Диметилфумарат инструкция по применению цена

Диметилфумарат-ТЛ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006412

Торговое наименование:

Диметилфумарат-ТЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

диметилфумарат

Лекарственная форма:

капсулы кишечнорастворимые

Состав

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: диметилфумарат в виде кишечнорастворимых пеллет (микрогранул) – 120,000 мг или 240,000 мг.

Вспомогательные вещества, входящие в состав пеллет (микрогранул): сахарные сферы, целлюлоза микрокристаллическая 101, кроскармеллоза натрия, повидон К30, полисорбат 80, тальк.

Вспомогательные вещества, входящие в состав кишечнорастворимой оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], триэтилцитрат, симетикон, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, тальк.

Состав твердых желатиновых капсул

Для дозировки 120 мг: капсула твердая желатиновая № 0 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин].
Для дозировки 240 мг: капсула твердая желатиновая № 00 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин].

Описание

Капсулы 120 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой белого цвета. Содержимое капсул – пеллеты (микрогранулы) сферической формы белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с корпусом белого и крышкой синего цвета. Содержимое капсул – пеллеты (микрогранулы) сферической формы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

другие средства для лечения нарушений со стороны нервной системы

Код ATX:

N07XX09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа (хинон 1) [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Т_н1, Т_н17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Т_н2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо, составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 в группе плацебо (снижение риска на 85%, р<0,0001), а количество Gd⁺-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р<0,0001).

Диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат (ГА). Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе диметилфумарата, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за 2 года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd⁺-очагов – соответственно 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74%, р<0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Дети

Диметилфумарат изучался в проспективном открытом неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с РРРС. Пациенты получали диметилфумарат по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение -2, n=16). Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Т_max) составляет от 2 до 2,5 часов. Так как кишечнорастворимые капсулы диметилфумарата содержат пеллеты, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (С_max) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) – 8,02 ч×мг/л. В целом С_max и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом 2 доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трехразового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияния на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С_max составляет 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при дву- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).

Распределение

Кажущийся объем распределения после приема диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выведение

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы препарата. Вторичным путем элиминации является выведение препарата через почки и кишечник (15,5% и 0,9% от введенной дозы препарата соответственно).

Период полувыведения (Т_1/2) монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (С_max и AUC) у пациентов с РРРС. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.

У детей

Фармакокинетические параметры диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки были исследованы в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 13 до 17 лет (n=21) с РРРС. Фармакокинетические параметры диметилфумарата в этой подростковой популяции соответствовали параметрам, ранее выявленным у взрослых пациентов (С_max 2,00±1,29 мг/л, AUC_0-12ч 3,62±l,16 ч×мг/л, что соответствует суточной AUC 7,24 ч×мг/л).

У пациентов с почечной недостаточностью

В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

У пациентов с печеночной недостаточностью

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасности

Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

Мутагенность

Результаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательным.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы – до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 2 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.

Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).

Токсикология

Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8% гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.

После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении препарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 11 месяцев в дозе, в 3 раза превышающей рекомендуемую (на основании AUC), наблюдалась кортикальная атрофия. У обезьян, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 12 месяцев при применении дозы в 2 раза выше рекомендуемой (на основании AUC), наблюдались кортикальная атрофия и некроз отдельных клеток, а при применении дозы в 6 раз выше рекомендуемой (на основании AUC) был выявлен интерстициальный фиброз. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс, и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.

В переднем отделе желудка мышей и крыс были выявлены гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 месяцев – плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичность

Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияния на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мг/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической) и к снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение массы тела и потребление корма).

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияния на эмбриофетальное развитие. Масса тела самки снижалась при применении доз в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении доз в 16 раз выше терапевтической. Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению массы тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении доз в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение массы тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию препарата на организм самки.

Показания к применению

• Диметилфумарат показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).
• Наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5×10⁹/Л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями ЖКТ в стадии выраженного обострения;
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка пеллет, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в день. Диметилфумарат следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы диметилфумарата. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 часов, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего приема препарата остается менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендации по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований, изменения дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Побочное действие

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как «приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были «приливы» крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – гастроэнтерит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – затруднение дыхания¹, гипоксия¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактический шок¹.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – отклонения биохимических показателей функции печени¹.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – ощущение жжения; частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия¹.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – «приливы» крови; часто – ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением, гипотензия¹.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто – рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, сыпь, эритема, ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – кетонурия; часто – альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения.

