Диеногест инструкция по применению цена отзывы при эндометриозе и миоме матки

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Фармакокинетика

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Показания активного вещества
ДИЕНОГЕСТ

Лечение эндометриоза.

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Со стороны половой системы: часто — дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желез и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто — кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желез.

Со стороны обмена веществ: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто — дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто — диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания ЖКТ, гингивит.

Со стороны кожных покровов: часто — акне, алопеция; нечасто — сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в т.ч. гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в спине; нечасто — боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств: нечасто — ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — неуточненное нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие: часто — астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто — отек (включая отек лица).

Противопоказания к применению

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

Особые указания

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне применения прогестагенов отмечались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне приема диеногеста возникают сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Источник

Химическое название

[(17β)-17-гидрокси-3-оксоэстра-4,9-диен-17-ил]ацетонитрил

Химические свойства

Диеногест, что это за гормон?

Данное вещество – производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется антиандрогенной активностью, и практически не оказывает влияния на процессы метаболизма липидов. Средство воздействует на прогестероновые рецепторы. Благодаря высокой биологической доступности, вещество можно назначать в небольших дозировках, что сводит к минимуму побочные эффекты.

На данный момент синтетические гормоны нового поколения Дроспиренон или Диеногест активно используют для обеспечения надежной контрацепции в комбинации с прочими веществами.

Фармакологическое действие

Антиандрогенное, прогестагенное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество обладает антиандрогенной активностью, сравнимой по силе с одной третью активности ацетата ципротерона.

Средство связывается с рецепторами прогестерона в матке, однако обладает небольшим сродством к прогестерону, порядка 10%. Его прогестагенного эффекта достаточно, синтетический гормон не обладает глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью.

В результате лечения препаратом снижается интенсивность выработки эстрогенов яичниками, уменьшается их концентрация в плазме крови. При систематическом приеме гормон способствует начальной децидуализации тканей эндометрия и атрофии эндометриоидных очагов.

Диеногест не оказывает влияния на уровень ферментов печени, показатели крови, уровень липидов, плотность костной ткани. Вещество в умеренной степени снижает уровень эстрогенов в яичниках.

После приема таблеток, действующее вещество быстро и практически полностью усваивается организмом. Максимальной своей концентрации (47 нг на миллилитр) синтетический гормон достигает через полтора часа. Его биологическая доступность достигает 90%. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозы.

В плазме крови вещество хорошо (90%) связывается с альбумином, оставшиеся 10% пребывают в крови в виде свободных стероидов.

Метаболизируется средство с помощью фермента CYP3A4. Образовавшиеся метаболиты неактивны и быстро выводятся из организма через почки и с каловыми массами. Период полувыведения в терминальной фазе – около 9,5 часов. Практически полностью вещество выводится в течение суток. При систематическом приеме равновесная концентрация увеличивается примерно в 1,2 раза.

Показания к применению

В качестве монотерапии синтетический гормон назначают для лечения эндометриоза. В комбинации с эстрогенами средство может быть использовано для контрацепции.

Противопоказания

Диеногест, как и все лекарства, которые содержат только гестагены нельзя назначать:

при остром тромбофлебите и венозной тромбоэмболии;
лицам, страдающим от заболеваний сердца, артерий, атеросклерозом;
при сахарном диабете, который повлиял на работу сердечно-сосудистой системы;
пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, ишемическую атаку, инсульт;
при опухолях или заболеваниях печени;
если имеются подозрения, что у больного рак молочной железы или другие виды гормонозависимых опухолей;
при аллергии на компоненты средства;
беременным женщинам с холестатической желтухой в анамнезе;
при наличии кровотечений из влагалища, причина которых еще не выяснена;
детям и подросткам.

Если во время лечения у пациента возникло любое из перечисленных заболеваний, то прием средства необходимо прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность:

во время лечения пациентов с депрессией, в том числе в анамнезе;
если у женщины ранее была диагностирована внематочная беременность;
при повышенном артериальном давлении или хронической сердечной недостаточности;
лицам, страдающим от мигрени с аурой;
при сахарном диабете;
для лечения женщин с гиперлипидемией;
при тромбофлебите глубоких вен и венозной тромбоэмболии, в том числе в анамнезе.

Побочные действия

Наиболее часто нежелательные побочные эффекты возникают в первые 30 дней, после начала приема препарата. Со временем их частота и сила снижаются.

Чаще всего можно наблюдать:

различные кровотечения из влагалища, в том числе мажущие, нерегулярные, меноррагии;
набухание и болезненные ощущения в молочных железах;
плохое настроение, высыпания на коже (акне);
головные боли, головокружение.

Часто возникают:

алопеция, угри;
мигрени, бессонница, снижение либидо, эмоциональная лабильность;
рвота, тошнота, раздражительность, повышенная утомляемость;
болезненные и дискомфортные ощущения в области эпигастрия или в нижней части живота; повышенное газообразование, вздутие;
боли в спине, образование кисты яичника;
жар, приливы, отсутствие менструаций.

Редко, у менее 1% пациентов наблюдались:

анемия, нарушения в настроении и работе периферической нервной системы, снижение концентрации внимания, депрессия, тремор;
повышенный аппетит и потеря веса;
сухость в глазах, кожи и слизистых оболочек;
перхоть, дерматиты, повышенная чувствительность к свету, гиперпигментация;
шум и звон в ушах, одышка, гингивит;
снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы;
запор или понос, воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте;
гипертрихоз, гипергидроз, зуд на коже, онихоклазия;
спазмы мышц, боли и тяжесть в костях и конечностях, тазе;
цистит и прочие инфекционно-воспалительные болезни мочевыводящих путей;
кандидоз, неспецифические выделения из влагалища, вульвовагинит, мастопатия;
отечность.

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от заболевания и состояния пациента используют различную дозировку и режим приема.

Внутрь. Минимальный скор лечения – пол года. Решение о продолжении приема таблеток принимает лечащий врач.

Обычно используют по одной таблетке в сутки, дозировкой 2 мг.

Терапию можно начинать в любой день менструального цикла. Нельзя прерывать терапию или пропускать прием очередной таблетки. Рекомендуется пить лекарство в одно и то же время, каждый день.

Эффективность лекарства также может быть снижена, если в течение 3-4 часов после его приема возникла рвота или диарея. В таком случае можно выпить дополнительную дозу.

Возобновить прием средства необходимо сразу же, как пациент вспомнил о пропуске. Далее продолжить лечение по обычной схеме.

Передозировка

Нет сообщений о серьезных случаях передозировки веществом.

Симптомами передозировки являются: рвота, тошнота, умеренное кровотечение из влагалища. В качестве лечения применяют симптоматическую терапию. Лекарство не имеет специфического антидота.

Взаимодействие

С осторожностью следует сочетать вещество с индукторами или ингибиторами системы CYP3A4, такого рода препараты могут значительно повлиять на фармакокинетику средства.

Диеногест с осторожностью сочетают с фенитоином, примидоном, рифампицином, окскарбазепином, фелбаматом, гризеофульвином, зверобоем, барбитуратами, карбамазепином, топираматом, невирапином.

Индукция ферментов системы цитохрома может сохраняться еще в течение месяца, после окончания приема лекарств.

Рифампицин снижает равновесные концентрации средства и изменяет его системную экспозицию (на 83%).

Сочетание данного вещества с азольными противогрибковыми препаратами, Флуконазолом, кетоконазолом, Верапамилом, итраконазолом, циметидином, макролидами, рокситромицином, эритромицином, дилтиаземом, кларитромицином, ритонавиром, индинавиром, нефазодоном, флуоксетином, саквинавиром, грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации гормона в крови и увеличению частоты и силы развития побочных реакций.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Таблетки хранят вдали от детей, при температуре не выше 30 градусов.

Срок годности

5 лет.

Особые указания

После прекращения лечения препаратом нормальный менструальный цикл восстанавливается в течение 60 дней.

