Химическое название
(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат
Химические свойства
Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.
Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическое действие
Цитостатическое, противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином, находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.
Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин.
Фармакокинетика
Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.
Средство имеет высокую степень связывания с белками (альбуминами, альфа1-кислым гликопротеином, липопротеином), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450. В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в доксорубицином, его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.
В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.
Показания к применению
Доцетаксел – препарат первой линии для лечения рака молочной железы. Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и доксорубицином при поражении региональных лимфоузлов.
Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.
Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом, если ранее не проводилась химиотерапия.
Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин).
Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела ( + 5-фторурацил, цисплатином).
Противопоказания
Средство противопоказано к приему:
- при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
- пациентам с аллергией на действующее вещество;
- беременным женщинам;
- при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ, билирубина и тд.);
- во время лактации.
Побочные действия
Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии:
- тромбоцитопения, тошнота, нейтропения, диарея, анемия, рвота, рост уровня ферментов печени;
- гипер- и парестезии, стоматит;
- миалгия, высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия, бронхоспазм (редко);
- гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
- онихолизис, отеки и асцит;
- повышение артериального давления, сердечная аритмия.
Редко возникают: пневмонит, инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоцистная пневмония. Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.
Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон).
Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.
Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% хлорида натрия.
При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения, кожные реакции, периферическая невропатия, падение уровня нейтрофилов) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.
Передозировка
Симптомами передозировки являются: миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность.
При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфического антидота у лекарства нет.
Взаимодействие
Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4. Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента. Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с терфенадином, эритромицином, циклоспорином, тролеандомицином.
При проведении исследований in vitro эритромицин, пропранолол, фенитоин, сульфаметоксазол, пропафенон, салицилат, вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.
Срок годности
Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.
Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).
Особые указания
Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.
Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма, эритемы, генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.
Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.
Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.
Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.
Детям
Опыт применения Доцетаксела в педиатрической практике ограничен. Его, как правило, не используют для лечения детей.
При беременности и лактации
Лекарство не назначают беременным женщинам и пациенткам во время кормления грудью. Более того, рекомендуется использовать надежные способы предохранения от беременности.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Доцетаксела)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Распространенные аналоги средства: Доцетаксел Сандоз, Таутакс, Доцетера, Доцетаксел, Таксотер, Доцетаксел-Рус, Доцетаксел-Филаксис, Новотакс, Онкодоцел, Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).
Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?
Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин, за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.
Отзывы
Применение этого средства при лечении рака активно обсуждается. На форумах часто встречается вопрос о том, как переносится Доцетаксел. Отзывы об эффективности препарата положительные. Однако часто возникает онемение пальцев ног и рук, слабость, головные боли, заторможенности и общая слабость.
Отзывы пациентов о Доцетакселе:
- “… Мне уже 4 раз его назначили. Все еще немеют пальцы на левой руке, в носу корочки, волосы почти выпали, пришлось сбрить, суставы болят. Но в целом, терпеть можно”;
- “… Во время лечения у меня упало зрение сильно, и стала кружиться голова, поэтому врач решил отменить это средство. А так оно вроде помогало”;
- “… Лечу им рак молочной железы, пока что побочки терпимые. Правда, из-за лишнего веса мне стало сложно передвигаться”.
Цена Доцетаксела, где купить
Цена Доцетаксела в Москве составляет от 800 до 1100 рублей за одну ампулу, дозировкой 20 мг на мл. Купить Доцетаксел-Тева, производства Актавис, Италия, можно за 700 рублей, один флакон, 20 мг.
Доцетаксел (Docetaxel)
💊 Состав препарата Доцетаксел
✅ Применение препарата Доцетаксел
Описание активных компонентов препарата
Доцетаксел
(Docetaxel)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.01.31
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01CD02
(Доцетаксел)
Лекарственная форма
| Доцетаксел |
Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 40 мг/мл: 0.5 мл или 2 мл фл. в компл. с растворит. рег. №: ЛП-002710 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Доцетаксел
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного вязкого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — до 1 мл.
Состав растворителя: этанол — 0.13 мл, вода д/и — 1 мл.
0.5 мл — флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем 1.5 мл фл. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
2 мл — флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем 6 мл фл. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G2 и M клеточного цикла.
Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.
Фармакокинетика
После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 средняя Cmax доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл, AUC — 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и Vd в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.
Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.
Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Доцетаксел
В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников; рак предстательной железы; рак желудка (аденокарцинома).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в/в в виде инфузий. Дозу, схему применения и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: очень часто — обратимая и не кумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения; часто — кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл); нечасто — тяжелая тромбоцитопения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в т.ч. со смертельным исходом.
Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции (обычно возникают в течение нескольких мин после начала в/в инфузии и бывают легко или умеренно выраженными) — «приливы» крови к кожным покровам, сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб; часто — тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — обратимые кожные реакции (обычно слабо или умеренно выраженные) — локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом; гипо- и гиперпигментация ногтей, боль и онихолизис (потеря ногтевой пластинки от ногтевого ложа); алопеция; часто — тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром; нечасто — тяжелая алопеция.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто — тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН.
Со стороны нервной системы: очень часто — легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто — тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); редко — тяжелое нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто — сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — тяжелая одышка.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгии; часто — артралгии.
Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто — периферические отеки; часто — выпот в плевральную и перикардиальную полость, асцит.
Общие реакции: очень часто — астения, включая тяжелую астению, увеличение массы тела; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Местные реакции: очень часто — гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отека вены.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.
Особые указания
Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.
Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.
Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.
С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.
С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.
У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.
Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Доцетаксел
(АксельФарм, Россия)
Доцетаксел
(ROWTECH, Великобритания)
Доцетаксел
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)
Доцетаксел
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)
Доцетаксел
(ИРВИН 2, Россия)
Доцетаксел Сандоз®
(SANDOZ, Словения)
Доцетаксел-Келун-Каз…
(Келун–Казфарм, Казахстан)
Доцетаксел-Промомед
(ПРОМОМЕД РУС, Россия)
Доцетаксел-Рус
(МАНАС МЕД, Россия)
Доцетаксел-Фарм-Синт…
(ФАРМ-СИНТЕЗ, Россия)
Все аналоги
Доцетаксел – противоопухолевый препарат растительного происхождения.
Доцетаксел относится к группе противоопухолевых препаратов, называемых таксоидами.
Доцетаксел был назначен Вашим врачом для лечения рака молочной железы, специальных форм рака легких (немелкоклеточный рак легкого), рака предстательной железы, рака желудка или рака головы и шеи:
• Для лечения местнораспространенного рака молочной железы Доцетаксел можно применять либо отдельно, либо в комбинации с доксорубицином, трастузумабом или капецитабином.
• Для лечения рака молочной железы ранней стадии с вовлечением лимфатических узлов или без него Доцетаксел можно применять в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
• Для лечения рака легких Доцетаксел можно применять либо отдельно, либо в сочетании с цисплатином.
• Для лечения рака предстательной железы Доцетаксел применяется в комбинации с преднизоном или преднизолоном.
• Для лечения метастатического рака желудка Доцетаксел применяют в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
• Для лечения рака головы и шеи Доцетаксел применяют в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
• у Вас аллергия (гиперчувствительность) на Доцетаксел или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе «Состав»);
• у Вас низкий уровень лейкоцитов в крови;
• У Вас тяжелое заболевание печени.
Перед каждым введением лекарственного препарата Доцетаксел Вам будут проводить анализы крови, чтобы проверить, что у Вас достаточно клеток крови и достаточная функция печени для лечения доцетакселом. В случае нарушения количества лейкоцитов, у Вас может возникнуть лихорадка или инфекции.
Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если у Вас появились проблемы со зрением. В случае проблем со зрением, в частности, помутнения зрения, Вы должны немедленно осмотреть глаза и проверить зрение.
Если у Вас развились острые состояния или прогрессировали старые проблемы с Вашими легкими (лихорадка, одышка или кашель), немедленно сообщите об этом врачу.
Ваш врач может принять решение немедленно прекратить Ваше лечение.
Вам проведут премедикацию, состоящую из перорального кортикостероида, такого как дексаметазон, за один день до введения Доцетаксела и продолжат его использование в течение одного или двух дней после введения, чтобы свести к минимуму некоторые нежелательные эффекты, которые могут возникнуть после инфузии Доцетаксела, в частности, аллергические реакции и задержку жидкости (отек рук, ног, ступней или увеличение веса).
