Децитабин инструкция по применению цена

Децитабин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-007220

Торговое наименование:

Децитабин

Международное непатентованное или группировочное наименование:

децитабин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

Действующее вещество: децитабин – 50,0 мг.

Вспомогательные вещества*: калия дигидрофосфат – 68,0 мг, натрия гидроксид – 11,6 мг.

* 1 М раствор натрия гидроксида или 10% раствор хлористоводородной кислоты при необходимости – до pH 6,8-7,2.

Описание

Лиофилизированная масса белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный раствор, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код ATX:

L01BC08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Децитабин (5-аза-2’-деоксицитидин) – аналог нуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к старению клеток с последующей их запрограммированной гибелью.

Фармакокинетика

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в ходе трех исследований, в которых применялся 5-дневный режим дозирования (20 мг/м² в течение 1 часа, 5 дней, каждые 4 недели) и в ходе исследования, в котором использовался 3-дневный режим дозирования (15 мг/м² в течение 3 часов, каждые 8 часов, 3 дня, каждые 6 недель) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом (МДС). При пятидневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались на пятый день первого цикла лечения. Общая доза на цикл лечения равнялась 100 мг/м². При трехдневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались каждый день в первом цикле лечения, после введения первой дозы. Общая доза на цикл лечения составляла 135 мг/м².

Распределение: Фармакокинетика децитабина после внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (5-дневный режим) или 3 ч (3-дневный режим) описывалась линейной двухкамерной моделью, характеризующейся быстрым выведением препарата из центральной камеры и относительно медленным распределением из периферической камеры. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг/поверхность тела 1,73 м²) фармакокинетические параметры децитабина приведены ниже, в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные по популяционным фармакокинетическим параметрам для среднестатистического пациента (5-дневный и 3-дневный режимы)

5-дневный режим	3-дневный режим
Параметр	Ожидаемое значение	95% С1	Ожидаемое значение	95% С1
Сmax (нг/мл)	107	88,5-129	42,3	35,2-50,6
AUCcum (нг.в/мл)	580	480-695	1161	972-1390
t1/2 (мин)	68,2	54,2-79,6	67,5	53,6-78,8
Vdss (L)	116	84,1-153	49,6	34,9-65,5
CL (л/ч)	298	249-359	201	168-241

AUC=площадь под кривой «концентрация-время» в плазме
CL=общий клиренс в организме
С_max=максимальная наблюдаемая концентрация
t_1/2=конечный элиминационный период полувыведения
Vd_ss= средний объем распределения в равновесном состоянии

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривенной инфузии равновесная концентрация достигается в пределах 0,5 ч. Моделирование показало, что фармакокинетические параметры не зависели от времени (т.е. не изменялись от цикла к циклу), также при этих режимах дозирования не наблюдалось кумуляции. Децитабин в незначительной степени (<1%) связывается с белками плазмы. Vd_ss децитабина у онкологических больных является показателем распределения препарата в периферических тканях. Не выявлено свидетельств зависимости показателей фармакокинетики от возраста, клиренса креатинина, общего билирубина или стадии заболевания.

Метаболизм: В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается ДНК-полимеразой в ДНК. С учетом данных о метаболизме, полученных in vitro, результаты масс-балансового исследования свидетельствуют о том, что цитохром Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с дезаминированием цитидиндезаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и в крови.

Результаты масс-балансового исследования у человека показали, что неизменный децитабин в плазме составляет примерно 2,4%. Основные циркулирующие метаболиты децитабина считаются фармакологически неактивными.

Присутствие этих метаболитов в моче совместно с высоким общим клиренсом и незначительным выведением неизменного вещества почками (~4% введенной дозы) указывает на существенный метаболизм вещества in vivo. Кроме того, данные, полученные in vitro, показывают, что децитабин является плохим субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Выведение: Средний клиренс вещества из плазмы крови после внутривенного введения онкологическим больным составлял >200 л/час с умеренным индивидуальным разбросом (коэффициент вариации (КВ) примерно 50%). В неизменном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Результаты масс-балансового исследования с радиоактивным ¹⁴С-децитабином у онкологических пациентов показали, что 90% введенной дозы децитабина (4% неизмененного препарата) экскретируются почками.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика децитабина в группах пациентов с нарушениями функции почек и печени в специальных исследованиях не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, среднее значение 70 лет).

Пациенты детского и подросткового возраста

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что при расчете дозы препарата на площадь поверхности тела отсутствуют различия фармакокинетических параметров децитабина в педиатрической популяции с ОМЛ и у взрослых пациентов с ОМЛ или МДС.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ децитабина не выявил каких-либо клинически значимых различий между мужчинами и женщинами.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, являлись европеоидами. Однако групповой фармакокинетический анализ указывал на то, что раса не оказывала видимого эффекта на фармакокинетику децитабина.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетический анализ децитабина у пациентов с печеночной недостаточностью отдельно не проводился. Результаты масс-балансового исследования у человека и эксперименты in vitro, упоминавшиеся выше, указывают, что изоферменты CYP450 вряд ли участвуют в метаболизме децитабина. Кроме того, ограниченные данные, полученные при популяционном фармакокинетическом анализе, указывают на отсутствие достоверной зависимости фармакокинетических параметром от уровня общего билирубина, несмотря на широкий диапазон уровня билирубина. Следовательно, маловероятно, что выведение децитабина будет изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический анализ децитабина у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не проводился. Популяционный фармакокинетический анализ ограниченных имеющихся данных по децитабину не указывает на достоверную зависимость фармакокинетических параметров от клиренса креатинина – показателя функции почек. Следовательно, маловероятно, что выведение децитабина будет изменяться у пациентов с почечной недостаточностью.

