Даролутамид инструкция по применению цена

Нубека — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006756

Торговое наименование:

НУБЕКА^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

даролутамид

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: даролутамид – 300,0 мг.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат, повидон К 30.

Пленочная оболочка (лак белый): гипромеллоза 15 сР, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид.

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, на одной стороне нанесено «BAYER», на другой стороне – «300».

Фармакотерапевтическая группа

Антиандроген

Код ATX:

L02BB

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.

На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов, получавших даролутамид в клиническом исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимая более высокая частота ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на ≥50% от исходного значения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (83,6% против 7,6%; различие 76%,р<0,000001).

В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе, включающей 500 пациентов, не отмечалось удлинение среднего интервала QTcF (т.е. больше, чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ)

Эффективность и безопасность препарата НУБЕКА^® оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ARAMIS), включавшего пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения ПСА ≤10 месяцев.

Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получающие даролутамид по 600 мг (2 табл, по 300 мг.) перорально два раза в сутки (n=955) и плацебо (n=554) соответственно.

Параллельно все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им проводилась билатеральная орхиэктомия. В исследование включались пациенты с наличием тазовых лимфоузлов <2 см ниже бифуркации аорты. Наличие или отсутствие метастазов оценивалось при помощи независимого централизованного радиологического обследования. Рандомизация была стратифицирована по времени удвоения ПСА (≤6 месяцев или >6 месяцев) и в зависимости от проведения таргетной терапии остеопротекторами в момент включения в исследование.

Пациенты, получающие лечение, были распределены по группам по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составил 74 года (от 48 до 95 лет), при этом 9% пациентов были в возрасте 85 лет или старше. 79% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 13% – к азиатской расе и 3% – к негроидной расе. У большинства пациентов (73%) оценка по шкале Глисона на момент постановки диагноза равнялась 7 или более. Медиана времени удвоения ПСА была 4,5 месяца. 9% пациентов была проведена предшествующая орхиэктомия, 25% пациентов – предшествующая простатэктомия, и 50% пациентов перенесли по крайней мере один сеанс лучевой терапии. 76% пациентов ранее получали терапию более, чем одним антигормональным препаратом. Большинство пациентов (69%) в момент включения в исследование имели показатель EGOC PS равный 0.

Пациенты продолжали получать терапию препаратом НУБЕКА^® до выявления прогрессирования заболевания, выявления недопустимого уровня токсичности или выбывания из исследования. Экспертную оценку прогрессирования заболевания проводили заслепленно, централизованно, посредством визуализационных методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия костей с Тс99m).

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазирования (ВБМ). Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической терапии рака предстательной железы и время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы. Симптоматические события со стороны костной системы определялись как появление одного из следующих случаев: дистанционная лучевая терапия с целью облегчения костной симптоматики, новый симптоматический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с наличием опухоли.

Терапия препаратом НУБЕКА^® привела к статистически значимому увеличению продолжительности ВБМ по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,413, р <0,000001). Результаты анализа исследования ARAMIS приведены в таблице 1.

Результаты анализа выживаемости без метастазирования (ВБМ) были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от времени удвоения ПСА, предшествующей таргетной терапии остеопротекторами или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами анализа ВБМ были определены исходя из уровня ПСА, оценки по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраста, географического региона, исходного показателя общесоматического статуса (PS) по EGOC и количества предшествующих курсов гормональной терапии.

В группе, получающей терапию препаратом НУБЕКА^®, наблюдалась положительная тенденция по показателю общей выживаемости по сравнению с группой плацебо (результаты промежуточного анализа показали, что медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: ОР 0,706, р=0,045210). Также в группе препарата НУБЕКА^® было достигнуто увеличение времени до прогрессирования болевого синдрома (медиана 40,3 мес., относительно 18,4 мес., ОР 0,413, р <0,000001) по сравнению с плацебо. На момент проведения первичных анализов не было финальных данных в отношении времени до начала первой цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,433, р <0,000001) и первого симптоматического события со стороны костной системы (отношение рисков 0,428, р=0,011262).

Таблица 1. Оценка эффективности в исследовании ARAMIS

Параметры оценки эффективности	Количество событий (%)	Медиана (95% ДИ)	Отношение рискова (95% ДИ) р (двустороннее значение)
НУБЕКА® (N=955)	Плацебо (N=554)	НУБЕКА® (N=995)	Плацебо (N=554)
Выживаемость без метастазирования	221 (23,1%)	216 (39,0%)	40,4 месяца (34,3; НД)	18,4 месяца (15,5; 22,3)	0,413 (0,314; 0,500) <0,000001
Общая выживаемость	78 (8,2%)	58 (10,5%)	нд (44,5; НД)	нд (НД; НД)	0,706 (0,501; 0,994) 0,045210б
Время до прогрессирования болевого синдромас	251 (26,3%)	178 (32,1%)	40,3 месяца (33,2; 41,2)	25,4 месяца (19,1; 29,6)	0,647 (0,533; 0,785) 0,000008б
Время до начала первой цитотоксической химиотерапии	73 (7,6%)	79 (14,3%)	нд (НД; НД)	38,2 месяца (35,6; 41,9)	0,413 (0,314; 0,595) <0,000001б
Время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы	16 (1,7%)	18 (3,2%)	нд (НД; НД)	нд (НД; НД)	0,428 (0,218; 0, 842) 0,011262б

Также на терапии препаратом НУБЕКА^® по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана 36,8 относительно 14,8 месяцев, отношение рисков 0,380, р <0,000001) и времени до прогрессирования уровня ПСА (медиана 33,2 относительно 7,3 месяцев, отношение рисков 0,130, р <0,000001).

