Дакарцид мазь инструкция по применению

В настоящее время на российском рынке отсутствуют акарицидные препараты отечественного производства, у которых в инструкции по медицинскому применению был бы отмечен противопаразитарный эффект в отношении клещей рода Demodex, что вызывает острую необходимость разработки такого лекарства. В доклиническом исследовании эффективности нового лекарственного препарата изучали его специфическую активность в отношении паразитирующих в коже человека клещей рода Demodex. В норме клещи обитают в устьях сальных желез и волосяных фолликулах, являются сапрофитами, однако вследствие нарушения местного иммунитета (предположительно) могут становиться паразитами. На рис. 1 изображены

клещи в скоплении кожного сала.

Цель исследования — изучение акарицидного действия препарата Д-18 (АО «Ретиноиды», Россия) в отношении клещей рода Demodex в эксперименте in vitro. В задачи работы входили:

1) изучение акарицидного действия препарата Д-18 (АО «Ретиноиды», Россия);

2) сравнительный анализ действия нового средства с акарицидным действием и препарата, содержащего ивермектин 1%.

Тестируемый препарат был предоставлен АО «Ретиноиды» в металлических тубах по 35 г. Тубы хранили в холодильнике (температурный интервал: +2—4 °C) в провизорской комнате с ограниченным доступом и контролируемыми условиями среды [1, 2]. По окончании исследования неиспользованные остатки препарата утилизировали. В работе участвовали 10 здоровых добровольцев в возрасте от 30 до 75 лет, у которых в утренние часы с помощью шпателя с крыльев носа выполняли забор содержимого сально-волосяных комплексов. Под микроскопом выделяли взрослых особей клещей и помещали в 50% водный раствор глицерина, после чего подтверждали их видовую принадлежность. Для эксперимента отбирали особей с выраженной двигательной активностью тела, конечностей и ротового аппарата. Взятие соскоба повторяли через 1 нед во всех экспериментальных группах. Выделенных клещей препаровальной иглой перемещали из капли раствора глицерина на левую половину стекла и в зависимости от группы исследования вплотную окружали препаратом Д-18, его мазевой основой или препаратом сравнения с 1% ивермектином (рис. 2).

В каждой группе наблюдали за 5 клещами, полученными от одного добровольца. Таким образом, количество изучаемых паразитов в группе из 10 человек составило 50 особей.

Специфическую акарицидную активность мази в сравнении с препаратом со сходным действием изучали в соответствии с ранее опубликованной методикой [3]. Под микроскопом каждые 30 мин с момента окружения препаратами оценивали двигательную активность тела, конечностей и ротового аппарата клещей. Гибель констатировали по отсутствию признаков движения. Микроскопическое исследование проводили на световом микроскопе Axioskop 2 с камерой AxioCam и программным обеспечением AxioVision («Carl Zeiss», Германия).

Для оценки среднего времени гибели клещей рода Demodex применяли методы описательной статистики: подсчитывали среднее значение (M) и стандартную ошибку среднего (SE), которые представляли в итоговой таблице. Для определения достоверности межгрупповых различий данные проанализировали параметрическими или непараметрическими критериями в зависимости от типа распределения количественных данных. Анализ выполняли и усредняли для каждого добровольца отдельно, после чего усредняли для всех 10 человек, что позволило учесть ошибку с поправкой на индивидуальные особенности добровольцев. Таким образом, в знаменателе вычисляемой ошибки за число значений принимали 10 (число добровольцев), а не 50 (суммарное количество клещей в каждой группе, полученное от 10 человек). При определении нормальности распределения использовали критерий Колмогорова—Смирнова, согласно которому во всех случаях распределение величин было нормальным; это позволило применить для оценки достоверности различий между группами t-критерий Стьюдента. Расчеты проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Различия определяли при уровне значимости в 5% [4, 5].

Результаты исследования акарицидного действия препарата Д-18, его основы и препарата сравнения (ивермектин 1%) на клещах рода Demodex представлены в таблице.

Отмечено акарицидное действие препарата Д-18, сопоставимое по времени гибели клещей с результатами, полученными для препарата сравнения (ивермектин 1%); статистически значимые различия между этими экспериментальными группами не обнаружены.

Отсутствие различий между изучаемыми признаками мази Д-18 и препарата сравнения (ивермектин 1%) свидетельствует о равноценном выраженном акарицидном эффекте при применении препаратов.

Клещи рода Demodex являются сапрофитами кожи человека, однако существуют причины, способствующие их переходу в патогенную форму. Так, воздействие высоких температур, ультрафиолетовое излучение, неблагоприятные бытовые и рабочие условия относят к внешним причинам; изменения в иммунной системе человека, связанные с заболеваниями нервной, сосудистой, гормональной систем, желудочно-кишечного тракта, нарушение функций обменных процессов — к внутренним [6]. Осложнение демодекозом является седьмым по частоте среди кожных заболеваний и составляет 2—5%, его частота у пациентов с розацеа — 88,7%, у лиц с папуло-пустулезными дерматозами — 10,5%, а с периоральным дерматитом — 58,8% [7—10]. По данным литературы [11, 12], демодекоз может быть как самостоятельным первичным процессом, так и сопровождать такие заболевания, как акнеформные дерматозы, фолликулиты, себорейный дерматит и т. д.

В 2010 г. R. Segal и соавт. [13] предложили в качестве диагностического инструмента использовать дерматоскоп, позволяющий увидеть клещей на поверхности кожного покрова. К бескровным методам исследования также относят стандартизированную биопсию поверхности кожи с дальнейшим изучением материала с помощью световой или электронной микроскопии [14—16]. Другие атравматичные методы исследования включают применение оптической когерентной томографии, позволяющей в режиме реального времени оценить состояние кожи пациентов в двух проекциях, и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии поверхностных слоев кожи in vivo, с помощью которой можно получить объемное четырехмерное изображение [9, 13]. Преимуществами методов являются неинвазивность и комфорт пациента, а также их высокая информативность. Применение этих методов позволяет подтвердить эффективность лечения согласно имеющимся диагностическим критериям, а также выполнить подбор и своевременную корректировку врачебных назначений. В настоящее время терапию демодекоза проводят поэтапно, системно с включением противовоспалительных, антибактериальных, десенсибилизирующих и прочих препаратов, а также профилактических мероприятий [17].

Сложившиеся эмпирические представления о лечении демодекоза не в полной мере учитывают возможность этиологической терапии препаратами с акарицидным эффектом как в качестве монокомпонентной, так и в составе комплексной терапии. Это связано с тем, что в развитии данного заболевания могут играть роль не только нарушение функции гистогематических барьеров, но и проникновение продуктов жизнедеятельности паразитов в систему местной микроциркуляции крови. Снижение локальной иммунорезистентности обусловливает увеличение количества паразитов и возрастание их активности. Это в свою очередь может стать причиной скопления токсических веществ в сосудах микроциркуляции кожи, что снижает их эластичность, увеличивает проницаемость эндотелия и расширение сосудистой сети. Возникает местный ангионевротический отек, визуально выглядящий как розацеа. Поскольку этиология и патогенез демодекоза мало изучены, следует учитывать антипаразитарный эффект и нормализацию регуляции сосудистого компонента гистогематического барьера в качестве подходов к лечению.

В данном исследовании показан акарицидный эффект от применения препарата Д-18 и его компонентов, а также препарата сравнения (действующее вещество — ивермектин 1%) в эксперименте in vitro на клещах рода Demodex. Представленный на рынке препарат, содержащий ивермектин 1%, имеет такие противопоказания, как индивидуальная непереносимость, беременность, лактация, возраст до 18 лет, а также ряд побочных эффектов, таких как жжение, раздражение, зуд, сухость кожи, контактный и аллергический дерматит. Препарат ограничен в применении у пациентов с патологией печени.