Перед началом проведения терапии средством необходимо исключить наличие беременности, использовать барьерные методы контрацепции при лечении эндометриоза.

Если у пациентки имеется внематочная беременность или нарушена нормальная работа маточных труб, лекарство можно использовать только под наблюдением врача.

Если во время лечения у пациента увеличена печень, возникают болезненные ощущения при пальпации, следует обследоваться, чтобы исключить риск развития опухоли.

Диеногест не рекомендуется назначать лицам, с повышенным риском развития тромбоэмболии и наличием сопутствующих данному заболеванию факторов. Например, перед обширными оперативными вмешательствами, при длительной иммобилизации, пациентам в преклонном возрасте и с ожирением, в послеродовом периоде.

Прием гестагенов влияет на результаты анализов на плазменные концентрации белков-носителей, уровень липидов и липопротеидов, свертываемость крови, работу печени и щитовидной железы.

Как правило, диагностировать злокачественные новообразования молочных желез после проведения терапии гормональными контрацептивами бывает сложнее. Поэтому, рекомендуется периодически проходить обследования у врача-маммолога для ранней диагностики рака молочной железы.

Вещество, скорее всего, приведет к изменению характера менструаций. В случае развития обильных и продолжительных кровотечений, анемии рекомендуется заменить препарат.

Средство оказывает влияние на толерантность организма к глюкозе и периферическую инсулинорезистентность, в связи с этим, женщинам, больным сахарным диабетом нужно соблюдать особую осторожность при лечении препаратом.

В редких случаях прием лекарства может повлиять на степень концентрации внимания. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем.

При беременности и лактации

Эндометриоз не развивается в беременных женщин, поэтому прием препарата нецелесообразен.

Вещество выделяется с грудным молоком. Его нельзя назначать во время лактации.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Препарат Визанна в качестве основного действующего вещества содержит данный гормон. Также вещество входит в состав лекарств: Бонадэ, Жанин, Клайра, Диециклен, Женеттен, Силует, Климодиен.

Отзывы о Диеногесте

Некоторые отзывы о приеме препарата Визанна:

“… В 2013 году мне удалили кисты на яичниках и назначили Визанну, потому что большие кисты удалили, а осталось еще много маленьких. Спустя 2 года приема УЗИ показало, что все идеально. Иногда во время прохождения курса прыгало давление, ночью знобило, были невнятные выделения темного цвета первые несколько месяцев”;
“… С диагнозом эндометриоз пью Диеногест уже 4 месяца. Сначала ощущала депрессию, перепады настроения, бессонницу и тревожность. Через месяц начался зуд, заработала цистит и в интимной области жуткая сухость. Препарат хороший, анализы идеальные, так жаль, что я его плохо переношу”;
“… У меня диагноз поликистоз. Лечили меня различными способами и долго, около 10 лет. Затем обратилась к толковому специалисту, выяснилось, что у меня повышен эстроген и мне назначили Визанну. Из пробочек была молочница в начале приема, и грудь постоянна была немного увеличена, приостановился рост волос. А результаты анализов в итоге хорошие, сейчас потихоньку восстанавливаюсь”.

Цена Диеногеста, где купить

Стоимость таблеток Визанна составляет около 2500 рублей, за 28 штук, по 2 мг каждая или 7000 рублей за 84 таблетки.

Источник

Диеногест так же эффективен при снижении болевых симптомов при эндометриозе, как интраназальный бусерелина ацетат: рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование

Статьи

Опубликовано в журнале:
Fertility and Sterility, Vol. 91, No. 3, March 2009 Tasuku Harada, M.D.,^a Mikio Momoeda, M.D.,^b Yuji Taketani, M.D.,^b Takeshi Aso, M.D.,^cMasao Fukunaga, M.D.,^d Hiroshi Hagino, M.D.,^e и Naoki Terakawa, M.D.^a

^aDepartment of Obstetrics and Gynecology, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония; ^b Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Токио, Япония; ^c Department of Comprehensive Reproductive Medicine, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, Токио; ^d Department of Nuclear Medicine, Kawasaki Medical School, Курашики, Япония; и ^e Rehabilitation Division, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония.

Цель.
Сравнение эффективности и безопасности диеногеста (ДГ) с интраназальной формой бусерелина ацетата (БА) при лечении эндометриоза.

Структура исследования.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование III фазы.

Участники. 24 центра в Японии.

Пациенты. 271 пациентка с эндометриозом.

Лечение.
Диеногест (2мг/день, орально) или БА (900 мг/день,интраназально) в течение 24 недель.

Оценка исходов. Анализировали изменения степени проявления пяти субъективных симптомов до и после лечения в период без менструации (боли в нижней части живота и в пояснице, боли при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре) и двух объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и ограниченная подвижность матки).

Результаты.
Диеногест уменьшал выраженность всех симптомов и показателей. Средние изменения всех симптомов и показателей, кроме уплотнения в дугласовом пространстве, были сопоставимы с изменениями при лечении БА. По сравнению с БА на фоне ДГ чаще наблюдались нерегулярные генитальные кровотечения, а частота приливов была ниже. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) было значительно ниже при лечении ДГ, чем прилечении БА.

Заключение.
ДГ облегчает симптомы эндометриоза так же, как и БА, но приводит к меньшему снижению МПКТ. (Fertil Steril^® 2009;91:675-81.©2008 AmericanSocietyforReproductiveMedicine).

Ключевые слова:
диеногест, бусерелина ацетат, прогестин, эндометриоз,минеральная плотность костной ткани.

Эндометриоз характеризуется распространением и пролиферацией эндометриоидной ткани вне полости матки. Эндометриоз вcтречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста. Ему часто сопутствуют болезненные симптомы, такие как дисменорея, диспареуния и хроническая тазовая боль (1-3). Эндометриоз- это хроническое, рецидивирующее состояние, негативно влияющее на качество жизни пациентов, требующее постоянного контроля симптомов. Имеются данные, что эндометриоз встречается у 25-40% женщин, страдающих бесплодием (1).

Современные руководства по лечению эндометриоза предлагают либо хирургическое лечение, либо гормональную терапию. Последняя направлена на подвление функции яичников и снижение уровня эстрадиола в крови, которое приводит к уменьшению очагов эндометриоза (4). Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ), к которым относятся бусерелин, являются основными препаратами для медикаментозного лечения эндометриоза. Также используются даназол, прогестины и комбинация эстроген/прогестин (4). Агонисты ГнРГ достаточно эффективно снижают концентрацию эстрадиола в крови до уровня постменопаузы, однако эти препараты часто вызывают симптомы гипоэстрогении. Длительное использование агонистов ГнРГ приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что ограничивает продолжительность их использования (5). Следовательно, необходимы новые лекарственные средства с высокой эффективностью и безопасностью при длительном использовании.

Диеногест (ДГ) — это прогестин, производное 19-нортестотерона. ДГ имеет высокую биодоступность при пероральном применении и высокое сродство к рецепторам прогестерона (6). ДГ обладает ановуляторным и антипролиферативным действием на изолированные клетки эндометрия человека, ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (7-9). На основании этого было сделано предположение об эффективности ДГ в лечении эндометриоза. В открытом рандомизированном европейском клиническом исследовании была показана высокая эффективность и переносимость ДГ в сравнении с норэтистерона ацетатом (10). Целью данного исследования стала оценка эффективности и безопасности ДГ по сравнению с бусерелина ацетатом (БА).

Материалы и методы
Пациенты и структура исследования
Данное исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое клиническое исследование III фазы сравнения эффективности и безопасности ДГ и БА при лечении пациенток с эндометриозом. Клиническое исследование проводилось в период с июня 2003 по февраль 2005 года в 24 исследовательских центрах в Японии. Протокол исследования был одобрен экспертными советами всех участников исследования. Планировалось разделить 250 пациентов на две экспериментальные группы по 125 человек. По расчетам, объем выборки в 125 человек на группу достаточен, чтобы показать клинически значимые различия на 1,5 пункта изменений средних значений после лечения по сравнению с периодом до лечения для общей оценки пяти субъективных симптомов в отсутствие менструации и двух объективных показателей с 91% мощностью, 5% двусторонней значимостью и общим стандартным отклонением 3,55 пункта.

