Азенапин инструкция по применению цена - Самые разные инструкции по применению

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик). Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, считается, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на допаминовые D₂ и серотониновые 5-НТ_2A-рецепторы. Взаимодействие с другими рецепторами, например, серотониновыми 5-НТ_1А-, 5-НТ_1В-, 5-НТ_2С-, 5-НТ₆-, 5-НТ₇-, допаминовыми D₃— и α₂-адренорецепторами, также может влиять на клиническое действие азенапина.

Фармакокинетика

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина в дозе 5 мг при сублингвальном применении составляет 35%. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (<2%). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19% и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Увеличение дозы с 5 до 10 мг 2 раза/сут приводит к нелинейному увеличению (в 1.7 раз) АUC и C_max. Непропорциональное увеличение C_max и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме азенапина 2 раза/сут C_ssдостигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема.

Азенапин быстро распределяется. V_d большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95%) связывается с белками плазмы — альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Азенапин подвергается интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3А4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Фармакологическая активность определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин — это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Клиренс азенапина высокий и после в/в введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 40%). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения T_1/2 азенапина составляет примерно 24 ч.

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.

Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30% выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Показания активного вещества
АЗЕНАПИН

Шизофрения: для купирующего и поддерживающего лечения.

Биполярное аффективное расстройство: в качестве монотерапии для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством; в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством.

Режим дозирования

Для приема внутрь.

В зависимости от показаний разовая доза составляет 5-10 мг, суточная доза — 10-20 мг. Частота приема — 2 раза/сут. Длительность лечения зависит от эффективности и клинической ситуации.

При комбинированном применении с другими препаратами азенапин следует принимать последним.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость; часто — акатизия, паркинсонизм, головокружение, дистония, дисгевзия, дискинезия, седативный эффект; нечасто — дизартрия, обморок, экстрапирамидные нарушения, судорожные припадки; редко — ЗНС.

Со стороны психики: очень часто — тревога.

Со стороны пищеварительной системы: часто — гипестезия полости рта, повышение активности АЛТ; нечасто — парестезия полости рта, глоссодиния, отек языка, дисфагия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT на ЭКГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто — увеличение массы тела, повышение аппетита; нечасто — гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы: редко — легочная эмболия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — ригидность мышц; редко — рабдомиолиз.

Со стороны половой системы: нечасто — сексуальная дисфункция, аменорея; редко — гинекомастия, галакторея.

Прочие: часто — усталость; частота неизвестна — аллергические реакции, синдром отмены у новорожденных.

Противопоказания к применению

Возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к азенапину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Азенапин не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли азенапин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях показано, что азенапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Применение азенапина в период лактации противопоказано.

Особые указания

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов ЗНС азенапин следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. поэтому не рекомендуется применять азенапин у данной категории пациентов.

Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

У некоторых пациентов, получавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при применении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Во время лечения азенапином пациентам должна быть оказана соответствующая помощь в случае развития состояний и ситуаций, способствующих повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

В период лечения пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Азенапин может вызвать сонливость и седативный эффект. Поэтому в период лечения пациентам не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами, до тех пор, пока не будет установлен характер нежелательного действия азенапина.

Лекарственное взаимодействие

Азенапин оказывает действие на ЦНС, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия.

Азенапин метаболизируется в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). При одновременном применении с флувоксамином (ингибитор изофермента CYP1A2) в полной терапевтической дозе флувоксамин может вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме.

В связи с тем, что азенапин обладает α₁-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, при комбинации возможно усиление эффектов некоторых гипотензивных препаратов.

Азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. С осторожностью применять в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Источник

Азенапин: применение в клинической практике

Статьи

А. Б. Шмуклер
Московский научно-исследовательский институт психиатрии

В настоящее время в арсенале психиатров появился ряд новых атипичных антипсихотиков, расширяющих возможности терапии психических расстройств. Один из них – азенапин (тетрациклический дибензо[2,3:6,7]оксепино[6,7-с]пиррол) в 2012 году был зарегистрирован в России под торговым названием сафрис. Препарат обладает рядом свойств, отличающих его от других антипсихотиков и требующих специального рассмотрения.

В частности, существенным отличием азенапина является его производство в виде сублингвальных таблеток, а не формы для приема внутрь, что обуславливает некоторые фармакокинетические особенности препарата. Сублингвальные таблетки азенапина растворяются в слюне достаточно быстро – примерно в течение 10 секунд [4]. Пик концентрации препарата в плазме достигается в течение 0,5 – 1,5 часов. Биодоступность при сублингвальном приеме составляет примерно 35% [3, 4, 9, 13]. При этом необходимо отметить, что при попадании в желудок биодоступность препарата снижается до 2%, что указывает на необходимость предупреждения пациентов о недопустимости проглатывания таблетки при ее приеме (с другой стороны, передозировка препарата с суицидальной целью путем проглатывания его большого количества в связи с этим практически исключена). Кроме того, на биодоступность препарата влияют количество слюны, находящейся в полости рта, прием пищи и жидкости. Так, употребление воды ранее 10 минут после приема таблетки значительно снижает биодоступность, поэтому рекомендуется не есть и не пить в течение этого периода. Еда в течение 4 часов сразу после использования лекарства снижает биодоступность на 13%, а употребление жирной пищи перед его приемом – на 20%. Таблетку не следует жевать, крошить и брать влажными пальцами.

Таким образом, с практической точки зрения, наряду с возможностью хорошего контроля над приемом препарата и ранним началом действия (исключаются попытки спрятать таблетку «за щеку» вследствие ее быстрого растворения в слюне и всасывания с коротким периодом попадания в кровоток), следует иметь в виду ряд ограничений, связанных с режимом приема пищи. Последнее, безусловно, нуждается в специальном внимании со стороны лечащего врача, пациента и его родственников.

Средний период полужизни препарата колеблется от 13,4 до 39,2 часов (нижняя граница данного интервала, по-видимому, и объясняет рекомендации приема препарата 2 раза в день). Равновесная концентрация достигается через 3 дня при двукратном приеме [4]. Азенапин имеет 38 метаболитов, без какого-либо преобладания одного из них. При этом, у них отсутствует специфический антипсихотический эффект, во-первых, из-за низкой аффинности к соответствующим рецепторам, а во-вторых, вследствие невозможности преодолеть гематоэнцефалический барьер. Элиминация препарата и его метаболитов приблизительно в равной степени осуществляется печенью и почками. В метаболизме азенапина существенную роль играет цитохром Р450 (наибольшее значение имеет CYP1A2, затем следует CYP3A4 и в наименьшей степени задействован CYP2D6), что следует учитывать при лекарственном взаимодействии в случаях необходимости использования других лекарственных средств [1, 3, 4, 9, 10, 12, 13, 16, 17]. Например, назначение ингибиторов CYP1A2, в частности флувоксамина, может увеличивать экспозицию азенапина на 30%, а применение CYP1A2-индукторов (карбамазепин) – снижать на 20%. Ингибирование азенапином CYP2D6 может приводить к двукратному увеличению концентрации пароксетина. Кроме того, влияние на CYP2D6 может оказаться существенным при комбинации препарата с рядом антипсихотиков, метаболизм которых также связан с данным ферментом.

При тяжелом поражении печени концентрация азенапина может увеличиваться семикратно, в связи с чем в этих случаях его назначение не рекомендуется, что, однако, не распространяется на легкие или умеренные нарушения [1, 3, 4, 11]. Данные о фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью ограничены. Тем не менее, отмечается, что коррекции дозы в зависимости от почечной функции не требуется.

Азенапин является потентным антагонистом допаминовых, серотониновых, норадреналиновых и гистаминовых рецепторов, не обнаруживая значимой активности в отношении мускариновых холинергических рецепторов [1, 3, 4, 9, 10, 12, 16, 17], что обуславливает низкую вероятность развития соответствующих побочных эффектов. Позитронно-эмиссионные томографические исследования показывают, что сублингвальное назначение азенапина в дозе 4,8 мг дважды в день позволяет достичь среднего уровня связывания с D2-рецепторами 79%, что практически соответствует требуемому для антипсихотического эффекта уровню в 80% при рекомендуемых терапевтических дозировках.