Показания к применению

• лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых взрослых пациентов.
• лечение впервые диагностированного первичного или вторичного (по классификации ВОЗ) острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

Противопоказания

• гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации);
• миелосупрессия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения децитабином (в том числе при лечении децитабином полового партнера) и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Данные по использованию децитабина у беременных женщин отсутствуют. Исследования показали, что децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей. Потенциальный риск у человека неизвестен. Прием препарата Децитабин во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции, противопоказан. В случае развития беременности в период лечения следует немедленно отменить препарат. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать обратиться за консультацией по криоконсервации яйцеклеток до начала лечения препаратом Децитабин.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Децитабин в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Децитабин грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Децитабин вводят путем внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Рекомендованы 2 режима дозирования Децитабина: 5-ти дневный для лечения ОМЛ и 3-х или 5-ти дневный для лечения МДС. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения ответа может потребоваться более 4-х циклов. У пациентов с ОМЛ среднее время ответа (полный ответ или полный ответ с неполным восстановлением уровня тромбоцитов) составляло 4,3 месяца. У пациентов с МДС при 5-ти дневном режиме дозирования в среднем ответ наступал через 3,5 цикла, а при 3-х дневном – через 3 цикла. Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Режим дозирования при ОМЛ

Децитабин вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем 1-часовой внутривенной инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее. Данный режим лечения можно проводить амбулаторно.

Режим дозирования при МДС

Пятидневный режим дозирования

Децитабин вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем 1-часовой внутривенной инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее. Данный режим лечения можно проводить амбулаторно.

Трехдневный режим дозирования

Децитабин применяют в дозе 15 мг/м² поверхности тела путем непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют примерно каждые 6 недель в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², а суммарная доза за цикл – 135 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии и связанных с ней осложнений

Миелосупрессия и нежелательные явления, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения) часто встречаются у лечившихся ранее и у не леченых пациентов с ОМЛ и МДС. Осложнения миелосупресии включают инфекции и кровотечения. Лечение может быть модифицировано у пациентов, у которых развилась миелосупрессия и связанные с ней осложнения, описанные ниже:

При ОМЛ

Лечение может быть отложено по усмотрению лечащего врача при возникновении у пациента осложнений, связанных с миелосупрессией, описанных ниже:

• Фебрильная нейтропения (температура ≥38,5 °С и абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл)
• Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (т.е. требующая внутривенной противоинфекционной или интенсивной поддерживающей терапии)
• Кровотечения (желудочно-кишечные, мочеполовые, легочные с количеством тромбоцитов <25000/мкл или в центральной нервной системе)

Лечение препаратом Децитабин может быть возобновлено, после улучшения или стабилизации состояния при адекватном лечении (противоинфекционной терапии, трансфузиях или введении колониестимулирующих факторов). Понижение дозы препарата Децитабин не рекомендуется.

При МДС

Пятидневный режим дозирования

Не рекомендуется снижение дозы для оптимизации терапии. Доза должна быть откорректирована как описано ниже:

• Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени, которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до окончания 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную терапию в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов для профилактики или лечения инфекций у больных МДС.

Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.

• Коррекция дозы после 3 цикла

Введение очередной дозы следует отложить при развитии следующей токсичности, расцененной, по крайней мере, как возможно связанной с применением препарата:

• Тяжелые осложнения миелосупрессии (инфекции и/или кровотечение, не купирующиеся на фоне адекватной терапии)
• Длительная миелосупрессия, определяемая как гипоклеточный костный мозг (содержание клеток не более 5% от нормы) без признаков прогрессирования в течение 6 и более недель после начала цикла лечения.

Если для восстановления (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, содержание тромбоцитов >50000/мкл) требуется больше 8 недель, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-ой недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания.

Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 недель.

Трехдневный режим дозирования

• Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени, которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может не ослабляться вплоть до окончания 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную профилактику в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов для профилактики или лечения инфекции у больных МДС.

Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.

• Коррекция дозы после 3-его цикла

Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >50000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Децитабин требуется больше 6 недель, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозу повышать нельзя.

• Если для восстановления требуется более 6 недель, но менее 8 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл).
• Если для восстановления требуется более 8 недель, но менее 10 недель, то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 недели, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.
• Если для восстановления требуется более 10 недель, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-ой недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если пациент получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 недель.