¹ Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Дополнительная информация

«Приливы» крови

«Приливы» описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечались увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения «приливов», которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.

Нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случаев у пациентов, принимавших диметилфумарат.

Активность «печеночных» трансаминаз

На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и в группе плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышение трансаминаз ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН), которые разрешались после отмены данного препарата.

Лимфопения

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5×10⁹/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9% пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от ≥0,5×10⁹/л до <0,8×10⁹/л в течение как минимум 6 месяцев, у 2% пациентов число лимфоцитов снизилось до значений <0,5×10⁹/л на период длительностью не менее б месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5×10⁹/л) при продолжении терапии. Отмечены случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении (см. раздел «Особые указания»).

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась соответственно в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась стойкая транзиторная эозинофилия.

Дети

Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с РРРС в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n=22) профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Передозировка

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствуют известному профилю нежелательных реакций препарата. В настоящее время неизвестно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противоопухолевые или иммуносупрессивные препараты

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Вакцинация

Во время терапии диметилфумаратом может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальным графиком вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с РРРС пациенты, принимавшие диметилфумарат по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n=38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n=33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двукратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырехкратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения диметилфумарата совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Производные фумаровой кислоты

Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Индукторы и ингибиторы цитохрома Р450

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Норэлгестромин и этинилэстрадиол

Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестероны, не проводилось никаких исследований взаимодействия, тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровень не ожидается.

Интерферон бета-1а и глатирамера ацетат

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и ГА, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота

В ходе исследований у здоровых добровольцев выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований у здоровых добровольцев прием 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием

Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или препараты лития), может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

Алкоголь

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об%) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения диметилфумарата, так как алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы

Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.

Особые указания

Лабораторные показатели

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии диметилфумаратом.

После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5×10⁹/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л, рекомендуется повышенная настороженность (см. также подраздел по прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) ниже). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от ≥0,5×10⁹/Л ДО <0,8×10⁹/Л В течение более 6 месяцев.

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем – каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности «печеночных» ферментов (в 3 и более раз выше ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раз выше ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, АЛТ и ACT) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения в зависимости от клинических показаний.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами и иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, применяющих диметилфумарат, неизвестно. При переводе пациентов с других ПИТРС на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. раздел «Лабораторные показатели» выше).

В целом терапию диметилфумаратом можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или ГА.

Тяжелые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы» крови

В клинических исследованиях 34% пациентов, получавших диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований у здоровых добровольцев выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. Пациентам с нестерпимыми «приливами» может быть полезен короткий курс 75 мг некишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота возникновения и выраженность «приливов» снижалась во время приема ацетилсалициловой кислоты.

По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов».

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на диметилфумарат в постмаркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу.

Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60% или 58%) и инфекционных заболеваний в том числе тяжелого течения (2% или 2%) была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами диметилфумарата, при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применять диметилфумарат до его излечения.

Не наблюдалось повышения частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови <0,8×10⁹/л или <0,5×10⁹/л (см. раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел по ПМЛ ниже).

Начало терапии

Терапию диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»),

МРТ

Перед началом терапии диметилфумаратом следует сделать базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно воспринимать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения диметилфумарата. ПМЛ – это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванн%

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Русское название

Диметилфумарат

Английское название

Dimethyl fumarate

Латинское название

Dimethylii fumaratum (род. Dimethylii fumaratis)

Химическое название

C₆H₈O₄

Брутто формула

C₆H₈O₄

Фармакологическая группа вещества Диметилфумарат

Нозологическая классификация

Код CAS

624-49-7

Характеристика

Диметиловый эфир фумаровой кислоты: бесцветные кристаллы с молярной массой 144,13 г/моль.

Фармакология

Применение вещества Диметилфумарат

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Ограничения к применению

Исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0,5·10⁹/л); тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинииа <30 мл/мин/1,73 м² — отсутствие клинических данных); тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью — отсутствие клинических данных); одновременное применение противоопухолевых и иммуносупрессивных ЛС; заболевания ЖКТ в стадии выраженного обострения; беременность; период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Диметилфумарат

Взаимодействие

Передозировка

О случаях передозировки диметилфумарата не сообщалось.