Фармакокинетика

Общая информация

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент изменчивости 30,9%) и достигается приблизительно через 4 часа после пероральной дозы даролутамида 600 мг (2 таблетки по 300 мг). Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC(0-12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида два раза в сутки одновременно с приемом пищи.

Абсолютная биодоступность таблетки препарата НУБЕКА^®, содержащей 300 мг даролутамида, при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с внутривенной инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2,0-2,5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида – кетодаролутамида.

Распределение

После внутривенного введения кажущийся объем распределения даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92%), различия между двумя диастереомерами не выявлено, тогда как связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая и составляет 99,8%.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось. Тем не менее, концентрация даролутамида в головном мозге на основании значения AUC (0-24) является очень низкой и составляет 4,5% от уровня концентрации в плазме крови у крыс после однократного введения и 1,9-3,9% у мышей после повторного введения. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей, а также на низкую вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг ¹⁴С-даролутамида, основным метаболитом являлся кето-даролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кето-даролутамида в плазме приходилось 87,4% радиоактивного углерода ¹⁴С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Также было установлено, что редукция кето-даролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами AKR1C.

Выведение

Период полувыведения даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 часов по сравнению с эффективным периодом полувыведения диастереомера (S,S)-даролутамид, равного 22 часам.

Клиренс даролутамида после внутривенного введения был равен 116 мл/мин (КИ: 39,7%). Всего 63,4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32,4% – через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Линейностъ/нелинейность

После однократного приема даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг в равновесном состоянии концентрации двух его диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приеме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию его концентрации.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата НУБЕКА^® не изучались у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 48-95 лет не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике даролутамида.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов со средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности средняя максимальная концентрация в плазме крови (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) даролутамида были повышены в 1,5 и в 1,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении даролутамида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) отмечалось повышение С_max и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) указывают на увеличение концентраций С_max и AUC в 1,1 и 1,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), не изучена.

Этническая принадлежность

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида у пациентов европеоидной, японской, азиатской (за исключением японской), негроидной или афроамериканской этнической принадлежности.

Показания к применению

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Противопоказания

Противопоказания к применению препарата НУБЕКА^® не выявлены.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат НУБЕКА^® не применяется у женщин. Препарат НУБЕКА^® нельзя применять при беременности или кормлении грудью или при возможном наступлении указанных состояний.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований применения даролутамида для оценки его влияния на фертильность человека.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения и в течение 4 недель после терапии препаратом НУБЕКА^® необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста.

При половом акте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив во время терапии и в течение 4 недель после прекращения терапии препаратом НУБЕКА^®. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Рекомендуется принимать препарат НУБЕКА^® по 2 таблетки по 300 мг (600 мг даролутамида) два раза в сутки, эквивалентно суточной дозе даролутамида 1200 мг.

Таблетки принимают целиком во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Одновременно с терапией препаратом НУБЕКА^® пациенты должны получать аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетки до следующего приема дозы, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсировать пропущенный прием.

Коррекция дозы

В случае возникновения у пациента токсичности ≥3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов. Затем терапия препаратом НУБЕКА^® может быть возобновлена в дозе 600 мг два раза в сутки. Снижение дозы препарата ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза препарата НУБЕКА^® составляет 600 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особые группы пациентов

Дети

Данные по безопасности и эффективности препарата НУБЕКА^® у детей и подростков моложе 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата НУБЕКА^® у пожилых пациентов в возрасте 65-74 лет, 75-84 лет или ≥85 лет в сравнении с более молодыми пациентами (в возрасте <65 лет). Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не было выявлено клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов со средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакологичекие свойства»).

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетические параметры даролутамида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Анализ данных, полученных у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и здоровых добровольцев без злокачественных образований не показал клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов с легкой, средней или тяжелой (рСКФ 15-89 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), не изучалась.

Этническая принадлежность

Не отмечалось клинически значимых различий у пациентов разных этнических групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочное действие

Общий профиль безопасности препарата НУБЕКА^® основывается на данных клинических исследований с участием 1508 пациентов, из которых 954 пациента получили по крайней мере одну дозу препарата в исследовании ARAMIS.