Азенапин зарегистрирован для лечения больных шизофренией и биполярным расстройством (маниакальных и смешанных состояний). Согласно резюмирующим документам, подготовленным FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами, США) [4], к 2007 году было проведено 51 завершенное клиническое исследование азенапина и 12 – еще продолжались. 29 завершенных исследований были посвящены клинической фармакологии препарата, с участием здоровых добровольцев и лиц с почечной или печеночной недостаточностью (745 чел., в 88% случаев доза препарата составляла менее 10 мг в день), а 8 исследований – анализу фармакологических результатов у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством (343 чел., доза 10 – 20 мг в день). Оставшиеся четырнадцать завершенных исследований (II и III фазы, причем лишь небольшая часть из них была опубликована в рецензируемых журналах) были направлены на изучение результатов лечения больных шизофренией (азенапин получали 1778 пациентов) и биполярной манией (азенапин получали 473 чел.).

В частности, в четырех исследованиях [1, 4, 13, 17] изучалось эффективность и переносимость препарата у стационарных больных с обострением шизофрении (длительность терапии 6 недель, общее количество больных 1334 чел., в том числе азенапин в дозе 5 – 10 мг 2 раза в день получали 579 чел.; в случаях улучшения состояния пациенты могли быть выписаны из больницы на 2 или 3 неделях лечения) по сравнению с плацебо и активным контролем (галоперидол, рисперидон, оланзапин). Обращает на себя внимание довольно существенная выраженность расстройств: при включении больных в исследование среднее значение суммарной оценки по PANSS превышало 85 баллов (в двух исследованиях было выше 90 баллов). В большинстве случаев через 6 недель терапии среднее улучшение составляло 14,5 – 16,2 баллов (только в одном случае оно было ниже – 9,4 балла). При этом, количество респондеров с использованием 20% критерия улучшения достигало 53%; при использовании более жесткого критерия терапевтического ответа (30% улучшения от исходного уровня) – 38%. NNT (the Number Need to Treat – среднее количество больных, которых необходимо пролечить исследуемым методом, чтобы получить положительный результат по сравнению с другой терапией, в данном случае с плацебо) находилось в интервале 6 – 10 .

Эффективность длительной поддерживающей терапии азенапином была изучена в 26-недельном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводившимся после 26-недельной открытой фазы: около 700 «стабильных» больных шизофренией были включены в открытую фазу, получая 5 или 10 мг азенапина 2 раза в день; после 26 недель терапии пациенты, остававшиеся стабильными (386 чел.), перешли в двойную слепую фазу, продолжая получать исследуемый препарат или распределившись в группу плацебо [13]. По завершении исследования число больных с обострением симптоматики было значительно ниже в группе азенапина (12,1%) по сравнению с плацебо (47,4%; p) Результаты исследований влияния азенапина (в сравнении с оланзапином) на негативную симптоматику у больных шизофренией с доминированием последней показали, что, хотя на 26 неделе терапии значимых различий между препаратами выявлено не было, на 52 неделе лечения азенапин значительно превосходил препарат сравнения [13, 17].

Значительный интерес вызывает публикация, в которой представлены результаты терапии больных шизофренией после перехода на азенапин с других антипсихотиков (2/3 пациентов получали один препарат, а остальные – два и более; около 80% – антипсихотики второго поколения) [2]. Анализу подвергся пул пациентов (949 чел.), принимавших участие в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых клинических исследованиях и обнаруживающих персистирующую негативную симптоматику при стабилизации продуктивных расстройств. Продуктивная симптоматика оставалась стабильной в течение, как минимум, 5 месяцев, что дополнялось периодом непосредственного наблюдения за пациентом в течение 30 дней (то есть период стабильного состояния продолжался не менее 6 месяцев). Кроме отсутствия увеличения тяжести симптоматики больные в этот период не должны были госпитализироваться или усиливать интенсивность психиатрического обслуживания вне стационара.

После периода наблюдения осуществлялась рандомизация в группы терапии азенапином (485 чел.) или оланзапином (444 чел.), причем допускалась как быстрая смена лечения (в течение 3 дней), так постепенный переход. На момент перевода на новый препарат в группе больных, в дальнейшем получавших азенапин, интенсивность предшествующего лечения составляла (в среднем): для оланзапина – 14,1 мг/день, для рисперидона – 6,2 мг/день, для кветиапина – 378,5 мг/день, для зипрасидона – 97,5 мг/день, для арипипразола – 18,9 мг/день; в группе пациентов, в дальнейшем получавших оланзапин – 13,2 мг/день, 6,8 мг/день, 453,6 мг/день, 93,6 мг/день и 21,0 мг/день соответственно. Допустимый максимальный срок перехода на новую схему лечения составлял 4 недели (медиана в обоих случаях – 7,0 дней при колебаниях от 1 до 20 дней для азенапина и от 1 до 17 дней для оланзапина). Последующие 22 недели пациенты получали монотерапию одним из исследуемых препаратов.

Доза азенапина составляла 5 мг дважды в день в течение первой недели лечения, а затем 5 или 10 мг 2 раза в день в зависимости от решения исследователя. Оланзапин назначался в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении первой недели, а затем – в диапазоне 5–20 мг в сутки. Со второй недели перехода на новый антипсихотик делалась попытка постепенной отмены корректоров экстрапирамидной симптоматики (если они использовались ранее), однако и в этот период, и в дальнейшем при необходимости допускалось их использование. Для купирования тревоги или ажитации можно было назначать бензодиазепины в дозе, не превышающей эквивалент 4 мг лоразепама в сутки. Для коррекции нарушений сна допускалось использование золпидема (2,5–10 мг в день), залеплона (5–20 мг в день) или зопиклона (7,5–15 мг в день).

После перехода на новый препарат средняя тяжесть расстройств по субшкале позитивной симптоматики PANSS изменилась незначительно. Уровень выбывания пациентов составил для азенапина 36,6%, для оланзапина 24,6% и не различался в зависимости от темпа смены лечения (для азенапина – 38,8% при резкой смене препарата и 36,5% при медленной; для оланзапина – 29,7% и 21,3% соответственно). Уровень выбывания из исследования вследствие недостаточной эффективности терапии был примерно одинаковым для обеих групп: 3,0% и 2,6% соответственно. Побочные эффекты чаще наблюдались в первый месяц перехода на новое лечение и были сходными в обеих группах: сонливость (9,9% и 13,3%), бессонница (9,9% и 5,3%) и головная боль (7,5% и 5,5%). В дальнейшем эти явления также встречались чаще других. Большинство нежелательных явлений терапии были легкими или умеренно выраженными, существенно не отличаясь в зависимости от проводимой предшествующей терапии (антипсихотики первого поколения, второго поколения или препараты пролонгированного действия).

Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что переход с лечения другими антипсихотиками на азенапин (причем как постепенный, так и быстрый) при использовании адекватных доз является достаточно безопасной и удовлетворительно переносимой терапевтической тактикой. Хотя уровень выбывания из исследования был несколько выше для азенапина, чем для оланзапина, он оказался сравнимым с данным показателем для лекарственных средств с хорошей переносимостью.

Исследования, направленные на изучение купирующей терапии азенапином (977 чел., 3-недельный курс) маниакального или смешанного эпизода, осуществлялись в сравнении с оланзапином и плацебо [3, 4, 6–10, 17]. Эффективность лечения определялась с помощью шкалы мании Янга (YMRS). Оба препарата показали значимые преимущества по сравнению с плацебо (улучшение от исходного уровня (28 – 30 баллов) для азенапина составляло 10,8–11,6 баллов, для оланзапина – 12,7–14,7 баллов, для плацебо – 5,5–7,9 баллов), причем различия определялись уже после второго дня лечения. Post hoc анализ результатов изучения пула пациентов, у которых отмечалась депрессивная симптоматика (смешанные состояния), выявил ее значительную редукцию при использовании азенапина, статистически значимо отличающуюся от плацебо как в начале лечения (на 7 день), так и при завершении трехнедельного курса [15].

Продолжение лечения маниакальных состояний у рассматриваемого выше контингента больных (суммарная длительность терапии 12 и 52 недели) выявил близкие показатели эффективности (уровень терапевтического ответа и достижения ремиссии) при применении как азенапина, так и препарата сравнения – оланзапина [3, 17]. Присоединение азенапина к тимостабилизаторам (литий или вальпроаты) позволил достичь лучших результатов (длительность наблюдения – 12 недель) в сравнении с монотерапией последними [3, 17].

Анализ побочных эффектов терапии азенапином включал сведения о лечении больных шизофренией (1778 чел.) и биполярным расстройством (473 чел.), из которых 298 чел. получали дозу менее 10 мг в сутки (13%), а остальные 1953 пациента (87%) – 10–20 мг/сут., причем 252 больных применяли препарат, как минимум 26 недель, 225 больных – не менее 1 года [4]. Кроме того, в 2009 г. стали доступными данные еще о 1209 пациентах, получавших азенапин, включая 547 чел, принимавших препарат в рамках длительных исследований.

Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в исследованиях, направленных на изучение купирующей терапии у больных шизофренией, была примерно одинаковой во всех группах: азенапина, оланзапина, рисперидона, галоперидола или плацебо, достигая 7 – 9% [4]. Данный показатель в длительных исследованиях составлял 14% для азенапина и 9% для оланзапина; уровень завершенных суицидов – 0,6 и 0,3% соответственно. В краткосрочных исследованиях биполярного расстройства уровень СНЯ составлял 5% для азенапина, 4% – для оланзапина и 7% – для плацебо. Отказ от продолжения лечения вследствие нежелательных явлений терапии в случаях применения азенапина составлял 15%, оланзапина – 12%, рисперидона – 23%, галоперидола – 10% и плацебо – также 10%. В 6-недельных исследованиях больных шизофренией, при использовании азенапина чаще, чем при применении плацебо наблюдалась, сонливость, экстрапирамидная симптоматика (ЭПС) и онемение полости рта (у 5% больных, хотя данные постмаркетинговых исследований – выше). У части больных развивалось нарушение вкусовых ощущений, которое, наряду с ощущением онемения полости рта, могло продолжаться до 10 минут, а в отдельных случаях – до получаса. При биполярном расстройстве, кроме перечисленных, отмечались головокружение, увеличение аппетита и прибавка в весе [3, 4]. При этом, ЭПС при назначении азенапина встречалась реже (13,6%), чем в случаях использования галоперидола (39,1%), но чаще, чем у плацебо (7,8%), оланзапина (8,8%) и рисперидона (7,5%). В краткосрочных исследованиях при биполярном расстройстве частота возникновения ЭПС при назначении азенапина была сопоставима с ее развитием у больных из группы оланзапина (10,0 и 9,4% соответственно), но выше, чем у плацебо (4,4%).

Несмотря на вероятность развития ортостатических нарушений (вследствие антагонизма к альфа-1-адренергическим рецепторам), на практике частота их развития при назначении азенапина сопоставима с плацебо (у больных шизофренией 0,17 и 0,26 соответственно, при биполярном расстройстве – 0,3% и 0 соответственно). Лечение азенапином, как правило, не оказывает существенного влияния на лабораторные показатели, так же как и на сердечную проводимость [4]. Последний показатель сопоставим с изменениями, наблюдаемыми при использовании кветиапина. При этом ни в одном случае увеличение интервала QT не достигало патологического уровня (увеличение выше 500 мс или более чем на 60 мс от исходного уровня). Повышенное значение уровня пролактина наблюдалось в 0,4% случаев использования азенапина (для плацебо – 0). Динамика изменения веса у больных, получавших азенапин, была более благоприятной по сравнение с другими атипичными антипсихотиками, особенно оланзапином. Причем прибавка массы тела не была дозозависимой, обнаруживая обратную связь с изначальным весом: среди лиц с высоким индексом массы тела (ИМТ) было наименьшее количество пациентов, прибавивших 7% и более. Наиболее выраженные различия в этом отношении между азенапином и оланзапином отмечались среди пациентов с ИМТ менее 23 кг/м2. В целом, показано, что при использовании азенапина в течение первых трех недель терапии, как правило, не наблюдается значимых изменений уровня пролактина, холестерина, трансаминаз, триглицеридов и глюкозы натощак [1, 3, 9, 10]. При длительной терапии эндокринные и метаболические нарушения выражены, преимущественно, лишь в незначительной степени.

Специально проведенное изучение применения азенапина у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с психозом (без деменции) показало его хорошую переносимость, в целом существенно не отличающуюся от наблюдаемой у лиц более молодого возраста, как в случае более медленного наращивания дозировок до терапевтически эффективных, так и при обычной схеме титрации [5]. Полученные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозировок азенапина при применении у больных старших возрастных групп. Фармакокинетика препарата у подростков (старше 13 лет), по-видимому, не отличается от таковой у взрослых [4].

Анализ совокупности публикаций, посвященных применению азенапина, позволил ряду авторов дать определенные клинические рекомендации [4, 6, 13]. В частности, указывается, что доза азенапина 5 мг 2 раза в день близка по эффективности назначению 10 мг 2 раза в сутки (в последнем случае, однако, возможен несколько более быстрый темп редукции симптоматики) при меньшем уровне побочных эффектов (более высокие дозы клинически не изучались). Коррекции дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы, при почечной недостаточности или легком/умеренном поражении печени (препарат не рекомендуется в случаях тяжелого поражения печени). Кроме стандартных дозировок может использоваться доза 15 мг в сутки (5 мг утром и 10 мг вечером, учитывая возможные преимущества вечерней седации; последняя развивается обычно в начале терапии и большинство пациентов адаптируются к ней в дальнейшем). Препарат требует особого режима приема, в частности, учитывающего время питания и употребления жидкости. Это, а также возможные необычные ощущения в полости рта требуют на начальном этапе использования препарата подробных пояснений со стороны врача, что способствует лучшей комплаентности. Кроме того, сублингвальные таблетки позволяют в большей степени контролировать их прием (в частности, при недобровольном лечении).

Данные многочисленных исследований азенапина указывают его на эффективность при купирующей терапии у больных шизофренией и биполярной манией [14]. Эффект препарата обнаруживается также в случаях поддерживающего лечения и при профилактике повторных обострений. В целом, эффективность азенапина близка к таковой у других атипичных антипсихотиков, что, при хорошей переносимости препарата, позволяет рекомендовать его для использования в клинической практике.

Новый атипичный антипсихотик азенапин в виде сублингвальных таблеток применяется в дозе 5 или 10 мг 2 раза в сутки. Препарат требует особого режима приема, в частности, учитывающего время питания и употребления жидкости. Коррекции дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы, при почечной недостаточности или легком/умеренном поражении печени (препарат не рекомендуется в случаях тяжелого поражения печени). Данные многочисленных исследований азенапина указывают его на эффективность при купирующей терапии у больных шизофренией и биполярной манией. Эффект препарата обнаруживается также в случаях поддерживающего лечения и при профилактике повторных обострений. В целом, эффективность азенапина близка к таковой у других атипичных антипсихотиков, что, при хорошей переносимости препарата, позволяет рекомендовать его для использования в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bishara D., Taylor D. Asenapine monotherapy in the acute treatment of both schizophrenia and bipolar I disorder // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2009. Vol. 5. P. 483–490.
2. Cazorla P., Mackle M., Zhao J. et al. Safety and tolerability switching to asenapine from other antipsychotic agents: polled results from two randomized multicenter trials in stable patients with persistent negative symptoms in schizophrenia // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2012. Vol. 8. P. 247–257.
3. Chwieduk C.M., Scott L.C. Asenapine. A review of its use in the management of mania of adults with bipolar I disorder // CND Drugs. 2011. Vol. 26, N 3. P. 251–267.
4. Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorbed second-generation antipsychotic // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63, N 12. P. 1762–1784.
5. Dubovsky S.L., Frobose C., Phiri Ph. et al. A short-term safety and pharmacokinetic profile of asenapine in older patients with psychosis // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2012. Vol. 27. P. 472–482.
6. Gonzalez J.M., Thompson P.M., Moore T.A. Review of safety, efficacy, and side effect profile of asenapine in the treatment bipolar I disorder // Patient preference and adherence. 2011. Vol. 5. P. 333–341.
7. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J. et al. A 3-week randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania and in bipolar mania and mixed state // Bipolar Disord. 2009. Vol. 11, N 7. P. 673–686.
8. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J. et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, placebo-controlled trial // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 122, N 1–2. P. 27–38.
9. McIntyre R.S. Pharmacology and efficacy of asenapine for manic and maxed state in adults with bipolar disorder // Expert Rev. Neurother. 2010. Vol. 10, N 5. P. 645–649.
10. McIntyre R.S. Asenapine: a review of acute and extension phase data in bipolar disorder // CNS Neurosci. Therapeutics. 2011. Vol. 17. P. 645–648.
11. Peeters P., Bockbrader H., Spaans E. et al. Asenapine pharmakokinetics in hepatic and renal impairment // Clin. Pharmakinet. 2011. Vol. 50, N 7. P. 471 – 481.
12. Pompili M., Venturini P., Innamorati M. et al. The role asenapine in the treatment manic or mixed states associated with bipolar I disorder // Neuropsychiatr. Dis. Treatment. 2011. Vol. 7. P. 259–265.
13. Potkin S.G. Asenapine: a clinical overview // J. Clin. Psychiatry. 2011. Vol. 72, Suppl. 1. P. 14–18.
14. Stoner S.C., Pace H.A. Asenapine: a clinical review of a second generation antipsychotic // Clin. Ther. 2012. Vol. 5. P. 1023–1040.
15. Szhegedi A., Zhao J., Willigenburg van A. et al. Effects asenapine on depressive symptoms in patients with bipolar I disorder experiencing acute manic or mixed episode: a post hoc analysis of two 3-week clinical trials // BMC Psychiatry. 2011. Vol. 11. P. 101–116.
16. Tarazi F.I., Shahid M. Asenapine maleate: a new drug for the treatmentof schizophrenia and bipolar mania // Drugs of Today. 2009. Vol. 45, N 12. P. 865–876.
17. Weber J., McCormack P.L. Asenapine // CNS Drugs. 2009. Vol. 23, N 9. P. 781–792.

1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).
Вспомогательные вещества: желатин 10,0 мг или 9,38 мг, маннитол 7,50 мг или 7,03 мг.

Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки, с гравировкой «5» или «10» с одной стороны.

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ

N05AH05

Фармакодинамика

Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-HT2 A рецепторы. Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT1 A, 5-HT1 B, 5-HT2 A, 5-HT2 B, 5-HT2 C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, дофаминовым рецепторам D2, D3, D4 и D1, адренорецепторам ?1 и ?2, гистаминовому рецептору H1 и умеренное сродство к гистаминовому рецептору H2 .

В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.

Фармакокинетика

Всасывание

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (Cmax) в плазме наблюдается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая ( Распределение

Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы – альбумином и ?1 — кислым гликопротеином.

Метаболизм

Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450. (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3A4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N+-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N- десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин – это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Выведение

Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16 %) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетики
Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax. Непропорциональное увеличение Cmax и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Подростки
Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно была сходной с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не привело к увеличению AUC азенапина.

Половая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.

Расовая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.

Курение
При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияние на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.

Шизофрения
Препарат Сафрис® показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство
Монотерапия: Препарат Сафрис® показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Дополнительная терапия: Препарат Сафрис® показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

повышенная чувствительность к азенапину или любому другому компоненту препарата;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
период кормления грудью.

C осторожностью

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции
У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Препарат Сафрис® не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром
При лечении антипсихотическими средствами, включая препарат Сафрис®, описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома прием препарата Сафрис® необходимо прекратить.

Судорожные припадки
При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались судорожные припадки. Поэтому препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

Суицидальные попытки
При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

Ортостатическая гипотензия
Препарат Сафрис® может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его ?1-адреноблокирующие свойства. При применении препарата Сафрис® иногда наблюдались обмороки. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Поздняя дискинезия
Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Гиперпролактинемия
У некоторых пациентов, принимавших препарат Сафрис®, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Изменение интервала QT
Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Сафрис® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Гипергликемия и сахарный диабет
Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Дисфагия
При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших препарат Сафрис®.

Нарушение терморегуляции
Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении препарата Сафрис® пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7 кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Достаточных данных о применении препарата Сафрис® у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс–синдрома и нарушения питания у этих новорожденных. Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности, в некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации.

Препарат Сафрис® не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.
Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации.

Женщинам, принимающим Сафрис®, не рекомендуется кормление грудью.

Способ применения и дозировка

Стандартные дозы при лечении взрослых пациентов

Шизофрения
Лечение препаратом Сафрис® следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки.
Рекомендуемая доза препарата Сафрис® составляет 5-10 мг два раза в сутки (суточная доза 10-20 мг).

В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг).
Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Биполярное аффективное расстройство
Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис® при монотерапии составляет 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг).

На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис® . В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис® и после купирующей фазы терапии.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Не выдавливайте таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку.

Таблетку не ломать.

Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.

При комбинированном лечении с другими препаратами препарат Сафрис® следует принимать последним.

Применение у особых групп пациентов

Дети
Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена. Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис® у подростков (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты
Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Наиболее частой нежелательной реакцией (НР), наблюдаемой при лечении азенапином, была сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы по поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (?1/10), часто (?1/100 – В каждой группе по частоте НР распределены в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о НР были спонтанными. Следовательно, частота таких НР квалифицируются как «неизвестно».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы					аллергические реакции, серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические/ анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, отёк языка и отёк глотки (отек гортани)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		увеличение массы тела; повышение аппетита	гипергликемия
Нарушения психики	тревога
Нарушения со стороны нервной системы	сонливость	акатизия; паркинсонизм; головокружение; дистония; дисгевзия; дискинезия; седация	дизартрия; обморок; экстрапирамидные нарушения; судорожные припадки*	злокачественный нейролептический синдром
Нарушения со стороны органа зрения				нарушение аккомодации
Нарушения со стороны сердца			синусовая брадикардия; блокада ножки пучка Гиса*; удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Нарушения со стороны сосудов			ортостатическая гипотензия; гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				легочная эмболия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		гипестезия полости рта	парестезия полости рта; глоссодиния; отёк языка; дисфагия		повреждение слизистой оболочки полости рта (воспаление, образование язв и волдырей), гиперсаливация
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		повышение активности аланинаминотрансферазы
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		ригидность мышц		рабдомиолиз
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния					синдром отмены у новорожденных
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез			сексуальная дисфункция; аменорея	гинекомастия галакторея
Общие расстройства и нарушения в месте введения		усталость

* Акатизия включает такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.
* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу «зубчатого колеса», маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;
* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.
* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.
* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.
* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15,4 % и 11,0 % соответственно).

В краткосрочных краткосрочных (6 недель) клинических исследований была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.

Ортостатическая гипотензия
У пожилых пациентов, участвовавших в объединенном исследовании 2 и 3 фазы, частота возникновения ортостатической гипотензии составила 4,1 % по сравнению с 0,3 % относительно всех пациентов, участвовавших в этих исследованиях.

Увеличение массы тела
В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг.

Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 0,6 % в группе плацебо.

Другие побочные эффекты
Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.

Постмаркетинговые исследования
Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших азенапин, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, таких как отёке языка и отёке глотки.

Имеются сообщения о повреждениях слизистой оболочки полости рта у пациентов, принимающих азенапин, включая образование язв, волдырей и воспаления. Местные анестетические свойства азенапина необходимо учитывать как возможный альтернативный этиологический фактор развития симптомов со стороны ротоглотки.

Изменение активности ферментов печени в крови
Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались часто, особенно в начале терапии.

В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости).

Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе, согласно рекомендациям МЗ, необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция ?-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде ?-адренорецепторов под действием препарата Сафрис® ). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС) (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупредить о том, что при приеме препарата Сафрис® следует избегать употребления алкоголя.

Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис®
Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов нескольких из этих изоферментов на фармакокинетику азенапина, а именно флувоксамина (ингибитор изофермента CYP1A2), пароксетина (ингибитор изофермента CYP2D6), имипрамина (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепина (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина, клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено. Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг два раза в день с азенапином в дозе 5 мг один раз в день привело к увеличению значения AUC азенапина на 29 %. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина, будет вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.

Возможное влияние препарата Сафрис® на фармакокинетику других препаратов
В связи с тем, что азенапин обладает ?1-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел «С осторожностью»), препарат Сафрис® может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:

— Измерялось соотношение декстрорфан/декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению этого соотношения до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032.
— В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывал влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).
— Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2 кратному увеличению AUC пароксетина.

In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Следовательно, препарат Сафрис® следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Влияние препарата Сафрис® на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучались. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат Сафрис® не оказывает на них нежелательное действие.

Таблетки подъязычные 5 мг или 10 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/ПА/алюминиевый блистер. По 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре от 2 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Н.В. Органон, г. Осс, Нидерланды

Производитель

Каталент Ю.К. Свиндон Зидис Лтд., г. Свиндон, Великобритания

(Catalent UK Swindon Zydis Limited, Frankland Road, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, United Kingdom)

Выпускающий контроль качества

Органон (Ирландия) Лтд., г. Свордс, Ирландия
(Organon Ireland Limited, Drynam Road, PO Box 2857, Swords, Co. Dublin, Ireland)

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093

Представительство компании «Лундбек Экспорт А/С»

2-й Крутицкий пер., д. 18, стр.1,
Москва, 109044

Источник

Таблетки
круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, слабого
желтого цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Действующее
вещество: клозапин;

1 таблетка
содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные
вещества: лактоза, моногидрат; крахмал
кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния
стеарат.

Антипсихотические
препараты.

Фармакодинамика.

Азапин —
это антипсихотическое средство, которое отличается от классических
антипсихотических лекарственных средств.

Клозапин
не индуцирует каталепсию или угнетает стереотипное поведение, вызванное
введением апоморфина или амфетамина. Лекарственное средство оказывает только
слабое блокирующее действие на допаминовые D₁-, D₂-, D₃— и D₅-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно
D₄-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое,
антихолинергическое, антигистаминное действие и угнетает реакцию активации. Он
также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азапин проявляет
быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое
действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими
лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен относительно как
продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. Тяжелые
экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные
эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков,
Азапин не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что дает
возможность избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея,
галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Всасывание Азапина после перорального применения
составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема
пищи. При первом проходжении Азапин подвергается умеренному метаболизму;
абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема
лекарственного средства максимальные уровни в крови достигаются в среднем через
2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг.
Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм. Перед выведением клозапин почти полностью
биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет только один из его
основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие
клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.

Выведение. Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним
периодом распада 12 часов (6-26 часов). После однократных доз 75 мг средний
период полувыведения составляет 7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2
часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных
доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дней. Лишь незначительное количество
неизмененного лекарственного средства определяется в моче и кале.
Приблизительно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % —
с калом.

Линейностm/нелинейность. Было отмечено, что в период равновесного состояния при
повышении дозы лекарственного средства с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг 2 раза в
сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой
«концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций
в плазме крови.

Фармакокинетика
отдельных групп пациентов

Необходимо
с особой осторожностью применять лекарственное средство пациентам с нарушениями
функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении
заболеваний применение лекарственного средства противопоказано.

Стойкая
к терапии шизофрения

Азапин
следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к
терапии или толерантны к стандартным нейролептикам по нижеуказанным
определениям.

Резистентность
к стандартным нейролептикам — это
состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при
соответствущем дозировании в течение достаточного периода времени не привели к
адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость
стандартных нейролептиков — это состояние,
когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического
характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают
невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных
нейролептиков.

Риск
рецидива суицидальных попыток

Азапин
показан для долговременного снижения риска рецидива суицидального поведения у
пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются
на предмет такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической
картины.

Психотические
расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азапин
показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона,
в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность
стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими
симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности
моторных симптомов после принятия нижеприведенных мер:

•
отмена
антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические
антидепрессанты;

•
попытка уменьшить дозу
допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.

•
Повышенная
чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту лекарственного
средства;

•
невозможность
регулярно контролировать показатели крови у пациента;

•
токсическая или
идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением
развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии,
перенесенной ранее);

•
агранулоцитоз в
анамнезе, индуцированный Азапином;

•
нарушение функции
костного мозга;

•
эпилепсия, не
поддающаяся контролю;

•
алкогольный или другие
токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

•
сосудистый коллапс
и/или угнетение ЦНС любой этиологии;

•
тяжелые нарушения со
стороны почек или сердца (например миокардит);

•
острые заболевания
печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой;
прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

•
паралитическая
непроходимость кишечника;

•
Азапин не следует
назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно,
могут вызвать возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно
применять депо-нейролептики.

Если Вы
принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом
относительно возможности применения препарата.

Противопоказано
одновременное применение

Одновременно
с Азапином не следует применять лекарственные средства, которые проявляют
существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует
одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия
(которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут
быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае
нейтропении.

Из-за
возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного
средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережения,
включая коррекцию дозы

Азапин
может вызвать депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств,
антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность
необходима, когда Азапин назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими
психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается
риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и
приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить
сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Из-за
возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять
одновременно лекарственные средства, которые обладают антихолинергическим,
антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря
своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять прессорный
эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественным
альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное
применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых
ферментов цитохрома Р450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу
клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие
нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1А2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие
ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в
меньшей мере сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические
взаимодействия с клозапином являются маловероятными. Кроме того,
фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP ЗА4, такими как противогрибковые азолы, циметидин,
эритромицин и ингибиторы протеазы, являются маловероятными, хотя о некоторых из
них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается
при применении кофеина и снижается почти на 50 % после 5 дней без приема
кофеина, следовательно, если изменяется количество выпитого ежедневно кофе,
может появиться необходимость проведения изменений в дозировании клозапина. В
случае внезапного прекращения курения возможно увеличение концентрации
клозапина в плазме крови, что приводит к повышению количества нежелательных
эффектов. Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и
клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных
с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был
выяснен.

Одновременное
применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов
цитохрома Р450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к
снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как
известно, индуцируют активность ферментов цитохрома Р450 и вступают во
взаимодействие с клозапином, о котором сообщалось, относятся например
карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его
миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней
клозапина. Следует принять во внимание потенциал касательно снижения
эффективности клозапина в случае его применения в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное
применение с лекарственными средствами лития или другими веществами, влияющими
на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного
нейролептического синдрома (ЗНС).

Были
зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных приступах, в том числе
сообщения о начале приступов у пациентов, не больных эпилепсией, а также
отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с
вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического
взаимодействия, механизм которого не был выяснен.

Необходимо
уделять внимание пациентам, получающим сопутствующее лечение другими
веществами, являющимися или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома
Р450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с
трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами
типа 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6.

Как и при
применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность в
случае назначения клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно,
увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного
дисбаланса.

Схема
взаимодействий лекарственных средств, которые считаются наиболее важными для клозапина,
приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее
частые лекарственные взаимодействия с клозапином

Таблица 1

Лекарственное средство	Взаимодействия	Комментарии
Лекарственные средства, угнетающие функции костного мозга (например карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например ко-тримоксазол), пиразолоновые анальгетики (например фенилбутазон), пенициламин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетения функций костного мозга.	Азапин не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, имеющими известный потенциал угнетения функций костного мозга.
Бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания.	Хотя такое взаимодействие встречается в редких случаях, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств вместе. Сообщения свидетельствуют, что угнетение дыхания и коллапс вероятнее всего происходят в начале применения этой комбинации или в случае добавления Азапина к установленному режиму применения бензодиазепинов.
Антихолинергические лекарственные средства	Азапин потенцирует действие этих лекарственных средств из-за аддитивной антихолинергической активности.	Необходимо наблюдать за пациентами касательно развития антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации.
Антигипертензивные лекарственные средства	Азапин может потенцировать гипотензивное действие этих лекарственных средств в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами.	Рекомендуется соблюдать осторожность в случае применения Азапина одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупредить о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы лекарственного средства.
Алкоголь, ингибиторы МАО, лекарственные средства, угнетающие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины	Усиление влияния на центральную нервную систему. Аддитивное угнетение функций ЦНС, а также нарушение когнитивной и моторной функций при применении в комбинации с такими веществами.	Рекомендуется соблюдать осторожность, если Азапин применяется одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов относительно возможного развития аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.
Вещества, которые хорошо связываются с белками (например варфарин или дигоксин)	Азапин может привести к увеличению концентраций этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови.	Пациенты должны находиться под контролем на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости скорректировать.
Фенитоин	Добавление фенитоина к схеме применения лекарственного средства Азапин может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови.	В случае если применение фенитоина является необходимым, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения или повторения психотических симптомов.
Лекарственные средства лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).	Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов ЗНС.
Вещества, индуцирующие CYP1A2 (например омепразол)	Одновременное применение может (снижать уровни (клозапина.	Следует принять во внимание потенциал касательно снижения эффективности клозапина.
Вещества, угнетающие CYP1A2 (например флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин)	Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина.	Следует принять во внимание потенциал касательно увеличения развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку эго приведет к снижению уровней клозапина.

Перед
началом лечения посоветуйтесь с врачом!

Применение
Азапина может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и
коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз,
существенно снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов
и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеуказанные меры
предосторожности являются обязательными и должны проводиться согласно
официальным рекомендациям.

Из-за
рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение
возможно если:

•
пациенты на исходном
уровне имеют нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее
количество лейкоцитов ≥ 3500/мм³ (3,5 × 10⁹/л) и
абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 × 10⁹/л))
и

•
у пациентов вычисление
общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно
проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере
каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение всего
лечения и 4 недели после полного прекращения лечения лекарственным средством
Азапин.

Перед
началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови и собрать
анамнез, а также провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе
сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования,
следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований,
которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только
тогда, когда ожидаемая польза от лечения будет очевидно превышать риски. Врач
должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи,
назначающие это лекарственное средство, должны полностью соблюдать необходимые
меры безопасности.

До начала
лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у
пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в
результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения
приема лекарственного средства. Рецепт на лекарственное средство не должен
выдаваться на срок, больший, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое
время при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного
средства является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³
(3,0 × 10⁹/л), или АКН меньше, чем 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л).
Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено в
связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать
это лекарственное средство. Во время проведения каждой консультации пациенту,
получающему Азапин, необходимо напоминать о необходимости немедленно связаться
с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное
заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся
гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим
признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении.
Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в
случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно
провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают
это лекарственное средство, рекомендуется вести учет всех результатов анализов
крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного
повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в дальнейшем.

Пациентам,
имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, лекарственное
средство следует назначать лишь тогда, когда ожидаемый эффект от лечения
превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения лекарственным средством
Азапин должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам
с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической
нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством
Азапин можно начать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг
количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней
до начала лечения Азапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и
лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что лекарственное средство будут
получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥
3,5 × 10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества
нейтрофилов (≥ 2,0 × 10⁹/л [2000/мм³]). Количество
лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует
контролировать еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем — не
менее 1 раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться
в течение всего периода лечения и 4 недели после полного прекращения применения
лекарственного средства Азапин или до восстановления гематологических
показателей. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о
необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения первых
признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других
гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать
лейкоцитарную формулу крови.

Снижение
количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во
время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5 × 10⁹/л
(3500/мм³) и 3,0 × 10⁹/л (3000/мм³) или
абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 × 10⁹/л (2000/мм³)
и 1,5 × 10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических
показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели
количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений
3000-3500/мм³ (3,0-3,5 × 10⁹/л) и 1500- 2000/мм³
(1,5-2,0 × 10⁹/л) или выше соответственно.

Во время
лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является
обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³ (3,0 ×
10⁹/л), или АКН меньше, чем 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л).
В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует
подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением
касательно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих
на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических
показателей путем выполнения 2 анализов крови в течение 2 последовательных
дней, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после
проведения первого анализа крови.

После
прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических
показателей нужно проводить до их восстановления.

Таблица 2

Количество клеток крови	Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты/мм³ (/л)	АКН/мм³ (/л)
≥ 3500 (≥ 3,5 × 10⁹)	>2000 (≥2,0 × 10⁹)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин.
3000-3500 (3,0 × 10⁹-3,5 × 10⁹)	1500-2000 (1,5 × 10⁹— 2,0 × 10⁹)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови 2 раза в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей.
<3000 (<3,0 × 10⁹)	< 1500 (< 1,5 × 10⁹)	Немедленно прекратить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей к нормальным значениям. Повторно это лекарственное средство пациенту назначать не следует.

Если
после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается снижение количества
лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм³ (2,0 × 10⁹/л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже
1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л), лечение необходимо
проводить под руководством опытного гематолога.

Прерывание
курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам,
у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в
результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует
повторно назначать это лекарственное средство.

Врачам,
назначающим Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови
пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного
повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в дальнейшем.

Прерывание
курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем
пациентам, у которых терапия Азапином, которая продолжалась более 18 недель,
была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан
еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель.
При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший
контроль можно осуществлять не чаще 1 раза в 4 недели. Если терапия Азапином
была приостановлена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель
лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства нужно
оттитровать повторно.

Другие
меры предосторожности

Азапин
содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями
непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

В случае
развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения лекарственного
средства Азапин, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм³
(3,0 × 10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как
количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм³ (1, 0 × 10⁹/л).

В случае
развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения
лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм³
(50 × 10⁹/л). При проведении лечения лекарственным средством Азапин
может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких
случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца
и/или дыхания. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном
применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на
начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы
лекарственного средства, в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже
после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно, в начале
лечения лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное
медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в
положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения
пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно,
что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском
развития миокардита, особенно в течение первых 2 месяцев лечения, но не
ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с
применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный
выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с
летальными исходами. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать
у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в
первые 2 месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боли в грудной
клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например
необъяснимую усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт
миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к
вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если есть подозрение
на развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством
Азапин следует немедленно прекратить, а пациента нужно немедленно направить к
кардиологу.

Пациентам,
у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением
клозапина, не следует повторно назначать лечение лекарственным средством
Азапин.

Инфаркт
миокарда

Имеются
сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка
причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим
тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение
интервала QT

Как и при
применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется
проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с
известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе
удлинения интервала QT. Как и при применении других антипсихотических лекарственных
средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с
лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные
нежелательные явления

Повышение
риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при
применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих
явлений невыяснен. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с
факторами риска развития инсульта.

Метаболические
нарушения

Атипичные
антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими
нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-
сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать
гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Имеются
сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда
приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, не имеющих
в анамнезе гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной
связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови
возвращались к норме после его отмены. Иногда повторное назначение
лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Влияние Азапина
на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее, не
исследовалось. У пациентов, которые применяют Азапин и у которых развивается
гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия
или слабость, следует рассматривать возможность нарушения

толерантности
к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением,
следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина. Пациентам с
диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства,
следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска
возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез),
которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить
тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во
время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести
тестирование уровня глюкозы в крови натощак.

Дислипидемия

Нежелательные
явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших
атипичные антипсихотические средства, в том числе Азапин. Рекомендуется
проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и
периодически во время лечения.

Увеличение
массы тела

При
применении лекарственного средства Азапин наблюдается увеличение массы тела.
Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время
лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за
состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано
появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо уменьшить дозу
лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с
существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин,
но нуждаются в регулярном исследования показателей функции печени в процессе
терапии. У пациентов, у которых во время лечения лекарственным средством Азапин
развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как
тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести исследование функциональных
печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является
клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) или
если развиваются симптомы желтухи, лечение лекарственным средством Азапин
следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели
результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям.
В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин
следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Азапин
проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию
нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при
наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы.
Вероятно из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению
перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной
непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости
кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность
необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или
хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают
сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной
запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами,
такие как некоторые антипсихотические средства, антидепрессанты и
антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию.
Чрезвычайно важным является выявление и лечение запора.

Во время
терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут ощущать транзиторное повышение
температуры тела выше 38°С с пиком заболеваемости в первые 3 недели
лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это
может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови.
Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы
исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления,
или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой
тела следует рассматривать возможность развития злокачественного
нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден,
применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и принять
соответствующие лечебные меры.

Во время
лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или
развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее
время остается невыясненным. Случаи развития тяжелой гипергликемии,
сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы
очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из
этих случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения
клозапина приводило, главным образом, к снижению нарушенной толерантности к
глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному
появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует
рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии
лекарственными средствами было неэффективным.

Поскольку
применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии,
иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических
средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические средства, часто
определяются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска
развития ВТЭ необходимо выявить до и во время лечения лекарственным средством
Азапин и провести профилактические мероприятия по этому поводу.

После
внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые
реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенная
отмена лекарственного средства. Если есть необходимость во внезапном
прекращении приема лекарственного средства (например из-за развития
лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления
психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической
активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и
диарея.

Применение
пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать
лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с самой низкой дозы
лекарственного средства (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день лечения), затем
дозу можно увеличивать до 25 мг в день.

Лечение
лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической
гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть
устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим
эффектам.

Пациенты
пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим
эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты
в возрасте от 60 лет с деменцией

Установлено,
что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение
антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительный повышенный
риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают
лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие
сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или
без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной
величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.

Азапин не
рекомендован для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у
пациентов в возрасте от 60 лет.

Применение
у детей. Безопасность и эффективность
лечения детей лекарственным средством Азапин не установлены, поэтому
лекарственное средство не назначают детям.

Беременность. Имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии
клозапина на беременность. При применении лекарственного средства беременным
следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая
польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная
экспозиция антипсихотических лекарственных средств (в том числе лекарственного
средства Азапин) в течение III триместра беременности приводит к риску развития
нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены
лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и длительности
после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии,
артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания
или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под
тщательным наблюдением.

Кормление
грудью. Женщинам, получающим лечение
лекарственным средством Азапин, не следует кормить грудью.

Женщины
репродуктивного возраста. В результате
перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной
менструальной функции. Следовательно, женщинам репродуктивного возраста следует
пользоваться соответствующими средствами контрацепции.

В связи со
способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и
снижать порог пароксизмов, пациентам следует избегать управления автомобилем
или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения

Дозы
лекарственного средства подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует
применять минимальную эффективную дозу.

Начинать
лечение лекарственным средством Азапин необходимо только тогда, когда у пациента
общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм³ (3,5 × 10⁹/л),
а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 × 10⁹/л)
и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона
значений.

Коррекция
дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства,
вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с
лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано
нижеуказанное дозирование.

Устойчивая
к терапии шизофрения

Начальная
доза

В первый
день назначают 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг
на второй день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать
постепенно на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3
недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100
мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический
диапазон

У
большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при
дозе 300-450 мг/сутки, которую следует применять за несколько приемов. У
некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то
время как другие могут нуждаться в дозах до 600 мг/сутки.

Общую
суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять
перед сном.

Максимальная
доза

Для
достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут
потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное
увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения
900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности
пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая
доза

После достижения
максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно
эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для
этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу лекарственного средства. Лечение
следует проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза
лекарственного средства не превышает 200 мг, может быть целесообразным
однократный вечерний прием лекарственного средства.

Отмена
терапии

В случае
запланированного прекращения лечения лекарственным средством Азапин
рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости
резкой отмены лекарственного средства (например из-за лейкопении) следует
внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической
симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом
(например усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление
терапии

Если после
последнего приема лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней, лечение
следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в
первый день. Если эта доза лекарственного средства переносится хорошо,
повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять
быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у пациента
в начальном периоде лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной
деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до
терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход
с предыдущего лечения нейролептиками на терапию лекарственным средством Азапин

Как
правило, Азапин не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками.
Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, который
уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности,
сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в
течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как
описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема
другого нейролептика.

Риск
рецидива суицидальных попыток

Рекомендации
по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к
терапии шизофрении.

Психотические
расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная
доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (½ таблетки 25 мг), принятая как
однократная доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с
максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которая не должна
быть достигнута к концу 2 недели. Общую суточную дозу следует принимать
преимущественно однократно вечером.

Средняя
эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если
лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг/сутки не
обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно
увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50
мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная
доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение
дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая
гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное
давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Если
полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней
мере 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на
моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов,
дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы
100 мг/сутки, принимая в виде однократной дозы или в 2 приема.

Завершение
терапии

Рекомендуется
постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше — за 2
недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении
или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль
за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возобновиться.

Применение
пациентам пожилого возраста

Рекомендуется
начинать лечение с особо низкой дозы лекарственного средства (в первый день —
12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в
сутки.

Применение
пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется
начинать лечение с низкой дозы лекарственного средства (в первый день — 12,5 мг
1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение
пациентам с почечной недостаточностью

Для
пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза
лекарственного средства должна составлять в первый день — 12,5 мг 1 раз в сутки
с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение
пациентам с печеночной недостаточностью

Пациенты с
печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и
осуществлять регулярный мониторинг показателей функции печени.

Известно,
что в случае острой преднамеренной или случайной передозировки лекарственным
средством Азапин смертность составляет около 12%. Большинство летальных исходов
были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и
возникли после приема доз лекарственного средства, превышающих 2000 мг. Были
сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной
приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно
у тех, кто раньше не использовал Азапин, прием лекарственного средства всего
лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и
в одном случае — к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к
выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность
сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы,
повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка,
нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс,
тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение
дыхания.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны такие
неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или
дальнейшее введение активированного угля в течение 6 часов после применения
лекарственного средства; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ,
постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного
равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными.
Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии
из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

При
антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметические агенты
физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или
неостигмин.

При
аритмии применяют лекарственные средства калия, бикарбонат калия или дигиталис
в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При
артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей.
Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин
и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение
вазодилатации).

В случае
судорог применяют диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно.
Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за
возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать как
минимум 5 дней.

В основном
профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым
благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является
способность лекарственного средства вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за
этого риска назначение лекарственного средства ограничивается применением для
лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и
психоза, наблюдающегося в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если
стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям
крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач
должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут
быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного
наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения
заболеваемости и смертности.

Со
стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения,
эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения,
тромбоцитоз.

Гранулоцитопения
и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азапином. Хотя
агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может
привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития
агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азапина.
Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Со
стороны обмена веществ: увеличение массы
тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов,
которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия,
кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе
имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия.

Во время
лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или
развитие или обострение сахарного диабета. Очень редко у пациентов, которые
ранее в анамнезе имели гипергликемии и которые получали лечение лекарственным
средством Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая
иногда приводило к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы.

Уровни
глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства пациентов после
прекращения лечения Азапином; при повторном назначении лекарственного средства
иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели
факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи
гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах
риска ничего не было известно.

Со
стороны психики: дизартрия, дисфемия,
беспокойство, возбуждение.

Со
стороны нервной системы: сонливость и
седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головная боль, тремор,
ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические
припадки, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий;
поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.

Азапин
может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн.
Лекарственное средство снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может
повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей
вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов
с эпилепсией, которая была ранее. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и
при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения
карбамазепина из-за его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были
сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других
противосудорожных лекарственных средств следует рассмотреть возможность
фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение
лекарственным средством Азапин, возможен делирий.

Очень
редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение
Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы
поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.

Со
стороны органов зрения: помутнение зрения.

Со
стороны сердца: тахикардия; изменения на
ЭКГ; кардиомиопатия, остановка сердца. Возможны тахикардия и ортостатическая
гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность
и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования
дозы лекарственного средства. Сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как
результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности,
со стремительным титрованием дозы лекарственного средства, с возможными
серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

У
незначительного количества пациентов, получавших лечение клозапином,
наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при
применении других антипсихотических лекарственных средств, в том числе
угнетение сегмента S-Т и сглаживание или инверсия Т-волны, которые возвращались
в норму после прекращения применения лекарственного средства. Клиническое
значение этих изменений остается неясным. Однако, такие нарушения были выявлены
у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.

Были
получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и
миокардите, которые иногда были летальными.

В
большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала
лечения клозапином.

Кардиомиопатия,
в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно
с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита/ перикардиального
выпота были зарегистрированы случаи эозинофилия; однако в настоящее время
остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития
кардита.

Признаки и
симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойку тахикардию в состоянии
покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки
и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость,
одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы,
которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают
гриппоподобные симптомы.

Случаи
внезапной, неясной смерти, как известно, встречаются среди психически больных
пациентов, получающих обычные антипсихотические средства, а также среди
психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти
встречались у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.

В очень
редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и
удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа
«пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого
лекарственного средства не выявлена.

Со
стороны сосудистой системы: артериальная
гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная
тромбоэмболия.

Со
стороны дыхательной системы: аспирация
пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела
дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетение или остановка
дыхания с или без циркуляторного коллапса.

Со
стороны пищеварительной системы: запор,
гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение
слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная
непроходимость, задержка стула.

Аспирация пищи
может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки
лекарственным средством.

Со
стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая
желтуха, панкреатит; фульминантнойнекроз печени.

В случае,
если развивается желтуха, применение лекарственного средства Азапин следует
прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.

Со
стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные
реакции.

Со
стороны почек и мочевыводящих путей:
недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит.

Со
стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие
нарушения: усталость, повышение
температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции
потоотделения и температуры тела; злокачественный нейролептический синдром;
внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи
злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у
пациентов, получавших клозапин или в виде монотерапии или в комбинации с
лекарственными средствами лития или другими активными веществами, влияющие на
функции ЦНС.

Сообщалось
о случаях развития острых реакций отмены лекарственного средства.

Лабораторные
показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Заболевания
в период беременности, в послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены лекарственного средства у новорожденных.

Также
сообщалось о возникновении нижеуказанных нежелательных реакций:

Со
стороны иммунной системы: отек Квинке,
лейкоцитокластический васкулит.

Со
стороны нервной системы: холинергический
синдром (после внезапной отмены лекарственного средства); изменения ЭЭГ,
плевротонус.

Со
стороны сердца: инфаркт миокарда, который
может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Со
стороны дыхательной системы: заложенность
носа.

Со стороны
пищеварительной системы: диарея;
дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.

Со
стороны мышечной системы: мышечные спазмы;
мышечная слабость, миалгия; системная красная волчанка.

Со
стороны печени, желчевыводящих путей:
печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз
печени; нарушение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические
или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть
летальной и требует трансплантации печени.

Со
стороны кожи и подкожной клетчатки:
нарушение пигментации.

Со
стороны почек и мочевыводящих путей:
ночной энурез; почечная недостаточность.

Со
стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эякуляция.

В
случае появления любых нежелательных реакций необходимо посоветоваться с
врачом!

4 года.

Препарат
нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в
оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в
недоступном для детей месте.

По 10
таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной
лакированной.

По 5
блистеров вместе с листком-вкладышем вкладывают в пачку из картона для
потребительской тары.

Информация о производителе.

АО
«КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

04073,
Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: vitamin.com.ua

Источник

Подготовка к исследованию

Следовать указаниям лечащего врача, в соответствии с целями исследования. Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, или не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи, если нет иных рекомендаций врача. Допустимо пить чистую воду. Чай, кофе, сок, газированная и минеральная вода запрещаются.

Описание

Азенапин (Asenapine) — нейролептик (атипичный), дибензо-оксепино-пиррол со смешанной активностью антагониста серотонина и дофамина. Проявляет высокое сродство к адренергическим рецепторам, умеренное — к H2-рецепторам. Значимого сродства к мускариновым рецепторам не имеет. Считается, что добавление антагонизма серотонина к антагонизму дофамина увеличивает эффективность при негативных симптомах психозов и снижает частоту экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с типичными антипсихотиками. Абсорбция при сублингвальном приеме быстрая, при трансдермальном — тепло усиливает скорость и степень поглощения. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация в крови при сублингвальном приеме достигается через 30 минут-1,5 часа, при трансдермальном — 12-24 часа. С белками крови связывается примерно 95%. Период полувыведения при сублингвальном приеме — примерно 24 часа, при трансдермальном — примерно 30 часов. Выводится с мочой (примерно 50%) и калом (примерно 40%).

Показания к назначению

• Лечение шизофрении;
• купирование острого маниакального или смешанного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (монотерапия, а также в качестве дополнительной терапии в сочетании с литием или вальпроатом).

Азенапин не одобрен:
1. для лечения деменции, ассоциированной с психозом;
2. в клинических испытаниях у пациентов, страдающих деменцией, он повышал риск смертности.

Ограничения к применению:
* тяжелая печеночная недостаточность;
* детский возраст (следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Интерферирующие факторы

Побочные действия (≥1/10): тревога, сонливость, частые побочные действия (≤1/100 – <1/10): увеличение массы тела, повышение аппетита, дистониядискинезия, паркинсонизм, седацтя, головокружение. Нечастые (≤1/1000 – <1/100): гипергликемия, обморок, судорожные припадки, дизартрия, брадикардия, блокада ножки пуска Гиса. FDA сообщает о риске тяжёлых аллергических реакций при употреблении азенапина, к которым относятся анафилактический шок, антигионевротический отек, снижение артериального давления, учащение сердечного ритма, опухание языка, одышка и сыпь. В некоторых случаях указанные симптомы появлялись после первого приёма препарата. При длительном приёме азенапина отмечаются такие часто возникавшие эффекты, как седация, сонливость, бессонница, депрессия, головные боли, повышение веса и изменения уровня глюкозы в крови, тремор, акатизия, паркинсонизм, поздняя дискинезия. Повышенное содержание препарата в крови на фоне проводимой терапии может свидетельствовать о передозировке препарата.

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

—

Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

—

Метод:

Высокоэффективная жидкостная хроматография;

Анализатор:

Жидкостной хроматограф Agilent 1200, Agilent Technologies, США;

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества АЗЕНАПИН

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Азенапин: применение в клинической практике

Комментарии

Подготовка к исследованию

Описание

Показания к назначению

Интерферирующие факторы

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

Метод:

Анализатор:

Показания активного вещества
АЗЕНАПИН