По данным доклинических исследований, проведенных в компании АО «Ретиноиды», экспериментальный препарат Д-18 имеет низкую степень токсичности, что свидетельствует о его большей безопасности.

В связи с предполагаемым включением в МКБ-11 нового заболевания, вызванного клещами Demodex, актуальной задачей становится создание отечественного препарата с акарицидным эффектом в отношении вышеуказанных паразитов. Результаты настоящего исследования состава Д-18 in vitro продемонстрировали его выраженный противопаразитарный эффект в сравнении с имеющимся на рынке аналогом. Таким образом, концепция импортозамещения, проводимая в Российской Федерации, позволит реализовать создание нового конкурентоспособного отечественного лекарственного средства Д-18, обладающего акарицидным действием.

Д-18 и препарат сравнения (ивермектин 1%) вызывают гибель клещей рода Demodex через 2—2,5 ч от начала исследования. Статистически значимые различия в этих группах по отсутствию двигательной активности клещей в условиях настоящего эксперимента не выявлены.

Сведения об авторах

К.Н. Пустовая — https://orcid.org/0000-0002-6108-8902

Г.А. Пьявченко — https://orcid.org/0000-0001-7782-3468

М.В. Арисов — https://orcid.org/0000-0002-2103-8468

В.И. Ноздрин — https://orcid.org/0000-0001-8488-0778

Автор, ответственный за переписку: Пустовая Кристина Николаевна — АО Фармацевтическое научно-производственное предприятие «Ретиноиды», Балашиха, Московская область, Россия; e-mail: pustovaya@retinoids.ru

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

К.Н. ПУСТОВАЯ¹, Г.А. ПЬЯВЧЕНКО^1,2, В.И. НОЗДРИН¹

¹ – АО «Фармацевтическое научно-производственное предприятие «Ретиноиды», Балашиха, Московская область, Россия;
² – ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, Москва, Россия;

Резюме

Актуальность исследования обусловлена планированием выделения в МКБ-11 в самостоятельное заболевание демодекоз и, вследствие этого, разработкой новых лекарственных препаратов для его лечения.

Цель исследования — изучение in vitro акарицидного эффекта препарата Д-18 (АО «Ретиноиды», Россия) в отношении клещей Demodex canis и Demodex folliculorum, выявленных у человека.

Материал и методы. Выделенных клещей на предметном стекле помещали в раствор глицерина и вплотную окружали препаратом Д-18, его мазевой основой и препаратом, содержащим ивермектин 1%. Под световым микроскопом наблюдали двигательную активность клещей до момента гибели, которую констатировали по отсутствию признаков движения.

Заключение. Препарат Д-18 обладал в большей степени выраженным акарицидным эффектом в отношении клещей вида Demodex canis в исследовании in vitro, чем препарат, содержащий ивермектин 1%. В отношении клещей Demodex folliculorum оба препарата обладали в равной степени выраженным акарицидным эффектом.

Ключевые слова: Demodex, акарицидный препарат, ивермектин.

Введение

Демодекоз – распространённое хроническое паразитарное заболевание, вызываемое клещами рода Demodex, поражающее людей и животных. Этот дерматоз занимает 7 место по частоте заболеваемости и составляет 2 – 5% всех кожных патологий. Известно более 65 видов клещей, однако до недавнего времени считали, что на коже человека обитают всего 2 из них: D. folliculorum и D. brevis. В настоящее время появляется информация об обнаружении также особей Demodex canis у человека [1, 2, 3].

Демодекоз собак является распространённым заболеванием, вызываемым железничными клещами вида Demodex canis. В большинстве случаев заболевание возникает у животных в возрасте до 1,5 лет. Важную роль в его патогенезе играют предрасполагающие факторы, такие как ненадлежащие условия содержания, наличие короткой шерсти, эндопаразитов, хронических заболеваний и др. Паразит имеет удлинённое тело сигаровидной формы с четырьмя парами располагающихся в передней части туловища коротких конечностей, поперечно-исчерченную светло-серую кутикулу. Самцы имеют размер – 0,22–0,25 мм, самки – 0,24–0,30 мм. Цикл развития клеща продолжается 20–35 дней и имеет 5 стадий: яйцо – личинка – протонимфа – дейтонимфа – имаго. Клещи обитают в сальных железах и волосяных фолликулах, вызывая атрофию клеток прикорневого влагалища, питаясь остатками эпителиальных клеток [4, 5]. Демодекоз собак является потенциально опасным для жизни животного системным заболеванием и классифицируется как локализованный (наличие пяти или менее очагов поражений) или генерализованный (шесть или более очагов поражения). Процесс диагностики заболевания не представляет сложности: проводят несколько глубоких соскобов кожи до появления капиллярного кровотечения, затем делают акарограмму с подсчётом количества яиц, личинок, нимф и имаго. Повышенное внимание уделяют локализации паразитов на морде и лапах, поскольку это самые распространённые участки обитания клещей. Наиболее благоприятный прогноз лечения характерен для локализованной формы, а при менее благоприятной, генерализованной, – проводится комбинированная терапия [6], включающая как местное акарицидное лечение, так и системную антибиотикотерапию (при наличии присоединения бактериальной инфекции).

Клещи вида Demodex folliculorum являются сапрофитами кожи человека, однако при определённых факторах (нарушение иммунорезистентности, проницаемости гистогематических барьеров, обострение хронических заболеваний, неблагоприятные внешние факторы) они могут переходить в паразитарную форму. Морфология этого вида широко изучена. Самки имеют длину около 0,40 мм, самцы 0,16 мм, тело покрыто хитиновой оболочкой. Кутикула клеща состоит из трех оболочек: внешней – эпикутикулы, средней – экзокутикулы и внутренней – эндокутикулы. Её толщина с возрастом увеличивается и составляет от 0,1 до 0,6 мкм. Благодаря наличию в ней поровых каналов она участвует в водном и газовом обменах, а также выполняет защитную функцию [7]. Жизненный цикл клещей составляет 15–25 дней. Самка клеща откладывает яйца и погибает, через 60 часов образуются личинки, которые, питаясь остатками клеток эпидермиса и кожным салом, в течение 40 часов превращаются в неподвижную протонимфу. Через 72 часа в кожных покровах можно обнаружить подвижную дейтонимфу, а через 60 часов взрослую половозрелую особь, которая живёт около 1–2 недель, откладывает яйца и погибает [8].

В ранее опубликованном клиническом случае выявления клещей Demodex canis у пациентки О. 48 лет [9] был получен соскоб с поражённых областей кожи лица. В соскобе наравне с клещами Demodex folliculorum были также обнаружены клещи Demodex canis. Из анамнеза стало известно, что пациентка в быту находится в тесном контакте с собаками. После назначения стандартной схемы лечения (системное и местное использование препаратов группы 5-нитроимидазолов [10]) и проведения повторной акарограммы было зарегистрировано отсутствие клещей рода Demodex в материалах соскоба [11]. Через полгода пациентка обратилась повторно. При осмотре выявлена сходная с прежней клиническая картина, и высказано предположение о возможном рецидиве заболевания в связи с реинвазией клещами Demodex.

Проведенная акарограмма вновь зафиксировала наличие клещей Demodex folliculorum и Demodex canis в материалах соскоба. Это послужило причиной для исследования in vitro акарицидного действия экспериментального препарата Д-18, а также сравнения его с препаратом, содержащим ивермектин 1%. Целью исследования стало изучение акарицидного эффекта препарата Д-18 (АО «Ретиноиды», Россия) в отношении клещей Demodex folliculorum и Demodex canis в эксперименте in vitro.