Во время лечения Вам могут быть назначены другие лекарства для поддержания количества клеток Вашей крови.
Доцетаксел содержит алкоголь. Обсудите с Вашим врачом, если Вы страдаете от алкогольной зависимости, эпилепсии или нарушений функции печени.
См. также подраздел «Доцетаксел содержит этанол (спирт)» ниже.
Доцетаксел содержит этанол (спирт)
Этот лекарственный препарат содержит 50 % этанола безводного (спирта).
Вреден для страдающих алкоголизмом.
Это следует принимать во внимание, если Вы беременны, являетесь кормящими женщинами, детьми или относитесь к группам высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.
Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может оказывать влияние на центральную нервную систему (часть нервной системы, которая включает мозг и спинной мозг).
Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на эффективность других препаратов.
Количество алкоголя в этом лекарстве может ухудшить Вашу способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Сообщите лечащему врачу, если Вы получаете, недавно получали или собираетесь применять любые другие препараты. Также это относится к любым препаратам, которые Вы купили без назначения врача. Это связано с тем, что Доцетаксел или другое лекарство могут быть менее эффективны, чем ожидалось, и у Вас может быть увеличена вероятность развития побочных эффектов.
Перед тем как принять какое-либо лекарство, проконсультируйтесь с врачом.
Доцетаксел НЕЛЬЗЯ применять во время беременности, если он не был назначен Вашим врачом.
Вам нельзя планировать беременность во время лечения этим препаратом и следует использовать эффективный метод контрацепции во время терапии, потому что Доцетаксел может нанести вред будущему ребенку. Если беременность возникает во время Вашего лечения, Вы должны немедленно сообщить об этом врачу.
Вы не должны кормить грудью, во время лечения Доцетакселом.
Мужчинам рекомендуется не планировать детей во время и в течение 6 месяцев после лечения доцетакселом, а также обратиться к специалистам до лечения с целью возможного сохранения спермы, потому что Доцетаксел может влиять на мужскую фертильность.
Исследований о влиянии Доцетаксела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Не рекомендуется во время лечения препаратом Доцетаксел управлять транспортным средством и работать с другими потенциально опасными механизмами.
Введение Доцетаксела будет выполнено медицинским персоналом в условиях больницы.
Дозировка
Выбор дозы и количества используемого препарата будет зависеть от Вашего веса и Вашего общего состояния. Врач рассчитает площадь Вашего тела в квадратных метрах (м2) и определит дозу, которую Вы должны получить.
Способ и путь введения
Доцетаксел будет вводиться путем внутривенной инфузии, которая будет длиться примерно один час, в течение которого Вы будете находиться в больнице.
Частота введения
Как правило, Вы должны будете получать инфузию каждые 3 недели.
Ваш врач может изменить дозу и частоту дозирования в зависимости от результатов анализов крови, Вашего общего состояния и Вашего ответа на лечение Доцетакселом. В частности, пожалуйста, сообщите врачу результаты Ваших анализов крови и о появлении следующих нежелательных реакций: диарея, язвы во рту, ощущение онемения или покалывания конечностей и лихорадка. Эта информация позволит врачу принять решение о необходимости снижения дозы. Если у Вас есть дополнительные вопросы по поводу использования этого лекарства, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Подобно всем лекарственным препаратам, Доцетаксел может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Ваш врач обсудит их с Вами и объяснит потенциальные риски и пользу Вашего лечения.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями на препарат Доцетаксел являются: уменьшение количества эритроцитов или лейкоцитов, алопеция, тошнота, рвота, язвы во рту, диарея и усталость.
Тяжесть нежелательных реакций Доцетаксела может быть увеличена, когда Доцетаксел применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Во время инфузии в больнице могут возникнуть следующие аллергические реакции:
• гиперемия, кожные реакции, зуд;
• стеснение в груди, затруднение дыхания;
• лихорадка или озноб;
• боль в спине;
• низкое кровяное давление.
Могут возникнуть более серьезные реакции.