В исследовании участвовали пациенты, удовлетворяющие следующим критериям включения: [1] возраст 20 лет и старше; [2] регулярный менструальный цикл; [3] диагноз эндометриоза установлен при лапароскопии или лапаротомии, или при помощи методов диагностической визуализации (комбинация магнитно-резонансной томографии и ультрасонографии) эндометриоидных шоколадных кист яичников; [4] проявление субъективных симптомов во время менструации (по меньшей мере один из перечисленных: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, тошнота, головная боль); [5] проявление субъективных симптомов в период отсутствия менструации (по меньшей мере один из: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре); [6] проявление объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и/или ограниченная подвижность матки). Шоколадные кисты яичника дифференцировали с геморрагическими кистами с помощью ультразвукового обследования в разные менструальные циклы.

Использовались следующие критерии исключения: [1] генитальные кровотечения неустановленной этиологии; [2] Показатели Pap-теста 3 и более в течение 3 месяцев перед включением в исследование; [3] использование ГнРГ агонистов, производных тестостерона, гормональной терапии прогестероном и/или эстрогенами, антагонистами эстрогенов или ингибиторами ароматазы в течение 16 недель до включения в исследование; [4] беременность или лактация; [5] наличие в анамнезе тяжелых побочных реакций или гиперчувствительности на стероидные гормоны или агонисты ГнРГ; [6] использование агонистов ГнРГ ранее при сниженной МПКТ (менее 80% от среднего значения для молодых женщин); [7] хирургическое вмешательство с целью диагностики эндометриоза в течение менструального цикла, предшествующего началу лечения; [8] использование препаратов, влияющих на секрецию половых гормонов (например сульпирид, циметидин); [9] наличие в анамнезе осложнения в виде тромбозов/тромбоэмболий или депрессии; [10] злокачественные новообразования или подозрения на них; [11] осложнения тяжелых заболеваний сердца, печени, почек, крови или эндокринных заболеваний; [12] участие в других клинических исследованиях в течение 4 месяцев до начала данного исследования; [13] исследователь считает, что данный пациент не подходит.

От всех пациентов получено письменное информированное согласие. Распределение на группы в исследовательских центрах проводилось случайным образом с помощью метода перестановок. Рандомизация проводилась с помощью метода случайных чисел. Итоговый перечень оставался недоступным до последних этапов исследования с целью соблюдения принципа слепого исследования. Включение пациентов проводилось независимым центром.

Лечение и оценка результатов
Пациенты, отнесенные к группе ДГ, в течение 24 недель ежедневно после завтрака и после ужина принимали 1 мг ДГ (таблетированная форма, перорально). Пациенты, включенные в группу БА, также на протяжении 24 недель принимали 300 мг БА в виде интраназального спрея три раза в день (утро, день, вечер). С целью сохранения слепого характера исследования использовался метод двойной имитации. Наряду с активными препаратами, пациенты получали плацебо либо в форме таблеток, либо в интраназальной форме. Пациенты начинали прием препаратов со 2 дня менструального цикла. В ходе лечения пациентов обследовали один раз в четыре недели, затем через 4 недели после окончания лечения и после восстановления менструации. На протяжении исследования пациенты должны были использовать надежные, но не гормональные контрацептивы. Было разрешено использование обезболивающих средств.

Каждый из пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и два объективных показателя оценивались по 5-уровневой шкале (нет = 0; незначительный = 1; слабовыраженный = 2; средний = 3; сильный = 4). Оценочная шкала была подробно детализирована, чтобы уменьшить расхождения как у одного наблюдателя, так и между наблюдателями. Оценка проводилась перед началом лечения и каждые четыре недели в ходе лечения. Кроме того, пациенты оценивали тазовые боли и боли в пояснице с использованием Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) также в исходной точке и каждые четыре недели в процессе лечения. Таким же образом оценивались субъективные симптомы в течение двух менструальных циклов до начала лечения и после возобновления менструаций. Шоколадные кисты измеряли перед началом лечения и один раз в 8 недель. Качество жизни в начале и в конце лечения оценивали с использованием краткой формы опросника Sf-36 для оценки медицинских результатов (11, 12).

Лабораторные анализы, маркеры костной ткани (щелочная фосфатаза костного происхождения и остеокальцин в сыворотке крови; пиридинолин, дезоксипиридинолин, N-телопептид, связанный с коллагеном I типа, в моче), концентрация эстрадиола и ракового антигена 125 (CA125) в сыворотке измеряли в начале лечения, каждые четыре недели в процессе лечения и через 4 недели после окончания лечения. Вес пациенток измеряли в начале лечения и каждые 4 недели. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) оценивали методом двухэнергетического измерения поглощения на установках QDR-1000, QDR-1000 plus, QDR- 2000, или QDR-4500 (Hologic Inc., Bedford, MA) перед началом и в конце лечения в подгруппах, состоящих из всех пациенток, наблюдавшихся в части исследовательских центров. Исходя из имеющихся результатов (13, 14), ожидалось снижение потери МПКТ при лечении диеногестом по сравнению с БА на 3,4-3,6%. Планировалось обследовать 60 пациентов, по 30 из каждой группы, для оценки статистически значимых различий МПКТ, с мощностью 90% при двустороннем уровне значимости 5%. Процедура измерения МПКТ выполнялась в условиях двойной слепой оценки. Результаты подтверждали путем реанализа оценки костной ткани независимыми экспертами, не имевшими информации о пациентах и исследовательских центрах. Процедуры мониторинга и аудита подтвердили, что данное клиническое исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и Надлежащей клинической практикой.

Эффективность и безопасность
Основным критерием эффективности было изменение оценок пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и двух объективных показателей после лечения относительно их значений до лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения оценивали изменения ВАШ, изменения качества жизни, изменения степени выраженности пяти субъективных симптомов во время менструации после лечения по сравнению с исходными, а также степень сокращения размеров шоколадных кист. Основным критерием безопасности лечения была оценка неблагоприятных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства, дополнительным критерием безопасности — нежелательные явления и МПКТ.

Статистический анализ
Пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата и обследованные с точки зрения основного критерия эффективности, были включены в выборку анализа эффективности. Больные, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата, включались в выборку анализа безопасности. Были рассчитаны средние изменения оценки симптомов и показателей, суммарная оценка субъективных симптомов и/или объективных показателей, ВАШ и оценка качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и до окончания лечения, а также различия (двусторонний 95% доверительный интервал) средних изменений между группами ДГ и БА.

Рассчитана средняя динамика (в процентах) МПКТ на момент окончания лечения по сравнению с исходным значением. Группы ДГ и БА сравнивали с помощью t-критерия (двусторонний уровень значимости 5%). Различия индивидуальных особенностей пациентов оценивали с помощью t-критерия или точного критерия Фишера.

Результаты
В исследование вошла 271 пациентка. Пациенток случайным образом распределили на 2 группы: лечение диеногестом (ДГ, n = 137) и интраназальным БА (n = 134, ).

Причины исключения из исследования: Отсутствие менструации; низкая плотность костной ткани; выбрано другое лечение; личные причины; Отсутствие менструации (n = 2); выбрано другое лечение; включая нежелательные явления; Подозрения на злокачественные новообразования; выбрано другое лечение.

255 из 271 (129 в группе ДГ и 126 в группе БА) получили минимум одну дозу исследуемого препарата. 253 пациентки были включены в анализ эффективности. Среди пациенток, участвовавших в анализе эффективности, не отмечено различий в основных характеристиках между двумя лечебными группами (табл. 1).

Таблица 1 Исходные параметры (выборка анализа эффективности)

Параметр	ДГ (n=128)	БА (п=125)
Возраст (лет)^а	33,5±6,9	33,8±6,2
Вес (кг)^а	52,1±7,1	53,3±8,2
Субъективные симптомы в период без менструации (оценка ≥1^ь
Боль в нижней части живота	106 (82,8)	99 (79,2)
Боли в пояснице	75 (58,6)	79 (63,2)
Боль при дефекации	34 (26,6)	35 (28,0)
Диспареуния^с	47 (42,0)	54 (48,2)
Боль при влагалищном осмотре	102 (79,7)	100 (80,0)
Объективные показатели (оценка ≥1)^ь
Уплотнение в дугласовом пространстве	102 (79,7)	106 (84,8)
Ограниченная подвижности матки	119 (93,0)	109 (87,2)

^а Данные представлены в виде: среднее±СО. Различия между группами: P > 0,05 (t-критерий).
^ь Представлено число пациентов с проявлением симптома (в процентах). Различия между группами: P > 0,05 (точный критерий Фишера).
^с Исключая число (процент) незамужних пациенток.

Эффективность
В таблице 2 представлены оценки каждого субъективного симптома в период отсутствия менструации, а также каждого объективного показателя перед началом и после окончания лечения. В обеих группах во всех категориях в конце лечения оценки снизились. Не отмечено статистических различий между двумя группами в снижении оценок, за исключением показателя уплотнения в дугласовом пространстве.

Таблица 2 Оценка субъективных симптомов и объективных показателей (выборка анализа эффективности)

Категория	ДГ (среднее ± СО)	БА (среднее ± СО)	Разница средних изменений (95% ДИ)
n	Исходный уровень	Окончание лечения	n	Исходный уровень	Окончание лечения
Субъективные симптомы в период без менструации
Боль в нижней части живота	110	2,1 ±0,9	0,9 ± 1,0	107	1,9 ±0,9	0,7 ± 0,9	-0,10 (-0,44, 0,24)
Люмбаго	82	1,8 ± 0,9	1,0 ± 1,0	83	1,8 ± 0,7	0,9 ± 0,9	-0,12 (-0,48, 0,24)
Боль при дефекации	36	1,6 ± 0,7	0,4 ±0,7	39	1,7 ±0,9	0,6 ±0,8	0,07 (-0,50, 0,64)
Диспареуния	38	1,9 ±0,8	0,7 ±0,9	47	2,0 ±0,6	0,6 ±0,9	-0,19 (-0,66, 0,27)
Боль при влагалищном осмотре	105	2,1 ± 0,9	1,0 ±0,9	104	2,1 ±0,9	0,9 ±0,8	-0,02 (-0,32, 0,28)
Всего	128	5,7 ±3,1	2,5 ±2,3	125	5,9 ±2,8	2,4 ±2,4	-0,39 (-1,11, 0,32)
Объективные показатели
Уплотнение в Дугласовом пространстве	106	2,2 ± 1,1	1,2 ± 1,1	106	2,2 ± 0,9	0,9 ± 0,8	-0,32 (-0,59, -0,05)
Ограниченная подвижности матки	121	2,0 ± 1,0	1,0 ± 1,0	110	2,0 ± 1,0	0,9 ± 0,8	-0,14 (-0,36, 0,08)
Всего	128	3,8 ± 2,1	1,9 ± 1,9	125	3,7 ± 2,0	1,5 ± 1,3	-0,35 (-0,75, 0,05)
Субъективные симптомы +объективные показатели	128	9,4 ±4,3	4,5 ± 3,6	125	9,5 ± 3,8	3,8 ± 3,0	-0,74 (-1,62, 0,14)

Степень выраженности субъективных симптомов во время менструации была достоверно ниже в конце лечения в обеих группах. Суммарная оценка пяти субъективных симптомов в период менструации в группе ДГ составила 7,0 до начала лечения и 4,9 в конце лечения. Соответствующие показатели в БА группе составили 7,0 и 4,6 исходно и после окончания лечения.

Изменения со стороны тазовых болей и болей в пояснице по ВАШ были сопоставимы в обеих группах. Средние изменения ±СО (мм) от исходного уровня к концу лечения в группе ДГ составили 30,2 ±31,8 для тазовых болей и 15,7±28,7 для болей в пояснице, соответствующие величины в группе БА составили 27,3±33,8 и 17,3±24,8.

Наибольшее облегчение болевых ощущений отмечено при оценке качества жизни по опроснику Sf-36 как в группе ДГ (22,2±28,4), так и в группе БА (18,5±28,8; табл. 3).

Таблица 3 Изменение оценки качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и на момент окончания лечения (выборка анализа эффективности)

Шкала	ДГ (n = 127) Среднее ± СО	БА (n = 122) Среднее ± СО	Различие средних (95% ДИ)
ФФ	0,8 ± 12,8	-0,2 ± 8,2	0,9 (-1,8, 3,6)
РФ	3,5 ± 35,2	0,0 ± 33,3	3,5 (-5,0, 12,1)
ИБ	22,2 ± 28,4	18,5 ± 28,8	3,6 (-3,5, 10,8)
ОСЗ	1,1 ± 13,5	1,8 ±12,9	-0,8 (-4,1, 2,5)
ЖА	2,8 ± 19,4	2,1 ±18,5	0,7 (-4,1, 5,4)
СФ	6,5 ±19,2	1,7 ±22,3	4,8 (-0,4, 9,9)
РФЭ	5,3 ±36,0	-2,5 ±35,4	7,7 (-1,2, 16,6)
ПЗ	3,3 ±16,3	3,4 ±17,0	-0,1 (-4,3, 4,0)

Примечания: ФФ — физическое функционирование; РФ — ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ИБ — интенсивность боли; ОСЗ — общее состояние здоровья; ЖА — жизненная активность; СФ — социальное функционирование; РФЭ — ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; ПЗ — психическое здоровье.

Снижение объема шоколадных кист составило 47,4±53,0% в группе ДГ и 46,1±50,6% в группе БА.

Безопасность
Частота нежелательных явлений (НЯ) составила 100% в обеих группах, а частота неблагоприятных побочных реакций (НПР) 96% (121 из 126) в группе ДГ и 93% (117 из 125) в группе БА. Серьезные нежелательные явления имели место у трех (2,3%) пациенток в группе ДГ и у одной (0,8%) в группе БА. Среди этих случаев один в каждой группе расценен как связанный с лечением (ДГ — перитонит; БА — кровоизлияние и овариальной кисте). Перитонит в группе ДГ разрешился после окончания лечения, кровоизлияние в овариальной кисте разрешено во время лечения БА.

Наиболее часто в группах ДГ и БА встречались следующие НПР: генитальные кровотечения (122 из 129 [95%] против 85 из 126 [67%] соответственно), приливы (64 из 129 [50%] против 85 из 126 [67%]) и головная боль (32 из 129 [25%] против 43 из 126 [34%]). В группе ДГ чаще наблюдались генитальные кровотечения и реже приливы. Никто из пациенток обеих групп не прервал лечение из-за генитальных кровотечений или головной боли. Одна пациентка из группы ДГ и две из группы БА прекратили лечение из-за приливов. Большинство случаев генитального кровотечения у пациенток группы ДГ было представлено скудными или прорывными кровотечениями, они уменьшались в процессе лечения и окончательно прекращались в ходе лечения или после его завершения.

Восемьдесят семь пациенток, 41 в группе ДГ и 46 в группе БА, за исключением 1 случая одновременного применения препарата кальция с витамином D, были выбраны для оценки МПКТ. Исходный уровень МПКТ (среднее ± СО) составил 1,04±0,086 г/см² в группе ДГ и 1,03±0,093 г/см² в группе БА. К окончанию лечения уровень МПКТ изменился на 1,0±2,3% в группе ДГ и на 2,6±2,3% в группе БА. Разница между двумя группами статистически достоверна (P = 0,0030). Средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови исходно и через 16 недель лечения составила 86±60 пкг/мл и 38±56 пкг мл, соответственно в группе ДГ, тогда как соответствующие значения в группе БА составили 87±61 пкг/мл и 21±38 пкг/мл. Средняя концентрация CA125 в начале и в конце лечения составила 65,5 МЕ/ мл и 41,5 МЕ/мл соответственно в ДГ группе, и 58,3 МЕ/мл и 28,6 МЕ/мл в БА группе.

