Даруна препарат отзывы цена инструкция

Значительная часть хронических заболеваний развивается из-за воздействия вирусов на организм. Они поражают разные системы и органы, включая печень, нервы, кровь, кожу, слизистые оболочки. Борьба с распространением инфекций – важнейшая задача всех интенсивно развивающихся государств, к числу которых относится Индия.

Именно в ней был разработан эффективный противовирусный препарат «Даруна», который оказывает комплексное воздействие на человека. Он полностью уничтожает патогенные микроорганизмы, предотвращает развитие инфекционных заболеваний. Это средство не влияет на полезные бактерии, не наносит никакого вреда здоровью.

Противовирусный препарат «Даруна»: состав, показания к применению и порядок приема

Состав и специфика воздействия средства

Название «Даруна» означает «беспощадный». Таким наименованием рецептуры создатели хотели подчеркнуть его эффективность. Препарат изготавливается только из натуральных ингредиентов – растительных экстрактов. Его основная задача – создание подходящих условий для организма пациента, который может самостоятельно справиться с носителем инфекции.

Одновременно с уничтожением вирусов препарат оказывает комплексное оздоровительное воздействие. Положительная динамика наблюдается у пациентов с повышенным артериальным давлением, сахарным диабетом и рядом других заболеваний. Такого эффекта можно добиться лишь при регулярном употреблении экстрактов, входящих в состав этого средства.

Кому нужно принимать препарат «Даруна»

Принимать противовирусное средство «Даруна» рекомендуется при наличии любого из нескольких показаний:

  • поражения печени – вирусные гепатиты, прочие болезни;
  • инфекции – грипп, коронавирус, туберкулез и ряд других;
  • гастриты, язвы, запоры, паразитарные инвазии, гипертермия;
  • кожные проблемы, лишний вес, комплексное омоложение;
  • заболевания сердца, сахарный диабет второго типа;
  • усиление иммунитета, устранение хронической усталости.

Препарат хорошо показал себя при лечении цитомегаловируса. Пациенты часто не знают о его наличии, так как инфекция может незаметно развиваться в организме. Внешне она проявляется симптомами, характерными для ОРВИ. При своевременном приеме средства можно эффективно бороться с возбудителем этого заболевания.

Схожую результативность «Даруна» демонстрирует в борьбе с папилломавирусом, к скрытым носителям которого относят около 90 % людей. Он поражает слизистые оболочки, эпителиальные клетки кожи. Клинически инфекция проявляет себя при снижении иммунитета пациента. Видимые изменения – появление опухолевых и других образований, включая папилломы и кондиломы.

Как принимать противовирусный препарат

Стандартный курс приема средства «Даруна» рассчитан на 6 месяцев. При необходимости он повторяется после 30-дневного перерыва. Для профилактики препарат нужно употреблять постоянно. Всего 1 капсула в сутки позволит предотвратить развитие вирусных инфекций в собственном организме.

Оздоровительный курс назначается для восстановления функций ЖКТ, печени. Он предполагает ежедневный прием двух капсул средства. Утром необходимо употреблять его натощак, а вечером – за 1 час до сна. Комплексная программа восстановления и поддержки организма рассчитана на год.

Лечебный курс считают частью комплексной терапии при острых, хронических вирусных инфекциях. Он включает несколько рекомендаций:

  • употребление пациентом одной капсулы в сутки на начальной стадии;
  • прием двух капсул препарата 2-3 раза в день на следующих этапах;
  • наблюдение, записи об изменении состояния в течение 6-8 месяцев.

Противовирусное средство «Даруна» поставляется банками по 120 капсул в каждой. Натуральное происхождение минимизирует противопоказания и ограничения по его употреблению. Следует воздержаться от прохождения любого из описанных курсов лишь пациентам с беременностью или крайней степенью истощения организма. Эффективность препарата подтверждена результатами клинических исследований экстрактов, входящих в его состав.

(Visited 7 114 times, 1 visits today)

Ни в коем случае не покупайте и не пейте этот препарат!. Даруна отзывы отрицательные

Доброго времени суток, всем читателям, заглянувшим на огонек на эту страничку. Свой сегодняшний отзыв я хочу посвятить препарату под названием «Даруна» и моему отрицательному опыту его использования.Мой опыт использования препарата

Состав и показания к применению

Вообще, » Даруна» — это первое средство, которое целенаправленно борется с хроническим вирусоносительством в организме человека. При этом оно не затрагивает жизненно важные системы организма и полезные бактерии, не наносит вред здоровью.

Это все было написано в рекламном проспекте к описанию препарата.

Также в состав «Даруна» входят только натуральные компоненты — экстракты полезных растений. Поэтому продукт якобы абсолютно безопасен для человеческого организма.

Показаниями для употребления препарата «Даруна» являются такие медицинские заболевания как:

  1. Болезни печени, включая в себя хронические, вирусные гепатиты.

  2. Хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулез, папилломавирус человека и другие).

  3. Гипертермия.

  4. Гастрит.

  5. Паразитарные инвазии.

  6. Болезни сердца.

  7. Язвенная болезнь, гастрит.

  8. Запоры.

  9. Кожные болезни.

  10. Сахарный диабет 2 типа.

  11. Мигрень.

  12. Гипертония.

  13. Синдром хронической усталости.

Как говориться, и от поноса тоже) В общем, якобы это чудо-средство лечит практически от всех болезней. Вот и я повелась на рекламу и решила его купить для общего оздоровления, омоложения и укрепления организма. Ведь наверное каждый человек всегда хочет быть здоровым и красивым. На этом то играют мошенники от медицины.

Положительные отзывы на их сайтах и к рекламных буклетах пишут профессиональные копирайтеры, а их менеджеры способны втюхать все, что угодно незнающему человеку.Состав и показания к применению

Мой опыт использования препарата

В общем, развели меня просто как лохушку. Купила я сразу годовой курс 6 банок «Даруны» по цене 14270 рублей. А это практически вся моя месячная зарплата. Ну не умный поступок, что сказать, можете смеяться на до мною.

Стала я принимать этот препарат по инструкции. Для профилактики вирусных инфекций, я принимала по одной капсуле ровно один раз в день, постоянно за час до сна. Но мне это совсем не помогло и я умудрилась переболеть гриппом и почти две недели провалялась на больничном. При этом, все время я не прекращала пить «Даруну», но эффекта не было от слова 2совсем».

А тут еще мама у меня увидела и заинтересовалась, что за лекарство я принимаю. Решила и она его попробовать. Она его пила оздоравливающим курс: для улучшения функционального состояния печени и желудочно-кишечного тракта, принимала по одной капсуле уже два раза в день в течении курса, утром всегда натощак и вечером за один час до сна. И что бы вы думали? Мою мамулю увезли в больницу с приступом острого панкреатита, а все из-за этого препарата! До сих пор виню себя, что дала ей его попробовать.Отзыв о Даруна отзывы отрицательные

Конечно же я бросила его употреблять и прошла полное обследование своего организма на всякий случай. К счастью. ничего такого у меня врачи не нашли. Так что, мне можно сказать, повезло. А вот маме моей пришлось долго лечиться и восстанавливать свое пошатнувшееся здоровье.

Так что лично я никому не советую применять «Даруну», мало ли какие «побочки» могут у вас вылезти. Хотя производитель и обещает полное отсутствие побочных эффектов. но на самом деле это далеко нет так. Это лекарственное средство уж точно вас не вылечит ни от рака, ни от гепатита, как обещает их реклама. Поэтому ни в коем случае, не занимайтесь самолечением и пейте препараты исключительно по назначению лечащего врача. И будьте здоровы и не ведитесь на рекламу мошеннических фирм.

Перед применением обязательно проконсультируйтесь со специалистом

Достоинства: а их просто нет

Недостатки: дорого стоит, неэффективен, побочные эффекты

Видео обзор

Все(2)

Стоимость: 14270 руб.

Общее впечатление: Ни в коем случае не покупайте и не пейте этот препарат!

Рекомендую друзьям: Нет

Тэги: е мое, на самом деле, ю л, от рака, о, а х, от поноса, а р, х р, забота, качество, жизнь, разработка, здоровье, защита, гепатит, здоров

Описание

Хронические вирусные заболевания всегда были настоящей бедой Индии. Большая плотность населения и особенности климата этой страны хорошо способствуют распространению самых различных инфекций. Поэтому самая древняя из известных на земле — традиционная система индийской медицины Аюрведа, имеет много рецептов избавления от вирусных заболеваний и их последствий.

Известный российский ученый, специалист по Аюрведе, Доктор медицинских наук, Профессор кафедры анатомии, физиологии и безопасности жизнедеятельности Новосибирского государственного педагогического университета и кафедры фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета. Автор 150 публикаций, посвящённых Аюрведе, Суботялов М.А., на основании своего 20-летнего опыта изучения проблем реабилитации (восстановления) после перенесенных вирусных заболеваний, разработал уникальный, единственный в своем роде, продукт — Даруна на основе растений из золотого фонда Аюрведы.

Даруна — в переводе с санскрита — “беспощадный”. Так была названа рецептура, используемая в Аюрведе людьми с хроническим вирусоносительством. Важно помнить, организм способен сам справиться с любой проблемой, нужно только создать для него подходящие условия – помочь ему. Даруна поможет вам в этом.

БХУМИАМАЛАКИ (PHYLLANTHUS NIRURI): произрастает в Индии на влажных и тенистых территориях. Научными исследованиями доказано действие бхумиамалаки против вируса гепатита В. Субстанции, входящие в состав растения, блокируют размножение вирусов, вызывающих хронический гепатит, а также восстанавливают функции печени.

Бхумиамалаки эффективен при жировом гепатозе, проявляет сахароснижающее действие и нормализует уровень триглицеридов и холестерина. Описана способность бхумиамалаки ингибировать ангиотензин-превращающий фермент, благодаря чему осуществляется гипотензивное действие. Обладает антиоксидантной активностью.

ХАРИТАКИ (TERMINALIA CHEBULA): одно из самых широко известных и уникальных по своим свойствам растений в восточной медицине. Произрастает в основном в Северной Индии. Своё название на санскрите растение получило за способность излечивать все болезни.

В исследованиях показана способность субстанций, входящих в состав растения, ингибировать репликацию цитомегаловируса. Одна из этих субстанций, галлиевая кислота и её эфир, обладают антибактериальным действием и демонстрируют активное действие против вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека.

Харитаки обладает кардиотоническим действием за счёт хебулиновой кислоты. В восточной медицине широко известен мягкий послабляющий эффект этого растения, не имеющий побочных эффектов.

БРИНГАРАДЖ (ECLIPTA ALBA): произрастает по влажной жаркой местности. Является гепатопротектором. Применяется при простудных заболеваниях. В китайской медицине используется при различных кровотечениях. Научные исследования продемонстрировали эффект при вирусных гепатитах. Обладает желчегонным действием.

Кулумбин, входящий в состав Брингараджа, оказывает гипотензивный эффект без побочного действия.

Продемонстрировано противоязвенное и противовоспалительное воздействие.

  • болезни печени, включая хронические вирусные гепатиты;
  • хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулёз и др.);
  • гипертермия;
  • паразитарные инвазии;
  • болезни сердца;
  • язвенная болезнь, гастрит;
  • запоры;
  • кожные болезни;
  • сахарный диабет 2 типа;
  • мигрень;
  • гипертония.

Оздоравливающее действие: для профилактики вирусных инфекций принимайте 1 раз в день постоянно.

Оптимальный курс: для улучшения функционального состояния печени и ЖКТ принимайте 2 раза в день в течении года.

Интенсивный курс: при острых и хронических вирусных инфекциях принимайте 4 раза в день в течении полугода.

  • О компании
  • Миссия
  • Цели
  • ЦКП — Ценный Конечный Продукт
  • Моральный Кодекс Компании
  • Партнеры
  • Акции
  • Вебинар
  • Доставка и оплата
  • Целевые продукты
  • Функциональное питание
  • Косметика
  • Идеальный дом
  • Моющие средства
  • Бизнес инструменты
  • Perfect Auto
  • Публицистика
  • Горячие новости
  • Истории успеха
  • Акции
  • Бонусы
  • Вебинары
  • Информация
  • Конкурсы
  • Новые продукты
  • Мероприятия
  • Истории о здоровье
  • Отзывы
  • Видеоотзывы
  • Вопрос — ответ

Сообщает Ольга Михайлова:

«Года 2 назад мой партнер Светлана, мама троих дочек — 2, 6, 11 лет обратилась ко мне с просьбой помочь с лечением ветрянки. У девочек была температура под 40, все в сыпи, сильный зуд. Сыпь была даже во рту и на половых органах. Это доставляло детям сильные мучения.

Мы с мамой обсудили вопрос с Даруной. Она купила 1 баночку и скормила ее примерно за 1,5 суток всю. Потом рассказала, что зря не сняла на фото. Особенно ее удивило, как крупные пузыри прямо почти сразу съеживались, а потом постепенно исчезали. И шрамчиков не осталось.Просто я помню по себе, когда в школе болела ветрянкой у меня до сих пор от некоторых пузырей остались маленькие шрамчики. Вот так за 1,5 суток Даруна победила ветрянку!»

«Я сама даю своей дочке Даруну третий год 2 утром, 2 вечером. Примерно через неделю моя Ксюша перестала ночью храпеть, у нее были давно большие аденоиды, врач сказал срочно удалять.Через полгода мы были у врача, уже операцию отменили, аденоиды намного уменьшились.Если раньше моя Ксюша постоянно цепляля всякие вирусы и бактерии(неделю в школу ходит, 3-4 недели дома с кашлем жутким, гайморитом, температура под 40), то теперь простуда, если бывает, легкая, 1-2 дня и все. Даруна — главный санитарный врач в организме каждому. «

Отзыв от Тимошиной Риммы Николаевны:

«Мне был выставлен диагноз Вирусный гепатит С, генотип 1в, титр антител превышал несколько миллионов.

Доктора знают эту форму гепатита, как очень тяжелую и быстро прогрессивную.У меня было очень плохое самочувствие, слабость, одышка, боли в правом подреберье, тяжесть в эпигастрии, головокружение, тошнота. Я сидела на строгой безбелковой диете. Меня поставили на диспансерный учет и назначили противовирусную терапию, которая не дала ожидаемого результата.

Началась репликация вируса мне остановили лечение, потом вовсе прекратили, так как состояние ухудшилось за счет основного заболевания. Многочисленные обследования, лечения были привычным делом для меня, и традиционные и народные средства не давали стойкого эффекта, после кратковременных улучшений вирус снова начинал размножаться.

Потом я узнала о компании Perfect Organics и о продукте Даруна. И начала пить этот волшебный препарат. Первое время были незначительные обострения, но затем самочувствие стало с каждым днем улучшаться. Появилась энергия, активность, ушла одышка, тяжесть в подреберье.Затем я сдала кровь на наличие вирусов и результат ПЦР — отрицательный!У меня есть все подтверждающие анализы!»

Добрый день, дорогие друзья!

С компанией Perfect Organics познакомилась в мае этого года, зарегистрировалась и сразу приобрела Даруну.

Меня заинтересовал данный продукт своим мощным терапевтическим эффектом по очистке печени.

Мне 71 год и по всему моему телу начали образовываться родинки темно-коричневого цвета с шероховатой поверхностью.Это и была причина приобретения Даруны. На 7-й день после применения я почувствовала резкую боль в области печени, при обращении к УЗИ-врачу, было установлено, что печень и желчный пузырь увеличены, однако, в первый день камня в желчном пузыре не обнаружили.На следующий день при повторном обследовании желчного пузыря, были обнаружены два камня 1,1 х 0,6 см и 0,4 см.До этого времени я даже и не подозревала о желчекаменной болезни, меня ничего не беспокоило, я просто решила почистить свой организм, как говориться «провести евроремонт».

В моем случае Даруна диагностировала у меня проблемы желчного пузыря (камни).К Даруне я подключила КЭД-13, у меня прошли боли, я стала чувствовать себя гораздо лучше, бодрее и энергичнее.Огромное человеческое спасибо Компании Perfect Organics за такие замечательные продукты и за золотые руки и умы, которые разработали, изготовили и пустили в продажу продукты здорового питания на радость нам и всем людям!

С уважением, Галина Михайловна Павленко, Казахстан, Талгар.

И только после того, как начал принимать Даруну и Амлу, стали проходить.И вот сейчас уже чистые руки и никаких следов от бородавок.

Спасибо разработчикам такого прекраснейшего продукта. Даруна вообще спаситель всей нашей семьи.

Принимаем в профилактических целях, теперь ежедневно, на ночь по одной капсуле.

Спасибо всем, кто создал этот препарат!

C уважением, Ткаченко Николай

Огромную благодарность выражаю руководству Компании. Кланяюсь до земли!

Татьяна Пархоменко, 32 года, г. Тольятти

Раиса Столярова, 56 лет, г. Москва

Итог: на плановом обследовании через 6 месяцев после операции – полная реабилитация, без каких-либо признаков рецидива. Сейчас чувствую себя прекрасно! Вернула потерянный вес, желание жить и помогать другим, кто оказался в такой же ситуации. Спасибо Компании Perfect Organics за то, что вернули к жизни!

С уважением, Наталья Рычкова, г. Жаркент, Казахстан.

Я рада, что есть такой замечательный продукт! Верьте! Он обязательно поможет!

С уважением, Любовь Светлейшая, 56 лет, город Омск.

Чуть меньше месяца назад я начала принимать Даруну, по 1 капсуле два раза в день. И каково было мое удивление, когда при посещении туалета, я обнаружила, что из меня вышла аскарида (не живая), длиной 10 см! В своей жизни я видела паразитов только у маленьких котят и в рыбе. Теперь знаю, как выглядят паразиты, которые живут в нас. Даруна не перестает удивлять своим действием!

Кучеренко Оксана, г. Курган

С огромной любовью и благодарностью за прекрасные продукты для здоровья.

Басманова Тамара 66 лет г.Пермь

В апреле месяце купила Даруну и получила результат на третьей неделе: на тыльной стороне руки были два нароста коричневого цвета с копеечную монету, которые исчезли, оставив на память две маленькие точки. Папилломы годичной давности постоянно отпадают. Очень сильно беспокоила пяточная шпора, о которой к концу июня я просто забыла, появилась лёгкость в ногах, исчезла хромота, ношу каблуки и походка у меня как в юности. За это время, как я начала принимать Даруну, ни разу ничем не болела, хотя раньше простуда постоянно ко мне цеплялась. Благодарю всех разработчиков за чудодейственную Даруну.

С уважением, Наталья Никифоренко

Я потом еще начала кушать Амлу экстра, ММ74, Глюкаферон коктейли, каши. Осенью проходила УЗИ лимфоузлов, подчелюстной увеличенный лимфоузел размером 20✗11 мм уменьшился на 19✗8 мм. С марта этого года, уже 4 месяца пью любимую Даруну, добавила еще Nasisol — 10. Чувствую себя просто замечательно, анализы прекрасные, живу и радуюсь жизни. Для себя и для своей семьи долго искала пути, чтобы быть здоровыми, и вот нашла — это только продукты Perfect Organics! Мужу нравятся замечательные чаи, каши, коктейли, дочь пьет ММ74, МидиАктив и коктейль, сын в армии (до отправки 2 месяца пропил Даруну, ММ74, ходил в тренажерку с шейкером и Mineral Diet — шоколад). Вот скоро присяга, собираемся посылку отправить, угадайте, к сладостям что еще добавлю? Конечно же Даруну, Хлореллу, (лето дождливое и прохладное в этом году, чтоб не болели наши защитники) Nasisol — дорожный (у ребят натираются ноги в берцах, и от простуды и т.п) Больше года сама не пью никакие таблетки, никакой химии, в аптеку только за бахилами захожу!

Огромную благодарность выражаю автору Даруны, Суботялову М.А. и руководству Компании Perfect Organics Высоткову Дмитрию и Дергачеву Дмитрию за то, что вы открываете людям истинные причины возникновения болезней, показываете, как избежать их, как воздействовать на причину болезни, чтобы она исчезла безвозвратно. Желаю всем только здоровья, счастья, радости, всех земных благ!

С уважением, Раушания Гафурова.

Здравствуйте, меня зовут Елена Николаевна Цибизова, мне 60.

Даруна ! БЕСПОЩАДНЫЙ УБИЙЦА БАКТЕРИЙ И ВИРУСОВ!

Препарат Даруна 120 кап.рекомендуется в качестве мощного противопаразитарного средства, который эффективно уничтожает различные вирусы и другие патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекционные болезни. Экстракты растений, входящие в состав препарата Даруна, с давних времен используются в традиционной Аюрведе.

Самая древняя из известных на земле — традиционная система индийской медицины Аюрведа, имеет много рецептов избавления от вирусных заболеваний и их последствий.

Известный российский ученый, специалист по Аюрведе, Доктор медицинских наук, Профессор кафедры анатомии, физиологии и безопасности жизнедеятельности Новосибирского государственного педагогического университета и кафедры фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета. Автор 150 публикаций, посвящённых Аюрведе, Суботялов М.А., на основании своего 20-летнего опыта изучения проблем реабилитации (восстановления) после перенесенных вирусных заболеваний, разработал уникальный, единственный в своем роде, продукт — Даруна на основе растений из золотого фонда Аюрведы.

БХУМИАМАЛАКИ (PHYLLANTHUS NIRURI): произрастает в Индии на влажных и тенистых территориях. Научными исследованиями доказано действие бхумиамалаки против вируса гепатита В. Субстанции, входящие в состав растения, блокируют размножение вирусов, вызывающих хронический гепатит, а также восстанавливают функции печени.

Бхумиамалаки эффективен при жировом гепатозе, проявляет сахароснижающее действие и нормализует уровень триглицеридов и холестерина. Описана способность бхумиамалаки ингибировать ангиотензин-превращающий фермент, благодаря чему осуществляется гипотензивное действие. Обладает антиоксидантной активностью.

ХАРИТАКИ (TERMINALIA CHEBULA): одно из самых широко известных и уникальных по своим свойствам растений в восточной медицине. Произрастает в основном в Северной Индии. Своё название на санскрите растение получило за способность излечивать все болезни. Харитаки обладает кардиотоническим действием за счёт хебулиновой кислоты. В восточной медицине широко известен мягкий послабляющий эффект этого растения, не имеющий побочных эффектов. БРИНГАРАДЖ (ECLIPTA ALBA): произрастает по влажной жаркой местности. Является гепатопротектором. Применяется при простудных заболеваниях. В китайской медицине используется при различных кровотечениях. Научные исследования продемонстрировали эффект при вирусных гепатитах. Обладает желчегонным действием. ПОКАЗАНИЯ: болезни печени, включая хронические вирусные гепатиты; хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулёз и др.); гипертермия; паразитарные инвазии; болезни сердца; язвенная болезнь, гастрит; запоры; кожные болезни; сахарный диабет 2 типа; мигрень; гипертония. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: Оздоравливающее действие: для профилактики вирусных инфекций принимайте 1 раз в день постоянно. Оптимальный курс: для улучшения функционального состояния печени и ЖКТ принимайте 2 раза в день в течении года. Интенсивный курс: при острых и хронических вирусных инфекциях принимайте 4 раза в день в течении полугода

Не является лекарством !

Состав и показания к применению

Вообще, » Даруна» — это первое средство, которое целенаправленно борется с хроническим вирусоносительством в организме человека. При этом оно не затрагивает жизненно важные системы организма и полезные бактерии, не наносит вред здоровью.

Это все было написано в рекламном проспекте к описанию препарата.

Также в состав «Даруна» входят только натуральные компоненты — экстракты полезных растений. Поэтому продукт якобы абсолютно безопасен для человеческого организма.

Показаниями для употребления препарата «Даруна» являются такие медицинские заболевания как:

  1. Болезни печени, включая в себя хронические, вирусные гепатиты.

  2. Хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулез, папилломавирус человека и другие).

  3. Гипертермия.

  4. Гастрит.

  5. Паразитарные инвазии.

  6. Болезни сердца.

  7. Язвенная болезнь, гастрит.

  8. Запоры.

  9. Кожные болезни.

  10. Сахарный диабет 2 типа.

  11. Мигрень.

  12. Гипертония.

  13. Синдром хронической усталости.

Как говориться, и от поноса тоже) В общем, якобы это чудо-средство лечит практически от всех болезней. Вот и я повелась на рекламу и решила его купить для общего оздоровления, омоложения и укрепления организма. Ведь наверное каждый человек всегда хочет быть здоровым и красивым. На этом то играют мошенники от медицины.

Положительные отзывы на их сайтах и к рекламных буклетах пишут профессиональные копирайтеры, а их менеджеры способны втюхать все, что угодно незнающему человеку.Состав и показания к применению

Мой опыт использования препарата

В общем, развели меня просто как лохушку. Купила я сразу годовой курс 6 банок «Даруны» по цене 14270 рублей. А это практически вся моя месячная зарплата. Ну не умный поступок, что сказать, можете смеяться на до мною.

Стала я принимать этот препарат по инструкции. Для профилактики вирусных инфекций, я принимала по одной капсуле ровно один раз в день, постоянно за час до сна. Но мне это совсем не помогло и я умудрилась переболеть гриппом и почти две недели провалялась на больничном. При этом, все время я не прекращала пить «Даруну», но эффекта не было от слова 2совсем».

А тут еще мама у меня увидела и заинтересовалась, что за лекарство я принимаю. Решила и она его попробовать. Она его пила оздоравливающим курс: для улучшения функционального состояния печени и желудочно-кишечного тракта, принимала по одной капсуле уже два раза в день в течении курса, утром всегда натощак и вечером за один час до сна. И что бы вы думали? Мою мамулю увезли в больницу с приступом острого панкреатита, а все из-за этого препарата! До сих пор виню себя, что дала ей его попробовать.Отзыв о Даруна отзывы отрицательные

Конечно же я бросила его употреблять и прошла полное обследование своего организма на всякий случай. К счастью. ничего такого у меня врачи не нашли. Так что, мне можно сказать, повезло. А вот маме моей пришлось долго лечиться и восстанавливать свое пошатнувшееся здоровье.

Так что лично я никому не советую применять «Даруну», мало ли какие «побочки» могут у вас вылезти. Хотя производитель и обещает полное отсутствие побочных эффектов. но на самом деле это далеко нет так. Это лекарственное средство уж точно вас не вылечит ни от рака, ни от гепатита, как обещает их реклама. Поэтому ни в коем случае, не занимайтесь самолечением и пейте препараты исключительно по назначению лечащего врача. И будьте здоровы и не ведитесь на рекламу мошеннических фирм.

Перед применением обязательно проконсультируйтесь со специалистом

Достоинства: а их просто нет

Недостатки: дорого стоит, неэффективен, побочные эффекты

Видео обзор

Все(2)

Стоимость: 14270 руб.

Общее впечатление: Ни в коем случае не покупайте и не пейте этот препарат!

Рекомендую друзьям: Нет

Тэги: е мое, на самом деле, ю л, от рака, о, а х, от поноса, а р, х р, забота, качество, жизнь, разработка, здоровье, защита, гепатит, здоров

Описание

Хронические вирусные заболевания всегда были настоящей бедой Индии. Большая плотность населения и особенности климата этой страны хорошо способствуют распространению самых различных инфекций. Поэтому самая древняя из известных на земле — традиционная система индийской медицины Аюрведа, имеет много рецептов избавления от вирусных заболеваний и их последствий.

Известный российский ученый, специалист по Аюрведе, Доктор медицинских наук, Профессор кафедры анатомии, физиологии и безопасности жизнедеятельности Новосибирского государственного педагогического университета и кафедры фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета. Автор 150 публикаций, посвящённых Аюрведе, Суботялов М.А., на основании своего 20-летнего опыта изучения проблем реабилитации (восстановления) после перенесенных вирусных заболеваний, разработал уникальный, единственный в своем роде, продукт — Даруна на основе растений из золотого фонда Аюрведы.

Даруна — в переводе с санскрита — “беспощадный”. Так была названа рецептура, используемая в Аюрведе людьми с хроническим вирусоносительством. Важно помнить, организм способен сам справиться с любой проблемой, нужно только создать для него подходящие условия – помочь ему. Даруна поможет вам в этом.

БХУМИАМАЛАКИ (PHYLLANTHUS NIRURI): произрастает в Индии на влажных и тенистых территориях. Научными исследованиями доказано действие бхумиамалаки против вируса гепатита В. Субстанции, входящие в состав растения, блокируют размножение вирусов, вызывающих хронический гепатит, а также восстанавливают функции печени.

Бхумиамалаки эффективен при жировом гепатозе, проявляет сахароснижающее действие и нормализует уровень триглицеридов и холестерина. Описана способность бхумиамалаки ингибировать ангиотензин-превращающий фермент, благодаря чему осуществляется гипотензивное действие. Обладает антиоксидантной активностью.

ХАРИТАКИ (TERMINALIA CHEBULA): одно из самых широко известных и уникальных по своим свойствам растений в восточной медицине. Произрастает в основном в Северной Индии. Своё название на санскрите растение получило за способность излечивать все болезни.

В исследованиях показана способность субстанций, входящих в состав растения, ингибировать репликацию цитомегаловируса. Одна из этих субстанций, галлиевая кислота и её эфир, обладают антибактериальным действием и демонстрируют активное действие против вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека.

Харитаки обладает кардиотоническим действием за счёт хебулиновой кислоты. В восточной медицине широко известен мягкий послабляющий эффект этого растения, не имеющий побочных эффектов.

БРИНГАРАДЖ (ECLIPTA ALBA): произрастает по влажной жаркой местности. Является гепатопротектором. Применяется при простудных заболеваниях. В китайской медицине используется при различных кровотечениях. Научные исследования продемонстрировали эффект при вирусных гепатитах. Обладает желчегонным действием.

Кулумбин, входящий в состав Брингараджа, оказывает гипотензивный эффект без побочного действия.

Продемонстрировано противоязвенное и противовоспалительное воздействие.

  • болезни печени, включая хронические вирусные гепатиты;
  • хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулёз и др.);
  • гипертермия;
  • паразитарные инвазии;
  • болезни сердца;
  • язвенная болезнь, гастрит;
  • запоры;
  • кожные болезни;
  • сахарный диабет 2 типа;
  • мигрень;
  • гипертония.

Оздоравливающее действие: для профилактики вирусных инфекций принимайте 1 раз в день постоянно.

Оптимальный курс: для улучшения функционального состояния печени и ЖКТ принимайте 2 раза в день в течении года.

Интенсивный курс: при острых и хронических вирусных инфекциях принимайте 4 раза в день в течении полугода.

  • О компании
  • Миссия
  • Цели
  • ЦКП — Ценный Конечный Продукт
  • Моральный Кодекс Компании
  • Партнеры
  • Акции
  • Вебинар
  • Доставка и оплата
  • Целевые продукты
  • Функциональное питание
  • Косметика
  • Идеальный дом
  • Моющие средства
  • Бизнес инструменты
  • Perfect Auto
  • Публицистика
  • Горячие новости
  • Истории успеха
  • Акции
  • Бонусы
  • Вебинары
  • Информация
  • Конкурсы
  • Новые продукты
  • Мероприятия
  • Истории о здоровье
  • Отзывы
  • Видеоотзывы
  • Вопрос — ответ

Сообщает Ольга Михайлова:

«Года 2 назад мой партнер Светлана, мама троих дочек — 2, 6, 11 лет обратилась ко мне с просьбой помочь с лечением ветрянки. У девочек была температура под 40, все в сыпи, сильный зуд. Сыпь была даже во рту и на половых органах. Это доставляло детям сильные мучения.

Мы с мамой обсудили вопрос с Даруной. Она купила 1 баночку и скормила ее примерно за 1,5 суток всю. Потом рассказала, что зря не сняла на фото. Особенно ее удивило, как крупные пузыри прямо почти сразу съеживались, а потом постепенно исчезали. И шрамчиков не осталось.Просто я помню по себе, когда в школе болела ветрянкой у меня до сих пор от некоторых пузырей остались маленькие шрамчики. Вот так за 1,5 суток Даруна победила ветрянку!»

«Я сама даю своей дочке Даруну третий год 2 утром, 2 вечером. Примерно через неделю моя Ксюша перестала ночью храпеть, у нее были давно большие аденоиды, врач сказал срочно удалять.Через полгода мы были у врача, уже операцию отменили, аденоиды намного уменьшились.Если раньше моя Ксюша постоянно цепляля всякие вирусы и бактерии(неделю в школу ходит, 3-4 недели дома с кашлем жутким, гайморитом, температура под 40), то теперь простуда, если бывает, легкая, 1-2 дня и все. Даруна — главный санитарный врач в организме каждому. «

Отзыв от Тимошиной Риммы Николаевны:

«Мне был выставлен диагноз Вирусный гепатит С, генотип 1в, титр антител превышал несколько миллионов.

Доктора знают эту форму гепатита, как очень тяжелую и быстро прогрессивную.У меня было очень плохое самочувствие, слабость, одышка, боли в правом подреберье, тяжесть в эпигастрии, головокружение, тошнота. Я сидела на строгой безбелковой диете. Меня поставили на диспансерный учет и назначили противовирусную терапию, которая не дала ожидаемого результата.

Началась репликация вируса мне остановили лечение, потом вовсе прекратили, так как состояние ухудшилось за счет основного заболевания. Многочисленные обследования, лечения были привычным делом для меня, и традиционные и народные средства не давали стойкого эффекта, после кратковременных улучшений вирус снова начинал размножаться.

Потом я узнала о компании Perfect Organics и о продукте Даруна. И начала пить этот волшебный препарат. Первое время были незначительные обострения, но затем самочувствие стало с каждым днем улучшаться. Появилась энергия, активность, ушла одышка, тяжесть в подреберье.Затем я сдала кровь на наличие вирусов и результат ПЦР — отрицательный!У меня есть все подтверждающие анализы!»

Добрый день, дорогие друзья!

С компанией Perfect Organics познакомилась в мае этого года, зарегистрировалась и сразу приобрела Даруну.

Меня заинтересовал данный продукт своим мощным терапевтическим эффектом по очистке печени.

Мне 71 год и по всему моему телу начали образовываться родинки темно-коричневого цвета с шероховатой поверхностью.Это и была причина приобретения Даруны. На 7-й день после применения я почувствовала резкую боль в области печени, при обращении к УЗИ-врачу, было установлено, что печень и желчный пузырь увеличены, однако, в первый день камня в желчном пузыре не обнаружили.На следующий день при повторном обследовании желчного пузыря, были обнаружены два камня 1,1 х 0,6 см и 0,4 см.До этого времени я даже и не подозревала о желчекаменной болезни, меня ничего не беспокоило, я просто решила почистить свой организм, как говориться «провести евроремонт».

В моем случае Даруна диагностировала у меня проблемы желчного пузыря (камни).К Даруне я подключила КЭД-13, у меня прошли боли, я стала чувствовать себя гораздо лучше, бодрее и энергичнее.Огромное человеческое спасибо Компании Perfect Organics за такие замечательные продукты и за золотые руки и умы, которые разработали, изготовили и пустили в продажу продукты здорового питания на радость нам и всем людям!

С уважением, Галина Михайловна Павленко, Казахстан, Талгар.

И только после того, как начал принимать Даруну и Амлу, стали проходить.И вот сейчас уже чистые руки и никаких следов от бородавок.

Спасибо разработчикам такого прекраснейшего продукта. Даруна вообще спаситель всей нашей семьи.

Принимаем в профилактических целях, теперь ежедневно, на ночь по одной капсуле.

Спасибо всем, кто создал этот препарат!

C уважением, Ткаченко Николай

Огромную благодарность выражаю руководству Компании. Кланяюсь до земли!

Татьяна Пархоменко, 32 года, г. Тольятти

Раиса Столярова, 56 лет, г. Москва

Итог: на плановом обследовании через 6 месяцев после операции – полная реабилитация, без каких-либо признаков рецидива. Сейчас чувствую себя прекрасно! Вернула потерянный вес, желание жить и помогать другим, кто оказался в такой же ситуации. Спасибо Компании Perfect Organics за то, что вернули к жизни!

С уважением, Наталья Рычкова, г. Жаркент, Казахстан.

Я рада, что есть такой замечательный продукт! Верьте! Он обязательно поможет!

С уважением, Любовь Светлейшая, 56 лет, город Омск.

Чуть меньше месяца назад я начала принимать Даруну, по 1 капсуле два раза в день. И каково было мое удивление, когда при посещении туалета, я обнаружила, что из меня вышла аскарида (не живая), длиной 10 см! В своей жизни я видела паразитов только у маленьких котят и в рыбе. Теперь знаю, как выглядят паразиты, которые живут в нас. Даруна не перестает удивлять своим действием!

Кучеренко Оксана, г. Курган

С огромной любовью и благодарностью за прекрасные продукты для здоровья.

Басманова Тамара 66 лет г.Пермь

В апреле месяце купила Даруну и получила результат на третьей неделе: на тыльной стороне руки были два нароста коричневого цвета с копеечную монету, которые исчезли, оставив на память две маленькие точки. Папилломы годичной давности постоянно отпадают. Очень сильно беспокоила пяточная шпора, о которой к концу июня я просто забыла, появилась лёгкость в ногах, исчезла хромота, ношу каблуки и походка у меня как в юности. За это время, как я начала принимать Даруну, ни разу ничем не болела, хотя раньше простуда постоянно ко мне цеплялась. Благодарю всех разработчиков за чудодейственную Даруну.

С уважением, Наталья Никифоренко

Я потом еще начала кушать Амлу экстра, ММ74, Глюкаферон коктейли, каши. Осенью проходила УЗИ лимфоузлов, подчелюстной увеличенный лимфоузел размером 20✗11 мм уменьшился на 19✗8 мм. С марта этого года, уже 4 месяца пью любимую Даруну, добавила еще Nasisol — 10. Чувствую себя просто замечательно, анализы прекрасные, живу и радуюсь жизни. Для себя и для своей семьи долго искала пути, чтобы быть здоровыми, и вот нашла — это только продукты Perfect Organics! Мужу нравятся замечательные чаи, каши, коктейли, дочь пьет ММ74, МидиАктив и коктейль, сын в армии (до отправки 2 месяца пропил Даруну, ММ74, ходил в тренажерку с шейкером и Mineral Diet — шоколад). Вот скоро присяга, собираемся посылку отправить, угадайте, к сладостям что еще добавлю? Конечно же Даруну, Хлореллу, (лето дождливое и прохладное в этом году, чтоб не болели наши защитники) Nasisol — дорожный (у ребят натираются ноги в берцах, и от простуды и т.п) Больше года сама не пью никакие таблетки, никакой химии, в аптеку только за бахилами захожу!

Огромную благодарность выражаю автору Даруны, Суботялову М.А. и руководству Компании Perfect Organics Высоткову Дмитрию и Дергачеву Дмитрию за то, что вы открываете людям истинные причины возникновения болезней, показываете, как избежать их, как воздействовать на причину болезни, чтобы она исчезла безвозвратно. Желаю всем только здоровья, счастья, радости, всех земных благ!

С уважением, Раушания Гафурова.

Здравствуйте, меня зовут Елена Николаевна Цибизова, мне 60.

Даруна ! БЕСПОЩАДНЫЙ УБИЙЦА БАКТЕРИЙ И ВИРУСОВ!

Препарат Даруна 120 кап.рекомендуется в качестве мощного противопаразитарного средства, который эффективно уничтожает различные вирусы и другие патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекционные болезни. Экстракты растений, входящие в состав препарата Даруна, с давних времен используются в традиционной Аюрведе.

Самая древняя из известных на земле — традиционная система индийской медицины Аюрведа, имеет много рецептов избавления от вирусных заболеваний и их последствий.

Известный российский ученый, специалист по Аюрведе, Доктор медицинских наук, Профессор кафедры анатомии, физиологии и безопасности жизнедеятельности Новосибирского государственного педагогического университета и кафедры фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета. Автор 150 публикаций, посвящённых Аюрведе, Суботялов М.А., на основании своего 20-летнего опыта изучения проблем реабилитации (восстановления) после перенесенных вирусных заболеваний, разработал уникальный, единственный в своем роде, продукт — Даруна на основе растений из золотого фонда Аюрведы.

БХУМИАМАЛАКИ (PHYLLANTHUS NIRURI): произрастает в Индии на влажных и тенистых территориях. Научными исследованиями доказано действие бхумиамалаки против вируса гепатита В. Субстанции, входящие в состав растения, блокируют размножение вирусов, вызывающих хронический гепатит, а также восстанавливают функции печени.

Бхумиамалаки эффективен при жировом гепатозе, проявляет сахароснижающее действие и нормализует уровень триглицеридов и холестерина. Описана способность бхумиамалаки ингибировать ангиотензин-превращающий фермент, благодаря чему осуществляется гипотензивное действие. Обладает антиоксидантной активностью.

ХАРИТАКИ (TERMINALIA CHEBULA): одно из самых широко известных и уникальных по своим свойствам растений в восточной медицине. Произрастает в основном в Северной Индии. Своё название на санскрите растение получило за способность излечивать все болезни. Харитаки обладает кардиотоническим действием за счёт хебулиновой кислоты. В восточной медицине широко известен мягкий послабляющий эффект этого растения, не имеющий побочных эффектов. БРИНГАРАДЖ (ECLIPTA ALBA): произрастает по влажной жаркой местности. Является гепатопротектором. Применяется при простудных заболеваниях. В китайской медицине используется при различных кровотечениях. Научные исследования продемонстрировали эффект при вирусных гепатитах. Обладает желчегонным действием. ПОКАЗАНИЯ: болезни печени, включая хронические вирусные гепатиты; хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции (грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулёз и др.); гипертермия; паразитарные инвазии; болезни сердца; язвенная болезнь, гастрит; запоры; кожные болезни; сахарный диабет 2 типа; мигрень; гипертония. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: Оздоравливающее действие: для профилактики вирусных инфекций принимайте 1 раз в день постоянно. Оптимальный курс: для улучшения функционального состояния печени и ЖКТ принимайте 2 раза в день в течении года. Интенсивный курс: при острых и хронических вирусных инфекциях принимайте 4 раза в день в течении полугода

Не является лекарством !

Наши курьеры быстро доставят заказ в удобное для Вас время и место!

У вас есть возможность покупать Даруну с 30 % скидкой

Наши представительства есть во многих городах России.

Вебинар профессора Суботялова о Даруне

Проблема была (еще осталась, но не так значительно) у дочки моей подруги. Светлане 21 год. Сначала ей был поставлен неверный диагноз простудного заболевания. Лечили от гриппа, а оказалась ангина с осложнениями. И вот результат: воспаление яичников. Непрерывные двухсторонние боли в животе, резкое повышение температуры до 39°, общее недомогание, гнойные выделения. Чего только врачи не выписывали! Лечили в основном антибиотиками, прописали свечи с разными добавками, но результата практически не было. В итоге ей предложили хирургическое вмешательство. Как это страшно — в 21 год остаться бездетной. Таков был прогноз врачей…

>Раиса Столярова, 56 лет, г. Москва.

2016-10-17 | C уважением, Любовь Светлейшая.

23.4.2020
Ученые определили самую опасную для мозга еду подробнее
17.4.2020
О каких болезнях расскажет язык подробнее
4.4.2020
Какой продукт препятствует заражению вирусами подробнее
2.4.2020
Как обезопасить себя от вирусной инфекции подробнее
30.3.2020
Привычки, которые сильно снижают иммунитет подробнее
22.3.2020
Градус напряжения: о чем может рассказать температура подробнее
7.3.2020
Как повысить противовирусный иммунитет подробнее
По вашему запросу ничего не найдено.

Форма выпуска: — коробка — 6 банок (в 1 банке 120 капсул)

100% ECOvegetarian

Цирроз печени чаще всего чвляется следствием вирусного гепатита С или В.

Противовирусный препарат Даруна — первое средство, которое целенаправленно борется с хроническим вирусоносительством в организме человека. При этом оно не затрагивает жизненно важные системы организма и полезные бактерии, не наносит вред здоровью.

Хронические вирусные заболевания всегда были настоящей бедой Индии.

Большая плотность населения и особенности климата этой страны хорошо способствуют распространению самых различных инфекций.

Поэтому самая древняя из известных на земле — традиционная система индийской медицины Аюрведа, имеет много рецептов избавления от вирусных заболеваний и их последствий.

Известный российский ученый, врач-аюрведист, доктор медицинских наук, пофессор — Суботялов М.А., на основании своего 20-летнего опыта изучения проблем реабилитации (восстановления) после перенесенных вирусных заболеваний, разработал уникальный, единственный в своем роде, продукт — противовирусный препарат Даруна на основе растений из золотого фонда Аюрведы.

Даруна — в переводе с санскрита — “беспощадный”. Так была названа рецептура, используемая в Аюрведе людьми с хроническим вирусоносительством. Важно помнить, организм способен сам справиться с любой проблемой, нужно только создать для него подходящие условия – помочь ему. Даруна поможет вам в этом.

В состав «Даруна» входят только натуральные компоненты — экстракты полезных растений. Поэтому продукт абсолютно безопасен для человеческого организма.

Произрастает в Индии на влажных и тенистых территориях. Научными исследованиями доказано действие бхумиамалаки против вируса гепатита В . Субстанции, входящие в состав растения, блокируют размножение вирусов, вызывающих хронический гепатит, а также восстанавливают функции печени.

Бхумиамалаки эффективен при жировом гепатозе, проявляет сахароснижающее действие и нормализует уровень триглицеридов и холестерина. Описана способность бхумиамалаки ингибировать ангиотензин-превращающий фермент, благодаря чему осуществляется гипотензивное действие. Обладает антиоксидантной активностью.

Одно из самых широко известных и уникальных по своим свойствам растений в восточной медицине. Произрастает в основном в Северной Индии. Своё название на санскрите растение получило за способность излечивать все болезни.

В исследованиях показана способность субстанций, входящих в состав растения, ингибировать репликацию цитомегаловируса. Одна из этих субстанций, галлиевая кислота и её эфир, обладают антибактериальным действием и демонстрируют активное действие против вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека.

Харитаки обладает кардиотоническим действием за счёт хебулиновой кислоты. В восточной медицине широко известен мягкий послабляющий эффект этого растения, не имеющий побочных эффектов.

Произрастает по влажной жаркой местности. Является гепатопротектором. Применяется при простудных заболеваниях. В китайской медицине используется при различных кровотечениях. Научные исследования продемонстрировали эффект при вирусных гепатитах. Обладает желчегонным действием.

Кулумбин, входящий в состав Брингараджа, оказывает гипотензивный эффект без побочного действия.

Продемонстрировано противоязвенное и противовоспалительное воздействие.

> Болезни печени, включая хронические вирусные гепатиты;

> Хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции ( Коронавирусы, грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулез, папилломавирус человека , и др.);

> Способствует усилению иммунитета;

> Язвенная болезнь, гастрит;

> Сахарный диабет 2 типа;

> Синдром хронической усталости (СХУ)

> Нормализация массы тела.

Инструкция по применению Дарунавир (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Дарунавир, при совместном назначении с низкими дозами ритонавира, показан к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир, назначаемый вместе с кобицистатом, показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

Дарунавир в таблетках по 400 мг и 600 мг может использоваться для обеспечения соответствующих режимов дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг, которые:

ранее не получали антиретровирусную терапию (АРТ);

ранее получали АРТ и не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и те, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК 100 клеток 106/л.

Для пациентов, ранее получавших АРТ, после принятия решения начать лечение дарунавиром рекомендуется предварительное проведение генотипических анализов.

Способ применения и режим дозирования

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. После того, как терапия дарунавиром начата, пациенты не должны изменять дозировку, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для сопутствующих препаратов, в зависимости от того, применяется ли в комбинации с ритонавиром или кобицистатом.

Режим дозирования

Препарат дарунавир в таблетках должен всегда приниматься внутрь в сочетании с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в качестве средств, улучшающих его фармакокинетические характеристики, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Следовательно, необходимо предварительно ознакомиться с краткими характеристиками препаратов кобицистата или ритонавира до начала терапии в комбинации с дарунавиром.

Таблетки Дарунавир, 400 мг и 600 мг, не могут быть разделены на части. При необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, суспензию или таблетки с меньшей дозировкой) других производителей.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие
АРТ
Рекомендуемый режим дозирования:

800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг 1 раз в день или с ритонавиром

100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

Взрослые пациенты, ранее получавшие
АРТ
Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК 100 клеток 106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг в день или с ритонавиром 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, рекомендуемый режим дозирования дарунавира составляет по 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки во время еды.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с
массой тела неменее 40 кг,ранее неполучавшиеАРТ
Рекомендуемый режим дозирования: по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее получавшие
АРТ
Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Рекомендуемые режимы дозирования следующие:

Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК 100 клеток 106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.

У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации в случае пропуска приема дозы

Если одна суточная доза дарунавира и/или кобицистата, или ритонавира пропущена в течение 12 часов с момента их обычного приема, пациенты должны быть проинструктированы принимать предписанную дозу дарунавира и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если это замечено позже, чем 12 часов спустя после обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный график дозирования.

Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.

Специальные группы пациентов

Пожилые

Доступная информация о пожилых пациентах ограничена и поэтому дарунавир в этой возрастной группе следует использовать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако дарунавир следует использовать у этих пациентов с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетические данные отсутствуют. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшить его профиль безопасности. Поэтому дарунавир не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Нет необходимости в корректировке дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью. Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, и, следовательно, не могут быть сделаны никакие рекомендации для использования дарунавира/кобицистата у этих пациентов. Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может быть причиной незначительного увеличения его уровня в сыворотке и умеренного снижения клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки объема почечной элиминации может ввести в заблуждение. Кобицистат как фармакокинетический усилитель дарунавира, следовательно, не может быть применен у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин при любом совместном назначении средств, требующих корректировки дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

Для получения информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственного средства.

Дети

Дарунавир не должен использоваться у детей до 3 лет или с массой тела менее 15кг.

Дети, ранее не получавшие
АРТ,в возрасте менее 3-х лет или с массой тела менее 15 кг
Рекомендации по дозированию пациентов этой группы отсутствуют.

Дети, ранее получавшие
АРТ,в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг
Воздействия дарунавира были определены у нелеченых подростков в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, получающих дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в день, и установлены в пределах терапевтического диапазона, как и у взрослых, получающих дарунавир в дозе 800 мг 1 раз в день. Как следствие, дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг 1 раз в день также был зарегистрирован для использования у ранее получавших лечение взрослых пациентов, не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тех, у кого в плазме ВИЧ-1 РНК 100 клеток 106/л. Те же указания относятся к применению дарунавира в дозе 800 мг 1 раз в день у детей от 3-х до 17 лет и массой тела не менее 40 кг, ранее получавших АРТ. Доза дарунавира с кобицистатом в данной популяции пациентов не была установлена.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для дозирования у детей, получавших АРТ, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.

Дарунавир не должен использоваться у детей с массой тела менее 15 кг, так как дозы для этой возрастной группы не были установлены на достаточном количестве пациентов. Дарунавир не должен использоваться у детей в возрасте до 3 лет из соображений безопасности.

Способ применения

Пациенты должны быть проинструктированы, что принимать дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует в пределах 30 минут после завершения еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Схема приема

Курс применения — 6 месяцев. Промежуток между курсами (при необходимости повторного курса) -1 месяц.

Профилактическое действие: для профилактики вирусных инфекций принимайте 1 капсулу 1 раз в день постоянно

Оздоровительный курс: для улучшения функционального состояния печени и ЖКТ принимайте

1 капсулу 2 раза в день утром натощак и вечером за час до сна, в течении года.

Лечебный курс: в сопровождении комплексной терапии острых и хронических вирусных инфекциях принимайте 2 капсулы 2-3 раза в день утром и днем натощак, вечером за час до сна в течении от 6-8 месяцев.

Вести наблюдение за собой, записывать изменения, которые наблюдаются в процессе применения. Начинать лучше 1 капсулы в день т.е. вечером за час до сна.

Противопоказания: — беременность; — истощение (кахексия)

В одной банке 120 капсул.

ПРОВЕРЕНО НА СЕБЕ

РАНЬШЕ НИЧЕГО НЕ ПОМОГАЛО

Больше двух лет меня не отпускала очень редкая болезнь, несмотря на лечение и операцию. Болезнь была связана с нервами, и лечил ее невролог. Ничего не помогало. Постоянно одолевали головные боли, даже по утрам.

Стал закрываться правый глаз, ослабли мышцы лица и горла. Я была не способна даже проглотить пищу. После 3 минутного непрерывного разговора садилась речь, появлялась осиплость, некоторые звуки не могла выговаривать, дашать становилось все тяжелее.

Перестала носить с собой сначала тонометр, а потом и таблетки. Настроение улучшилось. Позже стала замечать, что шум в ушах утихает. Похудела, появилась легкость. Начала получать комплименты о том, что стала хорошо выглядеть, помолодела, и цвет лица стал просто сияющим.

Комплименты просто сыпались, и от женщин и от мужчин! Я изменилась, и это было видно невооруженным взглядом! Вспоминаю, какое было лицо во время болезни: красные пятна, тусклость, землистый цвет.

Буквально недавно, поймала себя на мысли, что горло мне больше не досаждает! Кушаю, глотаю нормально, а ведь так свыклась со своей участью, что никогда не избавлюсь от этой напасти! Я рада, что есть такой замечательный продукт! Верьте! Он обязательно поможет!

С уважением, Любовь Светлейшая, 56 лет, город Омск.

Проблема была (еще осталась, но не так значительно) у дочки моей подруги. Светлане 21 год. Сначала ей был поставлен неверный диагноз простудного заболевания. Лечили от гриппа, а оказалась ангина с осложнениями.

И вот результат: воспаление яичников. Непрерывные двухсторонние боли в животе, резкое повышение температуры до 39°, общее недомогание, гнойные выделения. Чего только врачи не выписывали! Лечили в основном антибиотиками, прописали свечи с разными добавками, но результата практически не было.

В итоге ей предложили хирургическое вмешательство. Как это страшно — в 21 год остаться бездетной. Таков был прогноз врачей…

Раиса Столярова, 56 лет, г. Москва.

Дополнительная информация — Поиск по сайту: Даруна Найти

Этот материал был полезным для Вас? Поставьте Лайк — :))) заказать противовирусный препарат ДАРУНА

ДАРУНАВИР (DARUNAVIR)

Синонимы

Презиста (Prezista).

Состав и форма выпуска

Дарунавира этанолат. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (300 мг, 400 мг, 600 мг).

Фармакологическое действие

Дарунавир- противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 -го типа ( ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag — Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1, устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 р/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 были выше, чем у здоровых людей.

Связывание дарунавира с белками плазмы — 95% (преимущественно с а1-кислым гликопротеином). Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома, преимущественно CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. Выводится в виде метаболитов с калом — 79,5% и с мочой — 13,9% и в неизмененном виде с калом — 41,2% и с мочой — 7,7%.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Применение

Препарат принимают внутрь. Препарат всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Для взрослых рекомендуемая доза составляет 600 мг 2 р/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 р/сут; комбинацию принимают во время еды.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия; анорексия, ГХс, гиперлипидемия, СД, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию, может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.

На ЦНС и периферическую НС: головная боль, спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая невропатия, гипестезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака.

На ПС: диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия.

Со стороны органа слуха: головокружение. На ССС: ИМ, тахикардия, АГ. Со стороны ДС: одышка, кашель, икота.

Со стороны ОДС: артралгия, боли в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз. У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, миозит и рабдомиолиз.

Со стороны МС: острая ПН, нефролитиаз, полиурия. Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия. Дерматологические реакции: липоатрофия, ночная потливость, экзема, алопеция, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. АР: аллергический дерматит, токсикодермия, лекарственный дерматит, многоформная эритема, синдром Стивенса—Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: при лечении комбинацией с ритонавиром — повышение уровня ТГ, амилазы, ОХс, ГГТ, увеличение АЧТВ, повышение уровня липазы, АЛТ, ACT и снижение числа лейкоцитов, процентного содержания нейтрофилов, общего абсолютного числа нейтрофилов и числа лимфоцитов. Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% пациентов.

Прочие: фолликулит, астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Противопоказания

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс), — с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препарата с ритонавиром можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Передозировка

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

Взаимодействие с другими лекарствами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/рито-навир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/ или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды. Взаимодействие между тенофовиром и комбинацией дарунавир/ритонавир не является клинически значимые.

Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме, коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, запьцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Взаимодействие эфавиренза с комбинацией дарунавир/ритонавир не является клинически значимым. Взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и невирапином не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Комбинации дарунавир/ ритонавир и лопинавир/ритонавир не рекомендуется применять одновременно. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с даруновиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В присутствии комбинации дарунавир/ ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг до 600 мг 2 р/сут. Взаимодействие других ингибиторов протеазы не изучали.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т. к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, т. к. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.

При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг MHO. Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома Р450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

При совместном применении концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина. Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрацию в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира. При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови.

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ ритонавир. Учитывая это, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса не оказывали влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиро-лимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола.

В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства. Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром. При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 (сильденафила) и комбинации дарунавир/ритонавир.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома Р450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. Исследование взаимодействия между пароксетином или сертралином и комбинацией дарунавир/ритонавир показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.

С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного действия.

Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Справочник лекарств

  • 3238

Даруна Перфект Органикс

Даруна позиционируется как убийца бактерий и вирусов. Это средство якобы излечивает все инфекционные заболевания, включая вирусные гепатиты, ВИЧ, цитомегаловирусную инфекцию, туберкулез.

По легенде, из-за климата и высокой густоты населения, жители Индии с древних времен страдали от жутких эпидемий. И только травы, составившие основу препарата Даруна, спасли несчастных индийцев от полного вымирания.

Но инфекционными заболеваниями список показаний к применению не ограничивается. Предполагается, что Даруна успешно лечит:

  • сахарный диабет 2 типа;
  • любые болезни печени;
  • паразитарные инвазии;
  • запоры;
  • язвенную болезнь желудка;
  • гипертоническую болезнь;
  • кожные заболевания;
  • мигрень.

Показания к применению

Согласно классическим аюрведическим показаниям, порошок Тагара или его составы полезны при следующих заболеваниях:

  • расстройство Доши Вата и Доши Капха
  • лицевой паралич
  • паралич
  • невменяемость
  • эпилепсия
  • остеоартрит
  • ревматоидный артрит
  • подагра
  • гипертония (высокое кровяное давление)
  • коклюш
  • астма
  • потеря аппетита
  • боль в животе
  • запор
  • гепатит
  • желтуха
  • асцит
  • спленомегалия
  • дизурия
  • импотенция и эректильная дисфункция
  • дисменорея (болезненные периоды)
  • кожное заболевание
  • хроническая лихорадка (для снятия лихорадки и лечения слабости и хронической усталости)
  • малярия (для уменьшения лихорадки и лечения слабости)

Состав

В состав препарата Даруна входят 3 действующих вещества. Все они имеют растительное происхождение.

Филлантус нирури. На официальном сайте производителя указано, что это растение обладает доказанной клинической эффективностью в лечении вирусного гепатита В. Оно блокирует репликацию вируса и полностью восстанавливает функцию печени. Кроме того, филлантус нирури излечивает жировой гепатоз, нормализует уровень холестерина, и даже снижает артериальное давление за счет способности ингибировать ангиотензинпревращающий фермент.

Харитаки. По мнению производителей, излечивает все болезни. Блокирует репликацию цитомегаловируса. За счет галлиевой кислоты уничтожает любых бактерий. Лечит СПИД и гепатит В. Обладает кардиотоническим и послабляющим действием.

Эклипта простертая. Предполагается, что это растение тоже лечит вирусный гепатит. Кроме того, оно обладает желчегонным, противовоспалительным действием, лечит простуду и останавливает кровотечения.

Дарунавир — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004978

Торговое наименование препарата

Дарунавир

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: дарунавир — 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, полисорбат 80, натрия стеарил фумарат

Пленочная оболочка:

Опадрай II 85F48I05 (белый) [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид]

Опадрай II 85F93377 (оранжевый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F13962 (оранжевый) [поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F150004 (темно-красный) [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид красный, тальк, титана диоксид]

Описание

Для дозировки 300 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 400 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (KD) = 4,5-10-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках переферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на препарат Дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC ≤10 раз восприимчивы; изоляты с FC > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC > 40 были резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, получавших препарат дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.

Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрестная резистентность

FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3, 309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат Дарунавир надо принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4.

Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира.

У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки, концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.

Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥100 клеток х 106/л и у взрослых.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.

Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были так же установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата Дарунавир в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Препарат Дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.

Беременность

При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, AUC12h (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 ч после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28%, 24% и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

В течение 3-го триместра беременности Сmах, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 19% и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 34%, 34% и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

В течение 3-го триместра беременности Сmах, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 31%, 35% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами).

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

— Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

— Пациенты с массой тела менее 40 кг.

— Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин (при системном введении), симвастатин, ловастатин, луразидон, гразопревир/элбасвир, аванафил, тикагрелор (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

— Одновременный прием с препаратами, содержащими рифампицин, а также с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме, а следовательно — к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

С осторожностью:

— У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью).

— У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

— У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

— У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Беременность и лактация:

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовым периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию препаратов Дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира во время еды или не позднее 30 минут после завершения приема пищи.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

Взрослые пациенты

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы

Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы

не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*

имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*

800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения таких анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в день в дозе 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы — 2 раза в день в дозе 600 мг/100 мг.

Дети

Препарат Дарунавир 300 мг применяется в детской практике.

Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей с массой тела более 40 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, составляет 600 мг дарунавира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Нельзя допускать превышения рекомендуемой дозы.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена, поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром у пациентов данной возрастной группы следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью.

При применении препарата Дарунавир у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, но необходимо соблюдать осторожность.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Беременность и послеродовой период

Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

Пропуск приема комбинации Дарунавир/ритонавир

После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.

Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Побочные действия, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром

Системно-органный класс

Категория частоты

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто

Герпетическая инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

Редко

Эозинофилия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто

Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

Нечасто

Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Нечасто

Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо

Редко

Спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение

Нечасто

Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость

Редко

Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто

Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз

Редко

Нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Нечасто

Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия

Редко

Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто

Повышение артериального давления, «приливы»

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто

Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

Редко

Ринорея

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея

Часто

Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

Нечасто

Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости

Редко

Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы

Нечасто

Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд

Нечасто

Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей

Редко

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия

Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто

Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови

Редко

Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

Редко

Снижение почечного клиренса креатинина

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто

Эректильная дисфункция, гинекомастия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто

Астения, усталость

Нечасто

Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль

Редко

Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых 4-х недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, чаще возникала при применении схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме только дарунавира или только ралтегравира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени тяжести, что не приводило к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась потерей периферической и лицевой подкожной жировой клетчатки, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная АРВТ вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелой степенью иммунодефицита в начале комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться и такие заболевания могут развиваться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/илu С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующего вирусного гепатита В и/или С.

Передозировка:

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с контролем основных физиологических показателей.

При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту, можно применять активированный уголь.

Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен.

Взаимодействие:

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р- гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A и/или CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A.

Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира).

Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Такие взаимодействия описаны в таблице ниже (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).

Таблица взаимодействий между препаратами

Некоторые исследования взаимодействия (обозначенные # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменение (%)

Рекомендации по совместному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

AUC долутегравира 22%

С24ч долутегравира ↓ 38%

Сmах долутегравира 11%

дарунавир ↔*

* На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике

Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы.

Элвитегравир

AUC элвитегравира ↔

Сmin элвитегравира ↔

Сmах элвитегравира ↔

AUC дарунавира ↔

Сmin дарунавира ↓17%

Сmах дарунавира ↔

При совместном применении препарата Дарунавир с низкими дозами ритонавира (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены.

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.

Ралтегравир

В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.

В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым.

Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

AUC диданозина ↓ 9%

Сmin диданозина Н/О

Сmах диданозина ↓ 16%

AUC дарунавира ↔

Сmin дарунавира ↔

Сmах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы.

Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.

Тенофовир дизопроксил фумарат

300 мг 1 раз в сутки

AUC тенофовира ↑ 22%

Сmin тенофовира ↑ 37%

Сmах тенофовира ↑ 24%

# AUC дарунавира ↑ 21%

# Сmin дарунавира ↑ 24%

# Сmах дарунавира ↑ 16%

(↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалось.

На основании различных путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.

Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.

Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

600 мг 1 раз в сутки

AUC эфавиренза ↑ 21%

Сmin эфавиренза ↑ 17%

Сmах эфавиренза ↑15%

# AUC дарунавира ↓13%

# Сmin дарунавира ↓ 31%

# Сmах дарунавира ↓ 15%

(↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A)

(↓ концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)

При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза.

Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира.

Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

AUC этравирина ↓ 37%

Сmin этравирина ↓49%

Сmах этравирина ↓ 32%

AUC дарунавира | 15%

Сmin дарунавира ↔

Сmах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

AUC невирапина ↑ 27%

Сmin невирапина ↑ 47%

Сmах невирапина ↑ 18%

#дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (↑ концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)

Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

AUC рилпивирина ↑130%

Сmin рилпивирина ↑178%

Сmах рилпивирина ↑ 79%

AUC дарунавира ↔

Сmin дарунавира ↓ 11%

Сmах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира†

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

AUC атазанавира ↔

Сmin атазанавира ↑52%

Сmах атазанавира ↓11%

# AUC дарунавира ↔

# Сmin дарунавира ↔

# Сmах дарунавира ↔

Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Комбинацию дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

AUC индинавира ↑ 23%

Сmin индинавира ↑ 125%

Сmах индинавира ↔

#AUC дарунавира ↑ 24%

# Сmin дарунавира ↑ 44%

# Сmах дарунавира ↑ 11%

Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800 мг/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800 мг/ 400 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир

1000 мг 2 раза в сутки

# AUC дарунавира ↓ 26%

# Сmin дарунавира ↓ 42%

# Сmах дарунавира ↓17%

AUC саквинавира ↓ 6%

Сmin саквинавира ↓ 18%

Сmах саквинавира ↓ 6%

Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/ дарунавира/ритонавира 1000 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.

Ингибиторы протеазы ВИЧ — в сочетании с низкими дозами ритонавира †

Лопинавир/ритонавир

400 мг/100 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира ↑ 9%

Сmin лопинавира ↑ 23%

Сmах лопинавира ↓ 2%

AUC дарунавира ↓ 38%‡

Сmin дарунавира ↓ 51%‡

Сmах дарунавира ↓ 21%‡

Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены.

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.

Лопинавир/ритонавир

533 мг/133,3 мг 2 раза в сутки

AUC лопинавира ↔

Сmin лопинавира ↑ 13%

Сmах лопинавира ↑ 11%

AUC дарунавира ↓ 41%

Сmin дарунавира ↓ 55%

Сmах дарунавира ↓21%

‡ на основании не нормализованных по дозе значений

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5

Маравирок

150 мг 2 раза в сутки

AUC маравирока ↑ 305%

Сmin маравирока Н/О

Сmах маравирока ↑ 129%

Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.

При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.

АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Алфузозин

На основании теоретических соображений, препарат Дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счет ингибирования CYP3A).

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и алфузозина противопоказано.

АНЕСТЕТИКИ

Алфентанил

Не изучалось.

В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, который может ингибироваться комбинацией дарунавир/ритонавир.

При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и/или CYP2D6).

Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системно)

Хинидин

Ранолазин

Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином.

Дигоксин

0,4 мг однократно

AUC дигоксина ↑ 61%

Сmin дигоксина Н/О

Сmах дигоксина ↑29%

(↑ концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)

Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина.

Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.

АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

AUC кларитромицина ↑57%

Сmin кларитромицина ↑ 174%

Сmах кларитромицина ↑ 26%

# AUC дарунавира ↓ 13%

# Сmin дарунавира ↑ 1%

# Сmах дарунавира ↓ 17%

Концентрации 14-ОН- кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Апиксабан

Дабигатрана этексилат

Ривароксабан

Не изучалось.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию (ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.

Варфарин

Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно изменение концентрации варфарина.

При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось.

Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450).

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

AUC карбамазепина ↑ 45%

Сmin карбамазепина ↑ 54%

Сmах карбамазепина ↑ 43%

AUC дарунавира ↔

Сmin дарунавира ↓ 15%

Сmах дарунавира ↔

Коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений.

Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа.

На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25% — 50%.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

AUC пароксетина ↓39%

Сmin пароксетина ↓37%

Сmах пароксетина ↓36%

# AUC дарунавира ↔

# Сmin дарунавира ↔

# Сmах дарунавира ↔

В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат.

Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

AUC сертралина ↓ 49%

Сmin сертралина ↓ 49%

Сmах сертралина ↓ 44%

# AUC дарунавира ↔

# Сmin дарунавира ↓ 6%

# Сmах дарунавира ↔

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Вориконазол

Не изучалось.

Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола.

Кетоконазол

200 мг 2 раза в сутки

AUC кетоконазола ↑ 212%

Сmin кетоконазола ↑ 868%

Сmах кетоконазола ↑ 111%

# AUC дарунавира ↑ 42%

# Сmin дарунавира ↑ 73%

# Сmах дарунавира ↑ 21% (ингибирование CYP3A)

При использовании комбинации дарунавир/ритонавир необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Флуконазол

Позаконазол

Не изучалось.

Комбинация дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р- гликопротеина), позаконазол или флуконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Итраконазол

Не изучалось.

Совместное системное применение итраконазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и итраконазола в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

Клотримазол

Не изучалось.

Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме. AUC244 дарунавира ↑ 33%(на основании популяционной модели фармакокинетики).

Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Колхицин

Не изучалось.

Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию колхицина.

(Ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).

Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир у пациентов с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление приема этого препарата.

Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Артеметер/Лумефантрин

80 мг/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

AUC артеметера ↓ 16%

Сmin артеметера ↔

Сmах артеметера ↓18%

AUC дигидроартемизинина ↓18%

Сmin дигидроартемизинина ↔

Сmах дигидроартемизинина ↓ 18%

AUC лумефантрина ↑ 175%

Сmin лумефантрина ↑ 126%

Сmах лумефантрина ↑ 65%

AUC дарунавира ↔

Сmin дарунавира ↓ 13%

Сmах дарунавира ↔

Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалось.

Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450).

В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира, наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином.

Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Рифабутин

150 м г 1 раз в 2 дня

AUC** рифабутина ↑ 55%

Сmin ** рифабутина ↑ Н/О

Сmах ** рифабутина ↔

AUC дарунавира ↑ 53%

Сmin дарунавира ↑ 68%

Сmах дарунавира ↑ 39% **сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит).

В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О- дезацетилрифабутина).

Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О- дезацетильного метаболита) повысилась в 1,6 раза, в то время как значение Сmах оставалось сопоставимым.

В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки.

(Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A).

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.

Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений.

В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и/или мониторинг концентрации рифабутина.

Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ- инфицированных пациентов.

На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир.

На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Эверолимус

Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Тикагрелор

Не изучалось.

Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора.

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с тикагрелором противопоказано.

Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности.

Повышение концентрации кветиапина может приводить к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A, CYP2D6 и/или Р- гликопротеина).

В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы.

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАTOPЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалось.

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме(ингибирование изофермента CYP2D6).

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг.

Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.

БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалось.

Можно предположить, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и/или CYP2D6).

При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь CYP3A (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86% (90% доверительный интервал 82-89%).

При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты.

У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны.

Другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. Концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и глюкокортикостероидов, метаболизируемых CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников.

Применение одновременно с метаболизируемыми CYP3A глюкокортикостероидами не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск. В таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов.

Следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма CYP3A, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения.

Дексаметазон

(системно)

Не изучалось.

Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме (индукция изофермента CYP3A).

Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалось.

Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме.

Бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A).

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.

АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПТИТА С

Ингибиторы протеазы NS3-4А

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

AUC телапревира ↓ 35%

Сmin телапревира ↓ 32%

Сmах телапревира ↓ 36%

AUC12 дарунавира ↓ 40%

Сmin дарунавира ↓ 42%

Сmах дарунавира ↓ 40%

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром.

Боцепревир

800 мг 3 раза в сутки

AUC боцепревира ↓ 32%

Сmin боцепревира ↓ 35%

Сmах боцепревира ↓ 25%

AUC дарунавира ↓ 44%

Сmin дарунавира ↓ 59%

Сmах дарунавира ↓ 36%

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.

Симепревир

AUC симепревира ↑ 159%

Сmin симепревира ↑ 358%

Сmах симепревира ↑ 79%

AUC дарунавира ↑ 18%

Сmin дарунавира ↑ 31%

Сmах дарунавира ↔

Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.

Элбасвир/гразопревир

Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и ОАТР1В).

Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРТЫ

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Не изучалось.

Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450).

Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов.

Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалось.

Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).

Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз.

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатинов противопоказано.

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

AUC аторвастатин а ↑ в 3-4 раза

Сmin аторвастатина ↑ в ≈5,5-10 раз

Сmах аторвастатина ↑ в ≈2 раза # дарунавира

В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.

Правастатин

40 мг однократно

AUC правастатина ↑ 81%

Сmin правастатина Н/О

Сmах правастатина ↑ 63%

в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз.

Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.

Розувастатин

10 мг 1 раз в сутки

AUC розувастатина ↑ 48%

Сmах розувастатина ↑ 144%

на основании опубликованных данных.

Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.

БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

# AUC дарунавира ↔

# Сmin дарунавира ↔

# Сmах дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Не изучалось.

Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).

В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.

Эверолимус

Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИMEТИКИ

Салметерол

Не изучалось.

Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме.

Совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

AUC R(-) метадона ↓ 16%

Сmin R(-) метадона ↓15%

Сmах R(-) метадона ↓ 24%

В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени, может потребоваться увеличение дозы метадона.

Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.

Бупренорфин/налоксон

8 мг/2 мг — 16 мг/4 мг 1 раз в сутки

AUC бупренорфина ↓11%

Сmin бупренорфина ↔

Сmах бупренорфина ↓ 8%

AUC норбупренорфина ↑ 46%

Сmin норбупренорфина ↑

71%

Сmах норбупренорфина ↑ 36%

AUC налоксона ↔

Сmin налоксона Н/О

Сmах налоксона ↔

Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.

ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Этинилэстрадиол

Норэтиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз в сутки

AUC этинилэстрадиола ↓ 44%

Сmin этинилэстрадиола ↓ 62%

Сmах этинилэстрадиола ↓ 32%

AUC норэтиндрона ↓ 14%

Сmin норэтиндрона ↓ 30%

Сmах норэтиндрона ↔

Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции.

За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5)

Для лечения эректильной дисфункции

Аванафил

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследовании взаимодействия# сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир противопоказано.

Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Если показано совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.

Для лечения легочной артериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Не изучалось.

Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.

(Ингибирование фермента CYP3A).

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена.

Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние).

Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано.

Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНHОЙ ПОМПЫ

Омепразол

20 м г 1 раз в сутки

# AUC дарунавира ↔

# Сmin дарунавира ↔

# Сmax дарунавира ↔

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.

СЕДАТИВНЫЕ / СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Эстазолам

Флуразепам

Мидазолам (парентерально)

Золпидем

Не изучалось.

Седативные/снотворные препараты в значительном объеме метаболизируются изоферментом CYP3A.

Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов. При совместном применении мидазолама парентерально с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина.

Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов.

Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОПТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и /или длительной седации.

Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.

Мидазолам (перорально) Триазолам

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано.

† Эффективность и безопасность препарата Дарунавир с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению, терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется.

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки Дарунавир (дозировки 400 мг, 600 мг) содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

Беременность

Препарат Дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме препарата Дарунавир были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1%).

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза.

При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата Дарунавир пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легкой и умеренной степени нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир.

У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Пациенты с гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типов А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Вес и метаболические параметры

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.

При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного обмена необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированых пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием Дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Во время лечения комбинацией дарунавир/ритонавир у некоторых пациентов может наблюдаться головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, 400 мг, 600 мг и 800 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток для дозировок 300 мг, 400 мг и 600 мг, по 30 таблеток для дозировки 800 мг в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «Р-Фарм», Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Р-Фарм «

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Дарунавир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг)

Дата последней актуализации: 31.05.2017

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Хетеро Лабс Лимитед

Условия хранения

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг флакон (флакончик) полиэтиленовый, 600 мг банка (баночка) полиэтиленовая, 800 мг банка (баночка), 150 мг банка (баночка) —
При температуре не выше 25 °C.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг упаковка контурная ячейковая, 400 мг упаковка контурная ячейковая, 300 мг упаковка контурная ячейковая, 150 мг упаковка контурная ячейковая, 75 мг упаковка контурная ячейковая —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
(в оригинальной упаковке)

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 800 мг банка (баночка), 600 мг банка (баночка), 400 мг банка (баночка), 300 мг банка (баночка) —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 800 мг банка (баночка) полимерная, 600 мг упаковка контурная ячейковая, 400 мг упаковка контурная ячейковая, 300 мг банка (баночка) полимерная, 150 мг упаковка контурная ячейковая, 75 мг банка (баночка) полимерная —
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг флакон (флакончик) полиэтиленовый, 600 мг банка (баночка) полиэтиленовая, 800 мг банка (баночка), 150 мг упаковка контурная ячейковая, 300 мг банка (баночка), 75 мг упаковка контурная ячейковая — 2 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 800 мг банка (баночка) полимерная, 600 мг упаковка контурная ячейковая, 400 мг упаковка контурная ячейковая, 300 мг банка (баночка) полимерная, 150 мг упаковка контурная ячейковая, 75 мг банка (баночка) полимерная — 4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакологическая группа

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (КD=4,5·10−12 М). Дарунавир устойчив к эффектам мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 10 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг и фармакокинетика у детей в возрасте от 3 до 18 лет сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (на 16,8%) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Нарушение функции почек. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n=20).

Нарушение функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность. При приеме комбинации дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период (около 6 нед после родов). Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, т.к. во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние значения Cmax, AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 28, 24 и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности Сmax, AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 19 и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение II триместра беременности, средние значения Cmax, AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 34, 34 и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности Cmax, AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 31, 35 и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными ЛС.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавиру; одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, ЛС, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир + ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. «Взаимодействие»); одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС, содержащих рифампицин или экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); аллергия (в т.ч. в анамнезе) к сульфонамидам; одновременное применение во время беременности и в послеродовой период (около 6 нед после родов) ЛС, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови; возраст от 65 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияние на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных ЛС во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных ЛС на исход беременности. Данные о применении дарунавира в I триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир + ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время II и III триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде. Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир + ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир + ритонавир.

Комбинацию дарунавир + ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что дарунавир проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических и в пострегистрационных исследований были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпетическая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения; редко — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, повышение концентрации ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации ЛПВП, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко — спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто — заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушение памяти, сонливость; редко — обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вестибулярное головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на ЭКГ, тахикардия; редко — острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко — ринорея.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко — стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ; нечасто — гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (в т.ч. макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд; нечасто — ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности КФК в крови; редко — скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия; редко — снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, усталость; нечасто — лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко — озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Отдельные побочные действия

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема дарунавира. При развитии кожных реакций тяжелой степени — см. «Меры предосторожности».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом дарунавира, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы. Повышение активности КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Взаимодействие

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и переносчика Р-gp. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-gp, может вызывать повышение концентраций таких ЛС в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также появления побочных эффектов.

Одновременное применение с другими антиретровирусными ЛС

Ингибиторы интегразы

Долутегравир. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.

Элвитегравир. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир + кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.

Ралтегравир. На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

НИОТ/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак или за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир + ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих ЛС не изменялась. Тенофовир не оказывал значимое влияние на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и тенофовира коррекция доз не требуется.

Другие НИОТ. Другие НИОТ (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир + ритонавир ничтожно мала.

ННИОТ

Делавирдин. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента CYP3A. Подходящие дозы комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина не установлены. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина.

Этравирин. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация дарунавир + ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз ЛС.

Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация в плазме дарунавира не зависела от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир. В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир + ритонавир. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (1200/100 мг 2 раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир + ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир + ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; комбинация дарунавир + ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Индинавир. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир + ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы. До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир + ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305%. Влияние маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с ЛС других классов

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные ЛС (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция). Не ожидается взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир и антацидными ЛС. Комбинация дарунавир + ритонавир и антацидные ЛС могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин). Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияние на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов (алфузозин)

Концентрация алфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алфузозина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Одновременное применение ранолазина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиаритмические ЛС (бепридил, дизопирамид, дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир + ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических ЛС. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических ЛС рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций этих ЛС в плазме. Противопоказано одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином и лидокаином при их системном введении.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антикоагулянты

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов концентрация антикоагулянта в плазме может повышаться вследствие ингибирования изоферментов CYP3A или Р-gp. Рекомендуемая доза апиксабана при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир + ритонавир и дабигатран следует применять с осторожностью и не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не рекомендуется одновременно применять комбинацию дарунавир + ритонавир и ривароксабан.

Варфарин. Комбинация дарунавир + ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир + ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными ЛС, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменение дозы для комбинации дарунавир + ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир + ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25–50% при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антигистаминные ЛС

Астемизол, терфенадин. При одновременном применении данных антигистаминных ЛС с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация антигистаминных ЛС в плазме может повышаться. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные ЛС

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер + лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 ч) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16 и 18% соответственно. Комбинация дарунавир и артеметер + лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин. Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно.

В тех случаях, когда СИОЗС приходится применять одновременно с дарунавиром и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир + ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3А4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение АД, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные ЛС

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам, триазолам, золпидем. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с данными седативными/снотворными ЛС может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного ЛС.

При совместном применении с парентерально вводимым мидазоламом следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение комбинации дарунавир + ритонавир с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Пимозид. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и пимозида возможно повышение коцентрации пимозида в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Сертиндол. Одновременное применение сертиндола и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Рисперидон, тиоризадин. При совместном применении рисперидона или тиоризадина с комбинацией дарунавир + ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы рисперидона и тиоризадина.

Кветиапин. При совместном применении кветиапина с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счет ингибирования дарунавиром изоферментов CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. При терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг с последующим приемом 0,3 мг через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше чем через 3 дня. Для профилактики обострений у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. При терапии семейной средиземноморской лихорадки у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг 1 раз в сутки (или 0,3 мг 2 раза в сутки). Пациентам со сниженной функцией почек или печени колхицин при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир противопоказан.

БКК (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Концентрация БКК в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир за счет ингибирования изоферментов CYP3A и/или CYP2D6. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон (для системного применения)

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию дарунавир + ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 ч до начала терапии этой комбинацией. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид, преднизон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир концентрация данных ГКС в плазме может увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных ЛС, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные ЛС прямого действия (ингибиторы NS3–4A протеазы гепатита С)

Боцепревир. В исследовании по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки), концентрация дарунавира уменьшалась на 44%, а концентрация боцепревира уменьшалась на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир + ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир. В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 ч), концентрация дарунавира уменьшалась на 40%, а концентрация телапревира — на 35%. Не рекомендуется одновременный прием комбинации дарунавир + ритонавир с телапревиром.

Симепревир. При одновременном применении симепревира и комбинации дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) концентрации дарунавира и симепревира в плазме повышались за счет ингибирования изоферментов CYP3A. В клинических исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир и симепревира концентрация последнего в плазме увеличивалась в 2,59 раза, концентрация дарунавира — в 1,18 раза. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию дарунавир + ритонавир.

Растительные ЛС

ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация дарунавир + ритонавир не должна применяться совместно с ЛС, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае, если пациент начал принимать ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их прием и по возможности проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приема ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение 2 нед после отмены ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играют изоферменты CYP3A, поэтому концентрация этих ЛС в плазме может существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. Повышенная концентрации статинов может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого ЛС (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальной возможной дозы и увеличивать ее до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов правастатина.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) и питавастатином (4 мг/сутк) выявило понижение концентрации питавастатина в плазме, которое не считается клинически значимым. Комбинация дарунавир + ритонавир и питавастатин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны ССС, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных ЛС в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, а некоторые из них также их субстратами. Системное применение данных противогрибковых ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых ЛС. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Концентрация вориконазола в плазме может снижаться при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Вориконазол не следует применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

Бета-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации дарунавир + ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов за счет ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекция дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир + ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина — увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир + ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные ЛС

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ-5

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил). В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого ЛС (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир + ритонавир. При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии легочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил). Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в течение как минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 ч до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир и избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии этой комбинацией. Через 1 нед после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Противотуберкулезные ЛС

Рифабутин. Рифабутин является субстратом изоферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир + ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир + ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день совместно с комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин. Рифампицин и рифапентин являются индукторами изоферментов CYP3A и вызывают значимое снижение концентрации дарунавира, что может стать причиной утраты его терапевтического эффекта. При попытках компенсировать данное снижение концентрации путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано. Совместное применение рифапентина и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется.

Противоопухолевые ЛС (дазатиниб, эверолимус, нилотиниб, винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС ожидается повышение коцентраций последних в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приемом данных ЛС. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и комбинации дарунавир + ритонавир.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин, дигидроэрготамин, метилэргометрин)

Концентрация алкалоидов спорыньи в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Цизаприд

Концентрация цизаприда в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение цизаприда и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Передозировка

Симптомы: сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг — в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося дарунавира необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Способ применения и дозы

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве ЛС, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. Пациентов необходимо проинструктировать о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 мин после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Меры предосторожности

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные ЛС не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в т.ч. половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир + ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после его приема в однкратной дозе 600 мг в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз.

Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1%). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и острый генерализованный экзантематозный пустулез фиксировались очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (включая сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир + ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир + ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир + ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом дарунавира, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение дарунавира у пациентов с аллергией на сульфонамиды требует осторожности. В клинических исследованиях комбинации дарунавир + ритонавир степень и частота возникновения сыпи не независела от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени. Данные по применению комбинации даруновир + ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекция дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность. При применении комбинации дарунавир + ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением ЛС (например острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавиром и ритонавиром. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром и ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT/AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или повышенной активностью трансаминаз перед началом терапии и особенно в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир + ритонавир.

Нарушение функции почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается.

Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенную роль в их выведении из организма.

Гемофилия. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения ЛС, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофия). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом неясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными ЛС и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные ЛС, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира.

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими ЛС.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный ИМТ), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими ЛС

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-gp. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с другими ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-gp, способно приводить к повышению концентрации таких ЛС в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием ЛС, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир + ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир + ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Даруна препарат инструкция по применению взрослым
  • Даруна инструкция по применению цена
  • Дарт вейдер лего инструкция по сборке
  • Дарстоп инструкция по применению цена отзывы уколы
  • Дарственная на квартиру пошаговая инструкция как оформить