Персонал больницы будет внимательно следить за Вашим состоянием вовремя лечения. Немедленно сообщите врачу, если Вы заметите какой-либо из этих симптомов.
Между инфузиями Доцетаксела у Вас могут наблюдаться следующие нежелательные реакции, частота которых может варьироваться в зависимости от комбинации полученных лекарств.
Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):
• инфекции, снижение числа эритроцитов (анемия), лейкоцитов (которые важны при борьбе с инфекцией) и тромбоцитов;
• лихорадка: при ее появлении Вы должны немедленно сообщить об этом врачу;
• аллергические реакции, описанные выше;
• потеря аппетита (анорексия);
• бессонница;
• ощущение онемения или покалывания в конечностях или боль в суставах или мышцах;
• головная боль;
• изменение вкуса;
• воспаление глаз или слезотечение;
• отеки, вызванные нарушением транспорта лимфы;
• прерывистое дыхание;
• насморк, воспаление горла и носа, кашель;
• кровотечение из носа;
• язвы во рту;
• расстройства желудка, включая тошноту, рвоту и диарею, запор;
• боль в животе;
• несварение желудка;
• выпадение волос: в большинстве случаев нормальный рост волос должен возвращаться. В некоторых случаях (частота неизвестна) регистрируется постоянная потеря волос;
• покраснение и опухание ладоней или подошв, что может привести к шелушению кожи (это может также иметь место на руках, лице или теле);
• изменение цвета ногтей, которые могут отслаиваться;
• боль в мышцах, боль в спине или боль в костях;
• изменение или отсутствие менструального цикла;
• опухание рук, ног, ступней;
• усталость или гриппоподобные симптомы;
• увеличение или потеря веса.
Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
• оральный кандидоз;
• обезвоживание;
• головокружение;
• нарушения слуха;
• снижение артериального давления, нерегулярный или быстрый сердечный ритм;
• сердечная недостаточность;
• эзофагит;
• сухость во рту;
• затрудненное или болезненное глотание;
• кровоизлияние;
• повышение уровня печеночных ферментов (отсюда необходимость регулярных анализов крови).
Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
• обморок;
• реакции в месте введения: кожные реакции, флебит (воспаление вены) или отек;
• воспаление толстой кишки, тонкой кишки, перфорация кишечника;
• образование тромбов.
Частота неизвестна:
• интерстициальное заболевание легких (воспаление легких, вызывающее кашель и затрудненное дыхание). Воспаление легких также может развиваться, когда терапия доцетакселом используется совместно с лучевой терапией;
• пневмония (инфекция легких);
• легочный фиброз (рубцевание и уплотнение легких с одышкой);
• помутнение зрения из-за набухания сетчатки глаза (кистозный макулярный отек);
• снижение натрия в крови.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сведения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы способствуете получению сведений о безопасности препарата.
Храните препарат в недоступном для детей месте.
Храните препарат в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.
Храните препарат в оригинальной упаковке.
Срок годности – 2 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не выбрасывайте препарат в канализацию или вместе с бытовыми отходами. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Действующим веществом препарата Доцетаксел является доцетаксел. 1 мл раствора содержит 20 мг доцетаксела.
Каждый флакон содержит 20,0 мг, 40,0 мг или 80,0 мг доцетаксела.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол безводный фармакопейный, полисорбат 80.
Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, представляет собой прозрачный светло-желтого цвета раствор.
Доцетаксел выпускается во флаконах стеклянных по 1 мл, 2 мл и 4 мл, укупоренных пробками резиновыми. Флакон вместе с листком-вкладышем помещен в пачку из картона.
По рецепту врача.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16,
Эл. адрес: medic@belmedpreparaty.com
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Доцетаксел
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Доцетаксел
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Доцетаксел
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Особые указания
-
Торговые названия с действующим веществом Доцетаксел
Структурная формула
Русское название
Доцетаксел
Английское название
Docetaxel
Латинское название
Docetaxelum (род. Docetaxeli)
Химическое название
(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат
Брутто формула
C43H53NO14.3H2O
Фармакологическая группа вещества Доцетаксел
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
C16 Злокачественное новообразование желудка
-
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
-
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
-
C56 Злокачественное новообразование яичника
-
C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
-
C76.0 Головы, лица и шеи
Код CAS
148408-66-6
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое, цитостатическое.