Способ применения и дозы

Внутрь. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Диметилфумарат

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Текфидера	69000.00
Флутерио®	42871.00

Текфидера® (240 мг)

МНН: Диметилфумарат

Производитель: Вифор СА

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№022354

Информация о регистрации в РК:
19.07.2021 — 19.07.2031

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Текфидера®

Международное непатентованное название

Диметилфумарат

Лекарственная форма

Капсулы твердые кишечнорастворимые 120 и 240 мг

Состав

Одна капсула содержит:

активное вещество – диметилфумарат 120 мг или 240 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат, кислоты метакриловой сополимер тип А, триэтилцитрат, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, кислоты метакриловой сополимер дисперсный, тальк микронизированный, симетикон (для дозировки 120 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат, кислоты метакриловой сополимер тип А, триэтилцитрат, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, кислоты метакриловой сополимер дисперсный, тальк микронизированный, симетикон (для дозировки 240 мг),

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий (Е 133),

состав черных чернил: шеллак, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 171).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размера «0» с непрозрачной крышечкой светло-зеленого цвета и непрозрачным белым корпусом с гравировкой “BG-12 120mg”. Содержимое капсулы – микротаблетки от белого до кремового цвета (для дозировки 120 мг).

Твердые желатиновые капсулы размера «0» с непрозрачной крышечкой светло-зеленого цвета и светло-зеленым корпусом с гравировкой “BG-12 240mg”. Содержимое капсулы – микротаблетки от белого до кремового цвета (для дозировки 240 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Другие препараты, влияющие на функции центральной нервной системы

Код АТХ N07XX09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Препарат Текфидера® (диметилфумарат), принятый перорально, проходит быстрый пресистемный гидролиз под действием эстераз и превращается в свой первоначальный метаболит, монометиловый фумарат, который также активен. После перорального приема, диметилфумарат не поддается количественной оценке в плазме. Поэтому все фармакокинетические анализы, связанные с диметилфумартом, проводились исходя из концентрации монометилового фумарата в плазме. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом (РС) и у здоровых добровольцев.

Всасывание

Tmax монометилового фумарата составляет от 2 до 2,5 ч. Так как капсулы препарата Текфидера® содержат микротаблетки, которые покрыты защитной кишечнорастворимой оболочкой, всасывание не начинается до тех пор, пока они не покинут желудок (обычно менее часа). При приеме 240 мг два раза в день с едой, медианный пик (Cmax) составил 1,72 мг/л и общее воздействие (площадь под кривой AUC) составило 8,02 ч.мг/л у пациентов с РС. Всего, Cmax и площадь под кривой увеличились примерно пропорционально дозе в исследованном диапозоне доз (от 120 мг до 360 мг). Пациенты с рассеянным склерозом принимали две дозы по 240 мг через 4 часа в рамках режима дозирования по три раза в день. Это привело к минимальной кумуляции воздействия, приведшей к увеличению медианной Cmax на 12 % по сравнению с дозировкой два раза в день (1,72 мг/л при приеме два раза в день по сравнению с 1,93 мг/л при приеме три раза день) без каких-либо значимых последствий для безопасности.

Прием пищи не имеет клинически-значимого влияния на действие диметилфумарата. Однако, капсулы Текфидера® необходимо принимать во время еды, так как это помогает увеличить переносимость в отношении таких побочный реакций как покраснение кожи и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения после перорального приема 240 мг Текфидера® колеблется от 60 л до 90 л. Связывание монометилового фумарата с белками плазмы крови, как правило составляет от 27 % до 40 %.

Биотрансформация

В организме человека диметилфумарат экстенсивно метаболизируется с менее, чем 0,1 % дозы, выводимой в качестве неизмененного диметилфумарата в моче. Он изначально метаболизируется под действием эстераз, которые находятся повсеместно в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, до того, как попадет в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без вовлечения системы цитохрома P450. Исследование одной дозы в 240 мг 14С-диметилфумарата выявило глюкозу в качестве основного метаболита в человеческой плазме. В число других циркулирующих метаболитов входят фумаровая кислота, лимонная кислота и монометиловый фумарат. Уменьшение метаболизма фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выдыханием углекислого газа (CO2), служащего в качестве основного пути выведения.

Выведение

Выдыхание CO2 является основным путем выведения диметилфумарата, на который приходится 60 % дозы. Выведение через почки и с калом являются вторичными путями выведения препарата, на которые приходится 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.

