Диферелин трипторелин инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N011452/01

Торговое наименование препарата

Диферелин®

Международное непатентованное наименование

Трипторелин

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия

Состав

Лиофилизат (1 флакон):

Активный компонент:

Трипторелина ацетат, 4,375* мг

в пересчете на трипторелин 3,75 мг

Вспомогательные компоненты:

Сополимер DL-молочной и гликолевой кислот — около 160** мг; маннитол — 85 мг; кармеллоза натрия — 30 мг; полисорбат-80 — 2 мг.

Растворитель (1 ампула):

Маннитол 16,00 мг; вода для инъекций до 2000 мг.

* С учетом особенностей лекарственной формы, в препарат заложен избыток действующего вещества для обеспечения введения эффективной дозы.

** Количество зависит от уровня капсулирования.

Описание

Лиофилизат: Лиофилизированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, диспергирующийся в прилагаемом растворителе собразованием суспензии белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель: Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, гонадотропин-рилизинг гормона аналог

Код АТХ

L02AE04

Фармакодинамика:

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции тестикул и яичников. Исследования на животных позволили предположить о наличии также другого механизма действия: прямого влияния на половые железы путем снижения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.

Рак предстательной железы

В начальном периоде применение трипторелина может привести к временному повышению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также к повышению концентрации тестостерона в плазме крови (внезапное обострение болезни — «вспышка»). При длительном применении трипторелина, приблизительно на 2-3 неделе после начала терапии, снижается концентрация ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению тестостерона в плазме крови до показателей, соответствующих состоянию после хирургической кастрации.

Применение трипторелина может уменьшить выраженность функциональных и объективных симптомов рака предстательной железы.

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Ингибирование трипторелином гипофизарной гонадотропной гиперфункции при преждевременном половом созревании центрального генеза, как у девочек, так и у мальчиков проявляется в виде подавления секреции эстрадиола или тестостерона, снижения пика ЛГ и улучшения соотношения костного возраста и календарного возраста.

Эндометриоз

Непрерывное применение трипторелина подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Женское бесплодие

Непрерывное применение трипторелина ингибирует секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), что обеспечивает подавление пика концентрации эндогенного ЛГ, позволяя повысить качество фолликулогенеза и снизить атрезию фолликулов.

Фибромиома матки

Проводимые исследования показали регулярное и резко выраженное снижение объема определенных фибромиом матки. Данное снижение является максимальным в ходе третьего месяца лечения.

Применение трипторелина вызывает аменорею у большинства пациенток после первого месяца лечения. Это позволяет скорректировать возможное развитие анемии, возникающей в результате меноррагии и/или метроррагии.

Рак молочной железы

Проведенные исследования показали, что у пациенток с сохранившейся менструальной функцией, с гормонозависимым раком молочной железы ранних стадий (Т1-Т4, N0-N2a, М0), адъювантное применение трипторелина подавляет функцию яичников, что, в свою очередь, подавляет секрецию эстрадиола, являющегося основным источником эстрогена.

Фармакокинетика:

После внутримышечного введения пролонгированной формы препарата наступает начальная стадия быстрого высвобождения лекарственного вещества с последующей фазой постоянного высвобождения трипторелина в течение 28 дней.

После внутримышечной инъекции препарата Диферелин 3,75 мг у пациентов с эндометриозом или миомой матки максимальный уровень трипторелина в крови достигается в пределах от 2 до 6 часов после инъекции, пик концентрации составляет 11 нг/мл. Нет никаких доказательств накопления препарата при применении в последующие шесть месяцев терапии при ежемесячном введении.

Минимальная концентрация препарата в крови колеблется между 0,1 и 0,2 нг/мл. Биодоступность препарата с замедленным высвобождением составляет около 50%.

Эти данные наблюдались в исследованиях у пациенток с эндометриозом и фибромой матки и они могут быть экстраполированы на пациентов с раком молочной железы, так как не ожидается, что болезнь может повлиять на пролонгированное действие препарата.

Показания:

— Рак предстательной железы:

— лечение местнораспространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;

— лечение метастатического рака предстательной железы.

— Преждевременное половое созревание центрального генеза (начало у девочек до 8 лет и у мальчиков — до 10 лет).

— Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I — IV).

— Женское бесплодие:

проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами (чМГ, ФСГ, чХГ) в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона.

— Предоперационное лечение фибромиомы матки:у пациенток с анемией (содержание гемоглобина < 8 г/дл);

— в случаях, когда уменьшение размера фибромиомы необходимо для упрощения или изменения хирургической техники: эндоскопическая хирургия, трансвагинальная хирургия.

— Рак молочной железы:

— адъювантная терапия у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы стадий (Т1-Т4, N0-N2a, МО) в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у пациенток с высоким риском рецидива, получавших химиотерапию и сохранивших менструальную функцию.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к препарату Диферелин^®, его компонентам, растворителю или другим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона;

— У мужчин — состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии;

— У женщин — беременность, период грудного вскармливания; при терапии рака молочной железы: противопоказано начало приема ингибитора ароматазы ранее, чем через 3-4 недели после инъекции трипторелина.

— У детей при преждевременном половом созревании — подростковый возраст (у мальчиков старше 13 лет, у девочек — старше 12 лет).

С осторожностью:

— У пациентов с остеопорозом и при высоком риске его развития;

— У женщин с синдромом поликистозных яичников;

— У пациентов с депрессией;

— При проведении андрогенной депривации у мужчин с высоким риском развития метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний;

— При проведении долговременной андрогенной депривации у пациентов с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA или класса III;

— У детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза с прогрессирующей опухолью гипофиза.

Беременность и лактация:

Беременность

Беременность должна быть исключена до начала терапии препаратом Диферелин® 3,75 мг.