Обсуждение
Данное исследование продемонстрировало уменьшение степени выраженности всех симптомов показателей эндометриоза в результате курса лечения ДГ. Результаты лечения ДГ сравнимы с БА в отношении снижения интенсивности шести из семи симптомов и показателей. Исследование также показало, что после 24 недель лечения ДГ наблюдается меньшее снижение МПКТ, чем при лечении БА. Прием ДГ реже сопровождается приливами, но чаще — генитальным кровотечением.

В данной работе отмечено снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови под действием ДГ, однако в меньшей степени, чем на фоне БА. Установлено, что ДГ связывается с рецепторами прогестерона с высокой избирательностью (6). ДГ также подавляет пролиферацию изолированных клеток эндометрия человека (8) и ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (9). Показано, что снижение пролиферативной активности эндометрия под действием ДГ имеет дозозависимый характер и проявляется при суточных дозах 0,5 мг и выше (15). Таким образом, эффективность ДГ может складываться как из снижения концентрации эстрадиола в сыворотке крови, так и в результате подавления пролиферации эндометрия под действием ДГ.

Качество жизни женщин с эндометриозом значительно снижено по сравнению со здоровыми женщинами (2). В данной работе базовый уровень оценки системной боли в обеих группах был ниже, чем исходная величина для здоровых японских женщин в той же возрастной группе (16). Однако после окончания лечения эта оценка в обеих группах приблизилась к исходной величине, отмечаемой у здоровых женщин.

Таким образом, ДГ значительно улучшает качество жизни пациенток с эндометриозом.

Было показано, что при лечении прогестинами, такими как норгестрел, часто наблюдаются нерегулярные генитальные кровотечения. В последнем случае кровотечение происходит из-за прорыва псевдодецидуализированного эндометрия (17, 18). Клиническое исследование механизмов запуска ДГ-индуцированного генитального кровотечения показало, что такое кровотечение происходит в результате прорывного кровотечения в псевдодецидуальной оболочке под действием гестагенов (19). Частота случаев генитального кровотечения снижается при продолжении лечения, после окончания лечения эти кровотечения прекращаются. Не было отмечено серьезных случаев генитального кровотечения, требующих немедленного вмешательства, например переливания крови, или прекращения лечения.

Представленные результаты показали, что снижение МПКТ под действием ДГ выражено слабее по сравнению с БА. Возможно, это обусловлено более высокой концентрацией эстрадиола в сыворотке крови на фоне ДГ по сравнению с БА. Сообщалось о снижении МПКТ при лечении лейпролида ацетатом по сравнению с исходным уровнем на 3,2%±1,8% через 24 недели и на 6,3%±2,3% через 52 недели (20). В долговременном клиническом исследовании ДГ снижение МПКТ относительно исходного уровня через 24 недели и 52 недели лечения не имело достоверной разницы (1,6%±2,4% и 1,7%±2,2% соответственно; неопубликованные данные). По-видимому, долговременное использование ДГ незначительно влияет на МПКТ.

В заключение следует сказать, что снижение болевых симптомов и клинических проявлений, связанных с эндометриозом, и улучшение качества жизни пациенток, страдающих эндометриозом, при лечении ДГ и БА сопоставимо. По результатам исследования безопасности ДГ отличается от агонистов ГнРГ. Лечение эндометриоза с помощью этого препа рата должно лучше переноситься больными. На основании полученных данных, ДГ представляется новой терапевтической альтернативой для лечения эндометриоза.

Благодарности.Авторы выражают признательность участникам данного многоцентрового исследования:
Minoru Yaegashi, M.D. (Sapporo Maternity Women’s Minamiichijyo Clinic, Sapporo, Japan), Hitoshi Okubo, M.D. (Sapporo Maternity Women’s Hospital, Sapporo), Katsushiro Tsukamoto, M.D. (Shiroishi Obstetrics & Gynecology Hospital, Sapporo), Masahiro Matsuura, M.D. (Misono Maternity Clinic, Sapporo), Kunihiro Minami, M.D. (Sapporo Toho Hospital, Sapporo), Masaki Hashimoto, M.D. (Hashimoto Clinic, Sapporo), Hirobumi Kamiya, M.D. (Kamiya Ladies’ Clinic, Sapporo), Teruko Yasuda, M.D. (Yoshio Clinic, Sapporo), Yutaka Morimura, M.D. (Tsuboi Hospital, Koriyama, Japan), Katsumi Yazaki, M.D. (Yazaki Clinic, Takasaki, Japan), Yuichi Sato, M.D. (Sato Hospital, Takasaki), Kiyoko Iesaka, M.D. (Iesaka Obstetrics & Gynecology Clinic, Maebashi, Japan), Hiroshi Seto, M.D. (Seto Hospital, Tokorozawa, Japan), Ken Shimizu, M.D. (Toma Hospital, Kumagaya, Japan), Ken Yoshikawa, M.D. (Kichijouji Ladies’ Clinic, Musashino, Japan), Ryuichiro Sho, M.D. (Sho Hospital, Tokyo), Masao Nakabayashi, M.D. (Aiiku Hospital, Tokyo), Shizuko Sasaki, M.D. (Matsushima Women’s & Children’s Hospital, Tokyo), Masataka Karube, M.D. (New Medical Research System Clinic, Hachioji, Japan), Katsuyuki Kinoshita, M.D. (Seijo Kinoshita Hospital, Tokyo), Go Kika, M.D. (Ikegami General Hospital, Tokyo), Akira Matsunobu, M.D. (Matsunobu Ladies Clinic, Yokohama, Japan), Toshihiko Kondo, M.D. (Kondo Ladies Clinic, Kawasaki, Japan), and Hiroko Mouri, M.D. (Rinkan Clinic, Yamato, Japan).

Список литературы:
1. Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment.Drugs 2001;61:1735-50.
2. Marques A, Bahamondes L, Aldrighi JM, Petta CA. Quality of life in Brazilian women with endometriosis assessed through a medical outcome questionnaire. J Reprod Med 2004;49:115-20.
3. Momoeda M, Taketani Y, Terakawa N, Hoshiai H, Tanaka K, Tsutsumi O, et al. Is endometriosis really associated with pain? Gynecol Obstet Invest 2002;54(Suppl 1):18-23.
4. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med 2001;345:266-75.
5. Crosignani PG, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update 2006;12:179-89.
6. Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998;56:825-33.
7. Moore C, CarolW,Graser T, Mellinger U,Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest 1999;18:271-8.
8. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod 2001;7:341-7.
9. Horie S, Harada T, Mitsunari M, Taniguchi F, Iwabe T, Terakawa N. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2005;83:1530-5.
10. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs Today 1999;35(Suppl C):41-52.
11. Fukuhara S, Bito S, Green J, Hsiao A, Kurokawa K. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol 1998;51:1037-44.
12. Fukuhara S,Ware JE, Kosinski M,Wada S, Gandek B. Psychometric and clinical tests of validity of the Japanese SF-36 Health Survey. J Clin Epidemiol 1998;51:1045-53.
13. Uemura T, Suzuki N, Mohri J, Katagiri N, Osada H, Minaguchi H. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on the bone mineral density of patients with endometriosis. Fertil Steril 1994;62: 246-50.
14. Kaminski K, Fiegler P, Marr J, Moore C. Treatment of endometriosis with dienogest: preliminary report. Ginekol Pol 2001;72:299-304.
15. Graser T, Muller A, Mellinger U, Muck AO, Lippert TH, Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest-a dose-ranging study. Maturitas 2000;35: 253-61.
16. Yamazaki S, Nitta H, MurakamiY, Fukuhara S. Association between ambient air pollution and health-related quality of life in Japan: ecological study. Int J Environ Health Res 2005;15:383-91.
17. Dallenbach-Hellweg G. The influence of contraceptive steroids on the histological appearance of the endometrium. In: Diczfalusy E, Fraser IS, Webb FTG, eds. Endometrial bleeding and steroidal contraception. Bath, England: Pitman Press, 1980:153-73.
18. Fraser IS. Bleeding arising from the use of exogenous steroids. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1999;13:203-22.
19. Irahara M, Harada T, Momoeda M, Tamaki Y. Hormonal and histological study on irregular genital bleeding in patients with endometriosis during treatment with dienogest, a novel progestational therapeutic agent. Reprod Med Biol 2007;6:223-8.
20. Hornstein MD, Surrey ES,WeisbergGW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Obstet Gynecol 1998;91:16-24

В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата.

Актуальность

Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Несмотря на наличие многих противоречий относительно механизмов, ответственных за его патогенез и прогрессирование, широко известно, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2], рассматриваются также генетические и эпигенетические механизмы [3].

Проблема терапии эндометриоза (как внутреннего, так и наружного) остается не решенной по настоящее время. Основные цели лечения данного заболевания: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактика рецидивов, что уменьшает необходимость радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщины [1].

Многообразие клинических проявлений, вариабельность ответов на гормональную терапию требуют индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. По мнению практического комитета American Society for Reproductive Medicine (Американское общество репродуктивной медицины), «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозных методов и предотвращения повторных хирургических процедур» [4].

Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры [5]. Частота глубоких инфильтративных форм составляет 20% от всех случаев заболевания, причем маточно-крестцовые связки являются наиболее частой локализацией [6]. Два патогенетических механизма объясняют боль, связанную с глубоким инфильтративным эндометриозом: хроническое воспаление, связанное с метаболической активностью эктопического эпителия, и вторичный фиброз, обусловленный внедрением эндометриоидных желез в рубцовую ткань [7]. Лечение глубокого инфильтративного эндометриоза может быть как хирургическим, направленным на восстановление нормальной анатомии путем удаления эндометриоидных очагов, так и консервативным (гормональным). Глубокий инфильтративный эндометриоз вызывает наиболее тяжелую боль, с потенциально серьезными клиническими последствиями и наибольшим риском в случае проведения операции. Пациенток с такой патологией следует относить к группе высокого риска, и в качестве первой линии терапии им следует назначать прогестины [8]. Многочисленные опубликованные исследования свидетельствуют, что выбор тактики, направленной на хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза, во многих случаях считается сложной задачей, потому что операция может быть сопряжена со значительными техническими трудностями и риском серьезных осложнений [9]. При глубоком инфильтративном эндометриозе требуется максимально полное иссечение очагов для уменьшения симптомов, связанных с поражением [10]. Однако оперативное лечение не всегда адекватно. Так, по данным некоторых авторов, частота послеоперационных рецидивов эндометриоза составила 30% и 43% через 4 и 8 лет после операции соответственно [11].
Поэтому сохраняется потребность в эффективной, безопасной и хорошо переносимой медикаментозной терапии, которую при необходимости можно применять длительно. Для снижения частоты рецидивирования и интенсивности тазовой боли требуется проведение консервативной терапии, прежде всего гормонами [7, 12, 13].
Однако проблема целенаправленного выбора препарата для проведения лекарственной терапии продолжает относиться к разряду приоритетных. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным средствам лечения первой линии относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Однако КОК не имеют официально зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, а также клинических доказательств эффективности [14]. Следует учитывать потенциально неблагоприятное влияние длительного применения КОК на прогрессирование эндометриоза. В противоположность этому существуют рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность применения прогестинов, и не только для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, но и для подавления роста эндометриальных эктопий. Поэтому их следует рассматривать как препараты первой линии в лечении эндометриоза [15].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом [16].

Диеногест в терапии эндометриоза

Прогестины рассматриваются как альтернативный вариант для ингибирования пролиферации эстроген-индуцированного поражения и уменьшения боли, связанной с эндометриозом [17]. Вызывая аменорею и останавливая менструальное кровотечение (и рефлюкс), или даже просто уменьшая его тяжесть, они приводят к уменьшению попадания эритроцитов в брюшную полость. Это ведет к уменьшению окислительного стресса, который является основным источником воспаления, вызванного избытком свободного железа и гема в малом тазу [18]. Диеногест является единственным прогестагеном, который был разработан специально для лечения эндометриоза. Среди пероральных прогестинов диеногест уникален тем, что систематически исследуется для лечения эндометриоза в комплексных доклинических и клинических исследовательских программах [19–22]. Диеногест зарегистрирован в Российской Федерации в 2011 г.

Диеногест (например, препарат Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [21]. Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [23].
Исследования показали, что диеногест оказывает ановуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток. Прогестины ингибируют рост эндометриотической ткани, вызывая децидуализацию с последующей атрофией эндометриотических имплантатов [4].
Дополнительные механизмы действия включают подавление опосредованного матриксными металлопротеиназами роста и имплантации эктопического эндометрия [24] и ингибирование ангиогенеза [25]. С другой стороны, диеногест способен улучшить чувствительность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения изоформ B/A рецептора прогестерона [26]. Точные механизмы ослабления прогестеронового ответа у пациентов с эндометриозом остаются неясными. Возможно, нарушение действия прогестерона в эндометрии пациенток с эндометриозом может быть связано с врожденной устойчивостью самого эндометрия к прогестерону, а не с нарушением секреции прогестерона. Фармакологические механизмы действия диеногеста могут включать антиовуляторную активность, приводящую к снижению сывороточных уровней эстрадиола, и прямое антипролиферативное и противовоспалительное действие на клетки эндометрия. Диеногест значительно снижает уровень эстрогенов в эндометриотической ткани за счет ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 в стромальных клетках эндометриом яичников, увеличивает апоптоз эндометриотических клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов эндометриотическими стромальными клетками [27]. Кроме того, он снижает продукцию и высвобождение индуцированных эстрадиолом ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, что подтверждает выявленное подавление ангиогенеза, ранее показанное на модели мыши [28]. Кроме того, диеногест способен стимулировать апоптоз в эндометриоидных клетках [29].

Анализ длительного применения диеногеста

Сказанное выше требует проанализировать длительное применение диеногеста для лечения эндометриоза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение диеногестом в течение 12 нед. было более эффективным, чем лечение плацебо, в уменьшении боли, связанной с эндометриозом. Примерно аналогичные результаты получены при анализе применения диеногеста в дозе 2 мг/сут на протяжении 24 нед. [30]. Последующее наблюдение за пациентками до 53 нед. также показало устойчивое уменьшение тазовой боли с минимальными побочными эффектами [31]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Визанна, к наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне [32]. Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований со сроками лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут до 65 нед. показал, что побочные эффекты, связанные с приемом диеногеста 2 мг, встречались относительно редко и хорошо переносились пациентками [33]. Есть мнение о том, что частота возникновения кровотечения зависит от исходного уровня эстрогенов, который, в свою очередь, зависит от массы тела. Так, исследование T. Strowitzki et al. показало, что средний уровень эстрадиола в сыворотке крови у европейских женщин, принимающих диеногест, составил приблизительно 66,7 пг/мл при средней массе тела 62,4 кг [34], тогда как в Японии — 38 пг/мл при средней массе тела 52,1 кг [35].

Текущий объединенный анализ показывает, что среднее изменение массы тела при продолжении лечения диеногестом до 62 нед. невелико и существенно не отличается от наблюдаемого в группе плацебо [33].

Важным преимуществом диеногеста считается то, что он не снижает минеральную плотность костной ткани и не вызывает побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенией, и поэтому может назначаться в течение более длительного периода [30]. Уровень эстрадиола при лечении диеногестом в дозе 2 мг/сут прогрессивно снижался и составил 36±13 пг/мл через 36 мес. и 28±12 пг/мл через 60 мес. лечения [34]. Таким образом, уровни эстрадиола сохраняются в пределах «терапевтического окна», предложенного в теории порога Барбьери — 30–50 пг/мл [36], при котором подавление уровня эстрогенов является достаточным для ингибирования роста эндометриотических поражений, но достаточно умеренным для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов [37]. Это имеет особо важное значение для лечения девушек-подростков и молодых женщин, поскольку они еще не достигли максимальной плотности костной ткани.

Например, при использовании агонистов ГнРГ для лечения эндометриоза на сегодняшний день единственным вариантом восстановления уровня эстрадиола, достаточного, чтобы избежать симптомов менопаузы и потери минеральной плотности костной ткани, является совместное применение агониста ГнРГ и эстрогенов/прогестинов (add-back терапия). Однако дополнительное введение эстрогенов может привести к прогрессированию заболевания и увеличить стоимость лечения.

Продолжительная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут также показала достоверное уменьшение болевого синдрома через 24–52 нед. с допустимыми побочными эффектами [21]. По сравнению с прогестинами с андрогенной активностью, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, диеногест имеет более благоприятный профиль безопасности с низкими падениями андрогенных влияний. Показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут является более эффективным, чем дидрогестерон в дозе 10 мг 2 р./сут для облегчения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, с соответствующим профилем безопасности. Этот вывод имеет большое значение, т. к. тазовая боль является одним из самых важных симптомов эндометриоза [38]. Ранние исследования показали, что нет убедительных доказательств в пользу терапевтического применения дидрогестерона при эндометриозе [39]. Кроме того, национальные клинические рекомендации по терапии эндометриоза заявляют, что применение прогестагенов в циклическом режиме (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) неэффективно в сравнении с плацебо [40].

Заключение

Всесторонние обзоры литературы по применению прогестинов у пациенток с различными формами глубокого эндометриоза уже существуют [41–43]. Прогестины часто и успешно применяются в качестве монотерапии при эндометриозе, и, поскольку они не повышают тромботический риск, их можно смело рекомендовать многим женщинам с противопоказаниями к терапии эстрогенами [44] или с их непереносимостью [43]. Таким образом, терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут однократно (например, Визанна) обладает благоприятным профилем безопасности и хорошо переносится при лечении эндометриоза. Убедительные данные по безопасности и переносимости в сочетании с высокими показателями эффективности являются ключевыми характеристиками при выборе оптимальной терапии для длительного применения препарата при эндометриозе [23]. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, получавших диеногест в течение 12 мес., зарегистрировано снижение диспареунии [45]. Одним из путей повышения эффективности лечения некоторых форм инфильтративного эндометриоза (ректовагинальные поражения) является вагинальный путь введения препарата, что заслуживает дальнейшего внимания [46].

Прогестины, в т. ч. диеногест, подобно всем другим лекарствам для терапии эндометриоза, подавляют, но не лечат эктопические очаги. Следовательно, их действие сохраняется до тех пор, пока они используются, и симптомы обычно рецидивируют после прекращения лечения. Это не должно рассматриваться как неэффективность лечения. Известно, что подавляющее большинство хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и др.) требуют медикаментозной терапии на протяжении длительного периода, а иногда и пожизненно, но не излечиваются. Поэтому и лечение эндометриоза как хронического заболевания следует планировать на длительный период, вплоть до наступления менопаузы [47, 48]. Терапевтическая стратегия, основанная на долгосрочном приеме прогестинов, позволяет минимизировать количество различных исследований и посещений гинеколога, снизить затраты и риск хирургического вмешательства. Практическая проблема здесь заключается в определении того, когда медикаментозная терапия является более выгодной по сравнению с операцией, принимая во внимание, что, если выбрано гормональное лечение, оно должно продолжаться до желаемой беременности или физиологической менопаузы. Прием прогестинов может предопределить долгосрочное лечение в обход оперативного вмешательства, и на этот важный аспект необходимо обратить внимание пациентки, как и на то, что хирургическая операция как изолированная мера не гарантирует окончательного облегчения симптомов [49].

Признание генитального эндометриоза хроническим заболеванием в конце ХХ в. явилось одним из важнейших научных достижений в исследовании и лечении этого «загадочного» многосимптомного и полиорганного заболевания. Хронический характер болезни нацеливает врача и пациентку на длительную комплексную индивидуальную терапию. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные свидетельствуют, что назначение диеногеста (например, Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения является эффективным методом терапии эндометриоза, обладающим высоким профилем безопасности и переносимости [50].

Сведения об авторах:

¹Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

²Малых Наталья Евгеньевна — к.м.н., врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

¹ФГБОУ ВО «ТулГУ». 300012, Россия, г. Тула, проспект Ленина, д. 92.

²ООО «Консультант Фарм». 300041, Россия, г. Тула, ул. Коминтерна, д. 20.

Контактная информация: Волков Валерий Георгиевич, e-mail: valvol@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов cтатья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер». Статья поступила 29.07.2019.

About the authors:

¹Valeriy G. Volkov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

²Natal’ya E. Malykh — MD, PhD, doctor of highest category, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

¹Tula State University. 92, Lenin Ave., Tula, 300012, Russian Federation

²Tula Multidisciplinary Medical Center “Consultant Farm”. 20, Kominterna str., Tula, 300041, Russian Federation.

Contact information: Valeriy G. Volkov, e-mail: valvol@yandex.ru.

Financial Disclosure: no author has afinancial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: financial support for the publication was provided by “Bayer”. Received 29.07.2019.

Источник

Аденомиоз это одно из наиболее серьезных заболеваний женской половой сферы. К самым типичным симптомам относятся меноррагия, тазовая боль и дисменорея. Довольно часто аденомиоз и лейоматоз сочетаются друг с другом, что существенно затрудняет дифференциацию этих состояний. Несмотря на то, что специалистам аденомиоз известен более века, данные эпидемиологических исследований крайне ограничены. Минимально инвазивные процедуры, выполняющиеся с целью лечения аденомиоза имеют ограниченную эффективность. В задачи представленного обзора вошла оценка имеющихся эпидемиологических данных, факторов риска и клинических фенотипов с целью оценки существующего на сегодняшний день опыта хирургических и терапевтических методов лечения аденомиоза.

В 1860 г. немецким патологоанатомом Carl von Rokitansky были впервые описаны изменения миометрия, соответствующие аденомиозу. Данным термином сегодня принято называть доброкачественную инвазию стромальных и железистых клеток эндометрия в миометрий, приводящую к увеличению размеров матки за счет гипертрофии и гиперплазии прилежащих миоцитов [1, 2].

По данным различных источников, распространенность аденомиоза колеблется в широком диапазоне – от 5 до 70% [3], что, по всей видимости, связано с методологией постановки диагноза. Гистопатологически при гистерэктомиях аденомиоз выявляется в 20–30% случаев [4–9]. Не менее чем у 70% пациенток диагноз ставится до менопаузы, что характерно для гормонозависимых заболеваний половых органов [9]. Кроме того, бытует мнение о существовании этнических групп, среди которых аденомиоз встречается чаще [8]. Независимо от того, какова истинная распространенность этого заболевания, оно относится к одному из наиболее серьезных в связи с масштабом влияния, которое оно оказывает на женскую половую сферу.

При выраженном аденомиозе пациентке нередко предлагается выполнение гистерэктомии. При этом известно, что, даже несмотря на разработку новых подходов к предоперационной подготовке и послеоперационному ведению пациентов, удаление матки сопровождается снижением качества жизни женщин [10]. Это заставляет ученых искать альтернативные пути решения проблемы. Радикальные хирургические подходы не приемлемы и для пациенток, желающих сохранить свой репродуктивный потенциал.