Конечный период полувыведения монометилового фумарата короток (примерно 1 ч), у большинства людей монометиловый фумарат отсутствует в кровотоке через 24 ч. В данной схеме лечения с приемом многократных доз диметилфумарата кумуляции исходного лекарственного вещества или монометилового фумарата не происходит.

Линейность

Воздействие диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе с однократной и многократной дозой в исследованном диапозоне доз от 120 мг до 360 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Исходя из результатов вариационного анализа (ANOVA), масса тела является основным ковариантом воздействия (согласно Cmax и площади под кривой) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), однако это не влияет на безопасность и эффективность, оцениваемые в клинических исследованиях.

Пол и возраст не имеют клинически-значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата.

Фармакодинамика

Фармакодинамический ответ диметилфумарата, в первую очередь, проходит через возбуждение ядерного фактора (возбуждение факторов транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены у пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQOl]). Воздействие на иммунную систему

В ходе доклинических и клинических испытаний Текфидера® показала противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. В доклинических моделях диметилфумарат и монометиловый фумарат, первичный метаболит диметилфумарата, значительно снизили возбуждение иммунных клеток и последующий выброс провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительный стимул. В ходе клинических испытаний у пациентов с псориазом, диметилфумарат воздействовал на фенотипы лимфоцитов посредством подавления провоспалительных цитокиновых профилей (TH1, TH17), и склонял их к производству противовоспалительных цитокинов (TH2). Диметилфумарат показал терапевтическое действие в различных моделях воспалительных и нейровоспалительных очагов. В Фазе 3 исследований, в течение первого года терапии препаратом Текфидера® среднее значение лимфоцитов снизилось в среднем на 30 % по сравнению с исходным уровнем, после чего достигло плато.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

В исследовании QT однократная доза в 240 мг или 360 мг препарата Текфидера® не оказала никакого влияния на интервал QT по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Были проведены два двухгодичных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования [Исследование 1 (Определение) с 1234 участниками и Исследование 2 (Подтверждение) с 1417 участниками] пациентов с РРРС. В эти исследования не были включены пациенты с прогрессирующей формой РС. Эффективность (см. таблицу ниже) и безопасность были продемонстрированы на пациентах с баллом от 0 до 5 включительно по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS), у которых был как минимум один рецидив в год, предшествовавший рандомизации, или которые в течение 6 нед после рандомизации показали наличие как минимум одного гадолиний-контрастируемого очага (Gd+) на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В Исследовании 2 проходило сравнение с глатирамера ацетатом со скрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста (т.е. врач, оценивающий результат исследуемой терапии в рамках проводимого исследования, не знал какая именно терапия применялась).

В Исследовании 1 у пациентов были следующие исходные характеристики: возраст 39 лет, длительность заболевания 7 лет, бал по шкале EDSS 2,0. Кроме того у 16 % пациентов балл по шкале EDSS составил более 3,5, у 28 % пациентов было от 2 и более рецидивов в предшествующий год и 42 % пациентов ранее принимали другие одобренные медикаменты для терапии РС. В группе МРТ 36 % пациентов, вовлеченных в исследование, имели гадолиний-контрастируемые очаги (среднее количество Gd+ очагов – 1,4) на исходном уровне.

В Исследовании 2 у пациентов были следующие исходные характеристики: возраст 37 лет, длительность заболевания 6 лет, бал по шкале EDSS 2,5. Кроме того у 17 % пациентов балл по шкале EDSS составил более 3,5, у 32 % пациентов было от 2 и более рецидивов в предшествующий год и 30 % пациентов ранее принимали другие одобренные медикаменты для терапии РС. В группе МРТ 45 % пациентов, вовлеченных в исследование, имели гадолиний-контрастируемые очаги (среднее количество Gd+ очагов – 2,4) на исходном уровне.

По сравнению с группой плацебо, пациенты, принимавшие Текфидера®, показали клинически- и статистически-значимое снижение по соотношению пациентов с рецидивами в течение 2 лет (в первичной конечной точке Исследования 1) и годовому показателю уровня рецидивов за 2 года (в первичной конечной точке Исследовании 2).

В Исследовании 2, годовой показатель уровня рецидивов глатирамера ацетата и плацебо составил 0,286 и 0,401 соответственно, что соответствует снижению на 29 % (p = 0,013), что находится в рамках одобренной инструкции по медицинскому применению.

