Бифлурин инструкция по применению цена

Вориконазол следует принимать внутрь за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и подростков старше 12 лет (от 12 до 14 лет — с массой тела ≥50 кг; 15 лет и старше — независимо от массы тела)

Применение вориконазола следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч):пациенты с массой тела 40 кг и более по 400 мг каждые 12 ч; пациенты с массой тела менее 40 кг по 200 мг каждые 12 ч.

Поддерживающая доза — все показания (после первых 24 ч): пациенты с массой тела 40 кг и более по 200 мг каждые 12 ч; пациенты с массой тела менее 40 кг по 100 мг каждые 12 ч.

Подбор дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза у больных с массой тела 40 кг и более, может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг каждые 12 ч до 200 мг (или по 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг). Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Одновременного применения рифабутина и вориконазола следует избегать за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения перевешивает риск. Если нельзя избежать одновременного применения препаратов поддерживающую дозу вориконазола следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении эфавиренза и вориконазола, следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом, необходимо увеличить дозу эфавиренза до gервоначальной

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола. В связи с этим коррекция дозы вориконазола у больных с легкой, средней или тяжелой степенью нарушений функции почек не требуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Товары из категории — Противогрибковые препараты

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50мг, 200мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество – вориконазол 50 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: гипромеллоза Е5, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, лактоза моногидрат, макрогол 6000, натрия стеарилфумарат, сорбитол.

Состав водорастворимой пленочной оболочки: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые  пленочной оболочкой, круглой формы,  двояковыпуклые,  от светло-желтого до желтого цвета.

Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые  пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакокинетика

При пероральном применении ударных доз вориконазола концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол  быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол  метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Индивидуальная изменчивость фармакокинетики вориконазола высокая.

Исследования указывают, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент показывает генетический полиморфизм. Например, 15-20% азиатского населения, возможно, являются «медленными метаболизаторами». У представителей кавказской национальности  и негроидной расы доля «медленных метаболизаторов» составляет 3-5%.  Исследования,  проведенные на кавказских и японских здоровых субъектах показали, что у «медленных метаболизаторов»  действие вориконазола (AUCt) в среднем в 4 раза выше, чем у их гомозиготных сверстников – «быстрых метаболизаторов». У субъектов являющихся гетерозиготными «быстрыми метаболизаторами» действие вориконазола, в среднем, в 2 раза выше, чем у их сверстников-гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного перорального применения вориконазола примерно 83% дозы обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после перорального применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме, наблюдаемые у мужчин и женщин, были схожими. Поэтому нет необходимости в изменении дозы в зависимости от пола.

Пожилые больные

Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме и возрастом. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых больных был одинаковым и поэтому нет никакой необходимости в изменении дозы для пожилых больных.

Пациенты детского возраста

Действие вориконазола у большинства больных подростков было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела, по сравнению со взрослыми. Возможно, у этих субъектов путь метаболизма вориконазола более сходен с путем метаболизма у детей, чем у взрослых. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14-летние подростки с массой тела менее 50 кг должны соблюдать рекомендуемый режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

В исследовании с однократной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), показано, что на фармакокинетику вориконазола почечная недостаточность повлияла незначительно.

Связывание вориконазола с белками плазмы крови было сопоставимо у пациентов с разной степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность

После приема однократной пероральной дозы вориконазола (200 мг) у субъектов с циррозом печени от легкой до средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233% выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь вориконазола с белками плазмы не повлияла печеночная недостаточность.

При длительном применении вориконазола AUCt, был одинаков у субъектов со средней степенью тяжести цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью) принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которые получали вориконазол по 200 мг дважды в день. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Бифлурин – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Бифлурина связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Бифлурин обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Бифлурина в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Бифлурина от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Бифлурина в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Вориконазол применяется у взрослых и детей старше 12 лет.

— лечение инвазивного аспергиллеза;

— лечение кандидемии у пациентов без нейтропении;

— лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C.krusei);

— лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium;

Бифлурин следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Бифлурин в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь, по крайней мере, за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела).