Сегодня намного шире применяется медикаментозная терапия, направленная на купирование симптомов болезни или временный регресс очагов аденомиоза. Используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены, даназол, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) [10]. Каждая группа препаратов имеет свои преимущества и недостатки. НПВП эффективно купируют болевой синдром, однако не влияют на интенсивность кровотечений и не оказывают патогенетического влияния на гетеротопический эндометрий [11]. Терапия аГнРГ положительно влияет на частоту наступления беременностей в последующих естественных циклах или циклах экстрокорпорального оплодотворения женщин с эндометриозом [12]. Более того, частое сочетание эндометриоза и миомы матки позволяет применять аГнРГ для одновременного уменьшения размеров миоматозных узлов [13, 14]. Однако терапия аГнРГ характеризуется развитием гипоэстрогенных нарушений [15] и не может назначаться на длительный срок.

Эффективность даназола не уступает аГнРГ, но его применение сопряжено с развитием серьезных побочных эффектов [16], что значительно затрудняет его использование в современной практике. КОК известны хорошим профилем переносимости, возможностью длительного назначения при терапии эндометриоза [17], однако и они не лишены недостатков, т.к. не имеют зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза. Ряд состояний и заболеваний (см. таблицу) ограничивает широкое применение КОК, (Медицинские критерии приемлемости контрацепции в РФ, 2012):

курящие или бросившие курение менее года назад женщины в возрасте старше 35 лет;
тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной вены в анамнезе/в настоящее время;
артериальная гипертензия (не корригированная);
наличие тромбогенных мутаций;
первые 6 месяцев после родов при сохранении грудного вскармливания;
холестаз на фоне приема КОК;
хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
осложненные клапанные пороки сердца;
сахарный диабет с длительностью течения заболевания более 20 лет или при наличии сосудистых осложнений;
острый гепатит (на момент начала терапии).

Гестагены представляют собой группу препаратов, обладающих антигонадотропными свойствами, что обеспечивает подавление гормональной стимуляции эндометриоидных клеток. Под действием гестагенов также происходит снижение пролиферативной активности в очагах эндометриоза [18]. Препараты этой группы могут назначаться длительно и имеют гораздо меньший перечень противопоказаний, чем гестагены, комбинированные с эстрогенами.

В последние годы активно изучается эффективность диеногеста в дозе 2 мг в сутки для пациенток с генитальными формами эндометриоза. Среди работ, посвященных этой теме, крайне мало внимания уделено вопросу применения диеногеста при аденомиозе [19–21]. Нами проанализированы результаты лечения 42 женщин с диффузной формой аденомиоза путем назначения диеногеста в дозе 2 мг в сутки в непрерывном режиме на протяжении 12–14 мес. Возраст женщин составил в среднем 38±4,9 года. Основной диагноз – аденомиоз у каждой пациентки был подтвержден путем проведения трансвагинального ультразвукового исследования и магнитно-резонанской томографии. В половине случаев (47,6%; n=20) пациенткам предварительно была выполнена гистероскопия по поводу доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия, при которой отмечалось расширение полости (45%), неровность стенок матки (40%), усиление сосудистого рисунка матки (15%) и сужение в области устьев маточных труб (5%). Остальным 22 (52,4%) пациенткам предварительно выполнена лапароскопия по поводу заболеваний придатков матки (опухолевидные образования яичников – 91%, гидросальпинкс – 9%). Во время операции матка всех пациенток имела шаровидную форму, у 32% на тазовой брюшине и/или крестцово-маточных связках присутствовали эндометриоидные гетеротопии. В наших наблюдениях встречалась как нормальная, так и «мраморная» окраска серозного покрова матки и этот признак никак не коррелировал со степенью эндометриоидного поражения.

В структуре жалоб первое место (74%) занимала меноррагия. Межменструальные кровяные выделения из половых путей беспокоили 4 (9,5%) женщин. Клинико-лабораторное обследование выявило у 11 пациенток анемию легкой и у 9 средней степеней тяжести (26 и 21,4% соответственно). Дисменорея встречалась у 28,6% больных. Пациентки проходили полное клинико-лабораторное обследование до начала терапии и через год лечения, в т.ч. биохимический анализ крови и показатели свертывающей системы крови, измерение артериального давления, массы тела, ультразвуковое исследование, МРТ. Через 1 и 3 месяца от начала приема диеногеста проведена дополнительная оценка биохимического профиля крови, уровня гемоглобина и показателей свертываемости. При каждом посещении пациентки оценивали свои болевые ощущения при помощи психометрической визуально-аналоговой шкалы, интенсивность и количество дней кровотечений, наличие побочных нежелательных явлений.

Анализ полученных результатов показал, что к концу первого, третьего и двенадцатого месяцев лечения 41,7; 66,7 и 91,7% пациенток соответственно отметили значительное уменьшение боли. К концу третьего месяца лечения все женщины отмечали нормализацию объема менструальной кровопотери. Повышение гемоглобина до уровня ≥ 120 г/л за тот же период произошло у 16 из 20 (80%) пациенток . К концу 12-го месяца лечения показатели гемоглобина нормализовались у всех больных.

Диеногест в дозе 2 мг показал свою метаболическую нейтральность. На протяжении всего периода наблюдения не было зарегистрировано статистически значимых изменений уровня глюкозы, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, холестерина и триглицеридов. Показатели свертывающей системы крови (время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, концентрация фибриногена, тромбиновое время и растворимый фибрин-мономерный комплекс, а также уровень артериального давления тоже оставались в пределах нормальных значений. При контрольных ультразвуковых исследованиях после лечения диеногестом 2 мг/сут в течении 12 месяцев положительное изменение отмечено у всех пациенток. Увеличивалась гомогенность структуры миометрия, уходила «ячеистость и сетчатость» миометрия, увеличивалась четкость границ между мио- и эндометрием. Меньше всего изменения коснулись симптома «частокола», по всей видимости за счет необратимости фиброзно-склеротических изменений в стенке матки. В 95% случаев отмечено уменьшение размеров матки на 54–102 см3.

К концу года приема препарата увеличение массы тела было зарегистрировано у 7,1% пациенток, в среднем на 2,2% от исходной массы тела. Жалобы на периодические головные боли предъявляли 9,5% пациенток, на усиление жирности кожи лица и акне – 2,3%. Кровотечения прорыва в первые три месяца лечения отмечали 30,9% пациенток. К концу первого года лечения – 9,5%. В основном они имели характер скудных выделений («споттинг», 87%), а продолжительность каждого эпизода составляла 5±3,2 дня. Интересно, что аналогичное число женщин до начала лечения предъявляли жалобы на межменструальные кровяные выделения. Нередко пациентки отмечали аменорею, которую можно расценивать как благоприятный результат лечения. Через год терапии диеногестом у 35,7% женщин менструально-подобные реакции, так же как кровотечения прорыва, отсутствовали. Наши наблюдения показали, что при назначении терапии диеногестом (2 мг) пациенткам с диффузной формой аденомиоза не только отмечается улучшение их самочувствия и клинических проявлений заболевания, но и имеются достоверные инструментально-лабораторные маркеры безопасности и эффективности терапии.

Проведение дальнейших полномасштабных исследований позволит оценить место диеногеста в лечении сочетанных гиперпластических заболеваний миометрия, сравнить его эффективность с другими группами препаратов, обосновать оптимальную продолжительность лечения при различных формах заболевания.

В.В. Коренная – ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДИЕНОГЕСТ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Химическое название

Химические свойства

Диеногест, что это за гормон?

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Передозировка

Взаимодействие

Условия продажи

Условия хранения

Срок годности

Особые указания

При беременности и лактации

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Отзывы о Диеногесте

Цена Диеногеста, где купить

Комментарии

Актуальность

Диеногест в терапии эндометриоза

Анализ длительного применения диеногеста

Заключение

Показания активного вещества
ДИЕНОГЕСТ