6 нед, снижал уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и ТГ, повышал уровень Хс-ЛПВП (таблица 1). Терапевтический ответ был очевидным не позднее 2 нед, а максимальный ответ обычно достигался в течение 2-4 нед.

Таблица 1

Зависимость доза — эффект у пациентов с гиперхолестеринемией от легкой до умеренной степени (типы IIa и IIb по Фредриксону) (среднее процентное изменение от исходного уровня)¹

¹ Объединенные данные 2 исследований.

Согласно объединенным данным 24 контролируемых клинических исследований с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) и смешанной (комбинированной) дислипидемией (тип IIb), аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 5–8% от исходного уровня при применении каждой из тестируемых доз (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки). У пациентов с уровнем Хс-ЛПВП <0,9 ммоль/л (состояние, часто наблюдаемое у лиц с метаболическим синдромом) аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 7–14%. Эти изменения не зависели от введенной дозы. Аторвастатин также снижал сотношение общего Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем дозозависимым образом (таблица 2). Аторвастатин (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки) повышал уровень Хс-ЛПВП от исходного как у мужчин, так и у женщин.

Таблица 2

Скорректированные¹ средние процентные изменения от исходного значения уровней Хс-ЛПВП, соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПВП у пациентов² с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)

¹ Средние значения, полученные методом наименьших квадратов по модели ANCOVA.

² Объединенные данные 24 контролируемых исследований.

³ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (p<0,01).

⁴ Значительная линейная зависимость от дозы.

⁵ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (р<0,05).

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием пациентов с гипертриглицеридемией аторвастатин снижал уровень ТГ дозозависимым образом, не вызывая их перераспределение по различным фракциям липопротеинов (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность аторвастатина у пациентов с гипертриглицеридемией (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с плацебо (p<0,05).

Сравнение объединенных данных по типам гиперхолестеринемии по Фредриксону показывает сходные снижения у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb для общего Хс, Хс-ЛПНП и апо B, однако у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIb и IV отмечается большее процентное снижение уровней Хс-ЛПОНП и ТГ (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность аторвастатина у пациентов с различными типами гиперхолестеринемии по Фредриксону (среднее процентное изменение от исходного уровня) (объединенные данные)

В пилотном исследовании с участием 8 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией среднее снижение уровня Хс-ЛПНП при применении аторвастаниа в дозе 80 мг/сут составило 30% для пациентов, не получавших плазмаферез, и 31% для пациентов, находящихся на плазмаферезе. У рецептородефицитных пациентов наблюдалось снижение уровня Хс-ЛПНП на 35% (n=6), у рецепторонегативных пациентов (n=2) — на 19%. У всех пациентов также наблюдалось снижение уровня общего Хс, апо В и соотношений Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП (таблица 5).

Таблица 5

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В открытом исследовании 69 пациентов (от 2 лет до 61 года) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и 92 пациента с тяжелой гиперхолестеринемией, которые имели ответ ≤15% на максимальную комбинированную терапию, получали аторвастатин в дозе от 10 до 80 мг/сут. Большинство пациентов начинали лечение аторвастатином в дозе 40 мг/сут, а сильно ослабленные и очень молодые пациенты — с дозы 10 мг/сут. Титрование дозы осуществлялось с 4-недельным интервалом до ≤80 мг/сут. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП у 69 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составило 22%. Среднее процентное изменение липидных параметров приведено в таблице 6. У двух рецепторонегативных пациентов среднее снижение Хс-ЛПНП было 19%, у шести пациентов ответ на лечение был менее 10%.

Таблица 6

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой, невосприимчивой к лечению гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В одногодичном исследовании с участием пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией сравнивали применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут в виде монотерапии с комбинированной терапией колестиполом (10 г 2 раза в сутки) и аторвастатином (40 мг/сут). Оба режима терапии показали одинаковый эффект на уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, Хс-ЛПОНП, апо B и Хс-ЛПВП, однако монотерапия аторвастатином оказалась более эффективной в снижении уровня ТГ (таблица 7).

Таблица 7

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с применением комбинации аторвастатин + колестипол (p<0,05), ANCOVA.

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией показывает сходное снижение Хс-ЛПНП, апо В и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в обеих популяциях (таблица 8).

Таблица 8

Эффективность аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (данные нескольких исследований) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее показало, что аторвастатин снижал уровень Хс-ЛПНП, апо B, общего Хс, Хс-ЛПОНП, ТГ и соотношение Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в одинаковой степени в обеих популяциях пациентов (таблица 9).

Таблица 9

Эффективность аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее (данные нескольких исследований)¹ (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Следующие критерии использовались для определения пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией: родственник первой линии с нарушением липидного обмена, ТГ >250 мг/дл (>2,8 ммоль/л), ЛПОНП >45 мг/дл (>1,16 ммоль/л), ЛПВП <35 мг/дл (<0,9 ммоль/л) (мужчины) или <45 мг/дл (<1,16 ммоль/л) (женщины).

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III) применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к значительно большему снижению уровня липидов в сыворотке крови, чем применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут либо гемфиброзила в дозе 1200 мг/сут (таблица 10).

Таблица 10

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гиперлипопротеинемией III типа (семейная дисбеталипопротеинемия) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с гемфиброзилом, ANCOVA (p<0,05).

В 6-месячном двойном слепом исследовании у пациентов с гиперлипидемией и неинсулинозависимым сахарным диабетом аторвастатин (10 или 20 мг/сут) снижал уровень общего Хс на 27%, Хс-ЛПНП на 34%, апо В на 30%, ТГ на 24% и увеличивал уровень Хс-ЛПВП на 12% (таблица 11).

Таблица 11

Эффективность аторвастатина у пациентов с неинсулинозависимым сахарным диабетом (среднее процентное изменение от исходного уровня)

В трех двойных слепых многоцентровых исследованиях с участием пациентов с гиперхолестеринемией легкой и умеренной степени тяжести оценивалось количество пациентов, достигших целевых уровней Хс-ЛПНП по шкале риска NCEP при применении аторвастатина в течение 1 года. Через 16 нед 46–74% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, достигали целевого уровня Хс-ЛПНП. Эффективность применения аторвастатина (10 или 20 мг/сут) сохранялась в течение 52 нед, при этом 50–78% пациентов достигали целевого уровня Хс-ЛПНП.

В одногодичном исследовании с участием женщин в постменопаузе с первичной гиперлипидемией монотерапия аторвастатином (10 мг/сут) сравнивалась с монотерапией эстрадиолом (1 мг/сут) и комбинированной терапией аторвастатином в дозе 10 мг/сут с эстрадиолом в дозе 1 мг/сут (таблица 12). Монотерапия аторвастатином была значительно более эффективной в снижении уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, ТГ, апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, чем монотерапия эстрадиолом (1 мг/сут). При комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, Lp(а), апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП было сравнимым с монотерапией аторвастатином. Однако уровень Хс-ЛПВП был значительно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии аторвастатином. Уровень ТГ был ниже при монотерапии аторвастатином по сравнению с комбинированной терапией. Побочные реакции по типу и частоте были аналогичными при комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) и монотерапии эстрадиолом.

Таблица 12

Эффективность различных видов терапии у женщин в постменопаузе (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с монотерапией аторвастатином, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с ниацином у пациентов с гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) и гипертриглицеридемией (тип IV по Фредриксону) аторвастатин (10 мг/сут) обладал большей эффективностью в снижении уровня Хс (большее снижение уровня Хс-ЛПНП, апо B, соотношения апо В-ЛПНП), в то время как ниацин (3 г/сут) обладал большей эффективностью в отношении снижения уровня ТГ (большее снижение уровня ТГ, соотношений ТГ-ЛПОНП, ТГ-ЛПВП, aпo B-ЛПОНП). Аторвастатин лучше переносился пациентами по сравнению с ниацином (таблица 13).

Таблица 13

Сравнительная эффективность аторвастатина и ниацина (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие между видами лечения, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с фенофибратом у пациентов с комбинированной гиперлипидемией или гипертриглицеридемией аторвастатин (20 мг/сут) был более эффективным в снижении уровня Хс-ЛПНП, апо B и общего Хс по сравнению с фенофибратом (100 мг 3 раза в сутки). Применение аторвастатина также приводило к клинически значимому снижению уровня ТГ и Хс-ЛПОНП и повышению уровня Хс-ЛПВП, хотя и не в такой степени, как при использовании фенофибрата. Терапия аторвастатином привела к большему снижению соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП. Аторвастатин также лучше переносился по сравнению с фенофибратом (таблица 14).

Таблица 14

Сравнительная эффективность аторвастатина и фенофибрата (среднее процентное изменение от исходного уровня через 24 нед)

¹ Значительное различие между видами лечения (p<0,05), ANCOVA.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек в постменархальный период в возрасте 10–17 лет (в среднем 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) в течение 26 нед, после чего все пациенты получали аторвастатин в течение 26 нед. Требованиями для включения в исследование были исходный уровень Хс-ЛПНП >4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или исходный уровень Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и положительный анамнез семейной гиперхолестеринемии или документально подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание у родственников первой или второй степени родства.

Таблица 15

Влияние аторвастатина в дозе 10 и 20 мг на уровень Хс-ЛПНП, общего Хс и ТГ у детей в возрасте 10–17 лет (n=187) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Среднее исходное значение Хс-ЛПНП составляло 5,7 ммоль/л (218,6 мг/дл) (диапазон: 3,6–10 ммоль/л (138,5–385 мг/дл) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 5,9 ммоль/л (230 мг/дл) (диапазон: 4,1–8,4 ммоль/л (160–324,5 мг/дл) в группе плацебо. Доза аторвастатина (1 раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 нед и повышалась до 20 мг, если уровень Хс-ЛПНП был >3,4 ммоль/л (130 мг/дл). Число пациентов, получавших аторвастатин, которым потребовалось повышение дозы до 20 мг после 4-й нед во время двойной слепой фазы составило 78 человек (55,7%).

Аторвастатин значительно снижал уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и апо B в течение 26-недельной двойной слепой фазы (см. таблицы 15 и 16).

Таблица 16

Гиполипидемическое действие аторвастатина у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной или тяжелой гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня в конечной точке в популяции с назначенным лечением)

Среднее значение Хс-ЛПНП достигало 3,8 ммоль/л (130,7 мг/дл) (диапазон: 1,8–6,3 ммоль/л (70–242 мг/дл) в группе получавших аторвастатин по сравнению с 5,9 ммоль/л (228,5 мг/дл) (диапазон: 3,9–10 ммоль/л (152–385 мг/дл) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 и 20 мг/сут был аналогичен таковому у плацебо.

В этом контролируемом исследовании не было обнаружено влияния на рост или половое созревание у мальчиков и девочек при оценке по шкале Таннера в течение 26 нед. Доля пациентов с увеличением оценки по шкале Таннера между исходным уровнем и 26-й нед двойной слепой фазы была аналогичной в группах, получавших аторвастатин и плацебо (28 и 31% соответственно, p=0,7). Не проводилось специальное документирование менструального цикла. Аторвастатин не влиял на уровни в плазме ЛГ, ФСГ, кортизола, тестостерона и дегидроэпиандростерона. Влияние лечения на когнитивные функции не было зафиксировано в ходе этого исследования.

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного периода или пациентов младше 10 лет. Безопасность и эффективность доз выше 20 мг не в контролируемых исследованиях с участием детей не установлены.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В англо-скандинавском исследовании сердечных исходов ASCOT с участием 10305 пациентов с артериальной гипертонией в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года) без перенесенного инфаркта миокарда и с уровнем общего Хс <6,5 ммоль оценивалось влияние применения аторвастатина на фатальную и нефатальную ИБС. Кроме того, все пациенты имели не менее трех факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как мужской пол (81,1%), возраст >55 лет (84,5%), курение (33,2%), диабет (24,3%), ИБС в анамнезе у родственника первой линии (26%), соотношение общий Хс/ЛПВП ≥6 (14,3%), заболевание периферических сосудов (5,1%), гипертрофия левого желудочка (14,4%), предшествующее цереброваскулярное событие (9,8%), специфические отклонения ЭКГ (14,3%), протеинурия/альбуминурия (62,4%). В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали антигипертензивную терапию (целевое АД <140/90 мм рт.ст. для пациентов без диабета, <130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом), а также им назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n=5168) или плацебо (n=5137) с использованием ковариативного адаптивного метода, учитывающего распределение девяти базовых характеристик уже зачисленных пациентов и сведение к минимуму дисбаланса этих характеристик в группах. Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,3 лет.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов было аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Аторвастатин значительно снижал частоту коронарных событий, таких как ИБС со смертельным исходом (46 случаев в группе плацебо против 40 случаев в группе получавших аторвастатин) или нефатальный инфаркт миокарда (108 случаев в группе плацебо по сравнению с 60 случаями в группе получавших аторвастатин), с абсолютным и относительным снижением риска на 1,1 и 36% соответственно. Снижение риска не зависело от возраста, статуса курения, ожирения или наличия нарушения функции почек. Действие аторвастатина не зависело от исходного уровня ЛПНП. Из-за небольшого количества событий результаты для женщин не позволяют сделать окончательный вывод.

В исследовании CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) с участием 2838 мужчин (68%) и женщин (32%) в возрасте от 40 до 75 лет с диабетом типа 2 без предшествующей истории сердечно-сосудистых заболеваний и с уровнем ЛПНП <4,14 ммоль/л и ТГ <6,78 ммоль/л оценивали влияние аторвастатина на конечные точки в виде ИБС и не-ИБС. Помимо диабета типа 2, пациенты имели один или несколько факторов риска развития ИБС, таких как наблюдаемое в настоящее время курение (23%), гипертония (80%), ретинопатия (30%), микроальбуминурия (9%) или макроальбуминурия (3%). В этом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании первичной профилактики фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с диабетом типа 2 и одним другим фактором риска развития ИБС пациенты были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут (1429) или плацебо (1411), в соотношении 1:1.

Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,9 лет. Благодаря значительным преимуществам лечения (p<0,0005, одностороннее в пользу аторвастатина), наблюдавшимся в начале исследования, оно было остановлено на два года раньше, чем планировалось.

Исходные характеристики пациентов включали средний возраст 62 года, средний уровень HbA1_c 7,7%; медиана Хс-ЛПНП 3,1 ммоль/л, общего Хс 5,35 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, Хс-ЛПВП 1,34 ммоль/л.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов был аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Применение аторвастатина было связано со статистически значимым снижением относительного или абсолютного риска развития большинства сердечно-сосудистых событий (37 и 3,2% соответственно). Действие аторвастатина не зависело от возраста, пола или исходного уровня липидов.

Раздельная оценка сердечно-сосудистых событий показала, что применение аторвастатина значительно уменьшало относительный риск развития инсульта на 48% (снижение абсолютного риска на 1,3%). Отмечен 21 случай развития инсульта (1,5%) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 39 случаями (2,8%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,52, ДИ 95%: 0,31, 0,89, p=0,016.) Для предотвращения одного случая развития инсульта необходимо пролечить 307 пациентов в течение одного года.

Относительный риск развития инфаркта миокарда снизился на 42% (снижение абсолютного риска на 1,8%): 38 случаев (2,7%) в группе пациентов, получавших аторвастатин и 64 случая (4,5%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,58, ДИ 95%: 0,39, 0,86, р=0,007). Для предотвращения одного случая развития инфаркта миокарда необходимо пролечить 222 пациента в течение одного года.

Не наблюдалось значительного снижения риска во время проведения первого аортокоронарного шунтирования, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или других процедур коронарной реваскуляризации в отношении времени до первого появления признаков нестабильной стенокардии или ИБС со смертельным исходом. Не наблюдалось значительного сокращения времени до наступления смерти по всем причинам (61 случай в группе пациентов, получавших аторвастатин, против 82 случаев в группе плацебо; соотношение рисков 0,73, ДИ 95%: 0,52, 1,01, p=0,059) в результате сердечно-сосудистых событий или событий, не связанных с сердечно-сосудистыми причинами.

В качестве дополнения к изменению образа жизни, включая диету, для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, апо B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при гиперлипидемических и дислипидемических состояниях:

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIa);

— комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb), включая семейную комбинированную гиперлипидемию, независимо от того, являются ли Хс или ТГ причиной липидных нарушений;

— дисбеталипопротеинемия (тип III);

— гипертриглицеридемия (тип IV);

— семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная и гетерозиготная) (в случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к ЛПНП-аферезу или в виде монотерапии, если этот метод недоступен).

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В у мальчиков и девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если при адекватной диетотерапии Хс-ЛПНП остается ≥4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или Хс-ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и имеются положительный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний или два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом применения следует исключить вторичные причины повышения уровня липидов в плазме крови (например, плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени и алкоголизм) и липидный профиль приемлем по результатам измерения общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП и ТГ. У пациентов с высоким или очень высоким уровнем ТГ (например, >2,2 ммоль/л (200 мг/дл) или >5,6 ммоль/л (500 мг/дл) соответственно) может потребоваться применение ЛС, снижающих уровень ТГ (фенофибрат, безафибрат или никотиновая кислота) в монотерапии или в комбинации с аторвастатином. Как правило, комбинированную терапию фибратами следует проводить осторожно и только после анализа соотношения польза/риск.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для снижения риска развития инфаркта миокарда у взрослых пациентов с артериальной гипертензией без клинических проявлений ИБС, но как минимум с тремя дополнительными факторами риска ее развития, например возраст ≥55 лет, мужской пол, курение, сахарный диабет типа 2, гипертрофия левого желудочка, другие уточненные отклонения на ЭКГ, микроальбуминурия или протеинурия, соотношение общий Хс/Хс-ЛПВП в плазме крови ≥6 или семейный анамнез ИБС.

Снижение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией без клинически выраженной ИБС, но с другими факторами риска, такими как возраст ≥55 лет, ретинопатия, альбуминурия или курение. Аторвастатин также показан для снижения риска развития инфаркта миокарда у пациентов с клиническими случаями ИБС.

Аторвастатин противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Нет данных о применении аторвастатина у беременных женщин. Аторвастатин следует применять у женщин детородного возраста только тогда, когда вероятность зачать ребенка очень мала и пациентка проинформирована о потенциальных опасностях. Если беременность наступила во время применения аторвастатина, следует прекратить прием аторвастатина и проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют о том, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не был тератогенным, однако в дозах, токсичных для матери, токсичность для плода наблюдается у крыс и кроликов. Развитие потомства крысы было отложенным, и послеродовая выживаемость снижалась при воздействии на самок высоких доз аторвастатина. У крыс наблюдались случаи плацентарного переноса.

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком у человека. У крыс концентрация аторвастатина в молоке аналогична концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за возможности развития побочных реакциий у грудных детей женщины, принимающие аторвастатин, не должны кормить грудью.

Побочные реакции аторвастатина обычно были легкими и преходящими. В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, включающей 16066 пациентов, получавших лечение в среднем в течение 53 нед (8755 получали аторвастатин и 7311 — плацебо), 5,2% пациентов прекратили прием аторвастатина из-за побочных реакций по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и возможно, вероятно или определенно связанные с приемом ЛС, перечислены ниже в таблице 17.

Таблица 17

Ассоциированные с приемом аторвастатина побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях

¹ Повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина в крови, нарушение функции печени и повышение уровня трансаминаз.

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях во время лечения аторвастатином: судороги мышц, миозит, мышечная усталость, миопатия, парестезии, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холестаз, анорексия, рвота, дискомфорт в животе, алопеция, кожный зуд, сыпь, крапивница, эректильная дисфункция, ночные кошмары, нечеткость зрения, шум в ушах, отрыжка, боль в шее, недомогание, гипертермия и положительный результат анализа мочи на лейкоциты.

Обобщенно побочные реакции, отмечавшиеся с частотой <1%, перечислены ниже.

Общие нарушения и состояния в месте введения: недомогание; гипертермия.

Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная усталость, боль в шее.

Нарушения со стороны психики: ночной кошмар.

Со стороны кожи и соединительной ткани: крапивница.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны уха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Лабораторные данные: положительные результаты анализа мочи на лейкоциты.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (возраст 10–17 лет). В 26-недельном контролируемом исследовании мальчиков и девочек в постменархальном периоде (n=187, 140 пациентов получали аторвастатин) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозах от 10 до 20 мг/сут был аналогичным таковому у плацебо. Побочные эффекты, о которых сообщалось у >1% пациентов, включали боль в брюшной полости, депрессию и головную боль.

В неконтролируемом открытом 3-летнем исследовании с участием детей 6 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией физический рост (рост, вес и ИМТ) и половое созревание (шкала Таннера), по-видимому, согласуются с тенденцией в общей педиатрической популяции, когда аторвастатин применяли по показанию. Пациентов следует оценивать на предмет нормального роста, если отклонения в процентилях роста становятся очевидными. Профиль безопасности и переносимости у педиатрических пациентов был схожим с известным профилем безопасности аторвастатина у взрослых пациентов. Следует контролировать уровень ферментов печени (АСТ/АЛТ) и КФК, а также побочные реакции, представляющие особый интерес (например, головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, скелетно-мышечной системы и соединительной ткани).

Отклонения лабораторных показателей от нормы и побочные реакции. Критериями клинически значимого отклонения лабораторных показателей были >3×ВГН для ферментов печени и >5×ВГН для КФК. В общей сложности 8 пациентов отвечали одному или нескольким из этих критериев во время двойной слепой фазы исследования. Следовательно, доля пациентов, у которых наблюдались аномально высокие уровни ферментов (АСТ/АЛТ и КФК), составила >4% (8 из 187).

У пяти участников, получавших аторвастатин, и одного, получавшего плацебо, увеличение уровня КФК составляло >5×ВГН во время двойной слепой фазы исследования у двух из пяти пациентов, получавших аторвастатин, было увеличение уровня КФК >10×ВГН.

У 2 пациентов наблюдалось клинически значимое повышение уровня АЛТ.

Отклонения гематологических показателей и результатов биохимического анализа. В клинических исследованиях отмечалось повышение уровня трансаминаз и глюкозы в сыворотке крови.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции также отмечались во время пострегистрационного применения аторвастатина, безотносительно от оценки причинно-следственной связи.

Редкие сообщения: тяжелая миопатия с рабдомиолизом или без него.

Зарегистрированы редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии при применении статинов.

Отдельные сообщения: гинекомастия, тромбоцитопения, артралгия и аллергические реакции, включая крапивницу, ангионевротический отек, анафилаксию и буллезные высыпания (в т.ч. мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), повышенная утомляемость, миозит, боль в спине, боль в груди, недомогание, головокружение, амнезия, периферические отеки, увеличение веса, боль в животе, бессонница, гипестезия, шум в ушах, разрыв сухожилий, панкреатит, дисгевзия и саркома Юинга (детская).

Офтальмологические наблюдения: см. «Меры предосторожности».

Сообщалось о случаях эректильной дисфункции в связи с применением статинов.

Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении некоторых статинов:

— нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары;

— расстройства настроения, включая депрессию;

— очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких следует отменить статинотерапию.

Эндокринные нарушения: сообщалось о повышении уровня глюкозы натощак и HbA1_c при применении аторвастатина.

Были редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы для всех статинов. Случаи когнитивных нарушений были несерьезными и обратимыми после отмены статинов, с разным периодом времени до появления (от 1 дня до нескольких лет) и разрешения (в среднем 3 нед) симптомов. 

Обзор

Исследования ФКВ, проведенные с участием здоровых добровольцев, могут не определить возможность потенциального лекарственного взаимодействия у некоторых пациентов из-за различий в сопутствующих заболеваниях и применения сопутствующих ЛС.

Другие регуляторы липидного обмена. По данным пострегистрационных наблюдений, гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидмодифицирующие дозы ниацина (никотиновая кислота) могут увеличить риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Взаимодействия, опосредованные CYP450. Аторвастатин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Возможно, взаимодействие при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами CYP3A4, такими как грейпфрутовый сок, некоторые антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин, кларитромицин), иммунодепрессанты (циклоспорин), азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол, кетоконазол), ингибиторы переносчиков, ингибиторы протеазы ВИЧ и вируса гепатита С, летермовир или антидепрессант нефазодон. Совместное применение может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортеров. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров.

Циклоспорин — ингибитор OATP1B1, OATP1B3, белка множественной лекарственной резистентности (MDR1) и BCRP, а также CYP3A4, поэтому он увеличивает экспозицию аторвастатина. Одновременное применение этих ЛС противопоказано.

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP, поэтому они увеличивают экспозицию аторвастатина. Совместное применение аторвастатина с ЛС, содержащими глекапревир/пибрентасвир, противопоказано (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Летермовир ингибирует эффлюксные переносчики P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночный транспортер OATP1B1/1B3, таким образом увеличивая экспозицию аторвастатина. При одновременном применении с летермовиром не следует превышать дозу аторвастатина 20 мг/сут.

Эльбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP, поэтому они могут увеличить экспозицию аторвастатина. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении этих ЛС и аторвастатина и использовать минимальную необходимую дозу.

Индукторы CYP3A. Одновременное применение аторвастатина и индукторов CYP3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Лекарственные взаимодействия

В таблице 18 приведен перечень взаимодействий аторвастатина и других ЛС, сформированный по данным клинических исследований, отчетов о случаях взаимодействия либо с учетом важности и серьезности потенциального взаимодействия (указаны как противопоказанные сочетания). Взаимодействие с другими ЛС, не представленными в таблице 18, не установлено.

Таблица 18

Установленное или потенциально возможное взаимодействие аторвастатина и других ЛС

Другие виды взаимодействия

Одновременный прием грейпфрутового сока может повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, в плазме крови. Употребление 1,2 л сока в день привело к увеличению AUC (соотношение AUC до 2,5) и C_max (соотношение C_max до 1,71) аторвастатина. Не рекомендуется чрезмерное употребление грейпфрутового сока при применении аторвастатина. Для 240 мл грейпфрутового сока отношение AUC и C_max составляло 1,37 и 1,16 соответственно для дозы аторвастатина 40 мг.

Взаимодействие аторвастатина и растительных ЛС не установлено.

Аторвастатин может повышать сывороточный уровень трансаминаз и креатинкиназы (из скелетных мышц). При дифференциальном диагнозе боли в груди у пациента, получающего аторвастатин, необходимо определять сердечные и внесердечные фракции этих ферментов.

Общие

Перед началом применения аторвастатина следует попробовать снизить повышенный уровень липопротеинов в сыворотке с помощью соответствующей диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с избыточным весом, а также провести лечение сопутствующих заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщить последующим врачам о предшествующем применении аторвастатина или любых других гиполипидемических средств.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием тяжелой миопатии, включая рабдомиолиз, который может быть более частым при одновременном назначении с ингибиторами CYР450. Аторвастатин метаболизируется с участием CYP3A4, вследствие чего может взаимодействовать с ингибиторами этого фермента (см. Действие на мышцы и «Взаимодействие»).

Действие на мышцы

Воздействие на скелетные мышцы, такое как миалгия, миозит, миопатия и в редких случаях рабдомиолиз, отмечалось у пациентов, получавших аторвастатин.

Имеются редкие сообщения о случаях развития рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, у пациентов, получавших аторвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Диагноз «миопатия», определяемый как мышечная боль или мышечная слабость в сочетании с повышением уровня КФК более 10×ВГН, необходимо рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной болезненностью или слабостью и/или заметным повышением уровня КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, в особенности если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении признаков или симптомов, указывающих на развитие миопатии, необходимо измерить уровень КФК. Аторвастатин следует отменить, если уровень КФК заметно повышен или миопатия диагностирована или предполагается.

Факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;

— перенесенная ранее мышечная токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы;

— одновременный прием фибрата или ниацина;

— гипотиреоз;

— злоупотребление алкоголем;

— чрезмерные физические нагрузки;

— возраст >65 лет;

— почечная и печеночная недостаточность;

— сахарный диабет с жировым перерождением печени;

— хирургическое вмешательство и травмы;

— старческая астения;

— ситуации, при которых может возникнуть повышение уровня активного ингредиента в плазме крови.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении ЛС, которые увеличивают системную концентрацию аторвастатина, действуя на CYP3A4, например циклоспорин, производные фиброевой кислоты, эритромицин, кларитромицин, летермовир, ниацин (никотиновая кислота), азольные противогрибковые ЛС, нефазодон, колхицин, ингибиторы протеазы вируса гепатита C телапревир, боцепревир, элбасвир + гразопревир, глекапревир + пибрентасвир и симепревир, ингибитор протеазы ВИЧ фосампренавир и каждая из следующих комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир. Одновременное применение аторвастатина с глекапревиром/пибрентасвиром или циклоспорином противопоказано. Следует избегать совместного применения аторвастатина и гемфиброзила, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Рекомендуется ограничить дозу или соблюдать осторожность при совместном применении аторвастатина с другими ингибиторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому рекомендуется временно приостановить применение аторвастатина во время терапии фузидовой кислотой (см. «Взаимодействие»).

Известно, что пациенты с почечной недостаточностью предрасположены к развитию рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, однако предрасположенность к развитию рабдомиолиза могут иметь и люди с почечной недостаточностью в анамнезе. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет воздействия на скелетные мышцы. Применение аторвастатина должно быть временно приостановлено или прекращено у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на миопатию, или имеющего факторы риска, предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, тяжелая острая инфекция, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелое метаболическое, эндокринное и электролитное нарушение и неконтролируемые судороги).

Применение аторвастатина следует прекратить, если наблюдается заметно повышенный уровень КФК или диагностирована или подозревается миопатия.

Имеются редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, аутоиммунной миопатии, ассоциированной с применением статинов. Такая миопатия характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем КФК (которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами), биопсией мышц, показывающей некротическую миопатию без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессантов.

ССС

Геморрагический инсульт у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА). Ретроспективный анализ клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, у которых в течение предшествующих шести месяцев был инсульт или ТИА, выявил ​​более высокую частоту развития геморрагического инсульта в группе аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Пациенты, имевшие геморрагический инсульт до вступления в исследование, оказались подвержены повышенному риску развития повторного геморрагического инсульта. Перед началом лечения аторвастатином необходимо тщательно оценить потенциальный риск развития геморрагического инсульта у пациентов с недавним (1–6 мес) инсультом или ТИА.

Влияние на уровень убихинона (CoQ10). Наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего убихинона у пациентов, получавших аторвастатин и другие статины. Клиническая значимость потенциального длительного дефицита убихинона, индуцированного статином не установлена. Имеются сообщения, что снижение уровня убихинона в миокарде может привести к нарушению сердечной функции у пациентов с пограничной застойной сердечной недостаточностью.

Эндокринная система и метаболизм

Эндокринная система. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нарушают синтез Хс, вследствие чего они могут теоретически снизить продукцию стероидов надпочечниками и/или гонадами. Клинические исследования, проведенные с применением аторвастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, свидетельствуют, что эти ЛС не снижают плазменную концентрацию кортизола, базальный уровень тестостерона в плазме крови и не нарушают надпочечниковый резерв.

Однако влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мужскую фертильность не было изучено у адекватного количества пациентов. Неизвестно, имеется ли воздействие на ось гипофиз-гонады у женщин в пременопаузе.

Пациенты, получающие аторвастатин, у которых развиваются клинические признаки эндокринной дисфункции, должны пройти соответствующее обследование. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или другого ЛС для снижения уровня Хс пациентам, получающим другие ЛС (например, кетоконазол, спиронолактон или циметидин), которые могут снизить уровень эндогенных стероидных гормонов.

Сообщалось об увеличении уровня глюкозы натощак и HbA1_c при применении ЛС, относящихся к классу ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета уровень гипергликемии был достаточным, чтобы перевести их в диабетический статус. Польза от лечения продолжает перевешивать небольшой повышенный риск. Рекомендуется периодическое наблюдение за такими пациентами.

Влияние на липопротеин (а). У некоторых пациентов положительный эффект снижения общего Хс и уровня Хс-ЛПНП может быть частично ослаблен сопутствующим увеличением концентрации липопротеина (a). Современные данные свидетельствуют о важности высокого уровня липопротеина (a) как нового фактора риска развития ИБС. В связи с этим важно поддержание и усиление мер по изменению образа жизни у пациентов с высоким уровнем риска, получающих аторвастатин.

Пациенты с тяжелой гиперхолестеринемией. Более высокие дозы (80 мг/сут), требовавшиеся некоторым пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией (включая семейную гиперхолестеринемию), ассоциировались с повышенным уровнем аторвастатина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении аторвастатина у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией, которые также имеют тяжелую почечную недостаточность, являются пожилыми людьми или одновременно принимают дигоксин или ингибиторы CYP3A4.

Влияние на печень, желчные пути и поджелудочную железу

Действие на печень. В клинических исследованиях у <1% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз >3×ВГН. При снижении дозы аторвастатина, приостановке или отмене лечения сывороточный уровень трансаминаз возвращался к исходному до лечения. Увеличение обычно не было связано с развитием желтухи или других клинических признаков или симптомов. Большинство пациентов продолжали лечение сниженной дозой аторвастатина без клинических последствий. Если повышение уровня АЛТ или АСТ прогрессирует, особенно если он превышает ВГН более чем в 3 раза и остается постоянным, необходимо уменьшить дозу или отменить аторвастатин.

Функциональные пробы печени следует выполнять до начала лечения и повторять по мере клинической необходимости. Имеются редкие пострегистрационные отчеты о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получающих статины, в т.ч. аторвастатин. При возникновении серьезного повреждения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения применение аторвастатина необходимо немедленно прервать. Если альтернативной этиологии не обнаружено, нельзя возобновлять применение аторвастатина.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих значительное количество алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению аторвастатина; если такое состояние развилось во время лечения, применение аторвастатина необходимо отменить.

Действие на зрение

Действие на хрусталик глаза. Современные данные клинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние аторвастатина на человеческий хрусталик глаза.

Действие на почки

Почечная недостаточность. Было показано, что концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности и для предотвращения развития заболевания почек следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Подобные меры предосторожности следует соблюдать и при назначении аторвастатина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с) — применять самую низкую дозу и проявлять осторожность.

Чувствительность/резистентность

Гиперчувствительность. Сообщалось о развитии выраженного синдрома гиперчувствительности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, который включал один или несколько следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона. Хотя на сегодняшний день синдром гиперчувствительности не описан как таковой, применение аторвастатина должно быть прекращено при подозрении на гиперчувствительность.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения аторвастатина у пациентов 10–17 лет (n=140) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием мальчиков-подростков и девочек в постменархальном периоде. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в целом был аналогичен таковому у плацебо. Дозы больше чем 20 мг не изучались в этой популяции пациентов.

Безопасность и эффективность применения аторвастатина у педиатрических пациентов для профилактики инфаркта миокарда не определялись.

Аторвастатин не влиял на рост или половое созревание мальчиков и девочек. Влияние на менструальный цикл не оценивалось.

Девочек-подростков следует проконсультировать о соответствующих методах контрацепции при лечении аторвастатином (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет. Для этой популяции пациентов доступны ограниченные данные из неконтролируемых открытых исследований (см. Клинические исследования).

Дозы аторвастатина до 80 мг/сут в течение 1 года были оценены у 8 педиатрических пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Клинические исследования).

Пожилой возраст. Опыт лечения пожилых людей 70 лет и старше (n=221) с применением аторвастатина в дозах до 80 мг/сут продемонстрировал, что безопасность и эффективность аторвастатина в этой популяции были аналогичны таковым в группе пациентов моложе 70 лет. Фармакокинетическая оценка аторвастатина у пациентов старше 65 лет указывает на увеличение AUC. В качестве меры предосторожности лечение следует начинать с самой низкой дозы.

Пожилые пациенты могут быть более предрасположены к развитию миопатии.

Темно-желтые круглой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской (для дозировки 5 мг/160 мг).
Светло-желтые круглой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской (для дозировки 10 мг/160 мг).

Одна таблетка содержит
валсартан 160 мг, амлодипина бесилат (эквивалентно 5 мг или 10 мг амлодипина)

повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридового ряда, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата
нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ‹30 мл/мин), анурия
ангионевротический отек в анамнезе вследствие применения ингибиторов АПФ
тяжелые нарушения функции печени, биллиарный цирроз, холестаз
выраженная артериальная гипотензия
беременность и период грудного вскармливания
детский и подростковый возраст до 18 лет
одновременное применение Агвистата с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа
обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и аортальный стеноз)

Пациенты, у которых артериальное давление не поддается адекватному контролю при монотерапии, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Агвистат. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки (5 мг амлодипна и 80 мг валсартана или 5 мг амлодипина и 160 мг валсартана, или 10 мг амлодипина и 160 мг валсартана). При клиническом соответствии может быть рассмотрен прямой переход от монотерапии к комбинации с фиксированной дозой.
Для начальной терапии обычная стартовая доза составляет 5мг/80мг 1 раз в день. Дозировка может быть увеличена через 1 — 2 недели до максимальной дозы 10мг/320мг 1 раз в день по мере необходимости контроля артериального давления.
Агвистат не рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови.
Максимальная суточная доза амлодипина и валсартана составляет 10 мг/320 мг соответственно.
Для удобства пациенты, получающие валсартан и амлодипин в отдельных таблетках, могут быть переведены на Агвистат, содержащий эти компоненты в тех же дозах.
Препарат можно принимать с пищей или независимо от приема пищи с небольшим количеством воды.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Корректировка дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
Больным с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей следует соблюдать осторожность при приеме препарата Агвистат. Лечение следует начинать с наименьшей дозы амлодипина. Наименьшая дозировка препарата Агвистата содержит 5 мг амлодипина.
Дети младше 18 лет
Препарат Агвистат не рекомендован пациентам младше 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
Поскольку оба компонента одинаково хорошо переносятся при применении в аналогичных дозах у пожилых (в возрасте 65 лет или старше) или молодых пациентов, корректировка начальной дозы не требуется. Лечение следует начинать с наименьшей дозы амлодипина. Наименьшая дозировка препарата Агвистат содержит 5 мг амлодипина.

— лечение эссенциальной гипертензии при неэффективности монотерапии