Наиболее частой нежелательной реакцией (≥10% пациентов) была утомляемость.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата НУБЕКА^®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA, версия 21.0).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Таблица 2. Неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся на фоне терапии препаратом НУБЕКА ^®, в ходе клинического исследования ARAMIS

Системно-органный класс (MedDRA)	Очень часто	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Боль в конечности
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемость

Таблица 3. Частота отклонения лабораторных показателей у пациентов на фоне терапии препаратом НУБЕКА^® по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в клиническом исследовании ARAMIS

Лабораторный показатель (% от общего числа исследованных образцов)	НУБЕКА® (N-954)*	Плацебо (N-554)*
Все степени**	Степень 3/4**	Все степени**	Степень 3/4**
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Снижение количества нейтрофилов	19,6%	3,5%	9,4%	0,5%
Гепатобилиарные расстройства
Повышение концентрации билирубина	16,4%	0,1%	6,9%	0
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)	22,5%	0,5%	13,6%	0,2%

* Количество пациентов, обследованных по конкретным лабораторным показателям, может отличаться. Частота отклонения каждого лабораторного показателя рассчитывалась соответствующим образом.
** Общие критерии терминологии оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.03. С целью установления степени отклонения лабораторного показателя были использованы только значения результатов лабораторных анализов (без клинической оценки). Значения лабораторных анализов 4-й степени были ограничены снижением количества нейтрофилов.

Передозировка

Максимальная суммарная суточная доза препарата НУБЕКА^® в клинических исследованиях, составляла 1800 мг (900 мг два раза в день) и не приводила к случаям токсичности, требующим снижения дозы.

Учитывая насыщенную абсорбцию даролутамида (см. раздел «Фармакологические свойства») и отсутствие доказанных случаев острой токсичности, ожидается, что применение даролутамида в дозе выше рекомендуемой не будет приводить к возникновению интоксикации.

Симптомы передозировки не установлены. Специфический антидот отсутствует.

В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую дозу, прием препарата НУБЕКА^® может быть продолжен в соответствии с планом лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на даролутамид

Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp).

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида на 72% и уменьшению его средней максимальной концентрации в плазме крови (С_max) на 52%.

Не рекомендуется одновременное применение препарата НУБЕКА^® с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует.

В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и P-gp или обладают слабым потенциалом к их индукции.

Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP.

Применение итраконазола (200 мг 2 раза в день в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней максимальной концентрации в плазме крови (С_max) в 1,4 раза.

ЭТИ данные показывают, что препарат НУБЕКА^® можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Влияние даролутамида на другие лекарственные препараты

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Даролутамид является ингибитором BCRP.

При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего воздействия AUC и средней максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (С_max).

ЭТО означает, что комбинированное применение с препаратом НУБЕКА^® может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном назначении препарата с субстратами BCRP.

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение даролутамида с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не оказывает влияние на среднее воздействие AUC и среднюю максимальную концентрацию дабигатрана в плазме крови (С_max). Следовательно, препарат НУБЕКА^® можно применять совместно с субстратами P-gp. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Субстраты CYP

Даролутамид является слабым индуктором CYP.

При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 9 дней) перед совместным однократным приемом чувствительного субстрата CYP3A4 мидозалама (1 мг) во время еды наблюдалось уменьшение среднего воздействия AUC мидозалама на 29% и его средней максимальной концентрации в плазме крови (С_max) на 32%.

In vitro было показано, что даролутамид в клинически значимых концентрациях не оказывает влияние на ингибирование метаболизма определенных субстратов CYP. Это означает, что препарат НУБЕКА^® можно применять совместно с субстратами CYP (например, варфарином, L-тироксином, омепразолом). Клинически значимого взаимодействия между препаратами при этом не отмечается.

Особые указания

Применение лекарственного препарата НУБЕКА^® не требует особых указаний и мер предосторожности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные, подтверждающие, что препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами, отсутствуют.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

По 16 таблеток в блистеры из Ал/ПВХ. 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку, имеющую контроль первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 5137/3 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

Производители

Производство готовой лекарственной формы

Орион Корпорейшн, Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия
Orion Corporation, Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland

Первичная упаковка, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества

Орион Корпорейшн, Йоенсуункату, 7, 24100, Сало, Финляндия
Orion Corporation, Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:

АО «БАЙЕР»
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр.2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Нубека 300 мг 112шт. таблетки

Нубека

Инструкция по применению Нубека 300 мг 112шт. таблетки

Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: 
даролутамид — 300,0 мг.
Вспомогательные вещества: 
кальция гидрофосфат, кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат, повидон К 30.
Пленочная оболочка (лак белый): 
гипромеллоза 15 сР, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид.