Особые группы пациентов:

Дети: Безопасность и эффективность у детей с МДС не была изучена. Применение у детей с ОМЛ не рекомендуется, т.к. препарата Децитабин не показал эффективность у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность: Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалась. При ухудшении функции печени за пациентами должно быть налажено тщательное наблюдение (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность: Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, однако, по данным клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Клинических исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными перчатками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Препарат Децитабин в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20-25°С). После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при pH 6,7-7,3.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) комнатной температуры (20-25°С) до конечной концентрации 0,1-1,0 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20-25°С) и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (2-8 °С) и хранят при 2-8 °С не более 4 часов.

Побочное действие

Ниже перечислены нежелательные явления, встречающиеся при применении препарата Децитабин у более чем 5% пациентов при миелодиспластическом синдроме.

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, повышение артериального давления, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, петехии, гематомы, шумы в сердце.

Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, отек легких, фарингит, постназальный затек, носовые кровотечения, заложенность пазух носа, хрипы (в т.ч. влажные) в легких, боль в области гортани и глотки.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, боль в области живота, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия, асцит, дисфагия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссодиния (боль в языке), обострение геморроя, зубная боль, боль в ротовой полости, жидкий стул, изъязвление языка, изъязвление губ, повреждение мягких тканей ротовой полости, боль в верхней части живота.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания, тревожность, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, зуд, крапивница, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехии, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в спине, боли в области грудной клетки, боли в костях, дискомфорт в костях и мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Местные реакции: эритема, отек, боль.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обезвоживание.

Изменение лабораторных показателей: гипербилирубинемия, понижение концентрации билирубина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение концентрации сывороточного альбумина и общего белка, увеличение или уменьшение концентрации бикарбонатов, уменьшение концентрации хлоридов в крови.

Прочие: лихорадка, озноб, чувство недомогания, заторможенность, боль в области грудной клетки, дискомфорт в области грудной клетки, воспаление слизистых оболочек, перемежающаяся лихорадка, крепитация, боль в месте введения катетера, болезненность, реакция на трансфузию, царапины, ушиб, повышенная усталость, астения, снижение аппетита, отеки (в т.ч. отек лица, отек в месте введения катетера), периферические отеки, присоединение вторичных инфекций (пневмония, флегмона, кандидозные инфекции, в т.ч. кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, стафилококковые инфекции, синусит, бактериемия, абсцесс зубов, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, ассоциированные с катетером); сепсис (в т.ч. с летальным исходом), септический шок, острый лихорадочный фибрильный дерматоз (синдром Свита), уменьшение массы тела.

Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями как для 3-х дневного, так и 5-ти дневного режимов дозирования были миелосупрессия и связанные с ней осложнения.

Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде

Со стороны сердца: кардиомиопатия (включая снижение фракции выброса)

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени; гипербилирубинемия.

Нарушения метаболизма и питания: гипергликемия.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции со стороны кроветворной системы

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны кроветворной системы при применении децитабина были: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения.

Также во время применения децитабина наблюдались такие серьезные связанные с инфекциями побочные реакции как: септический шок, сепсис и пневмония.

У пациентов, принимавших децитабин, наблюдались следующие серьезные побочные реакции, связанные с сердечно-сосудистой системой: кровоизлияние в центральной нервной системе (1%) и желудочно-кишечное кровотечение (2%) в связи с тяжелой тромбоцитопенией.

В случае развития побочных реакций со стороны системы кроветворения, необходимо постоянное наблюдение общего анализа крови и соответствующая поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия включает в себя назначение антибиотиков с профилактической целью и /или факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) в случае развития нейтропении, переливание крови в случае развития анемии или тромбоцитопении, в соответствии с клиническими рекомендациями. В случаях, когда введение децитабина необходимо отложить, нужно руководствоваться разделом «Способ применения и дозы».

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по органам и частоте для острого миелоидного лейкоза (очень частые – ≥1/10, частые – от ≥1/100 до <1/10 и нечастые – от ≥1/1000 до <1/100).

Инфекции: очень часто – пневмония*, инфекции мочевыводящих путей*, другие инфекции (все вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, включая смертельные)*¹; часто: септический шок*, сепсис*, синусит.

Со стороны кроветворной системы: очень часто – фебрильная нейтропения*, нейтропения*, тромбоцитопения* (включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом), анемия, лейкопения; часто – панцитопения*, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговые кровоизлияния.

Со стороны системы дыхания: очень часто – носовое кровотечение.

Со стороны органов пищеварения: очень часто – диарея, рвота, стоматит, тошнота.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, включая анафилактические реакции (гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Общие нарушения: очень часто – пирексия.

* – включая случаи со смертельным исходом
¹ – исключая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, септический шок и синусит.

Передозировка

Случаев передозировки децитабина не зарегистрировано, и специфичного антидота нет. Однако в ранних клинических исследованиях в литературе указано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении доз, в 20 раз превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными дозозависимыми нежелательными явлениями, в основном миелосупрессией (см. раздел «Побочное действие»).