Актуальность

В МКБ-11 планируется выделение нового заболевания демодекоз [12], что активизировало разработку новых лекарственных препаратов в мировом фармацевтическом пространстве для его лечения. Согласуясь с концепцией импортозамещения, проводимого на российском фармацевтическом рынке, представляется целесообразной разработка отечественного препарата, который будет обладать высокой эффективностью в применении, а также значительно большей доступностью для пациента.

Цель

Исследование in vitro акарицидного действия препарата Д-18 (АО «Ретиноиды», Россия) в отношении клещей Demodex canis и Demodex folliculorum, полученных от человека.

Материалы и методы

Исследование проводили в экспериментальной биологической клинике АО «Ретиноиды» [13, 14] в соответствии с Принципами надлежащей лабораторной практики [15, 16]. Для исследования был отобран материал содержимого сально-волосяных комплексов, полученный при проведении соскоба с поражённых участков кожи лица у пациентки О. 48 лет. Под микроскопом взрослых особей выделяли и помещали в 50% водный раствор глицерина. Для опытов отбирали клещей с выраженной двигательной активностью тела, конечностей и ротового аппарата. Препаровальной иглой их перемещали из капли раствора глицерина на левую половину стекла и вплотную окружали препаратом Д-18, его мазевой основой или препаратом ивермектин 1% в зависимости от группы исследования. Под микроскопом каждые полчаса с момента окружения препаратами оценивали степень двигательной активности по ранее опубликованной методике [17]. Гибель клещей констатировали по отсутствию признаков движения. Микроскопическое исследование проводили на световом микроскопе Axioskop 2 (Carl Zeiss, Германия). Для оценки среднего времени гибели клещей Demodex применяли методы описательной статистики. Для определения достоверности межгрупповых различий информацию анализировали параметрическими или непараметрическими критериями в зависимости от типа распределения количественных данных. При определении нормальности использовали критерий Колмогорова–Смирнова, который показал, что во всех случаях распределение величин являлось нормальным. Это позволило применять среднее значение (М) и стандартную ошибку среднего (SE), а также t-критерий Стьюдента для оценки достоверности различий между группами. Расчёты проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Различия определяли при 5% уровне значимости.

Результаты

Результаты исследования акарицидного действия препарата Д-18, его основы и препарата сравнения, содержащего ивермектин 1%, на клещах Demodex canis и Demodex folliculorum представлены в таблицах 1 и 2.

^* – Достоверность различия изучаемого признака в сравнении с интактными клещами и клещами, окруженными основой препарата.

^* – Достоверность различия изучаемого признака в сравнении с интактными клещами, и клещами, окруженными основой препарата.

^# – Достоверность различия изучаемого признака в сравнении с клещами, окруженными ивермектином.

Как видно из таблиц, применение основы препарата Д-18 не оказывает статистически значимого воздействия на гибель клещей Demodex canis. Отмечено сходное по времени гибели акарицидное действие нового экспериментального состава Д-18 и препарата ивермектин 1%, однако клещи вида Demodex canis гибнут в условиях применения последнего несколько дольше.

Обсуждение

Демодекоз – паразитарное заболевание, возникающее в результате размножения клещей рода Demodex в коже. Локализованная форма демодекоза собак может исчезать спонтанно в течение 2–4 месяцев, в то время как генерализованная форма представляет угрозу жизни животных. У собак в возрасте до 2 лет выделяют: ювенильный генерализованный демодекоз, который является наследственным заболеванием, передаваемым аутосомальным рецессивным геном. У собак старше 2 лет эта патология носит название – демодекоз взрослых собак [18]. Сегодня наиболее распространенной является теория, согласно которой существует наследственный дефект Т-лимфоцитов, приводящий к повышенному размножению клещей рода Demodex. Если этот дефект выражен сильно, то следствием будет генерализованная форма демодекоза и выраженная недостаточность иммунной системы [6]. Также имеются сведения о попадании клещей крово- и лимфотоком в лимфоузлы, селезёнку, печень, почки, мочевой пузырь, кишечную стенку, лёгкие, щитовидную железу, мочу, кал, что свидетельствует о системности этой патологии [18].

В последнее время в практике врача дерматолога возросло число случаев выявления клещей рода Demodex, которые не всегда являются осложнениями сопутствующих заболеваний, таких как себорейный дерматит, розацеа, периоральный дерматит, алопеция, блефарит и др. Так, в 1995 году Б.Г. Коган и соавт. [19], а также M.J. Birnkrant et al. [20] высказали предположение, что демодекоз является хроническим паразитарным заболеванием. В дальнейшем эту точку зрения поддержали Ю.С. Бутов и О.Е. Акилов [21], а также Н.И. Сюч [22]. Т.М. Желтикова полагает, что состояние иммунной системы человека определяет течение демодекоза как самостоятельного заболевания или как симптома, сопутствующего основной патологии [23].

Известны клинические случаи выявления Demodex canis у человека [3, 9], а в литературе имеются сведения о большем генетическом родстве клещей Demodex folliculorum с Demodex canis, чем с видом Demodex brevis [24]. Из этого следует, что необходимо применение не только ранней диагностики заболевания, но и направленного этиологического лечения. В случае возможного возникновения признаков системности заболевания необходима комплексная терапия, включающая иммунологическое лечение.

Заключение

Анализ представленных результатов исследования акарицидного действия экспериментального лекарственного препарата Д-18, его основы и препарата сравнения на клещах Demodex canis и Demodex folliculorum в исследовании in vitro позволил сделать следующие выводы:

• клещи Demodex, помещённые в водный раствор глицерина, погибают в среднем за 7,5 часов;
• основа препарата Д-18 не оказывает достоверно значимого воздействия на гибель клещей Demodex;
• Д-18 и препарат ивермектин 1% вызывают гибель клещей Demodex обоих видов через 2–3 часа, в случае с Demodex canis препарат Д-18 обладает в некоторой степени более выраженным действием.

Таким образом, в проведённом исследовании показан акарицидный эффект от применения препарата Д-18, а также препарата ивермектин 1% в эксперименте in vitro на клещах Demodex canis и Demodex folliculorum.

Можно полагать, что собаки, инфицированные клещами вида Demodex canis, являются релевантными животными по отношению к человеку [25].