Трипторелин противопоказан во время беременности, поскольку

одновременное применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта и отклонениями развития плода. До начала лечения женщины детородного возраста должны быть тщательно обследованы с целью исключения беременности. Во время терапии должны применяться негормональные методы контрацепции до возобновления менструаций.

Нет клинических доказательств для предположения причинной связи между приемом трипторелина во время беременности и любыми последующими аномалиями развития плода, течением беременности или исходом беременности.

Период грудного вскармливания

Трипторелин противопоказан в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Препарат вводят только внутримышечно.

Рак предстательной железы

Препарат Диферелин^® вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг 1 раз каждые 4 недели.

При лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

Преждевременное половое созревание центрального генеза

— Дети с массой тела ниже 20 кг: половина (1/2) дозы вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят половину объема восстановленной суспензии.

— Дети с массой тела от 20 кг до 30 кг: две трети (2/3) дозы вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят две трети объема восстановленной суспензии.

— Дети с массой тела более 30 кг: одна доза (3,75 мг) вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят весь объем восстановленной суспензии.

Терапия у девочек и у мальчиков должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста. Не рекомендуется продолжать лечение у девочек с костным возрастом, соответствующим 12-летнему физиологическому возрасту. Существует ограниченное количество данных, доступных для определения момента прекращения терапии у мальчиков, основываясь на костном возрасте, однако, рекомендуется прекратить терапию у мальчиков с костным возрастом, соответствующим физиологическому возрасту 13-14 лет.

Эндометриоз

Препарат должен быть введен в первые 5 дней менструального цикла — в дозе 3,75 мг каждые 4 недели.

Продолжительность терапии зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и клинической картины (функциональных и анатомических изменений) на фоне лечения. Как правило, продолжительность терапии эндометриоза должна составлять от 4 до 6 месяцев. Не рекомендуется проводить второй курс терапии трипторелином или другими аналогами ГнРГ.

Женское бесплодие

Обычный режим соответствует дозе 3,75 мг (одному флакону) препарата Диферелин ^®, введенного внутримышечно на второй день менструального цикла. Комбинирование с гонадотропинами выполняется после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов плазмы менее 50 пг/мл), как правило, примерно через 15 дней после введения препарата Диферелин®.

Предоперационное лечение фибромиомы матки

Препарат должен быть введен в первые 5 дней менструального цикла. Введение препарата Диферелин® должно проводиться каждые 4 недели в дозе 3,75 мг.

Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяцев.

Рак молочной железы

Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недели в комбинации с терапией тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Терапия трипторелином должна быть начата как минимум за 3 — 4 недели до начала приема ингибитора ароматазы. Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пременопаузе.

Рекомендуемый курс лечения для адьювантной терапии в комбинации с другими гормональными препаратами — до 5 лет.

Так как Диферелин 3,75 мг перед введением имеет лекарственную форму суспензии из микрочастиц, следует строго следить за тем, чтобы не допустить внутривенного введения препарата.

Применение у особых категорий пациентов

Коррекции дозы у пожилых пациентов и при нарушении функции почек не требуется.

Правила приготовления суспензии

Лиофилизат должен быть восстановлен при помощи прилагаемого растворителя непосредственно перед проведением инъекции путем аккуратного взбалтывания флакона до получения молочно-белой суспензии (перед проведением инъекции внимательно прочитайте инструкцию).

Инструкция по использованию

1 — Подготовка пациента до приготовления препарата
Подготовьте пациента, продезинфицировав кожу ягодичной области в предполагаемом месте инъекции. Эта процедура должна быть проведена в первую очередь, так как после восстановления препарат должен быть введен незамедлительно. 2 — Приготовление инъекции В комплект упаковки входят две иглы: — Игла 1: игла (38 мм) без защитного устройства, используемая для восстановления суспензии — Игла 2: игла (38 мм) с защитным устройством, используемая для инъекции игла 1 — 38 мм игла 2 — 38 мм Калибр иглы 20 Наличие пузырьков на стенках верхушки флакона с лиофилизатом считается нормой для внешнего вида препарата.
2а о Возьмите ампулу с растворителем. Легко постучите по верхушке ампулы, чтобы та часть раствора, которая может накопиться в верхней части, стекла в основное тело ампулы. о Наденьте иглу 1 (без защитного устройства) на шприц. Пока не снимайте защитный колпачок с иглы. о Отломите верхушку ампулы, держа ее точкой надлома повернутой к себе. о Удалите защитный колпачок с иглы 1. Поместите иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц. о Отложите шприц, содержащий растворитель.
2b о Возьмите флакон с лиофилизатом; легко постучите по верхушке флакона, чтобы возможно скопившийся в верхней части флакона порошок ссыпался на дно. о Удалите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона. о Возьмите шприц, содержащий растворитель, и вставьте иглу вертикально во флакон, проткнув резиновую пробку. Медленно введите растворитель так, чтобы постараться смыть следы порошка со стенок флакона на дно.
2с о Потяните иглу 1 так, чтобы ее кончик не касался жидкого содержимого и восстановите суспензию, аккуратно вращая флакон вгоризонтальной плоскости. Не переворачивайте флакон. о Удостоверьтесь, чтобы в процессе смешивания получилась однородная суспензия. о Если Вы обнаружите присутствие комочков, продолжите аккуратное вращение флакона в горизонтальной плоскости до полного их исчезновения.
2d о После получения однородной суспензии углубите иглу и наберите всю суспензию в шприц (не переворачивая флакон). Во флаконе останется небольшое количество суспензии, которое должно быть утилизировано. Заложенный в состав избыток позволяет компенсировать данную потерю. о Возьмитесь за цветной колпачок держателя иглы. Снимите иглу 1, использованную для восстановления суспензии со шприца. Плотно прикрепите иглу 2 на кончик шприца. о Переместите предохранительный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитное устройство остается в положении, которое вы установили. о Снимите защитный колпачок с иглы. о Удалите воздух из шприца и незамедлительно проведите инъекцию.
3 -Внутримышечная инъекция
о Незамедлительно введите препарат внутримышечно в ягодичную мышцу во избежание осаждения приготовленной инъекции.
4 — После использования
о Активация системы защиты иглы с применением техники использования одной руки. о Примечание: Держите палец за предохранительным кожухом в течение всего времени. Есть два варианта, чтобы активировать систему защиты иглы. о Метод А: нажмите пальцем на кожух по направлению вперед или о Метод В: используя ровную поверхность, надавите на кожух о В обоих случаях следует нажимать твердым быстрым движением до отчетливо услышанного щелчка. о Визуально убедитесь, что игла полностью заблокирована. Использованные иглы, неиспользованная суспензия или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартной медицинской практикой или в соответствии с рекомендациями вашего врача.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты у мужчин

Как видно из опыта применения других агонистов ГнРГ или после хирургической кастрации, наиболее частые побочные действия при применении трипторелина были связаны с его ожидаемыми фармакологическими эффектами: начальное увеличение концентрации тестостерона, а затем почти полное подавление синтеза тестостерона. Эти эффекты включают «приливы» (50%), эректильную дисфункцию (4%) и снижение либидо (3%).

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикоментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена.

Следовательно, они представлены с частотой «неизвестно».

*Частота представлена на основе данных, полученных при применении у всех аналогов ГнРГ.

Трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции. В связи с этим у небольшого процента пациентов (≤5%) может отмечаться временное ухудшение симптомов рака предстательной железы, что обычно проявляется нарушениями со стороны мочевыводящих путей (<2%), усилением боли в связи с метастатическим поражением (5%). Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают через одну-две недели. В единичных случаях отмечалась обструкция мочевых путей, или метастатическая компрессия спинного мозга. Вследствие этого пациенты с метастатическими поражениями спинного мозга и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под более тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель после начала терапии. Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может быть связано с повышением риска потери костной массы, развитием остеопороза и увеличением риска переломов костей.

Пациенты, получающие длительную терапию аналогами ГнРГ в комбинации с лучевой терапией, могут испытывать большее количество нежелательных эффектов, особенно, со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с прохождением курса лучевой терапии.

Сообщалось об увеличении содержания лимфоцитов у пациентов, получавших терапию аналогами ГнРГ. Этот вторичный лимфоцитоз, повидимому, связан с кастрацией, индуцированной ГнРГ, и предполагает участие половых гормонов в инволюции тимуса.

Побочные эффекты у женщин

Как следствие снижения концентрации эстрогенов, наиболее частыми побочными эффектами (примерно у 10% женщин и более) были: головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, кровотечения из влагалища, синдром гиперстимуляции яичников, увеличение яичников, боль в области малого таза, боль в животе, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы, повышенное потоотделение, «приливы» и астения.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикаментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены с частотой «неизвестно».

** краткосрочное применение

В начале лечения в период кратковременного увеличения концентрации эстрадиола в плазме крови очень часто (≥ 10%) могут отмечаться симптомы эндометриоза, включающие боль в области малого таза и дисменорею. Эти симптомы являются преходящими и. как правило, исчезают через 1-2 недели. Маточные кровотечения, включая меноррагии, метроррагии могут возникнуть в течение одного месяца после первой инъекции.

При применении трипторелина для лечения бесплодия в сочетании с гонадотропинами может привести к синдрому гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться увеличение яичников, боль в области малого таза и/или боль в животе.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы, что является фактором риска развития остеопороза.

Во время лечения фибромиомы матки рекомендуется регулярно определять ее размеры. Имеется несколько сообщений о кровотечениях у пациенток с подслизистой фиброзной миомой после лечения аналогами ГнРГ. Обычно кровотечение развивалось на 6-10 неделе после начала терапии.

Рак молочной железы

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями на фоне приема трипторелина (в срок) до 5 лет в комбинации с тамоксифеном или с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были: приливы, нарушения опорно-двигательного аппарата, утомляемость, бессонница, гипергидроз, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы и депрессия.

Частота нежелательных реакций, сообщенных на фоне приема трипторелина в комбинации с тамоксифеном (2325 пациентов) или с ингибитором ароматазы (2318 пациентов) представлена в таблице ниже. Классификация следующая: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000).

нежелательные лекарственные реакции (нлр), представленные в таблице выше, должны использоваться как дополнение к нлр, сообщенным у мужчин и у женщин и представленным в соответствующих таблицах выше, для того чтобы более полно описать профиль нлр применения препаратов, супрессирующих функцию яичника, в комбинации либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы.

остеопороз сообщался с более высокой частотой при использовании трипторелина в комбинации с ингибитором ароматазы, чем с тамоксифеном (39% против 25%).

скелетно-мышечные нарушения и ломкость костей более часто сообщались при комбинированной терапии с ингибитором ароматазы, чем в комбинации с тамоксифеном (89% против 76% и 6.8% против 5.2%, соответственно).

гипертензия сообщалась, как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном (23% и 22%, соответственно). гипергликемия и диабет сообщались, как ожидаемое нежелательное явление с большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном (гипергликемия: 2,6% и 3,4%, соответственно; диабет: 2,3% и 2,3%, соответственно).

побочные эффекты у детей

частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100). частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. следовательно, они представлены с частотой «неизвестно».

Передозировка:

О случаях передозировки трипторелина не сообщалось. Данные, полученные у животных, позволяют предположить в случае передозировки влияние трипторелина на концентрацию половых гормонов и, как следствие, на репродуктивные органы.

При передозировке показано симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови, так как данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе.

Рекомендуется принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом ганадотропинов.

Так как длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением препарата Диферелин® 3,75 мг пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксицин, нейролептические препараты и т.п.

Особые указания:

Лечение препаратом Диферелин® необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объема вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано.

Препарат Диферелин® 3,75 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, что является клинически незначимым. Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.

Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед проведением хирургического вмешательства

Перед началом лечения необходимо исключить беременность. Регулярное введение препарата Диферелин® в дозе 3,75 мг (один флакон) каждые четыре недели приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее. Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем, необходимо определять концентрацию эстрадиола плазмы. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл необходимо провести поиск других органических поражений.

Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована о необходимости сообщить своему врачу, если у нее сохраняются регулярные менструации.

В ходе лечения должен быть использован негормональный метод контрацепции, включая 1 месяц после последней инъекции.

Функция яичников восстанавливается после прекращения лечения и овуляция наступает примерно через 2 месяца с момента последней инъекции. В ходе лечения фибромиомы матки рекомендуется регулярно определять ее размер. Имеется несколько сообщений о развитии кровотечений у пациенток с подслизистой фиброзной миомой после лечения аналогами ГнРГ. Обычно кровотечение развивалось на 6-10 неделе после начала терапии.

Женское бесплодие

Ответная реакция яичников на введение трипторелина в сочетании с гонадотропинами может заметно увеличиться у предрасположенных к этому пациенток и в частности, в случаях синдрома поликистозных яичников. Как и при применении других аналогов ГнРГ сообщалось о случаях синдрома гиперстимуляции яичников, связанного с применением трипторелина в сочетании с гонадотропинами.

Ответная реакция яичников на введение одинаковых доз трипторелина в сочетании с гонадотропинами может различаться у пациенток, также реакция может быть различной у одних и тех же пациенток при различных циклах.

Стимуляция овуляции должна проводиться под наблюдением врача и с проведением регулярного лабораторного и инструментального обследования: контроль содержания эстрогенов в плазме и проведение ультразвукового исследования. Если ответная реакция яичников избыточна, то рекомендуется прервать цикл стимуляции и прекратить инъекции гонадотропина.

У пациенток с почечной или печеночной недостаточностью средний период полувыведения трипторелина составляет 7-8 часов по сравнению с 3-5 часами у здоровых людей. Несмотря на длительное воздействие, не предполагается, что трипторелин будет циркулировать во время переноса эмбрионов.

Рак предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

На ранней стадии трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других агонистов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации).

Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленными на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения анти-андрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и ухудшения клинических симптомов.

После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме крови.

Эпидемологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением агонистами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии.

В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.

Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.

Рак молочной железы

В целях обеспечения адекватного подавления функции у женщин в пре­менопаузе, лечение трипторелином следует назначать как минимум за 3-4 недели до начала терапии ингибитором ароматазы. Это необходимо для того, чтобы быть уверенным, что концентрация циркулирующих эстрогенов достигла уровня постменопаузы.

Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстогенов у пациенток в пременопаузе.

Минеральная плотность костей должна быть оценена до начала лечения трипторелином, особенно у женщин, которые имеют множественный риск развития остеопороза. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться и начать получать лечение или профилактику остеопороза при необходимости. Терапия трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы стадий Т1-Т4, N0-N2a, М0 должна проводиться на основе тщательной индивидуальной оценки риск/польза.

Рекомендуется определение концентраций ФСГ и эстрадиола через 3-4 недели после начала терапии трипторелином и до начала терапии ингибитором ароматазы, чтобы удостовериться, что концентрация циркулирующих эстрогенов в крови находится на постменопаузном уровне, и такие обследования рекомендуется повторять каждые три месяца в течение всего периода комбинированного лечения.

Пациенты, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции трипторелина (для формы с месячным высвобождением).

Риск развития нарушений скелетно-мышечной системы (включая скованность или скелетно-мышечную боль) при комбинированной терапии трипторелином либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, приблизительно равен 89% в комбинации с ингибитором ароматазы и 76% в комбинации с тамоксифеном).

Гипертензия сообщалась, как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном. Женщинам в пре-менопаузе и с раком молочной железы, получающим терапию с трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проверять состояние сердечно-сосудистой системы и проводить измерение артериального давления.

Гипергликемия и диабет сообщались, как ожидаемое нежелательное явление с большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе и с раком молочной железы, получающим терапию с трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проводить мониторинг факторов риска развития сахарного диабета путем определения содержания глюкозы в крови на регулярной основе, и, в случае необходимости, начать соответствующую анти-диабетическую терапию, в соответствии с национальными рекомендациями.

Депрессия случалась приблизительно у 50 % пациенток, получающих терапию с трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, во всех лечебных группах исследований TEXT и SOFT, но тяжелая форма депрессии (3-4 стадия) встречалась менее, чем у 5 % пациенток.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с ранее диагностированной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Особое внимание при назначении трипторелина в комбинации с ингибитором ароматазы или с тамоксифеном, должно быть также уделено информации о безопасности по применению ингибитора ароматазы и тамоксифена (в соответствии с инструкцией по препарату, который планируется использовать в комбинации).

Функция половых желез и гипофиза

Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии «гипоталамо — гипофизарно — яичниковой/яичковой системы». Нормальное функционирование половых желез и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведенного во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.

Остеопороз

Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение минеральной плотности костей (МПК).

У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей.

Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК. Особое внимание необходимо уделять пациентам с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания).

У женщин применение агонистов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК в среднем на 1% в месяц (шесть месяцев лечения). Каждые 10% снижения МПК ведут к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2-3 раза. У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии.

Не существует доступных данных о применении трипторелина у пациенток с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, анорексия невроза). Учитывая, что снижение МПК наиболее вероятно у таких пациенток, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.

Использование трипторелина в качестве адьювантной терапии в комбинации либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы связано с высоким риском развития остеопороза. Остеопороз сообщался с более высокой частотой при использовании трипторелина в комбинации с ингибитором ароматазы, чем с тамоксифеном (39% против 25%).

Опухоль гипофиза

Редко применение агонистов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. У этих пациентов возможно развитие кровоизлияния в гипофиз, характеризующееся внезапной головной болью, рвотой, расстройствами зрения и офтальмоплегией.

Депрессия

У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, такими как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (в том числе, тяжелой).

Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Удлинение интервала QT

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением антиандрогенной терапии пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим антиаритмические препараты классов IA и III.

Преждевременное половое созревание

Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра, или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.

Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.

У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработки эстрогена, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение легкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротероном ацетатом.

После окончания лечения происходит развитие пубертатных признаков.

Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность у пациентов, леченных в детском возрасте, до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии.

Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желез или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клеток Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии.

МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения, дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.

После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований, изучающих влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, способность к управлению транспортными средствами и механизмами может быть снижена в связи с головокружением, сонливостью или нарушением зрения, которые являются возможными побочными эффектами на фоне лечения или следствием основного заболевания. При возникновении вышеуказанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 3,75 мг.

Упаковка:

По 3,75 мг трипторелина во флакон из слегка затемненного стекла типа I (Евр.Ф.), укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой и закрытый защитной пластмассовой крышкой.

По 2 мл растворителя в ампулу из бесцветного гидролитического стекла типа I (Евр.Ф.).

Один пустой стерильный одноразовый полипропиленовый шприц вместимостью 3 мл, одна одноразовая игла размером 0,90 х 38 мм с желтым наконечником без защитного устройства, одна одноразовая игла для внутримышечной инъекции размером 0,90 х 38 мм с желтым наконечником с защитным устройством в блистерную упаковку из ПВХ и ламинированной бумаги.

Один флакон с препаратом, одну ампулу с растворителем, одну блистерную упаковку с шприцем и двумя иглами помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Лиофилизат — 3 года.

Растворитель — 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Ипсен Фарма Биотек, Parc d’Activites du Plateau de Signes, Chemin departemental № 402, 83870 Signes, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Ипсен Фарма

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

У мужчин

При назначении трипторелина могут формироваться побочные эффекты, аналогичные тем, которые возникают после хирургической кастрации или при лечении любыми другими агонистами GnRH.

Побочные реакции обусловлены ожидаемым фармакологическим действием препарата: после начального повышения уровня тестостерона следует практически полное его угнетение, что сопровождается такими симптомами как приливы крови (50 %), эректильная дисфункция (4 %) и снижение либидо (3 %).

Зарегистрированные побочные эффекты были оценены как возможно связанные с назначением трипторелина. Большинство побочных эффектов обусловлено медикаментозной или хирургической кастрацией.

Нежелательные реакции классифицируется как:

Очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, но < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, но < 1 %); редко (≥ 0,01 %, но < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %). Частота нежелательных реакций, зафиксированных в пострегистрационном периоде, не может быть определена, поэтому они представлены в соответствующей графе («Частота не определена»).

Инфекционные и паразитарные заболевания

РедкоРинофарингит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

РедкоПурпура

Нарушения со стороны иммунной системы

РедкоАнафилактическая реакция

Гиперчувствительность

Нарушения со стороны эндокринной системы

РедкоСахарный диабет

Нарушения метаболизма и питания

НечастоАнорексия, подагра, повышенный аппетит

Нарушения психики

ЧастоДепрессия, перемены настроения

НечастоБессонница, раздражительность

РедкоСпутанность сознания, снижение активности,

состояние эйфории

Частота не определенаЧувство тревоги

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частоПарестезии в ногах

ЧастоГоловокружение, головная боль

НечастоПарестезия

РедкоНарушение памяти

Нарушения со стороны органов зрения

РедкоНарушение чувствительности глаз, нарушения зрения

Частота не определенаНечеткость зрения

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

НечастоШум в ушах

РедкоГоловокружение

Нарушения со стороны сердца

Частота не определенаУдлинение интервала QT

Нарушения со стороны сосудов

Очень частоПриливы

НечастоГипертония

РедкоНосовое кровотечение, гипотония

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

НечастоДиспноэ

РедкоОртопноэ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

ЧастоТошнота

НечастоБоли в области живота, запор, диарея, рвота

РедкоВздутие живота, сухость во рту, дисгевзия,

Метеоризм

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частоГипергидроз

НечастоАкне, алопеция, зуд, сыпь

РедкоБуллезное поражение

Частота не определенаАнгионевротический отек, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень частоБоль в спине

ЧастоМышечные боли, боли в конечностях

НечастоАртралгия, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия

РедкоСкованность в суставах, отек суставов, костно-мышечная скованность, остеоартрит

Частота не определенаБоли в костях

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

ЧастоЭректильная дисфункция, снижение полового влечения

НечастоГинекомастия, боль в грудных железах, атрофия яичек, тестикулярная боль

РедкоНарушение эякуляции

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень частоАстения

ЧастоУтомляемость, покраснение, воспаление, боль,

отек в месте инъекции

НечастоВялость, боль, озноб, сонливость

РедкоБоль в груди, дистазия, гриппоподобное состояние, лихорадка

Частота не определенаНедомогание

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

РедкоПовышение АЛТ, АСТ, повышение уровней креатинина, мочевины в крови

Увеличение массы тела

НечастоПовышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение температуры тела, снижение массы тела

Частота не определенаПовышение артериального давления

Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение недели после введения первой инъекции препарата в пролонгированной форме. Во время начального повышения уровня циркулирующего в крови тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5 %) может наблюдаться ухудшение симптоматики имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в усилении симптомов со стороны мочевыводящих путей (< 2 %) и боли при метастатическом поражении (5 %), которые лечатся симптоматически. Эти симптомы имеют временный характер и обычно прекращаются через 1–2 недели.