Фармакодинамика
Механизм действия
Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).
Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.
На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов, получавших даролутамид в клиническом исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимая более высокая частота ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на ≥ 50% от исходного значения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (83,6% против 7,6%; различие 76%,р< 0,000001).
В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе, включающей 500 пациентов, не отмечалось удлинение среднего интервала QTcF (т.е. больше, чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо.
Эффективность и безопасность у пациентов с неметастатическим кастрационно- резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ)
Эффективность и безопасность препарата НУБЕКА® оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ARAMIS), включавшего пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения ПСА ≤10 месяцев.
Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получающие даролутамид по 600 мг (2 табл, по 300 мг.) перорально два раза в сутки (n=955) и плацебо (n=554) соответственно.
Параллельно все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им проводилась билатеральная орхиэктомия. В исследование включались пациенты с наличием тазовых лимфоузлов < 2 см ниже бифуркации аорты. Наличие или отсутствие метастазов оценивалось при помощи независимого централизованного радиологического обследования. Рандомизация была стратифицирована по времени удвоения ПСА (≤ 6 месяцев или > 6 месяцев) и в зависимости от проведения таргетной терапии остеопротекторами в момент включения в исследование.
Пациенты, получающие лечение, были распределены по группам по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составил 74 года (от 48 до 95 лет), при этом 9% пациентов были в возрасте 85 лет или старше. 79% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 13% — к азиатской расе и 3% — к негроидной расе. У большинства пациентов (73%) оценка по шкале Глисона на момент постановки диагноза равнялась 7 или более. Медиана времени удвоения ПСА была 4,5 месяца. 9% пациентов была проведена предшествующая орхиэктомия, 25% пациентов — предшествующая простатэктомия, и 50% пациентов перенесли по крайней мере один сеанс лучевой терапии. 76 % пациентов ранее получали терапию более, чем одним антигормональным препаратом. Большинство пациентов (69%) в момент включения в исследование имели показатель EGOC PS равный 0.
Пациенты продолжали получать терапию препаратом НУБЕКА® до выявления прогрессирования заболевания, выявления недопустимого уровня токсичности или выбывания из исследования. Экспертную оценку прогрессирования заболевания проводили заслепленно, централизованно, посредством визуализационных методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия костей с Тс99m).
Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазирования (ВБМ). Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической терапии рака предстательной железы и время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы. Симптоматические события со стороны костной системы определялись как появление одного из следующих случаев: дистанционная лучевая терапия с целью облегчения костной симптоматики, новый симптоматический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с наличием опухоли.
Терапия препаратом НУБЕКА® привела к статистически значимому увеличению продолжительности ВБМ по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,413, р < 0,000001). Результаты анализа исследования ARAMIS приведены в таблице 1.
Результаты анализа выживаемости без метастазирования (ВБМ) были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от времени удвоения ПСА, предшествующей таргетной терапии остеопротекторами или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами анализа ВБМ были определены исходя из уровня ПСА, оценки по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраста, географического региона, исходного показателя общесоматического статуса (PS) по EGOC и количества предшествующих курсов гормональной терапии.
В группе, получающей терапию препаратом НУБЕКА®, наблюдалась положительная тенденция по показателю общей выживаемости по сравнению с группой плацебо (результаты промежуточного анализа показали, что медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: ОР 0,706, р=0,045210). Также в группе препарата НУБЕКА® было достигнуто увеличение времени до прогрессирования болевого синдрома (медиана 40,3 мес. относительно 18,4 мес., ОР 0,413, р < 0,000001) по сравнению с плацебо. На момент проведения первичных анализов не было финальных данных в отношении времени до начала первой цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,433, р < 0,000001) и первого симптоматического события со стороны костной системы (отношение рисков 0,428, р=0,011262).

Фармакокинетика
Общая информация
Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.
Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент изменчивости 30,9%) и достигается приблизительно через 4 часа после пероральной дозы даролутамида 600 мг (2 таблетки по 300 мг). Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC(0-12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида два раза в сутки одновременно с приемом пищи. Абсолютная биодоступность таблетки препарата НУБЕКА®, содержащей 300 мг даролутамида, при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с внутривенной инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2,0-2,5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида — кетодаролутамида.
Распределение
После внутривенного введения кажущийся объем распределения даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.
Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92%), различия между двумя диастереомерами не выявлено, тогда как связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая и составляет 99,8%.
Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось. Тем не менее, концентрация даролутамида в головном мозге на основании значения AUC(0-24) является очень низкой и составляет 4,5% от уровня концентрации в плазме крови у крыс после однократного введения и 1,9-3,9% у мышей после повторного введения. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей, а также на низкую вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека.
Метаболизм
Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.
После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг 14С-даролутамида, основным метаболитом являлся кето-даролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кето-даролутамида в плазме приходилось 87,4% радиоактивного углерода 14С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.
В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Также было установлено, что редукция кето-даролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами AKR1C.
Выведение
Период полувыведения даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 часов по сравнению с эффективным периодом полувыведения диастереомера (S,S)-даролутамид, равного 22 часам.
Клиренс даролутамида после внутривенного введения был равен 116 мл/мин (КИ: 39,7%). Всего 63,4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32,4% — через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.
Линейность/нелинейность
После однократного приема даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг в равновесном состоянии концентрации двух его диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приеме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию его концентрации.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата НУБЕКА® не изучались у детей и подростков до 18 лет.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 48-95 лет не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике даролутамида.
Пациенты с нарушением функции печени
В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов со средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) даролутамида были повышены в 1,5 и в 1,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении даролутамида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) отмечалось повышение Сmах и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек (рСКФ 30-89 мл/мин/1,73 м2) указывают на увеличение концентраций Сmах и AUC в 1,1 и 1,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2), не изучена.
Этническая принадлежность
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида у пациентов европеоидной, японской, азиатской (за исключением японской), негроидной или афроамериканской этнической принадлежности.

Показания
Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Способ применения и дозировка
Для приема внутрь.
Рекомендуется принимать препарат НУБЕКА® по 2 таблетки по 300 мг (600 мг даролутамида) два раза в сутки, эквивалентно суточной дозе даролутамида 1200 мг. Таблетки принимают целиком во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременно с терапией препаратом НУБЕКА® пациенты должны получать аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.
Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетки до следующего приема дозы, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсировать пропущенный прием.
Коррекция дозы
В случае возникновения у пациента токсичности ≥3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов. Затем терапия препаратом НУБЕКА® может быть возобновлена в дозе 600 мг два раза в сутки. Снижение дозы препарата ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза препарата НУБЕКА® составляет 600 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Особые группы пациентов
Дети
Данные по безопасности и эффективности препарата НУБЕКА® у детей и подростков моложе 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата НУБЕКА® у пожилых пациентов в возрасте 65-74 лет, 75-84 лет или ≥ 85 лет в сравнении с более молодыми пациентами (в возрасте < 65 лет). Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с нарушением функции печени
Не было выявлено клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов со средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакологичекие свойства»).
Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетические параметры даролутамида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
Анализ данных, полученных у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и здоровых добровольцев без злокачественных образований не показал клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов с легкой, средней или тяжелой (рСКФ 15-89 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2), не изучалась.
Этническая принадлежность
Не отмечалось клинически значимых различий у пациентов разных этнических групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные действия
Общий профиль безопасности препарата НУБЕКА® основывается на данных клинических исследований с участием 1508 пациентов, из которых 954 пациента получили по крайней мере одну дозу препарата в исследовании ARAMIS.
Наиболее частой нежелательной реакцией (≥10% пациентов) была утомляемость. Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата НУБЕКА®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA, версия 21.0).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Таблица 2. Неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся на фоне терапии препаратом НУБЕКА ®, в ходе клинического исследования ARAMIS

Системно-органный класс (MedDRA)	Очень часто	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Боль в конечности
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемость

Таблица 3. Частота отклонения лабораторных показателей у пациентов на фоне терапии препаратом НУБЕКА® по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в клиническом исследовании ARAMIS

Лабораторный показатель (% от общего числа исследованных образцов)	НУБЕКА® (N=954)*	Плацебо (N=554)*
Все степени**	Степень 3/4**	Все степени**	Степень 3/4**
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Снижение количества нейтрофилов	19,6%	3,5%	9,4%	0,5%
Гепатобилиарные расстройства:
Повышение концентрации билирубина	16,4%	0,1%	6,9%	0
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)	22,5%	0,5%	13,6%	0,2%

* Количество пациентов, обследованных по конкретным лабораторным показателям, может отличаться. Частота отклонения каждого лабораторного показателя рассчитывалась соответствующим образом.
** Общие критерии терминологии оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.03. С целью установления степени отклонения лабораторного показателя были использованы только значения результатов лабораторных анализов (без клинической оценки). Значения лабораторных анализов 4-й степени были ограничены снижением количества нейтрофилов.

Противопоказания
Противопоказания к применению препарата НУБЕКА® не выявлены.
Беременность и лактация
Препарат НУБЕКА® не применяется у женщин.
Препарат НУБЕКА® нельзя применять при беременности или кормлении грудью или при возможном наступлении указанных состояний.
Фертильность
Не проводилось специальных исследований применения даролутамида для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.
Женщины репродуктивного возраста
Во время лечения и в течение 4 недель после терапии препаратом НУБЕКА® необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста.
При половом акте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив во время терапии и в течение 4 недель после прекращения терапии препаратом НУБЕКА®. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Передозировка
Максимальная суммарная суточная доза препарата НУБЕКА® в клинических исследованиях, составляла 1800 мг (900 мг два раза в день) и не приводила к случаям токсичности, требующим снижения дозы.
Учитывая насыщенную абсорбцию даролутамида (см. раздел «Фармакологические свойства») и отсутствие доказанных случаев острой токсичности, ожидается, что применение даролутамида в дозе выше рекомендуемой не будет приводить к возникновению интоксикации.
Симптомы передозировки не установлены.
Специфический антидот отсутствует.
В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую дозу, прием препарата НУБЕКА® может быть продолжен в соответствии с планом лечения.

Особые указания
Применение лекарственного препарата НУБЕКА® не требует особых указаний и мер предосторожности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Данные, подтверждающие, что препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами, отсутствуют.
Взаимодействие с другими препаратами
Влияние других лекарственных препаратов на даролутамид
Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)
Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp).
Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида на 72% и уменьшению его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение препарата НУБЕКА® с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует.
В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и P-gp или обладают слабым потенциалом к их индукции.
Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP.
Применение итраконазола (200 мг 2 раза в день в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) в 1,4 раза.
Эти данные показывают, что препарат НУБЕКА® можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.
Влияние даролутамида на другие лекарственные препараты
Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Даролутамид является ингибитором BCRP.
При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего воздействия AUC и средней максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmах).
Это означает, что комбинированное применение с препаратом НУБЕКА® может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном назначении препарата с субстратами BCRP.
Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)
Одновременное применение даролутамида с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не оказывает влияние на среднее воздействие AUC и среднюю максимальную концентрацию дабигатрана в плазме крови (Сmах). Следовательно, препарат НУБЕКА® можно применять совместно с субстратами P-gp. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.
Субстраты CYP
Даролутамид является слабым индуктором CYP.
При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 9 дней) перед совместным однократным приемом чувствительного субстрата CYP3A4 мидозалама (1 мг) во время еды наблюдалось уменьшение среднего воздействия AUC мидозалама на 29% и его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) на 32%.
In vitro было показано, что даролутамид в клинически значимых концентрациях не оказывает влияние на ингибирование метаболизма определенных субстратов CYP. Это означает, что препарат НУБЕКА® можно применять совместно с субстратами CYP (например, варфарином, L-тироксином, омепразолом). Клинически значимого взаимодействия между препаратами при этом не отмечается.

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Даролутамид является ингибитором андрогеновых рецепторов (АР) с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, который с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора.

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, ядерную транслокацию АР и транскрипцию, опосредованную АР. Основной метаболит, кето-даролутамид, продемонстрировал активность in vitro, сходную с активностью in vitro даролутамида. Терапия даролутамидом уменьшает пролиферацию опухолевых клеток предстательной железы, что приводит к сильной противоопухолевой активности.

Фармакодинамические эффекты

Удлинения среднего интервала QTcF (т.е. больше, чем на 10 мс) не наблюдалось после перорального приема 600 мг даролутамида два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность даролутамида оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследовании III фазы (ARAMIS) у пациентов с неметастатическим (согласно оценке с помощью традиционной визуализации КТ, сцинциграфия костей скелета, МРТ), кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения простат-специфического антигена (PSADT) ≤10 месяцев.

Пациенты были включены в исследование, если у них было 3 повышающихся уровня простатспецифического антигена (ПСА) после самого низкого уровня, при взятии показателей с интервалом не менее 1 недели во время андрогенной депривационной терапии, ПСА ≥2 нг/мл на момент скрининга и кастрационный уровень тестостерона сыворотки <1,7 нмоль/л.

Пациентам с судорогами в анамнезе было разрешено участвовать в исследовании. Было 12 пациентов (0,21%), зарегистрированных в группе даролутамида с судорожными припадками в анамнезе.

Пациенты с неконтролируемой гипертензией или недавним (в последние 6 месяцев) инсультом, инфарктом миокарда, тяжелой/нестабильной стенокардией, шунтированием коронарной/периферической артерии, застойной сердечной недостаточностью класса III или IV согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) были исключены из исследования.

Пациенты с предшествующим лечением ингибиторами АР второго поколения, такими как энзалутамид, апалутамид и даролутамид, или ингибиторами фермента СYР17, такими как абиратерона ацетат, а также пациенты, получающие системный кортикостероид с дозировкой, превышающей эквивалент 10 мг преднизона/день в течение 28 дней до рандомизации, были исключены из исследования.

В общей сложности 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 получавшие либо 600 мг даролутамида перорально два раза в сутки (n= 955) либо плацебо (n= 554).

Все пациенты параллельно получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или имели двустороннюю орхиэктомию. Пациентам с наличием тазовых лимфатических узлов <2 см по короткой оси ниже бифуркации аорты было разрешено принять участие в исследовании. Отсутствие или наличие метастазирования оценивали с помощью независимого центрального радиологического обследования. В эти исследования были включены 89 пациентов, которые были ретроспективно идентифицированы с метастазированием на исходном уровне. Рандомизация была стратифицирована посредством PSADT (<6 месяцев или >6 месяцев) и применения таргетной терапии на остеокласты, в начале исследования (да или нет).

Следующие демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы между группами терапии. Средний возраст составлял 74 года (от 48 до 95), и 9% пациентов было 85 лет или старше. Расовое распределение: 79% — европеоидная раса, 13% — монголоидная раса и 3% — негроидная раса. Большинство пациентов имели балл по шкале Глисона 7 или выше при постановке диагноза (73%). Среднее PSADT составляло 4,5 месяца. Девять процентов (9%) пациентов ранее перенесли орхиэктомию, 25% пациентов ранее перенесли простатэктомию и 50% пациентов ранее получали по крайней мере один сеанс лучевой терапии. Семьдесят шесть процентов (76%) пациентов ранее получали больше чем одну антигормональную терапию. Пациенты имели балл оценки состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) 0 (69%) или 1 (31%) на момент начала исследования.

Терапия даролутамидом продолжалась до рентгенографического прогрессирования заболевания, что оценивалось с помощью традиционных методов визуализации (КТ, сцинциграфии, МРТ) с помощью заслепленного центрального обследования, неприемлемой токсичности или выбывания из исследования.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без (ВБ). Вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической химиотерапии при раке предстательной железы и время до появления первого симптомного события со стороны костной системы (определяемых как возникновение любого из следующих событий: дистанционная лучевая терапия для облегчения симптомов со стороны костной системы, новый симптоматический патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с опухолью).

Терапия даролутамидом продемонстрировала улучшение ВБМ по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2 и Рисунок 1).

Результаты ВБМ были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, независимо от времени удвоения ПСА (PSADT), предшествующего использования таргетной терапии, воздействующей на костную ткань, или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами ВБМ включали исходный уровень ПСА, балл по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраст, географический регион, исходный показатель общесоматического статуса (PS) по EGOC, расу и количество предшествующих курсов гормональной терапии.

Терапия даролутамидом также привела к положительной тенденции в общей выживаемости (медиана не была достигнута ни в одной группе во время промежуточного анализа ОВ), и к увеличению времени до прогрессирования болевого синдрома по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2 и Рисунок 2). Время до начала первой цитотоксической химиотерапии и время до первого симптоматического события со стороны костной системы не были определены на момент проведения первичных анализов (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Результаты эффективности, полученные в исследовании ARAMIS

Показатели эффективности	Количество явлений (%)	Медиана (95% ДИ)	Отношение рискова (95% доверительный интервал [ДИ]) р-значение двусторонний)
Даролутамин    д (n=955)	Плацебо   (n=554)	Даролутамин   (n=955)	Плацебо   (n=554)
Выживаемость без метастазирования	221 (23,1%)	216 (39,0%)	40,4 месяцев (34,3; НД)	18,4 месяцев (15,5; 22,3)	0,413 (0,341; 0,500) <0,000001
Общая выживаемость	78 (8,2%)	58 (10,5%)	НД (44,5; НД)		0,706 (0,501; 0,994) 0,045210b
Время до прогрессирования болис	251 (26,3%)	178 (32,1%)	40,3 месяцев (33,2; 41,2)	25,4 месяцев (19,1; 29,6)	0,647 (0,533; 0,785) 0,000008b
Время до инициации первой цитотоксической химиотерапии	73 (7,6%)	79 (14,3%)	НД (НД; НД)	38,2 месяцев (35,6; 41,9)	0,433 (0,314; 0,595) <0,000001b
Время до первого симптомологического явления со стороны костной системы	16 (1,7%)	18 (3,2%)	НД (НД; НД)		0,428 (0,218; 0,842) 0,011262b

^а Отношение рисков <1 служит доводом в пользу даролутамида
^b Значение р для параметра общей выживаемости (ОВ) не достигло предварительно определенного порога статистической значимости на момент промежуточного анализа ОВ, поэтому (согласно иерархической методологии) формальное тестирование на значимость оставшихся трех вторичных конечных точек не проводилось.
^с Оценка выраженности болевого синдрома проводилась на основании опросников, заполненных пациентами;.
НД.: Не достигнуто.

Терапия даролутамидом также привела к увеличению времени выживаемости без прогрессирования заболевания (ВВП, медиана 36,8 против 14,8 месяцев, отношение рисков (ОР)=0,380, номинальное р<0,000001) и времени до прогрессирования ПСА (медиана 33,2 против 7,3 месяцев, ОР=0,130, номинальное р<0,000001). Стабильность эффекта наблюдалась по всем показателям выживания (ВБМ, ОВ и ВВП).

Рисунок .1: Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования

Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости

Пациенты, получающие даролутамид в исследовании ARAMIS, продемонстрировали значительно более высокий показатель подтвержденного ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получающими плацебо, 83,6% против 7,6% (разница = 76%, р<0,000001).

Рисунок 1: Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным препаратам освободило от обязательства по предоставлению результатов исследований даролутамида по всем подгруппам детской популяции по показанию «злокачественные новообразования предстательной железы» (информацию о применении у детей см. в разделе «Режим дозирования и способ применеия).

Фармакокинетические свойства

Общая информация

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида . In vitro все три вещества проявляют схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях в широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Абсорбция

После перорального приема 600 мг (2 таблетки по 300 мг) пиковые концентрации даролутамида в плазме 4,79 мг/л (коэффициент вариации: 30,9%) обычно достигаются примерно через 4 часа после приема. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)- даролутамида и (S,S)-даролутамида, изменилось с соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1:9 в плазме на основе AUC_0-12; данные в равновесном состоянии. После перорального приема вместе с пищей равновесное состояние достигается через 2-5 дней повторного приема дважды в сутки.

Абсолютная биодоступность по сравнению с внутривенной инъекцией составляет приблизительно 30% после перорального приема таблетки Нубека®, содержащей 300 мг даролутамида, натощак. Биодоступность даролутамида увеличивалась в 2,0-2,5 раза при приеме с пищей. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось у основного метаболита кето-даролутамида.