При передозировке проводится поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не проводилось специальных клинических исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Существует потенциальная возможность взаимодействия препарата Децитабин с другими препаратами, активируемыми последовательным фосфорилированием (путем активации внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизирующимися ферментами, вовлеченными в инактивацию децитабина (например, цитидин дезаминаза). Такие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью при терапии децитабином.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин:

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP 450 маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование. Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он будет вытеснен из той связи другими препаратами.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для P-gp и поэтому, скорее всего, не подвержен взаимодействию с ингибиторами.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию:

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты.

Исследования, проведенные in vitro, показали, что децитабин не ингибирует и не индуцирует ферменты семейства CYP 450 вплоть до концентрации в плазме более чем в 20 раз превышающей максимально наблюдаемую в клинических условиях (С_max). Поэтому не ожидается опосредованных через CYP 450 лекарственных взаимодействий, а взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися через эти метаболические пути, маловероятно.

Децитабин является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через Р-gp транспорт других препаратов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Несовместимость:

В отсутствие специальных исследований непереносимости данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Децитабин нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Особые указания

Миелосупрессия

Децитабин может усиливать имеющуюся у больных МДС и ОМЛ миелосупрессию и ее последствия, включая инфекции и кровотечения. Вызываемая препаратом Децитабин миелосупрессия обратима. Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный клинический анализ крови, включая тромбоциты. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение препарата Децитабин может быть приостановлено, доза может быть снижена или могут быть проведены поддерживающие мероприятия, как указано в разделах «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства».

Печеночная недостаточность

Возможность применения препарата Децитабин у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Децитабин пациентам с печеночной недостаточностью или пациентам, которые имеют признаки или симптомы печеночной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами.

Почечная недостаточность

Возможность применения препарата Децитабин у больных с тяжелой почечной недостаточностью не изучалась. Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), и тщательно наблюдать за ними.

Заболевания сердца

Пациенты с заболеваниями сердца, с тяжелой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или с заболеванием сердца в стадии декомпенсации не включались в клинические исследования, поэтому безопасность и эффективность препарата Децитабин у этих пациентов не установлена.

Применение у мужчин

В период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения препаратом Децитабин мужчинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию, так как децитабин нарушает их репродуктивную функцию и оказывает мутагенное действие. Из-за возможности развития бесплодия в результате применения препарата Децитабин мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Вспомогательные вещества

1 флакон лекарственного препарата содержит 0,5 ммоль калия. После приготовления раствор для инфузий содержит от 1 до 10 ммоль калия на 1 дозу в зависимости от вида инфузионного раствора, использованного для разбавления. Данная информация должна приниматься во внимание пациентами со сниженной функцией почек и пациентами, находящимися на диете с контролем количества калия.

1 флакон лекарственного препарата содержит 0,29 ммоль натрия. После приготовления раствор для инфузий содержит от 0,6 до 6 ммоль натрия на 1 дозу в зависимости от вида инфузионного раствора, использованного для разбавления. Данная информация должна приниматься во внимание пациентами, находящимися на диете с контролем количества натрия.

Влияние на способность управления траспортными средставами, механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводилось. Если во время лечения у пациента появляются побочные действия, такие как анемия или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение, то следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем и механизмами.

Форма выпуска

По 129,6 мг препарата (соответствует 50,0 мг децитабина) во флаконах бесцветного стекла 1-го гидролитического класса, укупоренных пробкой резиновой медицинской (тип I) и обкатанных колпачком алюмопластиковым. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку из бумаги этикеточной.

По одному флакону в пачке из картона с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности

2 года.
Приготовленный раствор – не более 4 часов.
Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Приготовленный раствор хранить при температуре от 2°С до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси», Республика Беларусь
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, 5, корпус 2

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения лекарственного препарата

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси», Республика Беларусь
220141, г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, 5, корпус 2

Претензии потребителей направлять по адресу:

Публичное акционерное общество «Фармсинтез», Россия
188663, Ленинградская область, Всеволожский район, городской поселок Кузьмоловский, станция Капитолово, № 134, литер 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Дакоген

МНН: Децитабин

Производитель: Фармакемие Б.В.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Децитабин (decitabine)

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020784

Информация о регистрации в РК:
06.08.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
426 730.49 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Дакоген

Международное непатентованное название

Децитабин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — децитабин 50 мг,

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, 1 М раствор натрия гидроксида, 1 М кислота хлоровородная

Описание

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Децитабин.

Код АТХ L01BС08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривен-ной инфузии равновесные концентрации достигаются в течение 0.5 часа. Параметры фармакокинетики не зависят от времени (не изменяются от цикла к циклу), и при использовании этого режима дозирования не наблюдается накопления препарата. Связывание децитабина с белками плазмы крови крайне низкое (<1%).

Фармакокинетические параметры децитабина были изучены с использованием 5-дневного режима (20 мг/м2 1-часовая инфузия 5 дней каждые 4 недели) и 3-дневного режима (15 мг/м2 3-х часовая инфузия каждые 8 ​​часов, 3 дня каждые 6 недель) у пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг / площадь поверхности тела 1,73 м²) основные фармакокинетические параметры децитабина приведены в таблице.