Были зафиксированы единичные случаи обострения заболевания, обусловленные обструкцией уретры или спинальной компрессией вследствие наличия метастазов. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии

Применение GnRH при лечении рака предстательной железы может привести к повышению риска потери костной массы, что и может привести к заболеванию остеопорозом и повысить риск перелома костей.

Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, которые проходили лечение аналогами GnRH. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, вызванной GnRH, и предполагает, что половые гормоны влияют на инволюцию тимуса.

У пациентов, принимающих длительную терапию аналогом GnRH вместе с облучением, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением радиотерапии.

У женщин

Большинство побочных эффектов при лечении Диферелином 11,25 мг связано с изменением уровня эстрогенов в организме. Наиболее распространенными побочными эффектами (ожидаемыми у 10 % и более женщин) были головные боли, снижение полового влечения, нарушения сна, перемены настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовые боли, боли в области живота, сухость влагалища и вульвы, гипергидроз, приливы и астения.

Зафиксированные побочные реакции считаются возможным следствием терапии трипторелином. Известно, что большая часть из них является также следствием биохимической или хирургической кастрации.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота не определенаГиперчувствительность

Нарушения психики

Очень частоРасстройства сна, перемены настроения

ЧастоДепрессия

Частота не определенаТревога, спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частоГоловные боли

Частота не определенаГоловокружение

Нарушения со стороны органов зрения

Частота не определенаНечеткость зрения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Частота не определенаГоловокружение

Нарушения со стороны сосудов

Очень частоПриливы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота не определенаДиспноэ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

ЧастоТошнота, боли и дискомфорт в области живота

Частота не определенаДиарея, рвота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частоГипергидроз

Частота не определенаАнгионевротический отек, зуд, сыпь, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

ЧастоАртралгия, миотонические спазмы

Частота не определенаМиалгия, мышечная слабость

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень частоДиспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение (включая меноррагию, метроррагию), снижение полового влечения, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, вульвовагинальная сухость

ЧастоБоль в молочных железах

Частота не определенаАменорея

Общие расстройства и нарушения в месте введения

ЧастоПокраснение, воспаление, боль в месте инъекции

Частота не определенаЛихорадка, недомогание

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

ЧастоУвеличение массы тела

Частота не определенаПовышение артериального давления

В начале терапии во время временного повышения уровня эстрадиола в крови очень часто (≥ 10 %) обостряются симптомы, характерные для эндометриоза, включая тазовую боль, дисменорею. Такие симптомы имеют временный характер и обычно прекращаются через 1–2 недели.

В течение месяца после проведения первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения (меноррагия или метроррагия).

Длительное лечение аналогами GnRH может привести к потере костной массы и является фактором риска заболевания остеопорозом.

У детей

Подобно другим агонистам GnRH, побочные реакции, связанные с применением трипторелина, наиболее часто наблюдаемые при проведении клинических испытаний, были обусловлены ожидаемым фармакологическим эффектом препарата. Чаще всего это было слабо выраженное вагинальное кровотечение (кровомазание).

Нарушения со стороны иммунной системы

НечастоГиперчувствительность

Частота не определенаАнафилактический шок

(все случаи сообщений у взрослых)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

НечастоОжирение

Нарушения психики

НечастоПеремены настроения

Частота не определенаДепрессия

Нарушения со стороны нервной системы

ЧастоГоловные боли

Нарушения со стороны органов зрения

НечастоНарушения зрения

Нарушения со стороны сосудов

ЧастоПриливы

Частота не определенаГипертония

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

НечастоНосовое кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

ЧастоБоли в области живота

НечастоРвота, запоры, тошнота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

НечастоЗуд, сыпь, крапивница, акне

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

НечастоБоли в области шеи

Частота не определенаМиалгия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень частоВагинальное кровотечение (в том числе кровянистые выделения)

НечастоБоль в молочных железах

Общие расстройства и нарушения в месте введения

ЧастоПокраснение, воспаление, боль в месте инъекции

Частота не определенаНедомогание

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

ЧастоУвеличение массы тела

Частота не определенаПовышение уровня пролактина

В течение первого месяца лечения у девочек стимуляция гонадотропинами может привести к вагинальному кровотечению.

Пациенты должны информировать лечащего врача обо всех случаях появления побочных реакций, как указанных, так и не указанных в данной инструкции.

Особые указания и предосторожности при применении

Применение агонистов GnRH может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение вместе с агонистом GnRH бисфосфоната может снизить потерю минеральной плотности кости.

Особого внимания требуют пациенты с наличием дополнительных факторов риска развития остеопороза (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые снижают минеральную плотность костной ткани, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды, наследственная склонность к остеопорозу, недостаточность питания). О наличии таких факторов риска необходимо сообщить лечащему врачу до начала терапии.

Перед назначением Диферелина 11,25 мг необходимо удостовериться, что пациентка не беременна.

В исключительных случаях терапия агонистами GnRH может выявить ранее недиагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

При проведении курса лечения агонистами GnRH, в том числе трипторелином, существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщить врачу о появлении симптомов депрессии и, в случае пациентов с уже известной депрессией, они должны находиться под пристальным наблюдением в течение всего курса терапии.

Диферелин 11,25 мг в каждой дозе содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. препарат является фактически «безнатриевым».

Инъекция препарата пациентам, которые получают антикоагулянты, должна проводиться с осторожностью из-за риска образования гематомы в месте введения.

Рак предстательной железы

Изначально трипторелин, подобно другим агонистам GnRH, вызывает временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате чего в редких случаях в первые недели лечения может развиться временное ухудшение признаков и симптомов рака предстательной железы. Во время начального периода лечения следует, при необходимости, вводить дополнительный препарат подходящего антиандрогена с целью предупреждения возникновения начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и ухудшения клинических симптомов.

Небольшое число пациентов могут испытывать временное усиление болей, связанных с раком (боли при метастатическом поражении), которые лечатся симптоматически.

Как и при применении прочих агонистов GnRH, были зафиксированы отдельные случаи формирования спинальной компрессии или непроходимости уретры. При развитии спинальной компрессии или почечной недостаточности необходимо проводить стандартную терапию таких осложнений, в экстренных случаях приходится прибегать к орхиэктомии (хирургической кастрации). В первые недели терапии необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Особого наблюдения требуют пациенты с метастазами в позвоночник, с высоким риском развития спинальной компрессии и обструкцией мочевыводящих путей.

После проведения хирургической кастрации трипторелин в дальнейшем не вызывает снижения уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительный недостаток андрогена вследствие двухсторонней орхиэктомии или введения аналогов GnRH может приводить к потере костной массы, способствовать развитию остеопороза и повышению риска перелома костей.

Длительная антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT на электрокардиограмме.

Согласно эпидемиологическим данным при проведении у пациентов антиандрогенной терапии могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе) или повышаться риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проспективные данные не подтвердили наличие связи между терапией аналогами GnRH и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее пациенты с высоким риском возникновения нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и им следует находиться под должным наблюдением на протяжении проведения всего курса антиандрогенной терапии.

Назначение трипторелина в лечебных дозах приводит к подавлению функции гипофизарно-гонадной системы. Как правило, после прекращения терапии ее нормальное функционирование восстанавливается. Поэтому данные диагностических тестов, отражающих функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время или сразу после терапии аналогами GnRH, могут быть неверными.

В начальном периоде терапии может наблюдаться повышение активности кислой фосфатазы.

Может быть полезным проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, так как его показатель не должен превышать 1 нг/мл.

У женщин

Перед назначением Диферелина 11,25 мг необходимо удостовериться, что пациентка не беременна.

При применении агонистов GnRH существует высокий риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем на 1 % в месяц за время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10 % повышает риск перелома костей в 2–3 раза.

Согласно существующим данным, снижение костной плотности у женщин прекращается после завершения терапии.

В данный момент не существует конкретной информации о состоянии плотности костей у пациенток, получающих лечение агонистами GnRH, в случаях установленного у них диагноза остеопороза или с наличием факторов риска развития остеопороза. К факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, курение, наследственная склонность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания, в том числе нейрогенная анорексия, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани (противосудорожные препараты или кортикостероиды). Так как снижение минеральной плотности костной ткани у таких пациенток может значительно ухудшить их состояние здоровья, решение о назначении трипторелина должно приниматься индивидуально. Терапию нужно начинать, только если польза превосходит риск, согласно тщательно проведенной оценки рисков. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.

Лечение Диферелином 11,25 мг вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

Появление в ходе лечения метроррагии, за исключением первого месяца применения, является ненормальным, и в таких случаях необходимо определять уровень эстрадиола в плазме. Если уровень эстрадиола менее 50 пг/мл, следует исключить возможные сопутствующие органические заболевания.

Во время лечения трипторелином месячные должны прекратиться, поэтому требуется провести с пациенткой инструктаж о необходимости поставить в известность лечащего врача о случае сохранения обычного менструального цикла.

Гормональные методы контрацепции у пациенток должны быть исключены во время проведения курса лечения трипторелином и в течение 3 месяцев после введения последней инъекции.

После окончания курса лечения трипторелином функция яичников восстанавливается и овуляция происходит приблизительно через 5 месяцев после введения последней инъекции.

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующей опухолью мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от проводимой терапии.

В течение первого месяца лечения стимуляция гонадотропинами у девочек может привести к вагинальному кровотечению слабой или средней интенсивности.

После прекращения терапии дальнейшее развитие половых признаков восстанавливается.

Имеются ограниченные данные о состоянии репродуктивной функции у пациентов, получавших лечение аналогами GnRH в детском возрасте. У большинства девочек в среднем через год устанавливается регулярный менструальный цикл.

Диферелин 11,25 мг не назначается детям, симптомы раннего полового созревания у которых слабо выражены, не имеют тенденции к прогрессированию и проявляются отдельными признаками: раннее появление подмышечных и лобковых волос, нерегулярные менструальные циклы, которые сопровождаются или не сопровождаются развитием молочных желез, ответ теста на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (LHRH) носит непостоянный характер, имеются функциональные кисты яичников.

Существует необходимость исключения псевдопреждевременного полового созревания (опухоль или гиперплазия половых желез или надпочечников) и гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, наследственная гиперплазия клеток Лейдига).

При лечении аналогами GnRH детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза может уменьшиться минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Однако после прекращения лечения накопление костной массы восстанавливается, и проведенное лечение не оказывает влияния на максимальный показатель плотности костной ткани в позднем пубертатном периоде.

После окончания терапии аналогами GnRH может наблюдаться эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами GnRH ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.

Беременность и период кормления грудью

Беременность

Перед назначением Диферелина важно убедиться в отсутствие беременности у пациентки.

Во время беременности применение Диферелина 11,25 мг противопоказано.

Сопутствующее использование агонистов GnRH связано с теоритическим риском выкидыша или развитием нарушений у плода.

При проведении курса лечения агонистами GnRH следует использовать методы негормональной контрацепции до восстановления менструальной функции.

Кормление грудью

Не следует применять трипторелин в период кормления грудью.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

При назначении трипторелина с препаратами, модифицирующими секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо придерживаться установленных мер предосторожности, а также рекомендуется тщательный контроль уровня гормонов.

Так как длительная антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, требуется тщательная оценка возможного одновременного применения Диферелина и препаратов с установленным подобным действием, таких как антиаритмические средства класса 1а (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другие.

Во время курса лечения Диферелином 11,25 мг, прежде чем принимать любые другие лекарственные средства, включая препараты безрецептурного отпуска, следует проконсультироваться с лечащим врачом

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Диферелин® 3,75 мг

Международное непатентованное название

Трипторелин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит:

активное вещество: трипторелина ацетат 4,2 мг, что соответствует 3,75 мг трипторелина

вспомогательные вещества: сополимер DL-молочной и гликолевой кислот, маннитол, полисорбат 80, натрия кармеллоза

состав растворителя: маннитол, вода для инъекций

Описание

Препарат – практически белый спекшийся порошок. Растворитель – прозрачная бесцветная жидкость. Разведенная в растворителе суспензия – гомогенная суспензия молочного цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Противоопухолевые гормональные препараты. Гормоны и их производные. Гонадотропин-рилизинг гормона аналоги. Трипторелин

Код АТХ L02AE04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутримышечного введения пролонгированной формы препарата имеет место начальная фаза высвобождения активного вещества, за которой следует фаза постоянного высвобождения трипторелина в течение 28 дней.

Фармакодинамика

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза (эффект «вспышки») трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.

Кроме того, исследования на животных продемонстрировали другой механизм действия: прямой эффект на гонады путем снижения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.

Рак предстательной железы

При применении трипторелина может наблюдаться начальное повышение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, и, как следствие, повышение начального уровня тестостерона (эффект «вспышки»). Продолжение лечения трипторелином снижает уровни ЛГ и ФСГ до концентраций, приводящих к кастрационному уровню стероидов в течение 2-3 недель после первой инъекции и на протяжении всего времени применения препарата.

Преждевременное половое созревание

Подавление гипофизарной гонадотропной гиперактивности у обоих полов проявляется в виде супрессии секреции эстрадиола или тестостерона, снижения пика ЛГ и улучшения соотношения роста к костному возрасту.

Начальная стимуляция гонад может стать причиной легких кровотечений из половых путей, предупреждаемых назначением медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Эндометриоз

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и, таким образом, приводит к гибели эктопической эндометриоидной ткани.

Фибромиома матки

Проведенные исследования показали постоянное и выраженное уменьшение объема подтвержденной фибромиомы матки. Это уменьшение максимально выражено во время третьего месяца лечения.

Лечение трипторелином вызывает аменорею после первого месяца лечения у большинства пациенток. Это дает возможность коррекции возможной анемии, вызванной меноррагией и/или метроррагией.

Женское бесплодие

Длительное лечение трипторелином подавляет гонадотропную секрецию (ФСГ и ЛГ). Лечение, таким образом, обеспечивает супрессию спонтанного пика эндогенного ЛГ и приводит к улучшению качества фолликулогенеза и повышает фолликулярный ответ.

Показания к применению

— рак предстательной железы

— рак молочной железы у женщин пременопаузального возраста

— преждевременное половое созревание (до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков)

— генитальный и экстрагенитальный эндометриоз

— фибромиома матки (перед хирургическим вмешательством)

— женское бесплодие (в программе экстракорпорального оплодотворения)

Способ применения и дозы

Препарат вводят только внутримышечно.

Рак предстательной железы

Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели длительно. Продолжительность лечения определяется лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Рак молочной железы

Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели длительно. Продолжительность лечения определяется лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Преждевременное половое созревание

— детям с массой тела менее 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить половину объема восстановленной суспензии.

— детям с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить две трети объема восстановленной суспензии.

— детям с массой тела более 30 кг: одна доза внутримышечно, каждые 4 недели (28 дней), то есть вводить весь объем восстановленной суспензии.

Эндометриоз

Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели. Лечение должно быть начато в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести эндометриоза и наблюдаемых во время лечения клинических изменений (функциональных и анатомических). Курс лечения должен продолжаться по меньшей мере 4 месяца, но не более 6 месяцев. Не рекомендуется предпринимать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона.

Фибромиома матки (перед хирургическим вмешательством)

Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели. Лечение должно быть начато в первые пять дней менструального цикла. Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяцев.

Женское бесплодие

Обычно Диферелин® вводится на второй день цикла в дозе 3,75 мг. Сочетание с гонадотропинами производится после десенситизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелина® 3,75 мг.

Инструкция по введению препарата

Одна упаковка препарата содержит одну дозу для внутримышечного введения и предназначена для однократной инъекции одному пациенту.

Суспензия порошка в прилагаемом растворителе должна готовиться непосредственно перед введением путем осторожного перемешивания содержимого флакона до получения однородной смеси.

Необходимо сообщить о случаях осуществления неполной инъекции, которое приводит к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце после инъекции.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

1 – ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА

— Пациент должен лечь на живот, кожа ягодицы должна быть продезинфицирована.

2 – ПОДГОТОВКА ИНЪЕКЦИИ

— Наличие пузырьков на поверхности лиофилизата является нормальным внешним видом препарата.