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

*Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Коррекция дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 часов (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе.

Подростки от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Примечание. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. В общей сложности 22 пациента в возрасте от 12 до 18 лет с инвазивным аспергиллезом были включены в исследования. Двенадцать из 22 (55%) пациентов имели успешный ответ после лечения вориконазолом 4 мг / кг каждые 12 часов.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата. Возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в 2 раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Коррекция дозы

При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом  1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании  максимальной  дозы для перорального приема 350 мг). При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании  максимальной дозы для перорального приема 350 мг).

Длительность лечения

Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Бифлурина при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Бифлурина для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу Бифлурина, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Бифлурин не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Данные по безопасности Бифлурина пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение Бифлурина сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей младше 12-ти лет

Безопасность и эффективность Бифлурина у детей младше 12 лет не установлена.

Очень часто

— нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсию, светобоязнь, хлоропсию, дальтонизм, цианопсию, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, зрительную яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсию)

— затруднение дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке)

— сыпь

— абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея

— головная боль

— периферический отек

— пирексия

— отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма — глутамилтранспептидазу (ГГТ), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), билирубина)

Часто

— синусит

— агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия, панцитопения, лейкопения

— судороги, головокружение, тремор, парестезия, гипертония (включая ригидность затылочных мышц и тетанию), сонливость, обморок

— гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

— галлюцинации, спутанность сознания, депрессия,  тревожное возбуждение, тревожность, бессоница

— артериальная гипотензия, флебит

— острый респираторный дистресс — синдром, отек легких

— зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит, эритема

— боль в спине

— боль в груди, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губы и отек полости рта), общая слабость (астения), озноб

— повышение уровня креатинина в крови

— кровоизлияние в сетчатку

— брадикардия, тахикардия, наджелудочковая аритмия

— диспепсия, запор, гингивит, воспалительные процессы в области губ (хейлит)

— желтуха, холестатическая желтуха, гепатит (включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность)

— острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

— псевдомембранозный колит

— недостаточность красного костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия,

— гиперчувствительность

— недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

— отек головного мозга, энцефалопатия (включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию), экстрапирамидное расстройство (включая акатизию и паркинсонизм), периферическая нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия

— окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая продолжительный неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия

— тугоухость, вертиго, шум/звон в ушах

— фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме

— тромбофлебит, лимфангит

— панкреатит, дуоденит, глоссит, припухлость языка, перитонит, гастроэнтерит

— печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

— синдром Стивенса — Джонсона, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема

— артрит

— некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

— реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание

— повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

— диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

— анафилактоидная реакция

— гипертиреоз

— синдром Гийена — Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм

— помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

— полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

 многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”, узловой ритм

— токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, солнечный кератоз*, псевдопорфирия, полиморфная эритема, псориаз лекарственная сыпь

Неизвестно

— кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*

— плоскоклеточная карцинома*

— периостит*

* Нежелательные эффекты, выявленные во время пострегистрационного применения.

— детский возраст до 12 лет;

— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

— совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт»;

— совместное применение с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови;

— совместное применение с высокими дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут), поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови; Вориконазол значительно увеличивает эфавиренза концентрацию в плазме крови;

— совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови; совместное применение вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) возможно при условии, если польза превышает потенциальный риск для пациента при их совместном применении;

— совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку вориконазол способствует увеличению концентраций этих веществ в плазме крови, что может привести к эрготизму;

— совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови;

— совместное применение с препаратами зверобоя;

— период лактации.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р — 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р — 450.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTс, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Но повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTс и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт». Одновременное их применение противопоказано.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450)

Cоответствующие исследования не проводились. Но карбамазепин и барбитураты длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное их применение противопоказано.

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4))

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом (400 мг один раз в сутки или выше) противопоказано, поскольку в этих дозах эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых пациентов. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг один раз в сутки) снижает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз (AUCt)  вориконазола (200 мг два раза в сутки*) на 61 % и 77 % соответственно. Бифлурин (200 мг два раза в сутки*) повышает Cmax и AUCt  эфавиренза (400 мг один раз в сутки) на 38 % и 44 %, соответственно у тех же лиц.

После одновременного назначения Бифлурина (400 мг два раза в сутки*) с эфавирензом (300 мг один раз в сутки) у здоровых лиц AUCt вориконазола снижается на 7 % и Cmax повышается на 23 %, по сравнению с терапией Бифлурина 200 мг два раза в сутки. AUCt эфавиренза повышается на 17 % и Cmax эквивалентна при сравнении с терапией эфавирензом 600 мг один раз в сутки.

Бифлурин может применяться совместно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и, как следствие, к эрготизму. Одновременное их применение противопоказано.

Рифабутин (сильный индуктор CYP450)

Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина (300 мг один раз в сутки) с вориконазолом (350 мг два раза  в сутки*) Cmax и AUCt вориконазола снижается на 4 % и 32 % соответственно по сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки.

При применении Бифлурина в дозе 400 мг два раза в сутки* и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUCt вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при терапии Бифлурина в дозе 200 мг два раза в сутки. Бифлурин в дозе 400 мг два раза в сутки* повышает Cmax и AUCt рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Бифлурином. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена с 200 мг до 350 мг перорально два раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 мг).

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита).

Рифампицин (мощный индуктор CYP450)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки снижает Cmax и AUCt вориконазола на 66 % и 82 % соответственно, Cmax и AUCt ритонавира при этом не меняется. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки* снижает Cmax и AUCt вориконазола на 24 % и 39 % соответственно, а Cmax и AUCt ритонавира снижается на 25 % и 13%. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола.

Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы P — гликопротеина)

По данным одного независимого исследования при применении препаратов зверобоя (300 мг три раза в сутки) и вориконазола (однократно 400 мг) AUC0-¥ вориконазола снижается на 59 %. Одновременное их применение противопоказано.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P — гликопротеина)

Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно увеличивать концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При применении флуконазола (200 мг один раз в сутки) Cmax и AUCt вориконазола повышается на 57 % и 79 %, а данные Cmax и AUCt флуконазола не установлены. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением Бифлурина, если вориконазол используется непосредственно после флуконазола.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

Одновременного применения Бифлурина и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня  фенитоина в плазме крови.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола на  49% и 69 % соответственно. При одновременном применении фенитоина (300 мг один раз в сутки) и Бифлурина (400 мг два раза в сутки*) Cmax и AUCt фенитоина повышается на 67 % и 81 % соответственно,  Cmax и AUCt вориконазола при этом повышается на 34 % и 39 %.

Фенитоин можно применять совместно с Бифлурином, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 мг до 400 мг перорально два раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Одновременное применение Бифлурина (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось максимальным увеличением протромбинового времени (приблизительно в 2 раза).

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако Бифлурин может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; также необходимо соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Cоответствующие исследования не проводились. Но вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к длительному седативному эффекту. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4)

Сиролимус

По данным одного независимого исследования при применении сиролимуса в разовой дозе 2 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой  с момента времени 0 до бесконечности  (AUC0-¥)  сиролимуса выше в 6,6 раз и 11 раз, соответственно. Одновременное их применение противопоказано.

Циклоспорин

Циклоспорин, у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени повышает Cmax и AUCt циклоспорина на 13 % и 70 % соответственно. При назначении Бифлурина пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровней циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Бифлурина необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус

Вориконазол повышает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до первой определяемой концентрации (AUCt) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Бифлурина больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего на две трети и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Бифлурина необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

Оксикодон

По данным одного независимого исследования при применении оксикодона в разовой дозе 10 мг Cmax и AUC0-¥ оксикодона выше в 1,7 раза и 3,6 раза. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов.

Метадон (субстрат CYP3A4)

 При применении метадона (32 — 100 мг один раз в сутки) Cmax и AUCt R — метадона (активного) выше на 31 % и 47 %, соответственно, Cmax и AUCt S — метадона выше на 65 % и 103 %. Рекомендуется частый контроль нежелательных явлений и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС (субстраты CYP2C9)

Ибупрофен

При применении ибупрофена (400 мг однократно) Cmax и AUC0-¥ S — ибупрофена выше на 20 % и 100 %, соответственно.

Диклофенак

При применении диклофенака (50 мг однократно) Cmax и AUC0-¥ диклофенака выше на 114 % и 78 %, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и признаков токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС.

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг один раз в сутки*) повышает Cmax и AUCt вориконазола на 15% и 41 % соответственно и повышает Cmax и AUCt омепразола на 116 % и 280%, соответственно. Коррекция дозы Бифлурина не рекомендуется. При назначении Бифлурина больным, получающим омепразол в дозах 40 мг или выше, дозу последнего рекомендуется снизить вдвое. Бифлурин может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон и этинилэстрадиол

Одновременное назначение Бифлурина и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) у здоровых женщин приводит к повышению Cmax и AUCt этинилэстрадиола (36 % и 61 % соответственно), норэтистерона (15 % и 53 % соответственно) и вориконазола (14 % и 46 % соответственно).  Необходим мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола и оральных контрацептивов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

Альфетанил

По данным одного независимого исследования одновременное применение Бифлурина и альфетанила (20 мкг/кг однократно при одновременном применении с налоксоном)  повышает AUC0-¥  альфетанила в 6 раз.

Фентанил

По данным одного независимого исследования при применении фентанила в разовой дозе 5 мкг/кг AUC0-¥ фентанила выше в 1,34 раза.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проводить расширенный и частый контроль с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов.

Статины (субстраты CYP3A4)

Ловастатин

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол может повышать плазменные концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов.

Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) (например, толбутамид, глипизид и глибурид)

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Бифлурин может повышать концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови, а также следует рассмотреть необходимость снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) (например, винкристин и винбластин)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4) (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы, а ингибиторы ВИЧ протеазы, в свою очередь, могут ингибировать метаболизм вориконазола. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) (например, делавирдин, невирапин)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ.

Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного содержимого)

Циметидин в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUCt вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. При этом коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (субстрат P — гликопротеина)

Бифлурин не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)

Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Бифлурин существенно не влияет на Cmax и AUCt индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

Эритромицин (ингибитор CYP3A4)

Эритромицин (1 г два раза в сутки) и азитромицин не оказывают существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Коррекция дозы не требуется.

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ — глюкуронилтрансферазы)

Бифлурин не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)

Бифлурин повышает Cmax и AUC0-¥  преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Ранитидин (повышает pH желудочного содержимого)

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) не оказывает влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Коррекция дозы не рекомендуется.

* указывает на двустороннее взаимодействие

Гиперчувствительность

Бифлурин с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Сердечно-сосудистые нарушения   

Применение Бифлурина связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями аритмий, мерцания-трепетания желудочков, у пациентов, получающих терапию Бифлурином (у тяжело больных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями Бифлурин должен назначаться с осторожностью:

— врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

— кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности;

— синусовая брадикардия;

— существующие аритмии с клиническими симптомами;

— одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QT.

При необходимости и до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Гепатотоксичность

При лечении Бифлурином наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными основными заболеваниями (главным образом, злокачественными заболеваниями крови).

Мониторирование функции печени

Во время лечения Бифлурином рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Бифлурином, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелых больных, получающих Бифлурин, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Нежелательные явления со стороны зрения

Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных побочных явлениях диска зрительного нерва. Эти явления возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми заболеваниями глаз и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений.

Контроль функции поджелудочной железы

У пациентов с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне лечения Бифлурином необходим контроль на предмет развития панкреатита.

Дерматологические нежелательные явления

У пациентов на фоне лечения Бифлурином редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Бифлурином должно быть прекращено. Кроме того, лечение Бифлурином было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Бифлурином.

При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к различным специалистам и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены Бифлурина.

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы.

Для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи во всех случаях продолжения терапии Бифлурином несмотря на возникновение поражений, обусловленных фототоксическими реакциями, следует регулярно проводить дерматологическое обследование.

Если у пациента развиваются предраковые заболевания или кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата. Реакции фоточувствительности чаще наблюдаются в педиатрической практике.

Нежелательные явления со стороны скелета

Сообщалось о периостите у пациентов с трансплантатами во время долгосрочной терапии Бифлурином. Если у больного возникла скелетная боль и результаты рентгенологического обследования схожи с периоститом необходимо прервать прием вориконазола.

Длительное лечение

При длительном лечении Бифлурином сообщалось о развитии тяжелых нежелательных явлений, поэтому врачам следует учитывать необходимость ограничения продолжительного применения препарата.

Совместный прием с другими препаратами

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): Совместный прием вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как вориконазол по ожиданиям значительно повышает концентрации эверолимуса. В данный момент недостаточно данных, для вынесения рекомендаций по дозированию в данной ситуации.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола у здоровых субъектов. Какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению этого эффекта, не было установлено. Мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных явлений рекомендуется осуществлять, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): когда вориконазол принимается вместе с эфавирензом следует повысить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина когда фенитоин принимается вместе с вориконазолом. Совместное использование вориконазола и фенитоина нужно избегать если только польза не превышает риск.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг ОАК и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита) при одновременном приеме рифабутина с вориконазолом. Одновременный прием вориконазола с рифабутином следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения перевешивает риск.

Профилактика: При возникновении нежелательных реакций, связанных с лечением (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, в том числе фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжелое или длительное нарушение зрения и периостит), следует рассмотреть отмену вориконазола и назначить альтернативные противогрибковые препараты.

Ритонавир (сильный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Нужно избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в день) только если оценка пользы-риска оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): повышенные концентрации метадона в плазме связаны с токсичностью, включая продление интервала QT. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанный с метадоном во время совместного применения. Может быть необходимо снижение дозы метадона.

Краткодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): Следует рассмотреть снижение дозы алфентанила, фентанила и других краткодействующих опиатов схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом, так как период полувыведения алфентанила продлен в 4 раза при совместном приеме алфентанила с вориконазолом и совместное использование вориконазола с фентанилом привело к повышению средних значений AUC0-∞ фентанила 1.4 раза. Может быть необходим частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами (включая длительный период обследования дыхательной системы).

Долгодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы оксикодона и других долгодействующих опиатов метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами может быть необходим.

Таблетки Бифлурин содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, которые ранее испытывали фототоксические реакции. При возникновении фототоксических реакций следует прибегнуть к мультидисциплинарному совету и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть отмену Бифлурина и назначить альтернативные противогрибковые препараты. Дерматологическое обследование должно осуществляться регулярно и систематически всякий раз, когда лечение Бифлурином продолжается, несмотря на возникновение поражений, обусловленных фототоксичностью, с целью раннего диагностирования и лечения предраковых поражений. Бифлурин следует отменить при обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака.

Сообщалось о случаях возникновения неинфекционного периостита с повышенной концентрацией фторида и щелочной фосфатазы у пациентов, перенесших пересадку. При возникновении у пациента боли в костях и радиологическом подтверждении периостита, Бифлурин следует отменить после получения мульртидисциплинарного совета.

Применение у детей

Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлена. Бифлурин показан у детей в возрасте 12 лет и старше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени.

У детей с 12 лет может быть ограничена оральная биодоступность вориконазола при наличии нарушенного всасывания и очень низкой массы тела по возрасту.

Беременность и период лактации

Достоверной информации о применении Бифлурина у беременных женщин нет.  Бифлурин не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Выведение Бифлурина с грудным молоком не изучалось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Бифлурин может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот Бифлурина неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Возможное проведение промывания желудка.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Пачки помещают в групповую упаковку

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать после истечения срока годности.

АО  «Фармасинтез»

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184