Параметр	5-дневный режим	3-дневный режим
	Прогнозиру-емое значение	95% ДИ	Прогнозиру-емое значение	95% ДИ
Cmax (ng/mL)	107	88.5 -129	42.3	35.2-50.6
AUCcum (ng.h/mL)	580	480-695	1161	972-1390
t1/2 (min)	68,2	54,2-79,6	67,5	53,6-78,8
Vdss (L)	116	84,1-153	49,6	34,9-65,5
CL (L/h)	298	249-359	201	168-241

Cmax (ng/mL)-максимальная концентрация

AUCcum (ng.h/mL)- площадь под кривой плазменная концентрация-время

t1/2 (min)-период полувыведения

Vdss (L)- средний объем распределения в равновесном состоянии

CL (L/h)- общий клиренс

Внутри клетки децитабин активируется путем последовательного фосфорилирования фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который затем встраивается в ДНК с помощью ДНК-полимеразы.

Система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина.

Около 90% введенной дозы децитабина (4% — в виде неизмененного препарата) экскретируется с мочой.

Фармакокинетика децитабина не зависит от расы, пола, возраста.

Анализ имеющихся данных исследований фармакокинетических параметров децитабина не показали значительной зависимости этих параметров от нормального клиренса креатинина, как показателя функции почек.

Согласно результатам этих исследований можно отметить, что децитабин не влияет на пациентов с нарушением функции почек.

Фармакодинамика

Дакоген представляет собой аналог нуклеозида цитозина, который в низких дозах селективно ингибирует активность ДНК-метилтрансфераз, приводя к гипометилированию промотора генов-супрессоров, результатом чего становится реактивация опухолевых генов-супрессоров, индукция клеточной дифференциации или клеточное старение, за которым следует запрограммированная гибель клеток. За счет реактивации опухолевых генов-супрессоров, индукции клеточной дифференциации улучшается способность клеток-предшественников к дифференциации и созреванию, что приводит к восстановлению красных кровяных клеток, и/или лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Показания к применению

— миелодиспластический синдромом (МДС), включая ранее леченный и не леченный, впервые возникшие de novo и вторичные МДС всех подтипов (согласно французско-американо-британской классификации (FAB)) и всех групп риска (согласно Международной прогностической системе (IPSS)): промежуточный-1, промежуточный-2 и высокий риск у взрослых

— впервые диагностированный и вторичный острый миелолейкоз (ОМЛ) (согласно классификации ВОЗ) у взрослых старше 65 лет, которым не подходит стандартная индукционная терапия.

Способ применения и дозы

Дакоген следует применять под наблюдением врачей, имеющих опыт использования химиотерапевтических средств.

Дакоген вводится путем внутривенной инфузии. Установки центрального венозного катетера не требуется.

Дозирование

Существуют 2 рекомендуемых режима применения препарата Дакоген: 5-дневный режим при лечении ОМЛ и 3-дневный или 5-дневный режим при лечении МДС. При использовании любого из этих режимов рекомендуется, чтобы пациенты были пролечены с помощью как минимум 4-х циклов; однако для получения ответа может потребоваться лечение длительностью более 4-х циклов. Лечение можно продолжать пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4-х циклов гематологические показатели пациента (в частности, количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не вернулись к уровням до лечения, или если имеет место прогрессирование заболевания (повышается количество бластных клеток в периферической крови или ухудшаются показатели количества бластных клеток в костном мозге) терапия может расцениваться как не эффективная, и в этом случае следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

С целью профилактики тошноты и рвоты проводят премедикацию или по необходимости.

Схема лечения при остром миелолейкозе

В цикле лечения Дакоген вводится в дозе 20 мг/м2 площади поверхности тела путем внутривенной инфузии в течение более 1 ч, повторяемой ежедневно на протяжении 5 последовательных дней (то есть, в целом 5 доз на цикл лечения). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2; общая доза на цикл лечения не должна превышать 100 мг/м2. Цикл следует повторять каждые 4 недели, в зависимости от клинического ответа у пациента и наблюдаемой токсичности. Если доза пропущена, лечение должно быть возобновлено как можно скорее. По возможности следует использовать этот режим в амбулаторных условиях.

Схема лечения при миелодиспластических синдромах

3-дневный режим дозирования при лечении МДС

В цикле лечения Дакоген вводится в течение 3-х последовательных дней в фиксированной дозе 15 мг/м2 площади поверхности тела в течение 3-часового периода времени каждые 8 часов (то есть, в целом 9 доз на цикл лечения). Этот цикл повторяется примерно каждые 6 недель в зависимости от клинического ответа у пациента и наблюдаемой токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м2; общая доза на цикл лечения не должна превышать 135 мг/м2. Если доза пропущена, лечение должно быть возобновлено как можно скорее.

5-дневный режим дозирования при лечении МДС

В цикле лечения Дакоген вводится в дозе 20 мг/м2 площади поверхности тела путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, проводимой ежедневно на протяжении 5 последовательных дней (то есть, в целом 5 доз на цикл лечения). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2; общая доза на цикл лечения не должна превышать 100 мг/м2. Цикл следует повторять каждые 4 недели, в зависимости от клинического ответа у пациента и наблюдаемой токсичности. Если доза пропущена, лечение должно быть возобновлено как можно скорее. По возможности следует использовать этот режим в амбулаторных условиях.