Литература

1. Бутов Ю. С., Акилов О. Е. Клинические особенности и вопросы классификации демодекоза кожи // Рос. журн. кожных и венерич. бол., 2003; № 2, С. 53–58 [Butov Ju.S., Akilov O.E. Clinical features and classification issues of skin demodicosis. Ros zhurn kozhnyh i venerich bol 2003; 2: 53–58].
2. Бутов Ю. С., Акилов О. Е. Роль иммунных нарушений в патогенезе демодекоза кожи // Рос. журн. кожных и венерич. бол., 2003; № 3, С. 65–68 [Butov Ju.S., Akilov O.E. The role of immune disorders in the pathogenesis of skin demodicosis. Ros zhurn kozhnyh i venerich bol 2003; 3: 65–68].
3. Esenkaya Tasbent F., Dik B. A dog related Demodex spp. Infestation in a student: a rare Demodex case. Mikrobiyol Bul. 2018; 52(2): 214–220. https://doi.org/10.5578/mb.66410.
4. Гламаздин И.Г., Федорченко О.А. Демодекоз. 2014. [Электронный ресурс] [Glamazdin I.G., Fedorchenko O.A. Demodecosis. 2014. Internet resource]. Ссылка активна на 24.01.2019. http://www.dachshund-land.ru/Veterinary/Demodex1.htm.
5. Бородулина И.В., Гонюхова А.С. Демодекоз у собак // Инновационные тенденции развития российской науки. Материалы VII Международной научно-практической конференции молодых учёных. 2015; С. 86–88 [Borodulina I.V., Gonyukhova A.S. Demodecosis in dogs // Innovatsionnye tendentsii razvitiya Rossiiskoi nauki. Materialy VII Mezhdunarodnoi nauchnoprakticheskoi konferentsii molodykh uchenykh. 2015; Р. 86–88].
6. Белова С. Демодекоз у собак // Vetpharma, 2011, № 5, С. 28–33 [Belova S. Demodecosis in dogs. // Vetpharma, 2011, № 5, Р. 28–33].
7. Лавриненко М.В., Ревенко Ж.А. Современные представления о биологии, эпидемиологии, патогенезе и клинике демодекоза // Клиническая инфектология и паразитология, 2013, №4 (07), С. 118–126 [Lavrinenko M.V., Revenko Zh.A. Modern ideas about biology, epidemiology, pathogenesis and clinic of demodicosis // Klinicheskaya infektologiya i parazitologiya, 2013, № 4 (07), Р. 118–126].
8. Щеткина М.В. Клинические особенности, диагностика и лечение демодекоза кожи // Здравоохранение Дальнего Востока, 2018, № 1, С. 99–102 [Shchetkina M.V. Clinical features, diagnosis and treatment of skin demodicosis // Zdravookhranenie Dal’nego Vostoka, 2018, № 1, Р. 99–102].
9. Пустовая К.Н., Пьявченко Г.А., Ноздрин В.И. Применение препарата Дакарцид для лечения дерматита, ассоциированного с клещами Demodex canis у человека (in vitro исследование) // Дерматология в России, 2018, приложение № 3, С. 69–70 [Pustovaya K.N., P’yavchenko G.A., Nozdrin V.I. Use of the drug Dacarcid for the treatment of dermatitis associated with Demodex canis mites in humans (in vitro study) // Dermatologiya v Rossii, 2018, prilozhenie № 3, Р. 69–70].
10. Кубанова А.А. (ред.) Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путём // 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016, С. 534 – 537 [Kubanova A.A. (red.) Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Bolezni kozhi. Infektsii, peredavaemye polovym putem // 5-e izd., pererab. i dop. M.: Delovoi ekspress, 2016, Р. 534 – 537].
11. Пустовая К.Н. Случай обнаружения Demodex canis в практике врача-дерматолога // Альманах «Ретиноиды», Т. 35, 2019, С. 39. [Pustovaya K.N. Case of detection of Demodex canis in the practice of a dermatologist // Al’manakh «Retinoidy», Т. 35, 2019, Р. 39].
12. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. 2018. [Internet resource]. Ссылка активна на 29.01.2019. http://id.who.int/icd/entity/1473144548.
13. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) (1973) [Sanitarnye pravila po ustroistvu, oborudovaniyu i soderzhaniyu eksperimental’no-biologicheskikh klinik (vivariev) (1973)].
14. Ноздрин В.И., Пьявченко Г.А. Опыт проведения доклинических исследований лекарственных препаратов дерматотропного действия // Технологии живых систем, 2013, Т. 10, № 8, С. 31 – 36 [Nozdrin V.I., P’yavchenko G.A. Experience in conducting preclinical studies of dermatotropic drugs // Tekhnologii zhivykh sistem, 2013, Т. 10, № 8, Р. 31 – 36].
15. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 33044-2014). «Принципы надлежащей лабораторной практики», М, «Стандартинформ», 2015 [Natsional’nyi standart Rossiiskoi Federatsii (GOST 33044–2014). «Printsipy nadlezhashchei laboratornoi praktiki», M, «Standartinform», 2015].
16. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М: Медицина, 2005, 832 с. [Khabriev R.U. Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances – M: Meditsina, 2005, 832 p.].
17. Гутова В.П., Ноздрин В.И., Гузев К.С. и др. Способ оценки продолжительности жизни клещей Demodex folliculorum in vitro. Альманах «Ретиноиды», Т. 34, 2016, С. 62–64 [Gutova V.P., Nozdrin V.I., Guzev K.S. and others. A method for assessing the life span of in vitro mites Demodex folliculorum. Al’manakh «Retinoidy», Т. 34, 2016, Р. 62–64].
18. Scott DW., Miller WH., Griffin CE.: Muller and Kirk’s Small Animal Dermatol 6th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2001.
19. Коган, Б.Г., Степаненко В.И. Нарушения иммунного статуса организма больных розацеа, демодекозом и периоральным дерматитом с учётом патогенетического значения инвазии кожи клещами демодицидами // Украин. журн. дерматологии, венерологии, косметологии, 2005, № 1, С. 33–38 [Kogan, B.G., Stepanenko V.I. Impaired immune status of the body in patients with rosacea, demodicosis and perioral dermatitis, taking into account the pathogenetic significance of skin invasion with mites demodicides // Ukrain. zhurn. dermatologii, venerologii, kosmetologii, 2005, № 1, Р. 33–38].
20. M.J. Birnkrant et al. Pioderma gangrenosum, acne conglobata and IgA gammopathy // J. Dermatol. – 2003. – Vol. 42, № 3. – P. 213–216.
21. Бутов Ю.С., Акилов О.Е. Факторы успешной колонизации клещами Demodex spp. кожи человека // Вестн. последиплом. мед. образования, 2002, № 1, С. 87 [Butov, Yu.S., Akilov O.E. Factors of successful colonization by mites Demodex spp. human skin // Vestn. poslediplom. med. obrazovaniya, 2002, № 1, Р. 87].
22. Сюч Н.И. Лабораторная диагностика чесотки и демодекоза // М., 2003, С. 30 [Syuch N.I. Laboratory diagnosis of scabies and demodicosis // M., 2003, Р. 30].
23. Желтикова Т.М. Демодекоз – диагноз или симптом? // Медицинский вестник, 2006, № 38, С. 16 [Zheltikova T.M. Demodecosis — diagnosis or symptom?// Meditsinskii vestnik, 2006, № 38, Р. 16].
24. Hu L., Zhao Y.E., Cheng J., Ma J.X. Molecular identification of four phenotypes of human Demodex in China. Exp. Parasitol. 2014; 142:38–42. https://doi.org//10.1016/j.exppara.2014.04.003.
25. Решение совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований лекарственных средств Евразийского экономического союза», С. 77. [Reshenie soveta Evraziiskoi ekonomicheskoi komissii ot 03.11.2016 № 89 «Ob utverzhdenii Pravil provedeniya issledovanii lekarstvennykh sredstv Evraziiskogo ekonomicheskogo soyuza», Р. 77].

Папулопустулезные дерматозы, основной локализацией которых является кожа лица (акне, розацеа, периоральный дерматит), остаются актуальной проблемой в дерматовенерологии. Среди различных причин возникновения этих заболеваний определенная роль отводится паразитарной теории [1]. Согласно ей, формированию папул и пустул на коже лица способствует клещ-железница (Demodex). Клещ принадлежит роду Demodex, семейству Demodicidae, подотряда Trombidiformes, отряда Acariformes. Впервые клеща выявил F. Berger в ушной сере слухового прохода человека в 1841 году, в том же году F. Henle обнаружил клеща на коже человека. Через год, в 1842 году, G. Simon установил наличие паразита в волосяных фолликулах и впервые описал морфологические свойства, назвав их Acarus folliculorum (от греч. — «сальное животное»). Позже G. Simon (1842) и R. Owen (1843) отнесли найденных клещей к роду Demodex. Намного позднее, более чем через полвека, английский акаролог S. Hirst (1917–1923) выделил 21 вид и несколько подвидов клещей рода Demodex у животных. Впоследствии, изучая паразитирование клеща на коже человека, Л. Х. Акбулатова (1970) обнаружила и описала две формы: Demodex folliculorum longus и Demodex folliculorum brevis [2].