	Определение	Подтверждение
	Плацебо	Текфидера 240 мг 2 раза в день	Плацебо	Текфидера 240 мг 2 раза в день	Глатирамера ацетат
Клинический результатa
Количество пациентов	408	410	363	359	350
Годовой показатель уровня рецидивов	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0.286*
Отношение рисков (95 % ДИ1)		0,47 (0,37; 0,61)		0,56 (0,42; 0,74)	0.71 (0,55; 0,93)
Соотношение пациентов с рецидивами	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Отношение рисков (95 % ДИ)		0,51 (0,40; 0,66)		0,66 (0,51; 0,86)	0.71 (0.55; 0,92)
Соотношение с подтвержденной 12-недельной прогрессией инвалидизации	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Отношение рисков (95 % ДИ)		0,62 (0,44; 0,87)		0,79 (0,52, 1,19)	0,93 (0,63; 1,37)
Соотношение с подтвержденной 24-недельной прогрессией инвалидизации	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Отношение рисков (95% ДИ)		0,77 (0,52; 1,14)		0,62 (0,37; 1,03)	0,87 (0,55; 1,38)
Результат на МРТb
Количество пациентов	165	152	144	147	161
Среднее (медианное) количество новых или вновь увеличившихся T2-очагов в течение 2 лет	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19.9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Среднее соотношение очагов (95 % ДИ)		0,15 (0,10; 0,23)		0,29 (0,21; 0,41)	0,46 (0,33; 0,63)
Среднее (медианное) количество Gd очагов в течение 2 лет	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Коэффициент неравенства (95 % ДИ)		0,10 (0,05; 0,22)		0,26 (0,15; 0,46)	0,39 (0,24; 0,65)
Среднее (медианное) количество новых T1 гипоинтенсивных очагов в течение 2 лет	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Среднее соотношение очагов (95% CI)		0,28 (0,20; 0,39)		0,43 (0,30, 0,61)	0,59 (0,42, 0,82)
aВсе анализы клинических результатов были в соответствии с назначаемым медицинским вмешательством; bПри анализе МРТ применялось МРТ группы *P-значение <0,05; **P-значение <0,01; ***P-значение <0.0001; # статистически не значимое значение ДИ1 – доверительный интервал

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания был зафиксирован сообразный терапевтический эффект на рецидивы, однако длительный эффект на 3-месячную устойчивую прогрессию инвалидизации точно установлен не был. В рамках исследований высокая активность заболевания была определена как:

— Пациенты с 2 или более рецидивами в год, и с одним или более гадолиний-контрастируемым очагом, показываемом на МРТ головного мозга (n = 42 в Определении; n = 51 в Подтверждении), или

— Пациенты, не отвечающие на полный и адекватный курс (длительностью как минимум 1 год) терапии бета-интерфероном, у которых был как минимум 1 рецидив в предшествующий год в ходе приема терапии и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очага на МРТ черепа или как минимум 1 гадолиний-контрастируемый очаг, или пациенты с неменяющейся или увеличивающейся частотой рецидивов в предшествующий год по сравнению с предыдущими двумя годами (n = 177 в Определении; n = 141 в Подтверждении).

Показания к применению

— рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулу или ее содержимое не следует дробить, делить, растворять, нельзя рассасывать или жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток предотвращает раздражающее действие на кишечник.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день в течение 7 дней, затем лечение продолжают рекомендуемой дозой 240 мг 2 раза в день.

Временное сокращение дозы до 120 мг 2 раза в день может уменьшить возникновение покраснения кожи и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 мес необходимо возобновить рекомендуемую дозу 240 мг дважды в день.

Лекарственное средство Текфидера® следует принимать во время еды. Для тех пациентов, у которых могут возникнуть покраснения кожи и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием препарата Текфидера® с пищей может улучшить переносимость.

Пациенты пожилого возраста

В рамках клинических исследований лекарственного препарата Текфидера® было ограниченное воздействие на пациентов в возрасте 55 лет и старше, и в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, для определения того, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты. На основе механизма действия активного вещества нет теоретических оснований для специальных требований к коррекции доз у пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Исследования препарата Текфидера® у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились.

На основе исследований по клинической фармакологии никаких корректировок дозы не требуется. С осторожностью следует применять при лечении пациентов с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Детский и подростковый возраст

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера® у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 10 лет при РС.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10 %) для пациентов, получавших Текфидера®, были покраснение кожи и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (т.е. диарея, тошнота, боли в животе, боль в верхней части живота), которые, как правило, проявляются на ранних этапах курса лечения (в первую очередь в течение первого месяца). Данные реакции могут периодически возникать повторно в течение всего срока лечения препаратом Текфидера®. Наиболее распространненными побочными реакциями, ведущими к прекращению терапии (частота >1 %), стали покраснение кожи (3 %) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

Очень часто (≥1/10)

— покраснение кожи: приливы крови, ощущение жара, зуд, чувство жжения

— диарея, тошнота, боль в верхней части живота, боли в животе

— кетоны в анализе мочи

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

— гастроэнтерит

— лимфоцитопения, лейкопения

— чувство жжения,

— приливы крови

— рвота, расстройство пищеварения, гастрит, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боли в верхней части живота, боли в животе)

— кожный зуд, сыпь, эритема

— протеинурия

— ощущение жара

— присутствие белка в моче

— повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

— повышенный уровень аланинаминотрансферазы

— снижение уровня лейкоцитов в крови

Нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100)

Реакции гиперчувствительности

Описание отдельных побочных реакций

Покраснение кожи

В плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения покраснения кожи (34 % против 4 %) и приливов крови (7 % против 2 %) была выше у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, соответственно. Покраснение кожи обычно описывают как покраснение кожи или приливы крови, но сюда могут также относиться и другие проявления (например, ощущение жара, покраснение, зуд и чувство жжения). Среди пациентов с побочными реакциями в виде покраснения кожи, у большинства эти реакции были легкой или средней тяжести. Возникновение побочных реакций в виде покраснения кожи тяжелой степени тяжести, которая характеризуется генерализованной эритемой, сыпью и/или пуритом, наблюдалось менее, чем у 1 % пациентов, принимавших Текфидера®.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея (14 % против 10 %), тошнота (12 % против 9 %), боли в верхней части живота (10 % против 6 %), боли в животе (9 % против 4 %), рвота (8 % против 5 %) и расстройство пищеварения (5 % против 3 %) возникали чаще у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, соответственно. У большинства пациентов побочные реакции в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта были легкой или средней тяжести. Возникновение серьезных желудочно-кишечных нарушений, в том числе гастроэнтерита и гастрита, было отмечено у 1 % пациентов, принимавших Текфидера®.

Печеночные трансаминазы

В плацебо-контролирумых исследованиях наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз. У большинства пациентов с повышенным уровнем печеночных трансминаз, уровень печеночных трансаминаз был более в 3 раза выше верхнего предела нормы. В основном увеличение частоты появления случаев повышения уровня печеночных трансминаз у пациентов, принимавших Текфидера® по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, наблюдалось в течение первых 6 мес приема Текфидера®. Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в 3 и менее раз выше верхнего предела нормы, наблюдалось, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, принимавших плацебо и у 6 % и 2 % пациентов, принимавших Текфидера®. Не наблюдалось повышения уровня трансаминаз в 3 и более раза выше верхнего предела нормы с сопутствующим увеличением общего билирубина в более 2 раз выше верхнего предела нормы. Более 1 % пациентов прекратили прием препарата в связи с повышенным уровнем печеночных трансаминаз, при этом этот процент был одинаков для пациентов, принимавших Текфидера® и принимавших плацебо.

Нарушения функции почек

В плацебо-контролирумых исследованиях частота возникновения протеинурии была выше у пациентов, принимавших Текфидера® (9 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (7 %). Общая частота побочных реакций, связанных с нарушениями функций почек и мочевыводящих путей была сравнимой у пациентов, принимавших Текфидера® и пациентов, принимавших плацебо. Тяжелых случаев нарушения функции почек зафиксировано не было. Процент пациентов, у которых в анализе мочи был обнаружен белок 1+ или больше, был сравним для группы, принимавшей Текфидера® (43 %) и плацебо (40 %). Как правило, лабораторные данные, указывающие на протеинурию не прогрессировали. По сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, наблюдалось повышение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших Текфидера®, включая тех пациентов, у которых развились два последовательных случая протеинурии (≥1+).