Лечение миелосупрессии и ассоциированных осложнений

Миелосупрессия и побочные эффекты, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), являются частыми как у получавших лечение, так и у нелеченных пациентов с ОМЛ и МДС. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечение. У пациентов, у которых развивается миелосупрессия и ассоциированные осложнения, лечение может быть модифицировано так, как описано ниже:

При ОМЛ

Лечение может быть отложено по усмотрению лечащего врача, если у пациента отмечаются связанные с миелосупрессией осложнения, такие как те, которые описаны ниже:

— фебрильная нейтропения (температура ≥38.5°C и абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл);

— активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения противоинфекционных средств или расширенного поддерживающего лечения);

— кровотечение (желудочно-кишечное, мочеполовое, легочное при количестве тромбоцитов <25000/мкл или любое кровоизлияние в центральной нервной системе).

Лечение препаратом Дакоген может быть возобновлено, как только течение этих состояний улучшится или стабилизируется на фоне адекватного лечения (противоинфекционная терапия, гемотрансфузии или применение колониестимулирующих факторов). Снижение дозы не рекомендуется.

При МДС

5-дневный режим дозирования

В этой клинической ситуации для оптимизации лечения снижение дозы не рекомендуется; доза должна быть откорректирована, как указано ниже:

Модификации режима дозирования в течение первых 3-х циклов

Во время первых циклов лечения цитопения 3 и 4 степени типична и не является признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

При проведении первых 3-х циклов с целью повышения эффективности терапии на фоне умеренной нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл) необходимо строго придерживаться полнодозового курса лечения со стандартными интервалами между лечебными циклами. Сопутствующая противомикробная профилактика, в соответствии с рекомендациями лечебного учреждения, может применяться вплоть до восстановления количества гранулоцитов выше 500/мкл. Клиницисты должны также рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов в течение этого времени с целью профилактики или лечения инфекций у пациентов с МДС.

Аналогичным образом, с целью повышения эффективности терапии на фоне умеренной тромбоцитопении (количество тромбоцитов <25000/мкл) необходимо строго придерживаться полнодозового курса лечения со стандартными интервалами между лечебными циклами с сопутствующим применением трансфузий тромбоцитарной массы в случаях развития кровотечений.

Модификации режима дозирования после 3-х циклов

Введение дозы должно быть отложено в случае развития следующих токсических явлений, которые по меньшей мере могли быть связаны с лечением:

— тяжелые осложнения, ассоциированные с миелосупрессией (инфекции, не поддающиеся соответствующей противоинфекционной терапии; кровотечение, не поддающееся соответствующей терапии)

— длительная миелосупрессия, определяемая как гипоцеллюлярный костный мозг (насыщенность клетками 5% от нормы или менее) без доказательств прогрессирования заболевания в течение 6 и более недель после начала курса терапии.

Если восстановление (абсолютное количество нейтрофилов >1000/мкл и тромбоцитов >50000/мкл) требует более 8 недель с момента последнего цикла, лечение пациента препаратом следует прекратить и оценить прогрессирование заболевания (с помощью получения аспирата костного мозга) в течение 7 дней после окончания 8 недель от момента завершения последнего цикла. У пациентов, которые получали лечение в течение как минимум 6 циклов, и у которых терапия продолжает быть эффективной, может быть допущена более длительная, выходящая за рамки 8 недель отсрочка введения следующего цикла терапии (при условии отсутствия прогрессирования и по усмотрению лечащего врача).

3-дневный режим дозирования

Модификации режима дозирования в течение первых 3-х циклов

Во время первых циклов лечения цитопения 3 и 4 степени типична, и не является признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

При проведении первых 3-х циклов повышения эффективности терапии на фоне умеренной нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл) необходимо строго придерживаться полнодозового курса лечения со стандартными интервалами между лечебными циклами. Сопутствующая противомикробная профилактика, в соответствии с рекомендациями лечебного учреждения, может применяться вплоть до восстановления количества гранулоцитов выше 500/мкл. Клиницисты должны также рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов в течение этого времени с целью профилактики или лечения инфекций у пациентов с МДС.

Аналогичным образом, с целью повышения эффективности терапии на фоне умеренной тромбоцитопении (количество тромбоцитов <25000/мкл) необходимо строго придерживаться полнодозового курса лечения со стандартными интервалами между лечебными циклами с сопутствующим применением трансфузий тромбоцитарной массы в случаях развития кровотечений.

Модификации режима дозирования после 3 циклов

Если восстановление гематологических показателей (абсолютное количество нейтрофилов >1000/мкл и тромбоцитов > 50000/мкл) после предыдущего цикла лечения препаратом Дакоген при персистирующей цитопении(-ях), которая является следствием применения препарата, требует более 6 недель, то следующий цикл терапии препаратом Дакоген должен быть отсрочен, а его дозировка снижена согласно приведенному ниже алгоритму. Снижение доз должно быть в течение всего курса химиотерапии; повторное повышение дозы запрещено.