Распределение

Кажущийся объем распределения даролутамида после внутривенного введения составляет 119 л, что указывает, на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид умеренно (92%) связывается с белками плазмы человека без каких-либо различий между двумя диастереомерами. Основной метаболит даролутамида, кето- даролутамид, в высокой степени (99,8%) связывается с белками плазмы.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер клинически не изучалось. Тем не менее, воздействие даролутамида на мозг с точки зрения AUC_0-24 очень низкое: 4,5% содержания в плазме после однократного приема у крыс и 1,9-3,9% после повторного приема у мышей. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей и низкую вероятность того, что даролутамид проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека в клинически значимой степени.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного мeтаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приема 300 мг ¹⁴С-даролутамида, вводимого в виде перорального раствора, кето-даролутамид является единственным основным метаболитом с общим содержанием в плазме примерно в 2 раза выше по сравнению с даролутамидом. Даролутамид и кето-даролутамид составляли вместе 87,4%радиоактивного углерода ¹⁴ С в плазме, что указывает на то, что все остальные метаболиты имеют второстепенное значение. Даролутамид метаболизируется в основном за счет окислительного метаболизма, опосредованного главным образом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Кроме того, было показано, что в основном изоформы AKR1C катализируют восстановление кето — даролутамида до диастереомеров.

Выведение

Эффективный период полувыведения даролутамида и кето-даролутамида в плазме пациентов составляет приблизительно 20 часов. Из двух диастереомеров, включающих даролутамид, (S,R)-даролутамид имеет более короткий эффективный период полувыведения — 9 часов по сравнению с (S,S)-даролутамидом с эффективным периодом полувыведения 22 часа. Клиренс даролутамида после внутривенного введения составлял 116 мл/мин (CV: 39,7%). В общей сложности 63,4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (примерно 7% в неизмененном виде), 32,4% выводится через кишечник. Более 95% дозы выводится в течение 7 дней после приема.

Линейность/нелинейность

В диапазоне доз от 100 до 700 мг (после однократного приема и в равновесном состоянии) концентрация двух диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастает линейно возрастают практически пропорционально дозе почти в зависимости от дозы. На основании насыщенной абсорбции не наблюдалось дальнейшего увеличения концентрации даролутамида при применении 900 мг два раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимых различий в фармакокинетике даролутамида не наблюдалось (65-95 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании AUC и С_mах для даролутамида были в 2,5 и 1,6 раз выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Популяционный фармакокинетический анализ показывает 1,1-, 1,3- и приблизительно 1,5-кратное увеличение концентрации (AUC) даролутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (рСКФ от 15 до 89 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика даролутамида не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих диализ (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании С_mах AUC для даролутамида были в 1,5 и 1,9 раз выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Этнические особенности

Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида в зависимости от расовой/этнической принадлежности (европеоидная, японская, азиатская (за исключением японской) негроидная или афроамериканская раса). Популяционный фармакокинетический анализ показал 1,4-кратное увеличение концентрации (AUC) у японских пациентов по сравнению с пациентами из других регионов.

Данные доклинической безопасности

Системная токсичность

Основными результатами исследований токсичности многократных доз на крысах и собаках были изменения в репродуктивных органах у самцов (снижение массы органа с атрофией предстательной железы и придатков яичка). Эти эффекты возникали при системном воздействии в диапазоне ожидаемого воздействия на человека или ниже (на основе сравнения AUC). Дополнительные изменения в репродуктивных тканях включали минимальное увеличение вакуолизации гипофиза, атрофию и снижение секреторной функции семенных пузырьков и молочных желез у крыс, а также тестикулярную гипоспермию, дилатацию и дегенерацию семенных канальцев у собак. Изменения в репродуктивных органах у самцов обоих видов соответствовали фармакологической активности даролутамида и были обратимы или частично обратимы после 4-8-недельного периода восстановления.

Эмбриотоксичность/тератогенность

Исследования токсического воздействия на внутриутробное развитие не проводились.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной токсичности не проводились. Однако мужская фертильность, вероятно, будет нарушена, согласно результатам исследований токсического действия при многократном применении на крысах и собаках, которые согласуются с фармакологической активностью даролутамида.

Генотоксичность и канцерогенность

Даролутамид не вызывал мутации в исследовании мутагенеза микроорганизмов (тест Эймса). При высоких концентрациях даролутамид все же вызывал структурные хромосомные аберрации in vitro в культивируемых лимфоцитах человека. Тем не менее, в ходе комбинированного микроядерного теста на клетках костного мозга in vivo и анализа с помотпью метода ДНК-комет в печени и двенадцатиперстной кишке крысы генотоксичность не наблюдалась при воздействиях, превышающих максимальное воздействие на человека. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала даролутамида не проводились.

Фармакологические исследования безопасности

In vitro даролутамид слабо ингибировал калиевый ток hERG и кальциевый канал L-типа. In vivo у собак под анестезией даролутамид незначительно уменьшал длительность интервала QT, но этот эффект не был обнаружен у собак в сознании.