Гематологические нарушения

В плацебо-контролирумых исследованиях у большинства пациентов (>98 %) до начала терапии уровень лимфоцитов был в норме. В ходе терапии ëëëТекфидера®, средний уровень лимфоцитов снизился за первый год лечения, после чего достиг плато. В среднем, уровень лимфоцитов снизился примерно на 30 % от исходного уровня. Средний и медианный уровни лимфоцитов оставались в пределах нормы. Значения лимфоцитов 0.5×109/л наблюдались у более 1 % пациентов, принимавших плацебо и у 6 % пациентов, принимавших Текфидера®. Значения лимфоцитов <0.2×109/л наблюдались у 1 пациента, принимавшего Текфидера® и ни у одного, из принимавших плацебо. Частота возникновения инфекций (58 % против 60 %) и серьезных инфекций (2 % против 2 %) была одинаковой в обеих группах. Не наблюдалось повышения частоты возникновения инфекций и серьезных инфекций у пациентов со значением лимфоцитов <0.8×109/л или <0.5×109/л. В течение первых двух месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего значения относительного содержания эозинофилов.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В плацебо-контролирумых исследованиях показатель кетонов в моче (1+ или выше) был выше у пациентов, принимавших Текфидера® (45 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10 %). Никаких неблагоприятных клинически-значимых последствий в ходе клинический испытаний выявлено не было.

Уровень 1,25- дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших Текфидера® по отношению к пациентам, принимавшими плацебо (медианный процент снижения от начального уровня в отметке 2 года составил 25 % против 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) повысился у пациентов, принимавших Текфидера®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медианный процент повышения от начального уровня в отметке 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения обоих параметров оставались в пределах нормы.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата (в т.ч. в анамнезе)

— детский и подростковый возраст до 18 лет

— беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Не проводилось исследований применения препарата Текфидера® в комбинации с противоопухолевой или иммуносупрессивной терапиями, поэтому необходимо проявлять осторожность в ходе совместного назначения. При клинических исследованиях рассеянного склероза сопутствующее лечение рецидивов коротким курсом внутривенных кортикостероидов не было связано с клинически значимым увеличением инфекции. Вакцинация во время лечения препаратом Текфидера® не изучена. Неизвестно, может ли лечение препаратом Текфидера® снизить эффективность некоторых вакцин. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, поэтому их не следует ставить пациентам, принимающим Текфидера®. Однако, в исключительных случаях, это возможно, если потенциальный риск перевешивает риск не получения вакцинации.

Во время лечения препаратом Текфидера®, следует избегать одновременного использования других производных фумаровой кислоты (локально или системно).

В организме человека диметилфумарат активно метаболизируется эстеразами, прежде чем он попадает в системный кровоток и далее метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот, без участия цитохрома P450 (CYP) системы. Потенциальные риски взаимодействия лекарственного средства не были идентифицированы in vitro ингибирования цитохрома P450 и индукционных исследованиях, исследованиях p-гликопротеина или исследованиях связывания белка диметилфумарата и монометилового фумарата (первичного метаболита диметилфумарата).

Наиболее часто применяемые лекарственные средства у больных с рассеянным склерозом, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, были клинически испытаны на потенциальное взаимодействие с диметилфумаратом, что не привело к изменению фармакокинетического профиля диметилфумарата.

Применение 325 мг (или эквивалент), покрытой не кишечнорастворимой оболочкой ацетилсалициловой кислоты, за 30 мин до приема препарата Текфидера®, в течение более 4 дней, не изменило фармакокинетический профиль Текфидера® и уменьшило возникновение и тяжесть покраснения кожи в исследовании на здоровых добровольцах. Тем не менее, длительное применение ацетилсалициловой кислоты для устранения покраснения не рекомендуется. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, следует рассматривать до совместного применения с препаратом Текфидера®.

Сопутствующей терапия с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, диуретики, НПВС или литий) может увеличить потенциал почечных побочных реакций (например, протеинурия) у пациентов, принимающих Текфидера®.

Потребление умеренного количества алкоголя не изменяет воздействие Текфидера® и не вызывает увеличение побочных реакций. Потребление в больших количествах неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объему) может привести к увеличению скорости растворения капсул и, следовательно, может увеличить частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

In vitro исследования ингибирования цитохрома P450 не продемонстрировали взаимодействие между препаратом и оральными контрацептивами. In vivo исследования взаимодействия с оральными контрацептивами не проводилось. Хотя взаимодействие не ожидается, при применении препарата Текфидера® должны быть рассмотрены негормональные противозачаточные меры (например, презервативы).

Особые указания

Применение препарата Текфидера® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата.

Исследование крови/лабораторные испытания

Текфидера® может уменьшить число лимфоцитов. Исследований пациентов, принимающих Текфидера®, с уже существующим низким уровнем лимфоцитов не проводилось, поэтому следует проявлять осторожность при лечении этих пациентов. До начала лечения препаратом необходимо иметь недавний анализ крови (то есть в течение 6 мес). Также рекомендуется оценка полного анализа крови после 6 мес лечения и каждые 6 – 12 мес после этого, и в качестве клинического показания.

При клинических исследованиях, у пациентов, принимающих Текфидера®, были замечены изменения в почечных и печеночных лабораторных показателях. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Оценка функции почек (например, креатинина, азота мочевины крови и анализ мочи) и функции печени (например, АЛТ и АСТ) рекомендуется до начала лечения, через 3 и 6 мес лечения, каждые 6 – 12 мес после этого, и как в качестве клинического показания.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Не проводилось исследований Текфидера® у пациентов с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов с данными заболеваниями.

Тяжелое активное заболевание желудочно-кишечного тракта

Не проводилось исследований Текфидера® у пациентов с тяжелыми активными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов данной категории.

Покраснение кожи

В клинических исследованиях у 34 % пациентов, принимавших Текфидера®, наблюдалось покраснение кожи. У большинства пациентов покраснение кожи было легкой или средней степени тяжести.

При клинических исследованиях, у 3 пациентов из, в общей сложности, 2560 пациентов, получавших Текфидера®, наблюдались тяжелые случаи покраснения кожи, что было вероятно симптомом повышенной чувствительности или анафилактоидной реакции. Эти проявления не были опасны для жизни, но привели к госпитализации. Медицинские работники и пациенты должны быть внимательны в случае возможных тяжелых реакций покраснения кожи.

Инфекции

В фазе III плацебо-контролируемых исследований, заболеваемость инфекциями (60 % против 58 %) и серьезные случаи инфекций (2 % против 2 %) были схожи у пациентов, получавших Текфидера® или плацебо, соответственно. Не наблюдалось увеличения возникновения серьезных случаев инфекций у пациентов с числом лимфоцитов <0.8×109/л или <0.5×109/л. В плацебо-контролируемых исследованиях РС во время лечения препаратом Текфидера®, среднее число лимфоцитов снизились примерно на 30 % по сравнению с исходным за 1 год, а затем достигло плато. Среднее число лимфоцитов остается в пределах нормы. Если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом и пересмотреть пользу и риски до возобновления терапии. Пациенты, получающие Текфидера® должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу симптомы инфекций. Пациентам с тяжелыми инфекциями не следует начинать лечение препаратом Текфидера® до устранения инфекции(й).

Беременность и период лактации

Применение препарата Текфидера® не рекомендуется во время беременности и у женщин детородного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (негормональную). Препарат Текфидера® следует использовать во время беременности только в случае явной необходимости с учетом потенциального риска для плода.

Нет данных о выделении диметилфумарата или его метаболитов из организма в материнское молоко.

Следует учитывать преимущество грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет никаких данных о воздействии Текфидера® на детородную функцию человека. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат вызывает повышенный риск снижения детородной функции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Специальные исследования о влиянии на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились.

Передозировка

При соблюдении рекомендаций передозировка маловероятна.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: госпитализация для врачебного наблюдения, проведение соответствующей симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 14 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ и фольги алюминиевой.

По 1 контурной упаковке, запаянной в конверт, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную (для дозировки 120 мг).

По 28 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ и фольги алюминиевой.

По 2 контурные упаковки, запаянные в конверты, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную (для дозировки 240 мг).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

4 года (для дозировки 120 мг)

3 года (для дозировки 240 мг)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Вифор Фарма, Вифор СА, Швейцария

Упаковщик

Янссен-Силаг СпA, Латина, Италия

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет», Турция

Выпускающий контроль качества

Биоген Айдек (Дания) Мануфактуринг АпС, Хиллероед, Дания

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет» в Республике Казахстан

г. Алматы 050051, пр. Достык 188, БЦ Кулан, офис 903

тел.: 8 (727) 2599044, 2599043, 25990342

тел./факс: 8 (727) 2599039

e-mail: maral.ordabaeva@genilac.com

15

681983181477976152_ru.doc	148.5 кб
149405981477977438_kz.doc	195.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Действующее вещество

— диметилфумарат (dimethylfumarate)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение в пожилом возрасте

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов