Апалутамид инструкция по применению цена отзывы

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Апалутамид

• Нозологическая классификация

• Фармакологическое действие

• Фармакология

• Применение вещества Апалутамид

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Апалутамид

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Апалутамид

4-[7-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид

—

антиандрогенное, противоопухолевое.

Механизм действия

Апалутамид — пероральный селективный антагонист андрогенового рецептора, который напрямую связывается с его лигандсвязывающим доменом андрогенового рецептора. В доклинических исследованиях отмечено, что апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов.

В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом неконтролируемом многоцентровом исследовании в одной группе из 45 участников с кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным значением составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF.

Фармакокинетика

На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (С_mах и AUC) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней было отмечено через 4 нед, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (коэффициент вариации (CV, %) С_mах и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг·ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания концентрации апалутамида в плазме крови были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение Cl/F, что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

В равновесном состоянии средние значения (CV, %) С_mах и AUC для основного активного метаболита, N- дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкг·ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентрации, равным 1,27. Среднее (CV, %) соотношение AUC метаболита и исходного вещества для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После перорального применения апалутамида медиана T_max составила 2 ч (диапазон от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после употребления пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями С_mах и AUC. После приема апалутамида с пищей было отмечено увеличение медианы T_max примерно на 2 ч.

Распределение

Средний кажущийся V_ss апалутамида составляет примерно 276 л. V_d апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 и 95% соответственно связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного перорального применения меченного ¹⁴С-апалутамида в дозе 240 мг бóльшая часть ¹⁴С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоновой кислоты, с которыми было связано соответственно 45, 44 и 3% общего значения ¹⁴C-AUC.

Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с образованием N-дезметилапалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с образованием неактивного производного карбоновой кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 и 13% после однократного применения, а при многократном применении в равновесном состоянии он составляет соответственно 40 и 37%.

Выведение

Апалутамид выводится преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного перорального применения меченного радиоактивной меткой апалутамида выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема. Выведение 65% дозы происходило с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% — с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приема значение Cl/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением до 2 л/ч в равновесном состоянии при приеме 1 раз в сутки.

Средний эффективный T_1/2 апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²) или средней (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) степени и нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени для возраста от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (расчетная СКФ <29 мл/мин/1,73 м²) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Апалутамид предназначен для применения только у мужчин.

Контрацепция. Апалутамид может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 мес после приема последней дозы.

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

В исследовании на животных показано, что апалутамид может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются утомляемость (26%), кожная сыпь (26% — любой степени и 6% — 3-й или 4-й степени), гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приведены ниже и разделены по частоте встречаемости как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны эндокринной системы: частые — гипотиреоз (включает гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови, снижение уровня тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия; нечасто — судороги (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны сердца: часто — ИБС (наблюдалась у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы и включала стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, атеросклероз коронарной артерии, патологические результаты ЭКГ с нагрузкой, ишемию миокарда); частота неизвестна — удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Со стороны сосудов: очень часто — приливы, гипертензия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (см. Описание отдельных нежелательных реакций); часто — зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — переломы (наблюдались у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы. Включают перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс-перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости. См. ниже Падения и переломы), артралгия; часто — мышечный спазм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто — случаи падения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, лекарственную сыпь, пустулезную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи, дерматит и везикулярную сыпь.

Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3-й степени тяжести (определенная как покрывающая >30% площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов.

Медиана времени до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. ЛС для коррекции сыпи включали местные формы ГКС, пероральные антигистаминные ЛС; 19% пациентов получали системные ГКС. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием апалутамида 28% и снизили дозы препарата — 14%. Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов при повторном применении апалутамида после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах наблюдения. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9% пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования уровня ТТГ через каждые 4 мес, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе принимавших апалутамид и у 3% пациентов в группе, получавших плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы апалутамида необходимо начинать при наличии клинических показаний (см. «Взаимодействие»).

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия апалутамида с ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых ЛС.

Влияние других ЛС на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение С_mах апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (сильный ингибитор CYP2C8). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) С_mах снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение С_mах апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне при совместном применении однократной дозы 240 мг апалутамида с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4). Для активного вещества (суммарный показатель для апалутамида, скорректированный с учетом действия активного метаболита) С_mах снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы с учетом его переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с сильными ингибиторами CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и его активного метаболита, поэтому при их совместном применении не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других ЛС

Апалутамид является сильным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому ожидается взаимодействие апалутамида с ЛС, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение концентрации этих ЛС в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие ЛС

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или сильными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с апалутамидом, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.

У человека апалутамид является сильным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместное применение апалутамида с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP450 приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 92%, AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 85% и AUC S- варфарина (субстрат CYP2C9) на 46%.

Апалутамид не вызывал клинически значимого воздействия на субстраты CYP2C8.

Совместное применение апалутамида с ЛС, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих ЛС. По возможности рекомендуется заменить эти ЛС либо осуществлять контроль за снижением их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном применении апалутамида с варфарином следует контролировать уровень МНО.

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-ГТ также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместное применение апалутамида и ЛС, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих ЛС. При их совместном применении должна оцениваться потеря эффективности субстрата УДФ-ГТ, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.

Влияние апалутамида на транспортеры ЛС

Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместное применение апалутамида с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привело к снижению AUC фексофенадина (субстрат P-gp) на 30% и AUC розувастатина (субстрат BCRP/ОАТР1В1) на 41%, но не повлияло на С_mах. Совместное применение апалутамида с ЛС, являющимися субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих ЛС. При их совместном применении необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.

Основываясь на данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом таких транспортеров, как ОСТ2, ОАТ3 и МАТЕ. Ингибирования in vitro ОАТ1 не наблюдалось.

Аналог ГнРГ

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с апалутамидом не оказывало значимого эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.

ЛС, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение апалутамида с другими ЛС, способными удлинять интервал QT или вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические ЛС класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол), должно быть тщательно оценено (см. «Меры предосторожности»).

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Лечение: при развитии передозировки необходимо прекратить прием апалутамида и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.

Судороги

Апалутамид не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности ЧМТ, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение его должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные ЛС, снижающие порог судорожной активности.

В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,4% пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы

В рандомизированном клиническом исследовании (SPARTAN) у пациентов с неметастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы, получавших апалутамид, были отмечены случаи падений и переломов (см. «Побочные действия»). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также рассмотреть возможность использования специализированных ЛС для костной ткани.

Ишемические сердечно-сосудистые явления у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

В рандомизированном исследовании (TITAN) у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы сердечно-сосудистые ишемические события отмечались у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. По 2 пациента в каждой группе умерли в связи с ишемическим явлением со стороны ССС. У большинства пациентов в исследовании TITAN отмечались факторы риска со стороны ССС. У пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы необходимо отслеживать проявления ИБС и осуществлять их ведение с учетом факторов сердечно-сосудистого риска, в частности наличия гипертензии, сахарного диабета или дислипидемии, в соответствии со стандартом лечения.

Одновременное применение с другими ЛС

Апалутамид является сильным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых ЛС (см. «Взаимодействие»). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения апалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.

Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если апалутамид назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО (см. «Взаимодействие»).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 мес, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении апалутамида необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения (см. «Побочные действия»). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости после начала применения апалутамида согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия и увеличение интервала QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие ЛС, которые могут удлинять интервал QT (см. «Взаимодействие»), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии апалутамидом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Исследования по изучению влияния апалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что апалутамид влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в т.ч. возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Эндокринная терапия. Гормонов антагонисты и их аналоги. Антиандрогены. Апалутамид.

Код АТХ L02BB05

— неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ) у взрослых мужчин с высоким риском развития метастазов;

— метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ) у взрослых мужчин.

— аллергия на апалутамид или на любое из веществ, входящих в состав данного лекарственного препарата (перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата»)

— беременные женщины или женщины, способные забеременеть (дополнительную информацию см. в разделе «Во время беременности или лактации»).

Не принимайте данный лекарственный препарат, если любое из вышеперечисленных применимо. При появлении вопросов, проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом до начала приема данного препарата.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом до начала приема данного препарата:

— при наличии судорог или припадков в анамнезе;

— при применении каких-либо лекарственных препаратов для предупреждения образования тромбов (например, варфарин, аценокумарол);

— при наличии проблем с сердцем или кровеносными сосудами, включая проблемы с сердечным ритмом (аритмия)

У пациентов, принимавших препарат Эрлеада наблюдались случаи падений. Примите повышенные меры предосторожности для снижения риска падений. У пациентов, принимавших препарат Эрлеада наблюдались случаи переломов.

У некоторых пациентов во время лечения препаратом Эрлеада отмечались случаи блокады артерий сердца или головного мозга, которая может стать причиной смерти. Во время лечения препаратом Эрлеада лечащим врачом будет осуществляться контроль на предмет появления признаков и симптомов нарушения функции сердца или головного мозга. Позвоните лечащему врачу или немедленно обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи, при появлении боли или дискомфорта в груди в состоянии покоя или при физической активности или одышки, или в случае появления мышечной слабости/паралича в любой части тела или затруднения в выполнении речевой активности во время лечения препаратом Эрлеада.

При приеме каких-либо лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом, чтобы понять, связаны ли они с повышенным риском судорог, кровотечений и/или заболеваний сердца.

При возникновении вопросов или сомнений относительно вышеперечисленных ситуаций, проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом, прежде чем начать прием препарата Эрлеада.

Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется применять пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, которые включают, но не ограничиваются, первичной травмой головного мозга, недавним инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в головной мозг. Если во время лечения препаратом Эрлеада развиваются судороги, лечение следует прекратить без возможности возобновления терапии. Риск судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, снижающими судорожный порог.

Падения и переломы

Падения и переломы отмечались у пациентов, получавших апалутамид. Риск переломов и падений следует оценить до начала применения препарата Эрлеада и продолжать мониторинг и профилактику переломов в соответствии с установленными принципами лечения, а также рассмотреть необходимость назначения препаратов, направленных на укрепление костной ткани.

Ишемические заболевания сердца и ишемические нарушения мозгового кровообращения

Ишемические заболевания сердца и ишемические нарушения мозгового кровообращения отмечались у пациентов, получавших лечение апалутамидом. У большинства пациентов отмечались факторы риска ишемических заболеваний сердца/нарушений мозгового кровообращения.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет проявления признаков и симптомов ишемического заболевания сердца и ишемических нарушений мозгового кровообращения. Ведение факторов риска, таких как, артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, следует оптимизировать в соответствии со стандартами лечения.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к потере эффективности многих широко применяющихся лекарственных препаратов. По этой причине, при инициации лечения апалутамидом следует пересмотреть применение сопутствующих лекарственных средств. В целом, следует избегать совместного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболических ферментов или белков-переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и если коррекция дозы на основе мониторинга эффективности или концентрации в плазме затруднительна.

Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумарино-подобными антикоагулянтами. Если препарат Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется посредством CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, перенесенными в течение последних 6 месяцев, в том числе с тяжелой/нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, артериальной или венозной тромбоэмболией (например, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, в том числе преходящее нарушение мозгового кровообращения) или клинически значимыми желудочковыми аритмиями, были исключены из клинических исследований. Соответственно, безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении препарата Эрлеада пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями следует проводить мониторинг таких факторов риска, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или других нарушений кардиометаболизма. При необходимости, после начала лечения препаратом Эрлеада, следует проводить профилактику указанных состояний в соответствии с установленными стандартами лечения.

Андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT

У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT или наличием в анамнезе удлиненного интервала QT и у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, до начала применения препарата Эрлеада врач должен оценить соотношение польза/риск, в том числе вероятность развития двунаправленной тахикардии (Torsade de pointes).

Сообщите лечащему врачу или фармацевту о всех других лекарственных препаратах, принимаемых в настоящее время, принимавшихся в недавнем прошлом или планируется принимать в ближайшее время. Препарат Эрлеада может оказать влияние на действие некоторых лекарственных препаратов. Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут оказать влияние на действие препарата Эрлеада.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, в случае приема препаратов, которые:

— снижают повышенный уровень жира в крови (например, гемфиброзил)

— предназначены для лечения бактериальных инфекций (например, моксифлоксацин, кларитромицин)

— предназначены для лечения грибковых инфекций (например, итраконазол, кетоконазол)

— предназначены для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир, эфавиренз, дарунавир)

— предназначены для лечения тревожности (например, мидазолам, диазепам)

— предназначены для лечения эпилепсии (например, фенитоин, вальпроевая кислота)

— предназначены для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (состояния, при которых в желудке образуется слишком много кислоты) (например, омепразол)

— предотвращают образование тромбов (например, варфарин, клопидогрель, дабигатрана этексилат)

— предназначены для лечения сенной лихорадки и аллергии (например, фексофенадин)

— снижают уровень холестерина (например, «статины», такие как розувастатин, симвастатин)

— предназначены для лечения заболеваний сердца или снижают артериальное давление (например, дигоксин, фелодипин)

— предназначены для устранения проблем с сердечным ритмом (например, хинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

— предназначены для лечения заболеваний щитовидной железы (например, левотироксин)

— предназначены для лечения подагры (например, колхицин)

— снижают уровень глюкозы в крови (например, репаглинид)

-тпредназначены для лечения рака (например, лапатиниб, метотрексат)

— предназначены для лечения опиоидной зависимости или боли (например, метадон)

— предназначены для лечения серьезных психических заболеваний (например, галоперидол)

Необходимо составить список принимаемых препаратов и показать его лечащему врачу или фармацевту, в случае начала применения нового лекарственного препарата. При назначении нового лекарственного препарата, необходимо сообщить врачу о лечении препаратом Эрлеада. Возможно потребуется изменить дозу препарата Эрлеада или других принимаемых препаратов.

Влияние других лекарственных препаратов на концентрацию апалутамида

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C8

CYP2C8 участвует в выведении апалутамида и образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия C_max
апалутамида снижалась на 21%, в то время как AUC увеличивалась на 68% после совместного приема однократной дозы апалутамида 240 мг с гемфиброзилом (сильным ингибитором CYP2C8). Для активных соединений (апалутамид плюс активный метаболит с поправкой на эффективность) C_max снижалась на 21%, а AUC увеличивалась на 45%. Коррекция начальной дозы не требуется, если препарат Эрлеада применяется совместно с сильным ингибитором CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), но следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата Эрлеада на основании переносимости. Влияние слабых или умеренных ингибиторов CYP2C8 на концентрацию апалутамида не ожидается.

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4

CYP3A4 принимает участие в элиминации апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия C_max
апалутамида снижалась на 22%, и AUC была схожей после совместного приема однократной дозы препарата Эрлеада 240 мг с итраконазолом (сильным ингибитором CYP3A4). Для активных соединений (апалутамид плюс активный метаболит с поправкой на эффективность) C_max снижалась на 22%, в то время как AUC оставалась схожей. Начальная коррекция дозы не требуется при совместном применении препарата Эрлеада с сильным ингибитором CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), но следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата Эрлеада на основании переносимости. Влияние слабых или умеренных ингибиторов CYP3А4 на концентрацию апалутамида не ожидается.

Лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4 или CYP2C8

In vivo
оценка влияния индукторов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида не проводилась. На основании результатов исследований лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором CYP3A4 или CYP2C8, индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не ожидается клинически значимого влияния на фармакокинетику апалутамида и его активных веществ, в связи с этим не требуется корректировка дозы, при совместном применении препарата Эрлеада с индукторами CYP3A4 или CYP2C8.

Влияние апалутамида на концентрации других лекарственных препаратов

Апалутамид является сильным индуктором ферментов и усиливает синтез многих ферментов и белков-переносчиков; по этой причине, следует ожидать взаимодействие со многими широко применяющимися лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или белков-переносчиков. Возможно значительное снижение их плазменных концентраций, что может привести к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Ферменты, метаболизирующие лекарственный препарат

Исследование in vitro
показало, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными/сильными индукторами CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. В концентрациях близких к терапевтическим, апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на CYP1A2 и CYP2D6. In vivo
оценка влияния апалутамида на субстраты CYP2B6 не проводилась и совокупный эффект в настоящий момент неизвестен. При совместном применении субстратов CYP2B6 (например, эфавиренз) с препаратом Эрлеада, необходимо осуществлять контроль на предмет появления побочных реакций и потери эффективности субстрата, также для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы субстрата.

Апалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с применением «коктейльной» смеси, совместное применение препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов CYP приводило к снижению AUC мидазолама на 92% (субстрат CYP3A4), снижению AUC омепразола на 85% (субстрат CYP2C19) и снижению AUC варфарина на 46% (субстрат CYP2C9). Препарат Эрлеада не приводил к клинически значимым изменениям концентраций субстрата CYP2C8. Совместное применение препарата Эрлеада с лекарственными средствами, которые метаболизируются, главным образом, CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин) может привести к снижению концентраций этих лекарственных препаратов. По возможности рекомендуется заменить данные лекарственные средства, или провести оценку на предмет утраты эффективности, в случае продолжения приема лекарственного препарата. При приеме препарата Эрлеада совместно с варфарином, следует контролировать МНО.

Индукция CYP3A4 апалутамидом предполагает, что УДФ-глюкуронилтрансфераза (UGT) может также индуцироваться посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместное применение препарата Эрлеада с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может приводить к снижению концентрации данных лекарственных средств. В случае совместного применения субстратов UGT с препаратом Эрлеада, необходимо проводить оценку на предмет утраты эффективности субстрата и, возможно, для поддержания оптимальных концентраций в плазме потребуется коррекция дозы субстрата.

Переносчики лекарственного препарата

В клинических условиях апалутамид проявлял свойства слабого индуктора P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1). Исследование лекарственного взаимодействия с применением смеси лекарственных препаратов показало, что совместное применение препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных переносчиков субстрата приводит к снижению AUC фексофенадина (субстрат P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина на 41% (субстрат BCRP/OATP1B1), но не влияет на значения C_max. Совместное применение препарата Эрлеада с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP или OATP1B1 (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), может привести к снижению концентраций данных лекарственных средств. При совместном применении субстратов P-gp, BCRP или OATP1B1 с препаратом Эрлеада, необходимо проводить оценку на предмет утраты эффективности субстрата и, возможно, скорректировать дозу субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

На основании данных in vitro, не исключается вероятность ингибирования переносчика органических катионов 2 (OCT2), переносчика органических анионов 3 (OAT3) и белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом. In vitro
не наблюдалось ингибирования переносчика органических анионов 1 (OAT1).

Аналог ГнРГ

У пациентов с мГЧРПЖ, получавших лейпролида ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с препаратом Эрлеада не оказывало видимого влияния на экспозицию лейпролида в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует провести тщательную оценку совместного применения препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, или с лекарственными препаратами, которые могут вызывать двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, такие как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), антиаритмические лекарственные средства, метадон, моксифлоксацин, антипсихотики (например, галоперидол) и т. д.

Применение в педиатрии

Данный лекарственный препарат не предназначен для детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Если ребенок или подросток случайно принял препарат Эрлеада:

— немедленно обратитесь в больницу;

— возьмите эту инструкцию с собой, чтобы показать ее врачу скорой помощи.

Информация для женщин

— Препарат Эрлеада не должен приниматься беременными женщинами, женщинами которые могут забеременеть или которые кормят грудью. Препарат Эрлеада может причинить вред нерожденному ребенку.

Информация для мужчин — соблюдайте данные рекомендации во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания

— При половом контакте с беременной женщиной — используйте презерватив для защиты будущего ребенка.

— При половом контакте с женщиной, которая может забеременеть — используйте презерватив и еще один высокоэффективный метод контрацепции.

Используйте средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения. Проконсультируйтесь с лечащим врачом, при возникновении любых вопросов по поводу контрацепции.

Препарат Эрлеада может снижать фертильность у мужчин.

Маловероятно, что данный лекарственный препарат повлияет на способность управлять транспортными средствами и использовать любые инструменты или механизмы. Побочные эффекты препарата Эрлеада включают судороги. При наличии повышенного риска судорог (см. Необходимые меры предосторожности при применении), проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Эрлеада содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 240 мг (4 таблетки), то есть по существу препарат «не содержит натрия».

Всегда принимайте данный препарат точно следуя рекомендациям лечащего врача. При возникновении вопросов или сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 240 мг (четыре таблетки по 60 мг) один раз в сутки.

Метод и путь введения

— Принимайте данный препарат через рот.

— Препарат Эрлеада можно принимать во время еды или между приемами пищи.

— Таблетки следует глотать целиком.

Лечащий врач может также назначить другие препараты во время лечения препаратом Эрлеада.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы препарата Эрлеада, следует принять пропущенную дозу сразу, как только вспомните.

— Если с момента пропуска дозы препарата Эрлеада прошло не более суток — примите обычную дозу препарата на следующий день.

— Если с момента пропуска дозы препарата Эрлеада прошли более чем одни сутки — немедленно обратитесь к врачу.

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не прекращайте прием препарата Эрлеада без предварительного согласования с лечащим врачом.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

При возникновении каких-либо дополнительных вопросов относительно применения данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом.

В случае приема дозы препарата большей чем это необходимо, прекратите прием препарата Эрлеада и обратитесь к лечащему врачу. Есть вероятность появления повышенного риска нежелательных реакций.

Как и со всеми лекарственными препаратами, при применении данного лекарственного препарата могут проявляться нежелательные реакции, хотя и не у всех пациентов они развиваются.

Прекратите прием препарата Эрлеада и немедленно обратитесь за медицинской помощью, при появлении любого из следующих симптомов:

• красноватые не возвышающиеся, похожие на мишени или круглые пятна на туловище, часто с волдырями в центре, шелушением кожи, язвами во рту, горле, носу, гениталиях и глазах. Этим серьезным кожным высыпаниям могут предшествовать лихорадка и симптомы гриппа (токсический эпидермальный некролиз).

Серьезные нежелательные реакции

Немедленно сообщите лечащему врачу, при появлении любой из следующих серьезных нежелательных реакций — возможно лечащий врач отменит лечение:

• судороги или припадки — эти нежелательные реакции проявляются нечасто (примерно до 1 из 100 человек). При появлении судорог на фоне лечения, лечащий врач отменит препарат Эрлеада.

• падения или переломы (переломы костей) — эти нежелательные реакции проявляются очень часто (могут отмечаться более чем у 1 из 10 человек). При наличии риска переломов, возможен более тщательный контроль со стороны лечащего врача за состоянием пациента.

• заболевание сердца, инсульт или мини-инсульт — эти нежелательные реакции проявляются часто (могут отмечаться менее чем у 1 из 10 человек). Лечащий врач будет осуществлять контроль на предмет появления признаков и симптомов нарушения функции сердца или головного мозга на фоне лечения препаратом Эрлеада. Позвоните лечащему врачу или немедленно обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи, при появлении боли или дискомфорта в груди в состоянии покоя или при физической активности, или одышки, или в случае появления мышечной слабости/паралича в любой части тела или затруднения в выполнении речевой активности во время лечения препаратом Эрлеада.

Немедленно сообщите лечащему врачу, при появлении любого из вышеописанных серьезных нежелательных реакции.

Нежелательные реакции включают:

Очень часто

— чувство сильной усталости
— боль в суставах
— кожная сыпь
— высокое артериальное давление
— приливы жара
— диарея
— переломы костей
— падения
— потеря веса

Часто

— мышечный спазм
— зуд
— выпадение волос
— изменение вкусовых ощущений
— высокий уровень холестерина в крови
— высокий уровень в крови жиров, называемых триглицеридами
— заболевание сердца
— инсульт или мини-инсульт, вызванный низким притоком крови к отделам головного мозга
— недостаточная активность щитовидной железы, что может вызвать чувство усталости и трудности с началом повседневной активности по утрам, анализы крови могут также показать недостаточную активность щитовидной железы

Нечасто

— судорожные припадки/судороги

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

— патологическая кривая сердца на ЭКГ (электрокардиограмма)
— угрожающая жизни сыпь с волдырями и шелушением на большей части тела (токсический эпидермальный некролиз).

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
www.ndda.kz

Одна таблетка содержит

активное вещество — апалутамид, 60.0 мг,

вспомогательные вещества: HPMC-AS¹, дихлорметан (метиленхлорид)², метанол², кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная, магния стеарат,

состав оболочки Опадрай^® II 85F210036 зеленый: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172).

¹ Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат (HPMC-AS) или гипромеллозы ацетата сукцинат.

² Испаряется в процессе производства, не присутствует в конечном продукте.

Таблетки, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой от слегка желтовато-зеленого до серовато-зеленого цвета, с гравировкой «AR 60» на одной стороне.

По 12 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полихлортрифторэтиленовой и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки вклеивают в картонную обложку.

По одной картонной обложке (24 таблетки) помещают в пенал из картона.

По 5 пеналов из картона (5х24 таблетки) вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

При температуре не выше 30°С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
Янссен Орто ЛЛС (Janssen Ortho, LLC)
Стейт Роуд 933, км 0.1, Мейми Вард, Гурабо, 00778 Пуэрто-Рико, США (State Road 933, km 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico 00778, USA)
Тел.: (495) 755 83 57
Факс: (495) 755 83 58
е-mail: DrugSafetyRU@ITS.JNJ.com
Упаковщик
Янссен Силаг С.п.А.
Виа С. Янссен, Борго Сан Мишель, 04100 Латина, Италия
(Via C. Janssen, Borgo S. Michele, 04100 Latina, Italy)
Держатель регистрационного удостоверения
ООО «Джонсон & Джонсон»
Российская Федерация, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, 17/2
Тел.: (495) 755-83-57
Факс: (495) 755-83-58
е-mail: DrugSafetyRU@ITS.JNJ.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственная за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан
050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон №23 «А»
Тел.: +7 (727) 356 88 11
Факс: +7 (727) 356 88 13
е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com