— Восстановление гематологических показателей, требующее от 6 недель до 8 недель – очередной цикл лечения препаратом Дакоген следует отложить вплоть до 2-х недель и снизить дозу до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл) при возобновлении терапии.

— Восстановление гематологических показателей, требующее от 8 недель до 10 недель – очередной цикл лечения препаратом Дакоген должен быть отложен до 2-х недель и более, а доза препарата Дакоген снижена до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл) при возобновлении терапии; затем этой дозы необходимо придерживаться в последующих циклах терапии в соответствии с клиническими показаниями.

— Восстановление гематологических показателей, требующее более 10 недель – следует прекратить лечение пациента препаратом и оценить прогрессирование заболевания (с помощью аспиратов костного мозга) в течение 7 дней после окончания 10 недель. Однако у пациентов, которые получили лечение в течение как минимум 6 циклов, и у которых, терапия продолжает быть эффективной, может быть допущена более длительная, выходящая за рамки 10 недель отсрочка очередного цикла лечения препаратом Дакоген (при условии отсутствия прогрессирования и по усмотрению лечащего врача).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена.

Нарушение функции печени

Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Если отмечается ухудшение функции печени, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Нарушение функции почек

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, тем не менее, данные клинических исследований, включавших пациентов с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции почек, указали на отсутствие необходимости снижения дозы. Клинические исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции почек не проводились.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат, поэтому как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним. Следует использовать защитные очки.

Лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый миллилитр полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.7-7.3. В течение 15 минут после растворения препарат дополнительно разводят инфузионным раствором (0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят незамедлительно.

Если раствор (концентрат в 10 мл стерильной воды для инъекций) не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то приготовленный раствор дополнительно разводят холодным (2°С — 8°С) инфузионным раствором (0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят не более 3 часов при температуре 2°С — 8°С с последующим хранением до 1 часа при комнатной температуре (20°С — 25°С) перед введением. Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными реакциями являются пирексия, анемия и тромбоцитопения (≥ 35%); пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия (≥ 20%).

Наиболее часто отмечающимися побочными действиями, возникшими в течение цикла терапии длительностью 5 дней и 3 дня являются миелосупрессия и реакции, развивающиеся вследствие миелосупрессии.

Побочные эффекты из клинических исследований приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Очень часто

— пневмония*

— инфекции мочевыводящих путей*

— другие инфекции* (все вирусные, бактериальные, грибковые инфекции)

— фебрильная нейтропения*, нейтропения*, тромбоцитопения* (включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией*), анемия, лейкопения

— головная боль

— носовое кровотечение

— диарея, тошнота, рвота

пирексия

Часто

— синусит, сепсис*, септический шок*

— гиперчувствительность, включая анафилактические реакции (гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок)

— стоматит

Нечасто

— панцитопения*

— острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)

Неизвестной частоты

— энтероколит, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки*

* — включая явления с летальным исходом

Описание отдельных побочных реакций:

Гематологические побочные действия

Наиболее часто встречающимися гематологическими нежелательными реакциями, связанными с приемом препарата Дакоген являются фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения.

У пациентов, принимающих препарат Дакоген, отмечались серьезные нежелательные реакции, иногда приводящие к фатальному исходу, такие как кровоизлияния в мозг (ЦНС) (2%) и желудочно-кишечные кровотечения (2%) на фоне тяжелой тромбоцитопении.

Для лечения гематологических нежелательных реакций следует применять постоянный контроль количества форменных элементов крови и при необходимости — поддерживающую терапию. Меры поддерживающей терапии включают профилактическое применение антибиотиков и/или поддерживающую терапию факторами роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) и трансфузиями препаратов крови для лечения анемии или тромбоцитопении в соответствии с принципами практики в учреждении. Ситуации, в которых применение децитабина требуется отложить, описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Инфекции и инвазия

У пациентов, принимающих препарат Дакоген, отмечались серьезные инфекционные нежелательные реакции, иногда с фатальным исходом, такие как септический шок, сепсис и пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции).

Желудочно-кишечные расстройства

Во время лечения децитабином отмечались случаи проявлений энтероколита, в том числе нейтропенический колит, воспаление слепой кишки. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может ассоциироваться с летальным исходом.

Противопоказания

— известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Не проводились клинические исследования по изучению лекарственных взаимодействий децитабина.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидиндезаминазой).

Данные in vitro

Влияние на децитабин совместно применяемых препаратов

Развития опосредованных системой цитохрома CYP450 метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, поскольку метаболизм децитабина не опосредован этой системой, а осуществляется с помощью окислительного дезаминирования. Принимая во внимание ничтожное связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro (1%) вытеснение децитабина из его связи с белками плазмы крови при совместном применении с другими препаратами маловероятно. Данные исследований in vitro указывают на то, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (Р-gр) и, следовательно, не подвержен взаимодействию с ингибиторами Р-gр.