Характеристика
Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata). Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.
Фармакология
Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.
Исследования с 14С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.
Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo. Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).
В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.
Применение вещества Доцетаксел
Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.
Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.
Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.
Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).
Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.
Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).
Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·109/л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).
Ограничения к применению
Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).
Побочные действия вещества Доцетаксел
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.
Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».
Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).
Взаимодействие
В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A: циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).
Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.
При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.
Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.
Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.
Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.
Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.
Способ применения и дозы
В/в медленно (в течение 1 ч), однократно, каждые 3 нед, в дозе 75–100 мг/м2 (в зависимости от показаний и схемы химиотерапии).
Меры предосторожности
Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.
У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.
Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.
У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·109/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.
До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.
У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.
Во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.
Особые указания
Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом.
Торговые названия с действующим веществом Доцетаксел
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| Доцетаксел |
от 2749.00 до 2749.00 |
| Доцетаксел Сандоз® |
от 6625.00 до 13082.00 |
Из всех мужчин с впервые выявленным раком предстательной железы метастатическое заболевание диагностируется в 6% случаев. Однако даже если изначально заболевание было нераспространенным и было пролечено, есть вероятность развития отдаленных метастазов спустя время.
Наиболее частым местом распространения является костная ткань. Также могут поражаться внутренние органы: печень, легкие, отдаленные группы лимфатических узлов.
Проводится ли хирургическое лечение при метастатическом раке?
В настоящее время проведение хирургических вмешательств при метастатическом раке предстательной железы не является стандартной методикой. Существует недостаточно данных для того, чтобы предлагать пациентам операции по поводу первичной опухоли или метастазов, даже в том случае, если они являются единичными.
Проводится ли лучевая терапия?
Лучевая терапия на предстательную железу может быть предложена пациентам с небольшим объемом опухоли. В исследовании было показано, что облучение предстательной железы улучшало показатели выживаемости у пациентов с менее чем 4 метастазами в костную ткань (без метастазов за пределами позвонков и таза) и без поражения внутренних органов.
Обычно данный вид лечения проводится в течение 4-6 недель. Однако в этом случае лучевая терапия является лишь дополнительным методом, основное же лечение в любом случае будет системным (это значит, что вводимые в организм вещества распространяются через кровоток по всему организму, в отличие от локального воздействия на опухоль). Лучевая терапия на метастазы является экспериментальным методом, и также не может быть предложена вне контекста клинических исследований. Это связано с недостаточной изученностью ее эффективности и сочетания с системной терапией.
Вариантом применения лучевой терапии является паллиативное лечение, то есть купирование болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костной ткани.
Какие лекарственные препараты используются при метастатическом РПЖ?
Основными компонентами системного лечения рака предстательной железы являются андрогенная депривационная терапия (АДТ) в сочетании с одним из следующих препаратов: абиратерон, энзалутамид, апалутамид, доцетаксел, кабазитаксел. Пойдем по порядку и разберем группы препаратов.
АДТ — терапия, которая направлена на снижение воздействия тестостерона на предстательную железу. Дело в том, что андрогены, в частности тестостерон, являются стимуляторами роста злокачественных клеток при раке предстательной железы. Большая часть андрогенов вырабатывается в яичках. Часть андрогенов синтезируется в надпочечниках и самими раковыми клетками. Подавление андрогенов может быть достигнуто с помощью хирургического вмешательства (двусторонняя орхиэктомия — кастрация), либо с помощью лекарственных средств.
Контроль выработки андрогенов — это сложный каскадный процесс, который осуществляется на нескольких уровнях. Он начинается в структурах головного мозга: гипоталамус вырабатывает гонадотропный рилизинг-гормон (ГРГ). Этот гормон в свою очередь воздействует на рецепторы гипофиза и стимулирует выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Они в свою очередь действуют на яички, увеличивая выработку тестостерона. Механизм действия лекарственных средств сводится к воздействию на специальные рецепторы, расположенные на поверхности клеток гипофиза.
Для блокирования каскада необходимо либо заблокировать эти рецепторы, либо «занять» другими молекулами. Существует две группы препаратов, которые могут быть использованы с данной целью: агонисты («занимают» рецептор) и антагонисты (блокируют рецептор) ГРГ.
К агонистам ГРГ относятся гозерелин, бусерелин, лейпролид. Они присоединяются к рецептору ГРГ и связываются с ним сильнее и более длительно, чем сами молекулы гормона, который должен стимулировать выработку ЛГ.
Из-за того, что при связывании сначала происходит активация рецептора, уровень тестостерона временно поднимается, что иногда может привести к обострению симптомов заболевания. Однако затем при длительном нахождении молекулы на рецепторе уровень тестостерона снижается до кастрационного уровня. Препараты данной группы вводятся подкожно 1 раз в 28 дней или 3 месяца в зависимости от дозировки.
К антагонистам ГРГ относится, например, дегареликс. Молекула этого препарата связывается с рецепторами, но не вызывает их активации и повышения ЛГ, а затем и тестостерона. Препарат также вводится 1 раз в 28 дней подкожно.
АДТ является основой системной терапии кастрационно чувствительного рака предстательной железы, так как именно тестостерон является «топливом»опухолевых клеток. Однако более благоприятные результаты в плане купирования симптомов и выживаемости показало добавление к АДТ дополнительных лекарственных средств. Одна только АДТ может быть применена в том случае, если пациент не в состоянии переносить применение дополнительных лекарств.
К препаратам, используемым в дополнении к АДТ, относятся:
-
Абиратерон — этот препарат блокирует один из ферментов, ответственных за синтез тестостерона. Его принимают внутрь в виде таблеток 1 раз в сутки совместно с преднизолоном (преднизолон необходим для предупреждения развития некоторых побочных явлений).
-
Энзалутамид и апалутамид — антиандрогенные препараты, которые блокируют рецептор к андрогенам на ткани предстательной железы. Энзалутамид принимается внутрь в виде капсул 1 раз в сутки ежедневно длительно. Апалутамид принимается так же.
-
Доцетаксел и кабазитаксел являются химиопрепаратами, спектр их побочных действий более широк, чем у вышеперечисленных препаратов. Более того, эти средства вводятся внутривенно капельно. Лечение доцетакселом может проводиться как в случае кастрационно-чувствительного, так и в случае резистентного метастатического рака простаты. Лечение препаратом кабазитаксел осуществляется при кастрационно-резистентном раке простаты у мужчин, которые ранее уже получили доцетаксел.
Кому показано лекарственное лечение?
Лекарственное лечение показано всем пациентам с метастатическим раком предстательной железы, которые могут его переносить. Это означает, что если пациент готов к возможным побочным эффектам, и его сопутствующие заболевания не являются препятствием для применения противоопухолевых лекарственных средств, пациент должен получить это лечение.
Что такое линии терапии?
Линии терапии — это чередование препаратов в ходе лечения при наступлении резистентности к лекарственным средствам. В процессе лечения рака предстательной железы обязательным компонентом на всем ее протяжении является АДТ. Выбор одного из вышеперечисленных средств осуществляется индивидуально на основании характеристик пациента, сопутствующей патологии, доступности препарата. При прогрессировании на фоне одного препарата, принимается решение о прекращении его использовании и начале использовании другого активного компонента. Это и называется линиями лечения.
От чего зависит выбор препаратов?
В лечении метастатического рака предстательной железы важно выделять кастрационно-чувствительный рак (то есть заболевание не прогрессирует на фоне подавления выработки тестостерона, нелеченый рак предстательной железы относится к данному виду) и кастрационно-резистентный рак (то есть заболевание прогрессирует несмотря на кастрационный уровень тестостерона, который был достигнут лекарственным или хирургическим вмешательством). В лечении данных заболеваний есть разница по возможности применения препаратов и методик.
Например, если при изначальном лечении кастрационно-чувствительного рака предстательной железы в арсенале онколога находятся АДТ+ абиртерон/энзалутамид/апалутамид/доцетаксел, то при прогрессировании на первой линии терапии заболевание становится кастрационно-резистентным. Это означает, что в дальнейшем также будет показано продолжение АДТ. Дополнительная же терапия будет зависеть от того, что было использовано в первой линии терапии. Кроме того при трансформации заболевания в резистентный рак, в арсенале онколога появится несколько опций, недоступных при кастрационно-чувствительном заболевании.
Как проводится гормональное лечение метастатического рака?
Перед началом лечения врач тщательно изучает историю заболевания пациента, а также узнает о наличии сопутствующей патологии. Это необходимо, чтобы подобрать более подходящую для конкретного пациента комбинацию.
В любом случае пациенту с метастатическим раком предстательной железы будет показано проведение АДТ. Пациент может выбрать проведение кастрации (операция), либо же медикаментозное подавление выработки тестостерона. Во втором случае введение препаратов (антагонистов или агонистов ГРГ) наиболее часто проводится 1 раз в 28 дней. При достижении кастрационного уровня тестостерона крови к АДТ добавляется один из вышеперечисленных лекарственных препаратов (абиратерон/энзалутамид/апалутамид/доцетаксел). В случае выбора абиратерон/энзалутамида/апалутамида в первой линии терапии препарат принимается ежедневно длительно. Если же препаратом выбора первой линии терапии является доцетаксел, капельница с препаратом проводится 1 раз в три недели в течение 6-ти циклов, далее пациент остается лишь на АДТ. Контрольные обследования в виде компьютерной томографии и анализа ПСА проводятся со стандартной периодичностью 1 раз в 2-3 месяца. При признаках прогрессирования заболевания принимается решение о смене терапии.
Как проводится лечение во второй и последующих линиях?
Если мы говорим о последующих линиях терапии, это означает, что заболевание стало кастрационно-резистентным. Но даже в этом случае пациенту будет показано продолжение АДТ в виде подкожных инъекций. При поражении костной ткани в данном случае пациенту будет показано введение остеомодифицирующих препаратов: золедроновой кислоты или деносумаба. Положительный эффект данных средств сводится к снижению риска возникновения переломов костей или появления новых метастазов в костной ткани, а также снижению выраженности болевого синдрома, связанного с поражением костей.
Дополнение к АДТ зависит от ранее проведенного лечения. Во второй линии могут применяться доцетаксел (после абиратерона/энзалутамида/апалутамида), кабазитаксел (после доцетаксела), абиратерон/энзалутамид (после доцетаксела). Выбор должен также основываться на состоянии пациента и сопутствующей патологии, так как противопоказания к тому или иному средству связаны с их побочными эффектами. Еще одной опцией является применение радиофармпрепарата, целенаправленно действующего на костную ткань, радия-дихлорида Ra-223. Препарат изучался как опция лечения пациентов с кастрационно резистентным раком предстательной железы с поражением только костной ткани (>2 очагов) в том случае, если пациент ранее получил доцетаксел (либо не мог получить доцетаксел из-за плохого общего состояния).Эта опция не только снижает выраженность симптомов со стороны костей, но и влияет на показатели выживаемости пациентов. Ограничивающим фактором к применению радия является наличие метастазов во внутренних органах (то есть помимо костей: печень, легкие, лимфатические узлы).
Для решения вопроса о применимости дополнительных препаратов необходимо проведение молекулярно-генетического исследования. При отсутствии альтернативных вариантов лечения при наличии микросателлитной нестабильности опухоли (MSI-H/dMMR) пациенту может быть показан иммунопрепарат пембролизумаб. В случае выявления мутации BRCA1/2/ATM/PALB2 и т. д. пациенту может быть предложено лечение ингибитором PARP — олапарибом.
Что делать, если лечение исчерпано?
В том случае, когда лечение исчерпано (были использованы все доступные средства), либо же продолжение применение противоопухолевых препаратов несет больший риск, нежели пользу, пациенту показано проведение паллиативной терапии. Она направлена на облегчение симптомов заболевания и улучшение качества жизни. Паллиативная помощь может быть оказана как на дому, так и в условиях стационара (хоспис). Подробнее о паллиативной помощи читайте здесь.
Дополнительные источники:
- NCCN Guideline for Patients. Распространенный рак предстательной железы
- Рак простаты. Руководство ESMO для пациентов
- Hormone Therapy for Prostate Cancer
- Information for Patients Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Онколог, химиотерапевт, научный сотрудник НМИЦ им. Н.Н. Блохина. Выпускница Высшей школы онкологии.
15 сентября 2022