Демодекоз (Demodecosis) — распространенное хроническое заболевание, преимущественно кожи лица. По разным данным, заболеваемость демодекозом составляет от 2% до 5% и стоит на седьмом месте по частоте среди кожных болезней [3, 4]. В структуре акнеформных дерматозов демодекоз составляет 10,5% [5]. Частота осложнений демодекозом у больных розацеа встречается в 88,7%, а периоральным дерматитом в 58,8% случаев [6].

Клещи рода Demodex одинаково распространены среди всех рас и всех возрастных групп [7]. Описаны редкие случаи обнаружения клеща у новорожденных [8], и в целом у детей регистрируется невысокий уровень обсемененности. По всей вероятности, это связано с более низкой выработкой кожного сала у детей по сравнению с взрослыми людьми [9]. Так, у пациентов моложе 20 лет распространенность клещей Demodex составляет 13–20%, а к 70 годам увеличивается до 95–100% [6]. У больных после 45 лет активность клещей поддерживается возрастными изменениями кожи и желез, климактерическими гормональными перестройками, а также различной соматической патологией. Наибольшее количество случаев поражения демодекозом отмечается у людей в возрастной группе 20–40 лет [10]. В лабораторных исследованиях Demodex folliculorum longus выявляется чаще, чем Demodex folliculorum brevis [1], в соотношении у мужчин — 4:1, у женщин — 10:1 [11].

Этиология и патогенез демодекоза

Как демонстрируют многие исследования, даже при наличии на кожном покрове клещей, клиническая картина заболевания развивается не всегда. Исходя из этого, можно утверждать, что клещи рода Demodex являются условно-патогенными паразитами [7]. До настоящего времени не установлены точные причины, приводящие к патогенности клещей рода Demodex, существующие теории разнообразны и противоречивы [12].

Самое распространенное мнение, что одним из пусковых факторов развития заболевания является нарушение микрофлоры кожного покрова. Следуя данной теории, развитию патогенности клеща благоприятствуют изменения функций сальных желез с последующим изменением состава кожного сала и микробиоценоза, что приводит к дисбактериозу кожи. Пусковым фактором для развития заболевания является нарушение симбиоза коринобактерий и условно-патогенной микрофлоры [5], а также усиление микробной колонизации вследствие изменения количества поверхностных липидов [13].

Согласно мнению многих авторов, успех терапии метронидазолом, не обладающим прямым антипаразитарным действием, связан с тем, что Demodex проявляет свои патогенные свойства в качестве переносчика микробов и вирусов в более глубокие отделы волосяных фолликулов и сальных желез [14]. Дополнительным фактором для развития воспалительного гнойно-некротического процесса является возможность занесения патогенных пиококков и Pityrosporum spp. в глубокие слои фолликул и сальных желез при перемещении клещей [14, 15].

Заслуживают внимания и другие теории развития воспаления в коже при демодекозе. Бацилла (Bacilluss oleronius), найденная на поверхности клеща, в результате своей жизнедеятельности способна повышать активность самих клещей, а также стимулировать другие микроорганизмы (стрептококки, стафилококки, Propionibacterium acnes, грибы рода Malassezia) [16], вырабатывать провоспалительные белки 62-Da и 83-Da, запуская каскад иммунных реакций [17].

Благоприятным фактором для возникновения демодекоза является наличие очагов хронической инфекции, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, нервной системы, эндокринных желез, длительного применения топических кортикостероидов [18–20]. Многими авторами отмечена связь подъема заболеваемости в весенне-летний период с повышенной инсоляцией, изменением температуры внешней среды [18]. Скорее всего, это можно объяснить тем, что выработка витамина D под действием ультрафиолетового излучения вызывает повышенный синтез кателицидинов (LL-37), поддерживающих активность воспалительного процесса [21, 22].

Большую роль в развитии инвазии клещами рода Demodex играет реактивность иммунной системы. Ряд авторов показали, что Demodex folliculorum встречается чаще у пациентов декретированных групп, например, при гемодиализе и Т-клеточных лимфомах [23], первичном или вторичном иммунодефиците [24], вирусе иммунодефицита человека, острой лимфобластной лейкемии и других злокачественных новообразованиях [25], после кортикостероидной [26] или цитостатической терапии [27].

Фактором для развития клещевой инвазии, поддержания активности патологического процесса, а также неэффективности проводимой терапии, по мнению большинства авторов, является дисбаланс в цитокиновом каскаде [3, 13, 28–30]. Обнаружено наличие инфильтратов вокруг клещей Demodex из эозинофилов и типичных гранулем, состоящих из CD4+ Т-хелперов [31], повышение готовности лимфоцитов к апоптозу и увеличенное количество NK клеток с Fc-рецепторами [32], снижение абсолютного числа лимфоцитов и увеличение уровня IgM [33].

Клиническая картина заболевания

Источником заражения демодекозом является человек (больной или носитель) и домашние животные. Клещи паразитируют у собак, лошадей, крупного рогатого скота. Демодекоз может быть первичным и протекать как самостоятельное заболевание и вторичным, как следствие уже имеющихся болезней кожи (розацеа, периоральный дерматит, себорейный дерматит и др.) [34].

Основная локализация клещей — сальные железы кожи лица, ушных раковин, спины, груди, мейбомиевые железы, фолликулы кожи в области сосков, редко — в области спины [2]. Атипичные локализации, где может быть найден Demodex, — половой член, ягодицы, эктопические сальные железы, слизистая оболочка рта. N. Stcherbatchoff (1903), обнаружив клещей в ресничных фолликулах век человека, доказала роль клеща в развитии блефаритов и блефароконъюнктивитов. Этиопатогенетическое влияние клещей при заболеваниях глаз достаточно велико и в настоящее время описывается многими авторами [35].

Заболевание возникает внезапно. Субъективно у больных появляются ощущения зуда, жжения, ползания, распирания и жара. Патологический кожный процесс локализуется преимущественно в области Т-зоны лица. Классические клинические проявления демодекозной инфекции — Pityriasis folliculorum, сопровождаются ощущениями зуда и жара, кожа становится истонченной, приобретая вид папирусной бумаги [1]. Акнеформный тип характеризуется преобладанием папул на коже лица, а наличие папулопустулезных элементов и диффузной эритемы говорят о розацеоподобном типе [1]. Клиническая картина demodicosis gravis имеет схожесть с гранулематозной формой розацеа, также характеризующейся наличием гранулем в дерме [1].

Интересно, что разные виды клеща вызывают различную клиническую картину, что связано, предположительно, с размерами самих клещей. При обнаружении Demodex folliculorum чаще наблюдается эритема и десквамация эпителия, при выявлении Demodex brevis — симметричные папулопустулезные элементы [36].

При поражении глаз отмечается гиперкератоз с наличием чешуек на ресничном крае и «воротничка» вокруг ресниц [37, 38]. Пациенты жалуются на чувство зуда и ощущение инородного тела в глазах [39].

В научной литературе существует предположение о роли Demodex в формировании андрогенной алопеции [40]. Возможно, механизм развития облысения связан с формированием инфильтрата в волосяном фолликуле, вызванным присутствием клещей Demodex. Активированные воспалением Т-лимфоциты индуцируют синтез коллагена, что, в конечном счете, приводит к фиброзному перерождению волосяного фолликула [35].

Длительное хроническое течение демодекоза характеризуется утолщением кожи, чувством стягивания, уменьшением эластичности и мягкости, наличием серозных или кровянисто-гнойных корочек. Присоединение вторичной пиококковой инфекции сопровождается возникновением крупных пустул, нодулярных элементов, макроабсцессов, что может приводить к обезображиванию лица [34].

Диагностика демодекоза

Диагностика демодекоза может проводиться несколькими методами. Лабораторная диагностика является наиболее простым методом. В ходе нее составляется акарограмма, которая основывается на подсчете личинок, нимф, яиц и имаго. Клеща возможно обнаружить на поврежденном участке кожи, при экстракции содержимого фолликула или извлечении ресниц или бровей без повреждения волосяных фолликулов [41]. Исследуемый материал помещают на предметное стекло с 10% раствором щелочи (с целью определения активности клещей применяют глицерин), накрывают предметным стеклом и просматривают под малым увеличением микроскопа. Для более точного микроскопического подсчета обнаруженных клещей рекомендуется добавлять в исследуемый материал раствор красителя флюоресцеина [42]. Микроскопический метод является единственным для определения наличия клещей в волосяных фолликулах. Критерием клещевой активности служит количество более 5 взрослых особей, личинок или яиц на 1 см2 [34]. При диагностике демодекоза ресниц нормой считается обнаружение одного клеща на 2–4 ресницах [43].

Преимущество методики заключается в возможности анализа сразу нескольких участков поражения, а также извлечении клещей не только с поверхности кожного покрова, но и непосредственно из сальных желез. Здесь возникает другая проблема — не всегда удается добраться до клещей в глубине сальных желез. В связи с этим соскоб не является высокоинформативным методом и не доказывает отсутствие клещей [44]. К недостаткам метода также относятся травматизация эпителия, обследование небольших по величине участков поражения, относительная болезненность процедуры и дискомфорт пациентов после эпиляции [45].

Для оценки проводимой терапии делают повторные акарограммы, с целью подсчета количества и определения активности клещей [45]. Если в соскобе обнаружены исключительно продукты жизнедеятельности и пустые яйцевые оболочки, проводят повторное исследование, т. к. в процессе лечения Demodex перемещается в зоны, необработанные акарицидными средствами. В таких случаях чаще всего клещи локализуются у кромки волосистой части головы [5].

Другим модифицированным методом диагностики является проведение поверхностной биопсии («скотч-проба») [44]. На обезжиренное покровное стекло наносят каплю клея цианокрилата (БФ-6, сульфакрилат), затем приклеивают к пораженной поверхности на 1 минуту. Во втором варианте используют скотч, размером 1 см², который после снятия приклеивается к покровному стеклу. При удалении покровного стекла или скотча на их поверхности остается слой эпидермиса, содержимое сальных желез с имеющимися там клещами. Затем наносится раствор щелочи, накрывается поверх покровным стеклом и рассматривается под микроскопом на малом увеличении. В сравнении с прямым микроскопическим исследованием данный метод позволяет диагностировать демодекоз в большем числе случаев [46]. Преимущество метода — это проведение процедуры на любом участке кожного покрова, а также простота применения. Травматизация эпителия, трудность получения материала с крыльев носа, неполная стерильность получаемых препаратов являются недостатками метода [45].

М. В. Камакина (2002) выявила достоверную статистическую вероятность отрицательного результата лабораторного анализа на наличие клещей на коже при выраженной клинической картине заболевания, которая составила 1,5% [47]. Следовательно, лабораторные методы не являются абсолютно достоверными.

Более информативным методом диагностики демодекоза является проведение кожной биопсии с последующей гистологией полученных препаратов. С этой целью пункционным (панч) или эксцизионным (скальпель) методом берут небольшой участок кожи, фиксируют его в течение суток 10% нейтральным раствором формалина, уплотняют парафином и окрашивают гематоксилин-эозином. Гистологическое исследование дает массу преимуществ. В частности, можно полностью посмотреть сальную железу и окружающие ее участки. При ретроспективном патоморфологическом исследовании биоптатов кожи головы в 15% случаев наблюдалось сочетание демодекоза с грибковыми, воспалительными поражениями, невусами, фиброзом [48]. Главным недостатком метода является травматизация кожи с образованием рубца, а также невозможность обследования большой поверхности кожного покрова [45].

В качестве диагностического инструмента для выявления Demodex R. Segal и соавт. (2010) предложили использовать дерматоскоп. Метод дерматоскопии позволяет визуализировать клещей на поверхности кожного покрова, а также расширенные сосуды кожи [49]. Другим неинвазивным методом оценки наличия клещей Demodex является применение оптической когерентной томографии, позволяющей в режиме реального времени оценить состояние кожи больных в двух проекциях [50].

С появлением конфокального лазерного микроскопа стал доступен новый метод обследования больных на наличие клещей Demodex. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия позволяет визуализировать поверхностные слои кожного покрова in vivo, а также получить объемное четырехмерное изображение [51]. Преимуществами метода является высокая информативность, неинвазивность и, как следствие, отсутствие дискомфорта у пациентов.

Лечение демодекоза

При выборе терапии демодекоза необходимо учитывать клиническую картину заболевания, тяжесть процесса, а также сопутствующую патологию пациента [52, 67–69].

До сих пор на протяжении многих лет самым эффективным препаратом в терапии демодекоза остается метронидазол, являющийся производным нитроимидазольной группы [53]. Метронидазол обладает выраженным противовоспалительным [22], противоотечным [54], иммуномодулирующим действием [55]. Стандартная схема лечения метронидазолом — 250 мг 3 раза в день в течение 2–4 недель [52].

Другим препаратом выбора является орнидазол, назначаемый по схеме 500 мг два раза в день курсами по 10 дней [52]. Препарат имеет как противопаразитарное, так и бактериостатическое действие, повышает активность нейтрофилов, стимулирует адренергические структуры, усиливает репаративные процессы [52, 56].

Наружная терапия также должна включать антипаразитарные средства. Наиболее часто используется метронидазол (Клион, Метрогил) в виде мази или геля 2%, применяемый в течение 14 дней. В качестве альтернативной терапии возможно применение мази бензилбензоат [1, 10, 43, 57].

С целью достижения элиминации клещей назначают акарицидные препараты. Из фармакологической группы пиретроидов, обладающих антипаразитарными свойствами, доказал свою эффективность перметрин [4, 58]. Небольшое количество мази тонким слоем наносят на пораженные участки кожи. Мазь смывают водой через 24 часа. В большинстве случаев достаточно однократного применения, но при недостаточной эффективности (появление новых элементов сыпи, сохранение зуда) процедуру рекомендуется повторить через 14 дней.

Хорошо переносится и не вызывает серьезных нежелательных лекарственных реакций препарат Спрегаль, содержащий раствор эсдепалетрина и пиперонила бутоксида [18, 59].

При наличии папулопустулезных высыпаний показано назначение классических редуцирующих мазей и паст (цинк-ихтиоловая [60], 1–2% дегтярная и 1–2% ихтиоловая мази, 1% ихтиол-резорциновая паста) [61].

Некоторые авторы высоко оценивают терапевтическую эффективность геля Демотен (сера, гиалуроновая кислота, сок алоэ вера, поливинилпирролидон) [62].

Однако, несмотря на успешную терапию с применением классических средств, в практике дерматовенеролога все чаще встречаются резистентные к терапии и рецидивирующие формы демодекоза. В связи с этим разрабатываются новые методы и методики лечения. Например, Л. Р. Беридзе (2009) рекомендует использовать сочетанную методику криотерапии с кремом Розамет (метронидазол 1%) [57].

В случае акнеформного типа демодекоза или резистентности к антипаразитарным препаратам целесо­образно использовать системные ретиноиды (изотретиноин) в дозировке 0,1–0,5 мг/кг массы тела в сутки в течение 2–4 месяцев [63].

При лечении демодекоза глаз используются антихолинэстеразные средства (холиномиметики): физостигмин, 0,02% фосфакол, 0,01% армин, 0,5% тосмилен [38]. Хорошие результаты лечения наблюдаются при применении Блефарогеля 1 и 2, Блефаролосьона [64].

Из физиотерапевтических методик рекомендуется использовать свойства узкополосного синего света (405–420 нм). Длины волн голубого света несколько больше длин волн ультрафиолетового излучения, поэтому узкополосный синий свет достигает сетчатого слоя дермы, проникая на глубину до 2,5 мм, соответствующей расположению сальных желез. Единичные наблюдения свидетельствуют о высокой эффективности данного метода при лечении акне, осложненных демодекозом [65].

Меры профилактики сводятся к соблюдению общегигиенических правил, адекватного и рационального ухода за кожей лица, полноценного питания и отдыха. Важно применение защитных средств против ультрафиолетового излучения, а также ограничение пребывания на солнце [66].

Таким образом, несмотря на то, что демодекоз часто встречающееся заболевание, до сих пор не раскрыты этиологические факторы, приводящие к патогенности клеща, и не установлен точный механизм развития воспаления кожи, не оценена роль Demodex в возникновении воспалительных дерматозов на коже лица. Противоречивость мнений различных авторов вызывает много споров и вопросов, требующих дальнейшего исследования. Лечение антипаразитарными средствами не всегда эффективно и часто провоцирует развитие хронически резистентных к терапии форм.

Литература

1. Baima B., Sticherling M. Demodicidosis revisited // Acta Derm Venereol. 2002; 82: 3–6. [PubMed: 12013194].
2. Акбулатова Л. Х. Морфология двух форм клеща Demodex folliculorum hominis и его роль в заболеваниях кожи человека. Автореф дис. канд. мед. наук. Ташкент, 1968.
3. Бутов Ю. С., Акилов О. Е. Факторы успешной колонизации клещами Demodex spp. кожи человека // Вестн. последипломн. мед. образ. 2002; 1: 87.
4. Верхогляд И. В. Современные представления о демодекозе // Лечащий Врач. 2011; 5.
5. Сюч Н. И. Лабораторная диагностика чесотки и демодекоза. Учебное пособие. М.: РМАПО, 2003. 25 с.
6. Елистратова Л. Л. Клинико-микробиологические особенности акнеподобных дерматозов, осложненных демодекозом. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2013. 20 с.
7. Lacey N., Kavanagh K., Tseng S. C. Under the lash: Demodex mites in human diseases // Biochem (Lond). 2009. 31, 2–6.
8. Gutierrez Y. Diagnostic Pathology of Parasitic Infections with Clinical Correlations, 2 nd ed. New York, NY: Oxford University Press; 2000.
9. Ozdemir M. H., Aksoy U., Sonmez E., Akisu C., Yorulmaz C., Hilal A. Prevalence of Demodex in health personnel working in the autopsy room // Am J Forensic Med Pathol. 2005. 26, 18–23.
10. Адаскевич В. П. Акне и розацеа. СПб: Ольга, 2000. С. 97, 112–113.
11. Bohdanowicz D., Raszeja-Kotelba B. Demodex in the pathogenesis of certain skin diseases // Post Dermatol Alergol. 2001. 18, 51–53.
12. Whitfeld M., Gunasingam N., Leow L. J., Shirato K., Preda V. Staphylococcus epidermidis: a possible role in the pustules of rosacea // J Am Acad Dermatol. 2011. 64, 49–52.
13. Бутов Ю. С., Акилов О. Е. Роль иммунных нарушений в патогенезе демодикоза кожи // Рос. журн. кожных и венерич. бол. 2003; № 3, с. 65–68.
14. Wolf R., Ophir J., Avigad J., Lengy J., Krakowski A. The hair follicle mites (Demodex spp.). Could they be vectors of pathogenic microorganisms? // Acta Derm. Venereol. 1988; 68: 535–537. [PubMed: 2467494].
15. Clifford C. W., Fulk G. W. // J Med Entomol. 1990. Vol 27, № 4, p. 467–470.
16. O’Reilly N., Bergin D., Reeves E. P., McElvaney N. G., Kavanagh K. Demodex-associated bacterial proteins induce neutrophil activation // Br J Dermatol. 2012; 166: 753–760. [PubMed: 22098186].
17. Li J., O’Reilly N., Sheha H., Katz R., Raju V. K., Kavanagh K., Tseng S. C. Correlation between ocular Demodex infestation and serum immunoreactivity to Bacillus proteins in patients with Facial rosacea // Ophthalmology. 2010; 117: 870–877.
18. Данилова А. А., Федоров С. М. Паразитарные болезни кожи. Демодекоз // Русский медицинский жернал. 2001. Т. 8, № 6, с. 249–254.
19. Коган Б. Г. Клинико-иммунопатологические особенности, диагностика и лечение демодикоза. Автореф. дис. канд. мед. наук. К., 1995, 23 с.
20. Кошевенко Ю. Н. Кожа человека. Руководство для врачей и студентов. М.: Изд-во «Медицина», 2008. 753 с.
21. Peric M., Lehmann B., Vashina G., Dombrowski Y., Koglin S., Meurer M. et al. UV-B-triggered induction of vitamin D3 metabolism differentially affects antimicrobial peptide expression in keratinocytes // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 746–749. [PubMed].
22. Persi A., Rebora A. Metronidazole in the treatment of rosacea // Arch Dermatol. 1985; 121: 307–308.
23. Nakagawa T., Sasaki M., Fujita K., Nishimoto M., Takaiwa T. Demodex folliculitis on the trunk of a patient with mycosis fungoides // Clin Exp Dermatol. 1996; 21: 148–150. [PubMed: 8759206].
24. Gothe R. Demodicosis of dogs — a factorial disease? // Berl Munch TierarztlWochenschr. 1989; 102: 293–297. [PubMed: 2679540].
25. Kaya S., Selimoglu M. A., Kaya O. A., Ozgen U. Prevalence of Demodex folliculorum and Demodex brevis in childhood malnutrition and malignancy // PediatrInt. 2013. 55 (1): 85–9. [PubMed].
26. Boge-Rasmussen T., Christensen J. D., Gluud B., Kristensen G., Norn M. S. Demodexfolliculorum hominis (Simon): Incidence in a normomaterial and in patients under systemic treatment with erythromycin or glucocorticoid // Acta Derm Venereol. 1982; 62: 454–456. [PubMed: 6183907].
27. Bosch R. J., Fernandez F., Sunchez P. et al. Abstract of the 19-th World Congress of Dermatology. Sydney. 1997. P. 4101.
28. Кусая Н. В. Особенности иммунного и цитокинового статуса у пациентов с демодекозом кожи. Автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, 2009. 22 с.
29. Сюч Н. И. Паразитарные болезни кожи. Демодекоз: этиология, патогенез, клиника, лаборатоная диагностика // Consilium medicum. 2004. T. 6, № 3, c. 191–194.
30. Юцковская Я. А., Кусая Н. В., Ключник С. Б. Обоснование патогенетической терапии при акнеподобных дерматозах, осложненных клещевой инвазией Demodex folliculorum // Клинич. дерматол. и венерол. 2010. № 3, с. 60–63.
31. Rufli T., Buchner S. A. T-cell subsets in acne rosacea lesions and the possible role of Demodex folliculorum // Dermatologica. 1984; 169: 1–5.
32. Akilov O. E., Mamcuoglu K. Y. Immune response in demodicosis // Eur Acad Dermatol Venereol. 2004; 18: 440–444. [PubMed: 15196158].
33. El-Bassiouni S. O., Ahmed J. A., Younis A. I., Ismail M. A., Saadawi A. N., Bassiouni S. O. A study on Demodex folliculorum mite density and immune response in patient with facial dermatoses // J Egypt Soc Parasitol. 2005; 35: 899–910. [PubMed: 16333898].
34. Бутов Ю. С., Акилов О. Е. Клинические особенности и вопросы классификации демодикоза кожи // Рос. журн. кожных и венерич. бол. 2003; № 2, с. 53–58.
35. Whiting D. A. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimen in male pattern androgenetic alopecia // J Am Acad Dermatol. 1993; 28: 755–63. [PubMed: 8496421].
36. Akilov O. E., Butov Y. S., Mamcuoglu K. Y. A clinic-pathological approach to the classification of human demodicosis // J Dtsch Dermatol Ges. 2005. 3, 607–614.
37. Березнюк Л. Г., Сакович В. К., Татаринова В. В. // Офтальмологический журнал. 1995. № 3. С. 186–187.
38. Парпаров А. Б., Величко М. А., Жилина Г. С. // Офтальмологический журнал. 1988. № 5. С. 278–279.
39. Kheirkhah A., Casas V., Li W., Raju V. K., Tseng S. C. Corneal manifestations of ocular Demodex infestation // Am J Ophthalmol. 2007; 143: 743–749.
40. Mahé Y. F. Inflammatory perifollicular fibrosis and alopecia // Int J Dermatol. 1998; 37: 416–417. [PubMed: 9646123].
41. Hom M. M., Mastrota K. M., Schachter S. E. Demodex // Optom Vis Sci. 2013, Jul; 90 (7): e198–205. [PubMed: 23748846].
42. Kheirkhah A., Blanco G., Casas V., Tseng S. C. Fluorescein dye improves microscopic evaluation and counting of demodex in blepharitis with cylindrical dandruff // Cornea. 2007, Jul; 26 (6): 697–700. [PubMed: 17592319].
43. Азнабаев М. Т., Мальханов В. Б., Гумерова Е. И. Демодекоз глаз. Уч.-метод. пос. Уфа, 2002. 8 с.
44. Crawford G. H., Pelle M. T., James W. D. Rosacea: Etiology, pathogenesis, and subtype classification // J Am Acad Dermatol. 2004; 51: 327–344. [PubMed: 15337973].
45. Сирмайс Н. С., Абесадзе Г. А., Устинов М. В. Демодекоз: патогенетические аспекты при различных дерматозах лица. Метод пособие. М., 2013. 26 с.
46. Askin U., Seçkin D. Comparison of the two techniques for measurement of the density of Demodex folliculorum: standardized skin surface biopsy and direct microscopic examination // Br J Dermatol. 2010, May; 162 (5): 1124–1126. [PubMed: 20199545].
47. Камакина М. В. Акне у взрослых. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002. 27 с.
48. Karaman U., Celik T., Calik S., Sener S., Aydin N. E., Daldal U. N. Demodex spp. in hairy skin biopsy specimens // Turkiye Parazitol Derg. 2008; 32 (4): 343–345. [PubMed: 19156609].
49. Segal R., Mimouni D., Feuerman H., Pagovitz O., David M. Dermoscopy as a diagnostic tool in demodicidosis // Int J Dermatol. 2010; 49 (9): 1018–1023. [PubMed: 20931672].
50. Maier T., Sattler E., Braun-Falco M., Ruzicka T., Berking C. High-definition optical coherence tomography for the in vivo detection of demodex mites // Dermatology. 2012; 225 (3): 271–276. [PubMed: 23257730].
51. Митрошина Е. В. Оптический имиджинг в приложении к исследованию нейробиологических систем мозга Электронное учебно-методическое пособие. Нижний Новгород: Нижегородский госуниверситет, 2012. 40 с.
52. Франкенберг А. А., Шевченко В. А., Кривко С. В., Шляхова В. К. Опыт применения препарата «Орнизол» в комплексной терапии демодикоза // Червень. 2007. № 2, с. 10–12.
53. Patrizi A., Neri I., Chieregato C. Demodicosis in immunocompetent young children: report of eight cases // Dermatology. 1997; 195: 239–242.
54. Jansen T., Plewig G. Klinik und Therapie der Rosazea. H+G. В 71, H 2, 1996; 88–95.
55. Тодор Г. Ю., Завгородняя В. П., Чеибер З. Т. и др. // Офтальмологический журнал. 1990. № 7, с. 443–445.
56. Barnhorst D., Foster J., Chern K. The efficacy of topical metronidazole in the treatment of ocular rosacea // Ophthalmology. 1996; 103 (11): 1880–1883.
57. Beridze L. R., Katsitadze A. G., Katsitadze T. G. Cryotherapy in treatment of skin demodecosis // Georgian Med News. 2009. [PubMed: 19556638].
58. Forton F., Seys B. Density of Demodex folliculorum in rosacea: a case-control study using standardized skin-surface biopsy // Br J Dermatol. 1993; 128 (6): 650–659.
59. Коган Б. Г. Современные аспекты патогенеза и клинического течения демодикоза // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2002, № 6.
60. Fulk G. W., Clifford C. // J Am Optom Assoc. 1990. Vol. 61, № 8. P. 637–639.
61. Junk A. K., Lucask A., Kampik A. // Klin. Monatbl. Augenheilkd. 1998. Vol. 213. P. 48–50.
62. Сирмайс Н. С., Устинов М. В. Клиническая эффективность геля «Демотен» в комплексном лечении и профилактике демодикоза и розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. 2011, № 6, с. 85–90.
63. Forton F. M. N. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missimg link // JEADV. 2012. 26, 19–28.
64. Полунин Г. С., Сафонова Т. Н., Федоров А. А., Полунина Е. Г., Пимениди М. К., Забегайло А. О. Роль хронических блефароконъюнктивитов в развитии синдрома сухого глаза // Бюллетень СО РАМН. 2009, № 4 (138), с. 123–126.
65. Махмудов А. В. Фототерапия синим светом угревой болезни с учетом изучения антимикробного пептида LL-37 и ультразвукового дермасканирования кожи. Автореф дис. канд. мед. наук. М., 2012.
66. Wang T. T., Nestel F. P., Bourdeau V., Nagai Y., Wang Q., Liao J. et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression // J Immunol. 2004; 173: 2909–2912. [PubMed].
67. Schauber J., Gallo R. L. The vitamin D pathway: a new target for control of the skin’s immune response? // Exp Dermatol. 2008; 17: 633–639. [PubMed].
68. Акилов О. Е. Клиническая оценка взаимосвязи нарушения иммунной системы и особенности HLA-гистиотипа у больных демодекозом кожи. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002.
69. Батыршина С. В., Гордеева А. М., Богданова М. А., Булгакова Д. Р. Эффективность геля скинорен в наружной терапии больных угревой болезнью и розацеа // Вестн. дерматол. и венерол. 2005; 4: 44–46.

---

А. А. Кубанов, доктор медицинских наук, профессор
Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Гревцева¹

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: agrevtseva@mail.ru

Статус:	Проводится
Протокол №	DK03
Тип:	КИ
Фаза:	III
РКИ №	212 от 1 апреля 2022 г.
Начало:	1 апреля 2022 г.
Окончание:	28 февраля 2024 г.
Пациентов:	175
Наименование протокола:	Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Дакарцид®, мазь для наружного применения, производства АО «Ретиноиды», Россия, у пациентов с розацеа, ассоциированной с клещами Demodex. Фаза 3
Цель исследования:	Изучение эффективности и безопасности применения препарата Дакарцид®, мазь для наружного применения, производства АО «Ретиноиды», Россия, у пациентов с розацеа, ассоциированной с клещами рода Demodex
Препарат(ы):	Дакарцид®
Лекарственная форма:	Мазь для наружного применения , 40 г
Разработчик:	АО Ретиноиды
Страна:	Россия
CRO:	ООО «ММС», 119590, Россия, Москва, ул. Улофа Пальме, д. 1, пом. 1007, Россия
Терапевтические области:	Дерматология;