Влияние децитабина на совместно применяемые препараты

Учитывая низкую степень связывания с белками плазмы крови in vitro (1%), маловероятно, что децитабин будет вытеснять совместно применяемые препараты из их связей с белками плазмы. Исследования in vitro показывают, что децитабин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома CYP 450 даже при наблюдаемой плазменной концентрации, в 20 раз превышающей максимальную терапевтическую(Cmax). Поэтому, опосредованные системой цитохрома CYP450 метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются, и маловероятно, что препарат будет взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью этих путей. Показано, что децитабин является слабым ингибитором Р-gр-опосредованного транспорта in vitro и, следовательно, не ожидается, что он будет влиять на Р-gр-опосредованный транспорт совместно применяемых препаратов.

В отсутствие специальных исследований несовместимости данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами.

Дакоген нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Особые указания

Эффективность препарата Дакоген не была в полной мере продемонстри-рована у пациентов в возрасте до 65 лет.

Миелосупрессия и осложнения миелосупрессии, включая инфекции и кровотечения, которые отмечаются у пациентов с МДС или ОМЛ, могут усугубляться при лечении препаратом Дакоген. В связи с этим, пациенты, находятся под повышенным риском развития тяжелых инфекций (вызванных любым из патогенов, бактериальным, грибковым или вирусным) с потенциальным летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов инфицирования. В клинических исследованиях у большинства пациентов отмечалась исходная миелосупрессия 3/4 степени. У пациентов с исходными нарушениями 2 степени, в большинстве случаев наблюдалось усугубление тяжести миелосупресии, частота усугубления тяжести миелосупрессии у данных пациентов была выше в сравнении с пациентами, имевшими исходные нарушения 1 или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная препаратом Дакоген, является обратимой. Полный анализ крови и подсчет количества тромбоцитов должны выполняться регулярно, в соответствии с клиническими показаниями и перед каждым циклом лечения. При наличии миелосупрессии или ее осложнений лечение препаратом Дакоген может быть прервано, может быть снижена доза или начаты поддерживающие мероприятия.

Использование препарата Дакоген у пациентов с нарушением функции печени не было установлено. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Дакоген пациентам с нарушениями функции печени; за этими пациентами должно вестись тщательное наблюдение.

Применение препарата Дакоген у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Дакоген у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); за этими пациентами должно вестись тщательное наблюдение.

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с клинически нестабильным заболеванием сердца в анамнезе были исключены из клинических исследований и, следовательно, безопасность и эффективность препарата Дакоген у этих пациентов не была установлена.

Данный лекарственный препарат содержит 0.5 ммоль калия во флаконе. После растворения и разведения раствора для внутривенного введения, лекарственный препарат содержит 1-10 ммоль калия на дозу в зависимости от объема инфузионного раствора для разведения. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов со сниженной функцией почек или у пациентов, находящихся на диете с контролем калия.

Данный лекарственный препарат содержит 0.29 ммоль натрия во флаконе. После растворения и разведения раствора для внутривенного введения, лекарственный препарат содержит 0.6-6 ммоль натрия на дозу в зависимости от объема инфузионного раствора для разведения. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, находящихся на диете с контролем натрия.

Беременность и период лактации

Дакоген при беременности противопоказан.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время лечения препаратом Дакоген. Период времени после лечения препаратом Дакоген, после которого развитие беременности будет безопасно, неизвестен. Если пациентка забеременела во время лечения препаратом Дакоген, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать криоконсервацию ооцитов до начала лечения препаратом Дакоген.

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Дакоген грудное

вскармливание следует прекратить.

Использование у мужчин

Мужчинам следует рекомендовать воздерживаться от зачатия ребенка во время терапии препаратом Дакоген и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Ввиду возможности развития бесплодия как последствия терапии препаратом Дакоген, мужчинам следует обратиться за советом относительно консервации спермы перед любым началом лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует информировать о том, что во время лечения у них могут возникать нежелательные явления, такие как анемия, или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение. Следовательно, должно быть рекомендовано соблюдение мер предосторожности при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Передозировка

Отсутствует непосредственный опыт передозировки у человека. При применении препарата в дозах, в 20 раз превышающих используемые в настоящее время терапевтические дозы, наблюдалась повышенная частота миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению. Токсичность, проявлялась в виде усугубления течения нежелательных лекарственных реакций, преимущественно миелосупрессии. Лечение при передозировке должно быть поддерживающим. Специфический антидот отсутствует.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг.

Лиофилизат, содержащий 50 мг децитабина помещают в прозрачный стеклянный флакон типа I объемом 20 мл с бромбутил-резиновым ограничителем диаметром 20 мм и одноразовой алюминиевой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Если не предполагается использовать приготовленный раствор (концентрат в 10 мл стерильной воды для инъекций) в течение 15 минут, приготовленный раствор необходимо развести холодным (2°С — 8°С) инфузионным раствором. Приготовленный таким способом раствор можно хранить не более 3 часов при 2°С — 8°С с последующим хранением до 1 часа при комнатной температуре (20°С — 25°С) перед введением.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Фармакемие Б.В., Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды.

Упаковщик

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия.

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

339370551477976663_ru.doc	132.5 кб
694044241477977804_kz.doc	160.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники