Алоглиптин инструкция по применению и для чего он применяется

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Алоглиптин
Нозологическая классификация
Код CAS
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Алоглиптин
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Алоглиптин
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Алоглиптин

Русское название

Алоглиптин

Английское название

Alogliptin

Латинское название

Alogliptinum (род. Alogliptini)

Химическое название

2-[[6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксопиримидин-1-ил]метил]бензонитрил

Брутто формула

C₁₈H₂₁N₅O₂

Фармакологическая группа вещества Алоглиптин

Нозологическая классификация

Код CAS

850649-61-5

Характеристика

Гипогликемическое средство, ингибитор ДПП-4.

RxList.com

Алоглиптина бензоат — кристаллический порошок белого или почти белого цвета, содержащий один асимметричный атом углерода в аминопиперидиновом фрагменте. Растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в воде и метаноле, слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в октаноле и изопропилацетате. Молекулярная — масса 461,51 Да.

Фармакология

Фармакодинамика

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП.

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА_1с) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция с достижением средней С_mах в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_0–inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_0–24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временнóй зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести ХПН. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией ХПН, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы у таких пациентов не требуется. Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и С_mах алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные показатели клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимое воздействие на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.

Применение вещества Алоглиптин

Сахарный диабет типа 2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Противопоказания

Гиперчувствительность к алоглиптину или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания — в связи с отсутствием клинических данных по применению; возраст до 18 лет — в связи с отсутствием клинических данных по применению.

Ограничения к применению

Острый панкреатит в анамнезе (см. «Меры предосторожности»); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Меры предосторожности»); комбинация с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. «Меры предосторожности»); прием трехкомпонентной комбинации алоглиптина с метформином и тиазолидиндионом (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

RxList.com

Недостаточно данных применения алоглиптина у беременных женщин, чтобы определить лекарственноассоциированный риск врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Риск, ассоциированной с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск).

Не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции (AUC) в 180 и 149 раз соответственно превышающей таковую при клинической дозе 25 мг.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом при HbA_1c >7 оценивается в 6–10% и при HbA_1c >10 может достигать 20–25%. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Риск, ассоциированный с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск для матери, выражающийся в развитии диабетического кетоацидоза, преэклампсии, возникновении выкидышей, преждевременных родов, рождении мертвого плода и осложнениях при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск для плода, проявляющийся в возникновении врожденных пороков развития, мертворождении, а также связанной с макросомией заболеваемости.

Данные о присутствии алоглиптина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Алоглиптин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в алоглиптине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Побочные действия вещества Алоглиптин

Частота побочных эффектов расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000; частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивницу.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях принимали участие 14778 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 3469 — плацебо и 2257 — активный контроль. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла семь лет, средний ИМТ — 31 кг/м² (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м²), средний возраст — 58 лет (26% больных ≥65 лет). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 нед, и 3348 пациентов получали лечение в течение более одного года.

В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, по сравнению с 75% в группе плацебо и 70% в группе активного контроля. В целом прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% при приеме алоглиптина в дозе 25 мг по сравнению с 8,4% в группе плацебо или 6,2% в группе с активным контролем.

Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и развивавшиеся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта через / указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении алоглиптина в дозе 25 мг (N=6447), плацебо (N=3469) и активного контроля (N=2257).

Назофарингит — 309 (4,8)/ 152 (4,4)/ 113 (5).

Инфекции верхних дыхательных путей — 287 (4,5)/ 121 (3,5)/ 113 (5).

Головная боль — 278 (4,3)/ 101 (2,9)/ 121 (5,4).

Гипогликемия

Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значения уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании при монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином в сравнении с производным сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста частота гипогликемии была 5,4% при приеме алоглиптина и 26% — при приеме глипизида.

Частота гипогликемии¹ в плацебо- и актив-контролируемых исследованиях при использовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду, инсулину, метформину, пиоглитазону или в сравнении с глипизидом или метформином

В дополнение к глибенкламиду (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=198) и плацебо (N=99).

В целом (%) — 19 (9,6) и 11 (11,1).

Тяжелая² (%) — 0 и 1 (1).

В дополнение к инсулину (± метформин) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=129) и плацебо (N=129).

В целом (%) — 35 (27) и 31 (24).

Тяжелая² (%) — 1 (0,8) и 2 (1,6).

В дополнение к метформину (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=207) и плацебо (N=104).

В целом (%) — 0 и 3 (2,9).

Тяжелая² (%) — 0 и 0.

В дополнение к пиоглитазону (± метформин или производное сульфонилмочевины) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=199) и плацебо (N=97).

В целом (%) — 14 (7) и 5 (5,2).

Тяжелая² (%) — 0 и 1 (1).

В сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=222) и глипизид (N=219).

В целом (%) — 12 (5,4) и 57 (26).

Тяжелая² (%) — 0 и 3 (1,4).

В сравнении с метформином (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=112) и метформин (по 500 мг 2 раза в день) (N=109).

В целом (%) — 2 (1,8) и 2 (1,8).

Тяжелая² (%) — 0 и 0.

В дополнение к метформину в сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=877) и глипизид (N=869).

В целом (%) — 12 (1,4) и 207 (23,8).

Тяжелая² (%) — 0 и 4 (0,5).

¹ Неблагоприятные реакции в виде гипогликемии были основаны на всех сообщениях о симптоматической и бессимптомной гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; популяция больных, включенных в испытания.

² Случаи тяжелой гипогликемии были определены как эпизоды, требующие медицинской помощи или проявляющиеся сниженным уровнем глюкозы или потерей сознания или судорогами.

В испытании EXAMINE частота сообщенной исследователями гипогликемии составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Почечная недостаточность

В испытаниях с гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, как побочная реакция отмечалось нарушение почечной функции. Наиболее часто сообщалось о таких неблагоприятных реакциях как почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для препаратов сравнения или плацебо), снижение Cl креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для препаратов сравнения или плацебо) и повышение уровня креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для препаратов сравнения или плацебо) (см. «Меры предосторожности»).

В испытании EXAMINE у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском о нарушении функции почек как неблагоприятной реакции сообщалось у 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% — плацебо), снижение СКФ (4,9% для алоглиптина и 4,3% — плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% — плацебо ). Лабораторные показатели функции почек также были оценены. Рассчитанная СКФ была снижена на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение хронического заболевания почек наблюдалась у 16,8% больных, получавших алоглиптин, и 15,5% пациентов, получавших плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, фульминантная печеночная недостаточность, тяжелая и инвалидизирующая артралгия, острый панкреатит, диарея, запор, тошнота, кишечная непроходимость.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимый эффект следующие вещества: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор P-gp), ингибитор α-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие ЛС

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с изоформами CYP450 не ожидается и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами P-gp.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС алоглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику следующих средств: кофеина, (R)- и (S)- варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-gp и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействие на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Передозировка

Симптомы: максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуемая доза — 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

Меры предосторожности

Применение с другими гипогликемическими средствами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами ГПП и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза составляет 12,5 мг один раз в сутки.

Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа (Cl креатинина от <30 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в процессе лечения.

RxList.com

Почечная недостаточность

В клиническом испытании алоглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 в начале исследования в общей сложности у 602 пациентов было зафиксировано умеренное нарушение функции почек (рассчитанная СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м²) и у 4 пациентов — тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²)/терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м²соответственно). Снижение HbA_1c, как правило, было сходным в этих подгруппах пациентов. Общая частота побочных реакций в целом была сходной между подгруппами пациентов, получавших алоглиптин либо плацебо.

В испытании EXAMINE у пациентов с диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском у 694 пациентов было умеренное нарушение функции почек и у 78 пациентов была зафиксирована тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия заболевания почек в исходном состоянии. Общая частота побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, ведущих к отмене ЛС, как правило, были схожими между группами лечения.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут; 12,5 мг/сут; препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием алоглиптина прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

RxList.com

Панкреатит

О развитии острого панкреатита сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях и в постмаркетинговый период. В испытаниях, проводившихся под контролем уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, об остром панкреатите сообщалось у 6 пациентов (0,2%), получавших алоглиптин в дозе 25 мг и у 2 пациентов (<0,1%), получавших препарат сравнения или плацебо. В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском), об остром панкреатите сообщалось у 10 пациентов (0,4%), получавших алоглиптин, и у 7 пациентов (0,3%), получавших плацебо.

Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при лечении алоглиптином.

После начала применения алоглиптина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием алоглиптина и принять соответствующие меры.

Сердечная недостаточность

В испытании EXAMINE, в которое были включены больные сахарным диабетом типа 2, недавно перенесшие острый коронарный синдром, 106 пациентов (3,9%), получавших алоглиптин, и 89 пациентов (3,3%), получавших плацебо, были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности.

Следует взвешивать риски и преимущества применения алоглиптина до начала лечения у пациентов с риском развития сердечной недостаточности, например с предшествующей сердечной недостаточностью в анамнезе, почечной недостаточностью в анамнезе, и тщательно наблюдать за пациентами для обнаружения признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Пациентов следует информировать о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность прекращения приема алоглиптина.

Реакции гиперчувствительности

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на тяжелую реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием алоглиптина, оценить другие потенциальные причины развития этой реакции и начать другое лечение диабета. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангиоэдемой в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, т.к. неизвестно, насколько такие пациенты предрасположены к развитию ангиоэдемы при приеме алоглиптина.

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекция дозы алоглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Алоглиптин не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов.

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность, при приеме алоглиптина. Их связь с применением алоглиптина не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения алоглиптином.

RxList.com

Влияние на печень

Имеются постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших алоглиптин, хотя некоторые сообщения содержат недостаточно информации для установления вероятной причины (см. «Побочные действия»).

В исследованиях с мониторингом гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 о повышении уровня АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН сообщалось у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и 1,7% пациентов, получавших препарат сравнения или плацебо.

В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском) увеличение АЛТ в сыворотке в 3 раза выше ВГН отмечалось у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо.

Следует быстро провести печеночные тесты у пациентов, сообщивших о симптомах, которые могут указывать на поражение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этих клинических условиях при обнаружении у пациента клинически значимого повышения уровня ферментов печени и если печеночные тесты сохраняются аномальными или ухудшаются, следует прервать лечение алоглиптином и провести обследование для установления возможной причины. Нельзя вновь начинать прием алоглиптина у этих больных без установления причины аномальных печеночных тестов.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезной и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время возникновения симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от 1 дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения лечения. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной возникновения сильной боли суставах. В этом случае необходимо прекратить прием ЛС.

Макроваскулярный риск

Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении алоглиптина или любого другого противодиабетического ЛС.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

RxList.com

Применение в гериатрии

Из общего числа пациентов (N=9052) в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина 2257 пациентов (24,9%) были в возрасте 65 лет и старше и 386 пациентов (4,3%) были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов. Хотя этот клинический опыт не выявил различий между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при его применении в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014 и www.rxlist.com, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Алоглиптин

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Випидия®	от 722.00 до 1106.00

Источник

Фармакологическое действие

Гипогликемическое средство, высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Избирательность алоглиптина в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением со средним значением T_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC _(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_dв терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

После введения ¹⁴C-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vivo было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе алоглиптина 25 мг. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99 %) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

После перорального приема ¹⁴C-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности выводится почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2составляет приблизительно 21 ч.

Показания активного вещества
АЛОГЛИПТИН

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: в качестве монотерапии; в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Рекомендуемая доза — 25 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза составляет 12.5 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны дыхательной системы: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Противопоказания к применению

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (ФК класс III-IV по NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к алоглиптину; указания в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение алоглиптина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при тяжелой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при тяжелой почечной недостаточности.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Особые указания

С осторожностью следует применять при указаниях в анамнезе на острый панкреатит; у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести; в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином; в составе трехкомпонентной комбинации с метформином и тиазолидиндионом.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется коррекция дозы алоглиптина, поэтому рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения.

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием алоглиптина следует прекратить и провести соответствующее обследование.

При развитии нарушения функции печени в период лечения, следует рассмотреть возможность отмены терапии алоглиптином.

Лекарственное взаимодействие

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия алоглиптина с другими лекарственными средствами.

Источник

Випидия™ (25 мг)

МНН: Алоглиптин

Производитель: Такеда Айлэнд Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Алоглиптин (alogliptin)

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021177

Информация о регистрации в РК:
11.02.2020 — бессрочно

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Випидия™

Международное непатентованное название

Алоглиптин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 12,5 мг и 25 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: алоглиптина бензоат 17 мг (эквивалентно 12,5 мг алоглиптина) и 34 мг (эквивалентно 25 мг алоглиптина)

вспомогательные вещества:

Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 8000, чернила серые F1

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «TAK» и «ALG-12.5» на одной стороне таблетки (для дозировки 12.5 мг);

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с надписью «TAK» и «ALG-25» на одной стороне таблетки (для дозировки 25 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Алоглиптин

Код АТХ A10BH04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика алоглиптина изучалась в исследованиях с участием как здоровых добровольцев, так и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации в плазме от одного до двух часов с момента приема (среднее Тmax). После приема максимальной рекомендуемой терапевтической дозы препарата (25мг) конечный период полувыведения (T1/2) в среднем составлял 21 час.

После многократного приема до 400 мг в течение 14 дней у больных диабетом 2 типа наблюдалось минимальное накопление алоглиптина с увеличением площади под фармакокинетической кривой (АUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) на 34% и 9% соответственно. Как при однократном, так и при многократном приеме алоглиптина AUC и Cmax увеличиваются пропорционально увелечению дозы от 25 мг до 400 мг. Коэффициент вариации AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17 %).

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Так как при приеме алоглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жира не было обнаружено влияния на AUC и Сmax, препарат может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составил 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Связь с белками плазмы составляет 20%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму, в результате чего от 60% до 71% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. После перорального введения 14С-меченного алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин M-I (˂1% исходного вещества) и N-ацетилированный алоглиптин M-II (˂6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и селективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП схожим ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина. Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo в незначительных количествах подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах (25 мг).

Выведение

После приема 14С-меченного алоглиптина, 76% общей радиоактивности выводится почками и 13% − через кишечник, достигая выведения 89% введенной радиоактивной дозы. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л/ч) указывает на почечно-канальцевую секрецию. Системный клиренс составляет 14,0 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

Нарушение функции почек

AUC алоглиптина у пациентов с нарушенной функцией почек легкой степени тяжести (60≤клиренс креатинина (CrCl)<90 мл/мин) увеличивалась приблизительно в 1,2 раза. Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза отмечалось у пациентов с нарушенной функцией почек умеренной степени тяжести (30≤CrCl<60 мл/мин). Приблизительно трех- и четырехкратное увеличение AUC алоглиптина отмечалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (15≤CrCl<30 мл/мин) и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (CrCl<15мл/мин или когда требуется диализ) соответственно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC и Сmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 % и 8 % соответственно по сравнению со здоровыми субъектами. Данные значения клинически не значимы. Пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались.

Возраст, пол, расовая принадлежность

Пожилой и старческий возраст (65-81 лет), пол и расовая принадлежность не имеют клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства алоглиптина.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков младше 18 лет не изучалась; какие-либо данные отсутствуют.

Фармакодинамика

Применение разовой дозы алоглиптина здоровыми лицами приводило к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение двух-трех часов. Максимальное ингибирование ДПП-4 превышало 93% в диапазоне доз от 12,5мг до 800мг. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 80% через 24 часа после приема дозы выше или равной 25мг. Максимальное и общее воздействие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на протяжении более 24 часов было в три-четыре раза выше у алоглиптина (в дозах 25-200мг), чем у плацебо. В 16-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании алоглиптин 25мг показал понижение уровней постпрандиального глюкагона и повышение уровней постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо на протяжении восьмичасового периода после приема стандартизированной пищи. Неизвестно, как эти результаты относятся к изменениям в общем гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании применение алоглиптина 25мг показало понижение двухчасовых постпрандиальный уровней глюкозы по сравнению с плацебо (-30мг/дл против 17мг/дл, соответственно).

Однократный прием суточной дозы (нескольких разовых доз) алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа в течение 14 дней, также приводил к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение одного-двух часов. Ингибирование превышало 93% для всех доз 25мг, 100 мг и 400мг. После 14 дней применения алоглиптина в этих дозах ингибирование ДПП-4 оставалось выше 81% в течение 24 часов.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в четырех параллельных группах участвовало 257 пациентов, которые получали алоглиптин 50мг, алоглиптин 400мг, моксифлоксацин 400мг или плацебо один раз в сутки на протяжении семи дней. Прием любой из доз алоглиптина не сопровождался увеличением продолжительности интервала QTc. После приема дозы 400 мг пиковая концентрация алоглиптина в плазме крови была в 19 раз выше, чем пиковая концентрация после приема максимальной рекомендуемой терапевтической дозы 25мг.

Показания к применению

Препарат Випидия™ показан в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Випидия™ выпускается в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 25мг и 12,5мг препарата, что позволяет выбрать оптимальный режим дозирования.

Рекомендуемой дозой является одна таблетка Випидия™ 25мг один раз в сутки.

Особые указания по дозировке для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (60≤CrCl<90мл/мин), коррекция дозы препарата Випидия™ не требуется
рекомендуемой дозой препарата Випидия™ для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести 30≤CrCl<60мл/мин) является 12,5мг

Рекомендуется определять показатели функции почек перед началом приема данного препарата, а также периодически в процессе лечения.

Способ применения

Пероральный прием.

Препарат Випидия™ следует принимать один раз в день независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком и запивать водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия™, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не допустим прием двойной дозы препарата Випидия™.

Побочные действия

Так как клинические испытания проводились при очень различающихся условиях, то нет возможности провести прямое сравнение частот нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических испытаниях препарата, с частотами, наблюдавшимися в клинических испытаниях других препаратов, а также такие частоты не всегда могут отражать ситуацию применения препарата на практике.

В объединенном анализе 14 контролируемых клинических исследований, общая частота неблагоприятных событий составила 66% у пациентов, получавших алоглиптин 25мг, 62% в группе плацебо и 70% в группе с другим препаратом сравнения. В целом частота прекращения терапии из-за нежелательных явлений была 4,7% в группе алоглиптина 25мг, 4,5% в группе плацебо или 6,2% группе с другим активным средством сравнения.

Зарегистрированы сообщения о нежелательных побочных реакциях превышающих 4%, у пациентов которые получали алоглиптин: назофарингит, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей.

Панкреатит

При проведении клинических испытаний, случаи панкреатита наблюдались в 0,2% у пациентов, получавших ежедневно 25мг алоглиптина и меньше 0,1% у пациентов, получающих другие средства сравнения.

Реакции гиперчувствительности

В объединенном анализе, общая частота реакций гиперчувствительности в группе алоглиптина 25мг составила 0,6% и 0,8% у всех препаратов сравнения. Был отмечен один случай сывороточной болезни у пациента, получавшего 25мг.

Гипогликемия

Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значений уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота гипогликемии наблюдалась у 1,5% и 1,6% пациентов в группах алоглиптина и плацебо соответственно. Применение алоглиптина в качестве дополнения к терапии глибурида или инсулина не увеличивают частоту развития гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивающих алоглиптин с препаратами сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста, частота развития гипогликемии была 5,4% и 26% в группах алоглиптина и глипизида.

Основные физиологические показателей

Клинически значимые отклонения основных физиологических показателей либо результатов ЭКГ у пациентов, которые получали препарат Випидия™, отсутствовали.

Отклонения лабораторных показателей

Алоглиптин:

Клинически значимых различий среди групп лечения в отношении результатов анализов крови, биохимии и мочи у пациентов, получавших алоглиптин, не наблюдалось.

Постмаркетинговый опыт

Алоглиптин:

В ходе постмаркетингового использования алоглиптина были выявлены следующие побочные реакции — гиперчувствительность (анафилаксия, отек Квинке, сыпь, крапивница), тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), повышение уровня печеночных ферментов, фульминантную печеночную недостаточность, тяжелую и приводящую к инвалидизации артралгию и острый панкреатит.

Так как эти побочные реакции сообщались добровольно в популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту, поэтому частота классифицируется как неизвестная.

Противопоказания

гиперчувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу
наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4
сахарный диабет 1 типа
острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (диабетический кетоацидоз необходимо лечить инсулином)
пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались, поэтому таким пациентам назначение препарата Випидия™ не рекомендовано
нарушения функции почек тяжелой степени (15≤CrCl<30мл/мин) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (CrCl<15мл/мин или когда требуется диализ)
возраст до 18 лет
беременность

Лекарственные взаимодействия

Алоглиптин, в основном, выводится из организма почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В ходе исследований не было выявлено какого-либо значительного взаимодействия с субстратами или ингибиторами цитохрома или с другими средствами, которые выводятся из организма через почки.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Исследования in vitro предполагают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния алоглиптина на фармакокинетические параметры метформина, циметидина, (R)-варфарина, кофеина, пиоглитазона, глибурида, (S)-варфарина, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, этинилэстрадиола, норэтиндрона, мидазолама, дигоксина, фексофенадина что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с субстратами CYP1A2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP3A4.

Действие других лекарственных средств на фармакокинетику алоглиптина

Не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике при применении алоглиптина одновременно с метформином, циметидином гемфиброзилом (CYP2C8/9), пиоглитазоном (CYP2C8), флюконазолом (CYP2C9), кетоконазолом (CYP3A4), аторвастатином (CYP3A4), циклоспорином, дигоксином.

Особые указания

Острый панкреатит

В постмаркетинговом периоде были получены спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. После начала лечения препаратом Випидия™, у пациентов необходимо вести внимательное наблюдение на предмет симптомов и признаков панкреатита. Если заподозрен панкреатит, следует немедленно отменить Випидия™ и назначить соответствующее лечение. Неизвестно, можно ли относить пациентов с панкреатитом в анамнезе в группу повышенного риска развития панкреатита при применении препарата Випидия™.

Реакции гиперчувствительности

В постмаркетинговый период поступали сообщения о серьезных реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона; Если появляются подозрения на серьезную реакцию повышенной чувствительности, необходимо приостановить применение препарата Випидия™, провести оценку других потенциальных причин появившегося осложнения и назначить альтернативное лечение диабета. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек к другим ингибиторами ДПП-4, так как неизвестно – могут ли такие пациенты быть предрасположены к ангионевротическому отеку при применении препарата Випидия™.

Влияние на печень

В постмаркетинговых отчетах сообщались случаи печеночной недостаточности с фатальным и нефатальным исходами у пациентов, принимавших препарат Випидия™, хотя они содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. В рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались повышения сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, который в более чем в три раза превышал верхний предел диапазона нормальных значений (ВПДНЗ): 1,3% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,5% пациентов получавших все другие препараты сравнения.

У пациентов с диабетом 2 типа сопутствующей патологией может быть жировой гепатоз печени, который может вызывать отклонения в результатах анализов функции печени. Кроме того, они могут страдать другими формами болезней печени, многие из которых поддаются лечению. Поэтому рекомендуется делать анализы функции печени и проводить оценку состояния пациента перед началом терапии. При нарушении функции печени, препарат Випидия™ должен назначаться с осторожностью.

Необходимо провести анализы функции печени у пациентов, у которых отмечаются симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в верхней правой области живота, потемнение мочи или желтуху. Если у пациента обнаруживаются клинически значительные повышения печеночных ферментов, и если отклонения в результатах анализов функции печени остаются стойкими или ухудшаются, необходимо прекратить применение препарата Випидия™ и провести обследование с целью установления их вероятной причины. У таких пациентов нельзя возобновлять применение препарата Випидия™ без получения другого объяснения отклонений в результатах анализов функции печени.

Комбинированный прием с другими сахароснижающими препаратами и риск гипогликемии

Как известно, инсулин и секретогены инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или секретогенов инсулина, чтобы минимизировать риск гипогликемии при использовании в сочетании с препаратом Випидия™.

Артралгия

Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи суставных болей у пациентов, принимающих ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Время начала симптомов артралгии после начала лекарственной терапии, колебалось от одного дня до нескольких лет. При появлении серьезных и постоянных болей в суставах, необходимо рассмотреть применение ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в качестве возможной причины сильной боли суставах и прекратить прием препарат, если это необходимо.

Макрососудистые результаты

В клинических исследованиях не было получено окончательных и убедительных доказательств понижения макрососудистого риска при применении препарата Випидия™ или любого другого противодиабетического препарата.

Применение у особых групп пациентов

Репродуктивная функция

Влияние алоглиптина на репродуктивную функцию человека не изучалось. Какие-либо неблагоприятные эффекты в отношении репродуктивной функции в опытах на животных отсутствовали. Согласно результатам исследований на животных, можно предположить, что препарат Випидия™ не повышает риск аномалий развития. Поскольку результаты исследований на животных по влиянию препарата на репродуктивную функцию не всегда позволяют предсказать его воздействие на организм человека, применение препарата Випидия™, как и других противодиабетических лекарственных препаратов, во время беременности возможно только по строгим показаниям.

Применение алоглиптина у беременных кроликов и крыс в период органогенеза не было тератогенным при дозах до 200 и 500мг/кг, или в 149 и 180 раз, соответственно, выше клинической дозы на основании плазменной экспозиции препарата (ППК).

Дозы алоглиптина до 250мг/кг (приблизительно в 95 раз выше клинической экспозиции на основании ППК) у беременных крыс, введенные начиная с 6 дня беременности и до 20 дня лактации, не оказывали вредного действия на развитие эмбриона, а также не оказывали воздействие на рост и развитие детенышей.

Наблюдалось проникновение алоглиптина через плаценту и попадание в плод после перорального введения у беременных крыс.

Период лактации

В исследованиях, было показано, что алоглиптин, проникает в грудное молоко у крыс, осуществляющих грудное вскармливание в соотношении 2:1 к плазменной концентрации. Неизвестно о возможности проникновения алоглиптина в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Випидия™ необходимо применять с осторожностью у женщин, осуществляющих грудное вскармливание.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Випидия™ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Какие-либо данные об использовании препарата Випидия™ у этой категории пациентов отсутствуют.

Пожилые пациенты ( ≥ 65 лет):

Среди всех пациентов (N=8507), участвовавших в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина, 2064 (24,3%) пациента были возрастом 65 лет и старше и 341 (4%) пациент был возрастом 75 лет и старше. В целом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами возрастом 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Випидия™ не оказывает значимого влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Тем не менее, необходимо предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при использовании препарата в сочетании с производным сульфонилмочевины, инсулином, либо в комбинации с тиазолидиндионом и метформином.

Передозировка

Максимальные дозы алоглиптина в клинических исследованиях составляли 800мг однократно у здоровых добровольцев и 400мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что в 32 и 16 раз соответственно превышает максимально рекомендуемую терапевтическую дозу 25мг.

В случае передозировки препаратом Випидия™ целесообразно удалить неабсорбированное вещество из желудочно-кишечного тракта и обеспечить необходимое медицинское наблюдение, а также симптоматическую терапию.

За 3 часа гемодиализа удается удалить около 7% алоглиптина. Таким образом, целесообразность гемодиализа при передозировке маловероятна. Данные о выведении алоглиптина путем перитонеального диализа отсутствуют.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Такеда Айлэнд Лимитед, Ирландия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда Фармасьютикалс США, Инк., США

Наименование и страна организации-упаковщика

Пэкеджинг Координаторс, ООО, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в Казахстане

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004,

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты: DSO-KZ@takeda.com

855030951477976537_ru.doc	48.47 кб
016726431477977693_kz.doc	65.74 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)

Входит в состав таких препаратов, как ВИПДОМЕТ^®,

ВИПИДИЯ^®. Подробнее о препаратах…

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Фармакокинетика алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением со средним значением T_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vivo было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности выводится почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2составляет приблизительно 21 ч.

Показания к применению

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Противопоказания к применению

Особые указания

Источник

Самыми высокими дозами алоглиптина, которые принимали субъекты во время клинических исследований, были разовые дозы 800 мг здоровыми добровольцами и 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток пациентами с сахарным диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина).

Лечение

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клиническим статусом пациента.

Минимальные количества алоглиптина удаляются посредством гемодиализа (на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства). Таким образом, проведение гемодиализа представляет малую клиническую пользу при передозировке. Неизвестно, выводится ли алоглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета; ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Код ATX: А10ВН04.

Механизм действия

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4, его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ТИП). Инкретиновые гормоны секретируются в кишечнике, их уровень повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и продуцирование глюкозы печенью. Поэтому алоглиптин улучшает гликемический контроль с помощью глюкозозависимого механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагона в условиях высоких концентраций глюкозы.

Клиническая эффективность

Алоглиптин изучали в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом, в качестве дополнительной терапии к метформину, или производному сульфонилмочевины, или тиазолидиндиону (с/без применения метформина или производного сульфонилмочевины), или инсулину (с/без применения метформина).

Применение 25 мг алоглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводило к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение 1-2 часов и превышало 93% как после применения разовой дозы 25 мг, так и после применения однократно в сутки в течение 14 дней. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 81% через 24 часа после применения в течение 14 дней.

Когда постпрандиальные концентрации глюкозы на протяжении четырехчасового периода достигли среднего значения после завтрака, обеда и ужина, применение в течение 14 дней алоглиптина в дозе 25 мг показало среднее снижение с корректировкой на плацебо относительно исходного уровня: -35,2 мг/дл.

25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировали значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы и постпрандиального уровня глюкагона, при незначительном увеличении уровней постпрандиального активного ГПП-1 на 16-й неделе по сравнению с плацебо (р<0,05).

Кроме того, применение 25 мг алоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с 30 мг пиоглитазона вызывало статистически значимое снижение (р<0,001) общих

триглицеридов на 16-й неделе согласно показателям изменения постпрандиальной инкрементальной AUC(0-8) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.

В общей сложности 14779 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 6448 пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, и 2476 пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, участвовали в одном клиническом исследовании 2 фазы или 13 клинических исследованиях 3 фазы (включая исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов), которые были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми или с применением активного контроля и были проведены для оценки влияния алоглиптина на гликемический контроль, а также для оценки его безопасности. 2257 участников этих исследований, получавших лечение алоглиптином, были ≥65 лет, и 386 участников, получавших лечение алоглиптином, были ≥75 лет. В исследованиях алоглиптина приняли участие 5744 пациента с легкой степенью почечной недостаточности, 1290 пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности и 82 пациента с тяжелой степенью почечной недостаточности и с терминальной стадией почечной недостаточности.

В целом, рекомендованная суточная доза 25 мг алоглиптина, примененная в качестве монотерапии, в качестве начальной или дополнительной комбинированной терапии улучшало гликемический контроль. Это было определено по клинически и статистически значимому снижению уровней гликированного гемоглобина (HbAlc) и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контролем от исходного значения до конечной точки исследования. Снижение уровня HbAlc было схожим в разных подгруппах пациентов, в том числе с нарушением функции почек, различного возраста, пола и индекса массы тела, в то время как расовые различия (между представителями белой расы и другими расами) были небольшими. При применении 25 мг алоглиптина также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с контролем независимо от исходного фонового лечения. Более высокий исходный уровень HbAlc был связан с более высоким снижением HbAlc. В основном влияние алоглиптина на массу тела и липиды было нейтральным.

Монотерапия алоглиптином

Лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе (Таблица 3).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (44,4%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р<0,001).

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1835 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе и на 104 неделе. На 52 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина и метформина (-0,76%, Таблица 4) было подобно снижению после применения глипизида (средняя доза = 5,2 мг) и метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1,824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,72%, Таблица 4) было большим по сравнению со снижением после применения глипизида и метформина (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина и метформина было значительно большим, чем после применения глипизида и метформина (р<0,001). К 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак после применения 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг/дл по сравнению с 5,4 мг/дл после применения глипизида и метформина. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и метформин (48,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к производному сулъфонилмочевины

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии глибуридом (средняя доза — 12,2 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе после применения 25 мг алоглиптина показало снижение на 8,2 мг/дл по сравнению с увеличением на 2,2 мг/дл после применения плацебо. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (34,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,2%) на 26 неделе (р<0,002).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с/без метформина или производного сулъфонилмочевины) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по ) сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали пациенты сопутствующее лечение метформином или производным сулъфонилмочевины. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону с метформином

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1867 ,9 мг) привело к улучшению уровня HbAlc по сравнению с исходными значениями на 52 неделе, которое было сопоставимо и статистически превосходило улучшения, полученные после применения 45 мг пиоглитазона в сочетании с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847,6 мг, Таблица 4). Значительное снижение уровня HbAlc у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин, наблюдалось на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) (р<0,001 во все контрольные моменты времени). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина, 30 мг пиоглитазона и метформина было значительно большим, чем после применения 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного <7,0%, по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) на 52 неделе (р<0,001).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с/без метформина)

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии инсулином (средняя доза = 56,5 ME, с/без метформина) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг

алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты сопутствующее лечение. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.

Таблица 3: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина на 26 неделе в плацебо-контролируемом исследовании (FAS, LOCF)
Исследование	Средний исходный уровень HbAlc (%) (станд. отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (2-сторонний 95% ДИ)
Плацебо-контролируемое исследование монотерапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки (n=128)	7,91 (0,788)	-0,59 (0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином (n=203)	7,93 (0,799)	-0,59 (0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с производным сульфонилмочевины (n=197)	8,09 (0,898)	-0,52 (0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом ± метформин или производное сульфонилмочевины	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с инсулином + метформин (n=126)	9,27(1.127)	-0,71 (0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = полная выборка пациентов для анализаLOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед↑Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения*р < 0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение

Таблица 4: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина в исследовании с активным контролем
	(PPS, LOCFF)
Исследование	Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑(стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на лечение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (1-сторонний ДИ)
Исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином в сравнении с производное сульфонилмочевины + метформин
Изменение на 52 неделе (n=382)Изменение на 104 неделе (n=382)	7,61 (0,526)7,61(0,526)	-0,76 (0,027)-0,72(0,037)	-0,03(-бесконечность, 0,059)-0,13*(-бесконечность, -0,006)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом + метформинв сравнении с титрованием тиазолидиндиона + метформинИзменение на 26 неделе (n=303)Изменение на 52 неделе (n=303)	8,25 (0,820)8,25(0,820)	-0,89 (0,042)-0,70(0,048)	-0,47(-бесконечность, -0,35)-0,42(-бесконечность, -0,28)
PPS = выборка пациентов, завершивших участие в исследовании и выполнивших все условия протокола LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед *Сопоставимость и превосходство статистически доказаны↑Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения

Пациенты с почечной недостаточностью

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина были отдельно изучены в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью/терминальной стадией заболевания почек в плацебо-контролируемом исследовании (59 пациентов в группе алоглиптина и 56 пациентов в группе плацебо в течение 6 месяцев), и они соответствовали профилю, полученному у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В ходе объединенного анализа пяти 26-недельных плацебо-контролируемых исследований эффективность алоглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ≥65 лет соответствовала профилю, полученному у пациентов <65 лет.

Кроме того, лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 52 неделе, которые были подобны изменениям после лечения глипизидом (средняя доза = 5,4 мг).

Важно отметить, что, несмотря на похожие изменения по сравнению с исходным уровнем HbAlc и глюкозы в плазме натощак после лечения алоглиптином и глипизидом, эпизоды гликемии были значительно менее частыми у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (5,4%), чем у пациентов, получавших глипизид (26,0%).

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно совокупному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о смертельных исходах по причине сердечно-сосудистой патологии, случаях нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг в исследованиях с активным контролем или плацебо.

Кроме того, было проведено проспективное рандомизированное исследование безопасности по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высокой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, чтобы изучить влияние алоглиптина по сравнению с плацебо (при добавлении к стандарту лечения) на развитие значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ), включая время до появления первого из явлений, ведущих к смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту у пациентов с недавним случаем (от 15 до 90 дней) острого коронарного приступа. На начальном этапе средний возраст пациентов составлял 61 год, средняя продолжительность диабета — 9,2 года, средний уровень HbAlc — 0,8%.

Исследование продемонстрировало, что алоглиптин не увеличивает риск развития МАСЕ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,16]. В группе алоглиптина МАСЕ наблюдались у 11,3% пациентов по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.

Таблица 5. Сообщения о МАСЕ, полученные в ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов
	Количество пациентов (%)
	Алоглиптин 25 мг	Плацебо
	N=2701	N=2679
Первичная комбинированная конечная точка [первый случай смерти по причине сердечнососудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта]	305 (11,3)	316 (11,8)
Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии*	89 (3,3)	111 (4,1)
Нефатальный инфаркт миокарда	187 (6,9)	173 (6,5)
Нефатальный инсульт	29 (1,1)	32 (1,2)
*Всего умерло 153 субъекта (5,7%) в группе алоглиптина, и 173 субъекта (6,5%) — в группе плацебо (смерть по любой причине).

У 703 пациентов наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ (первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и срочной реваскуляризации по причине нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина у 12,7% (344 субъекта исследования) наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,14].

Гипогликемия

Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество случаев гипогликемии было ниже у пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих случаев были от легкой до средней степени тяжести. Общее количество случаев тяжелой гипогликемии было сравнимо у пациентов, получавших лечение 25 мг или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших лечение в исследованиях с активным контролем или плацебо (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов частота сообщенных исследователем случаев гипогликемии была схожей у пациентов, получавших плацебо (6,5%), и у пациентов, получавших алоглиптин (6,7%), в дополнение к стандартной терапии.

В клиническом исследовании алоглиптина в качестве монотерапии частота случаев развития гипогликемии была такой же, как и при применении плацебо, и ниже, чем в другом исследовании при применении плацебо в качестве дополнительной терапии к производному сульфонилмочевины.

Большее количество случаев гипогликемии наблюдалось при трехкомпонентной терапии с тиазолидиндионом и метформином и в комбинации с инсулином, как это наблюдается при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты (≥65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более предрасположенными к гипогликемическим эпизодам, чем пациенты <65 лет. Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество эпизодов гипогликемии было таким же у пациентов ≥65 лет, получавших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), что и у пациентов <65 лет (3,6%).

Фармакокинетика

Было показано, что фармакокинетика алоглиптина является схожей у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %.

Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на суммарное и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому лекарственное средство Випидия можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых субъектов после однократного перорального приема 800 мг алоглиптина отмечалось быстрое всасывание с достижением пиковой концентрации в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч (среднее Тmax) с момента приема.

Суммарное и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме (в терапевтическом диапазоне доз) от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов был небольшой (17%).

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Связь с белками плазмы у алоглиптина составляет 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается выраженному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, Ml (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). Ml является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. Исследования in vitro показали, что алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

В исследованиях in vitro алоглиптин не ингибировал следующие почечные транспортеры: ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo либо в небольших количествах, либо вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

Средний терминальный период полувыведения (T1/2) алоглиптина составляет приблизительно 21ч.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Временная зависимость

Суммарное воздействие (AUC(0-inf)) алоглиптина после однократного приема было схожим с воздействием во время интервала между введением доз (AUC(0-24)) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина (CrCl)). Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой степенью (клиренс креатинина от = >50 до ≤80 мл/мин), со средней степенью (клиренс креатинина от = >30 до ≤50 мл/мин) и с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина = <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности увеличивалась приблизительно в 1,7 раза. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Увеличение системного воздействия алоглиптина приблизительно в 2 и 4 раза, соответственно, отмечалось у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. На основе средних концентраций диализата на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства.) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, следует принимать более низкие дозы алоглиптина пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Печеночная недостаточность

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности суммарное воздействие и пиковое воздействие алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные изменения не рассматриваются как клинически значимые. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Возраст, пол, раса, масса тела

Возраст (65-81 год), пол, раса (белая, черная и азиаты), масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Дети

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармацевтические свойства

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Целлюлоза микрокристаллическая

Гидроксипропилцеллюлоза

Натрия кроскармеллоза

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза 2910

Титана диоксид (Е171)

12,5 мг: железа оксид жёлтый (Е172)

25 мг: железа оксид красный (Е172)

Макрогол 8000

Чернила серые F1

Шеллак

Железа оксид черный (Е172)

Этанол

Бутанол

Несовместимость

Не применимо.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 14 таблеток в Ал/Ал блистер, 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации

Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Такеда Айлэнд Лимитед

Брэй Бизнес Парк

Килраддери, Гр. Уиклоу

Ирландия

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу

Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь

пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь

e-mail: rcpl@rceth.by

Источник

Содержание

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Алоглиптин

Нозологическая классификация

Код CAS

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Алоглиптин

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Алоглиптин

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Алоглиптин

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества АЛОГЛИПТИН

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Отправить прикрепленные файлы на почту

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Особые указания

Показания активного вещества
АЛОГЛИПТИН