Дорзоламид тимолол цена инструкция по применению

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Фармакологическая группа вещества Дорзоламид + Тимолол

• Нозологическая классификация

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Дорзоламид + Тимолол

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Дорзоламид + Тимолол

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Дорзоламид + Тимолол

—

ингибирующее карбоангидразу, блокирующее бета-адренорецепторы, противоглаукомное.

Дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора представляют собой комбинацию местного ингибитора карбоангидразы и местного блокатора бета-адренергических рецепторов.

Дорзоламида гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в воде, незначительно растворим в метаноле и этаноле. Молекулярная масса 360,91.

Дорзоламида гидрохлорид оптически активен. Удельное вращение: [α]  °C 405 нм (C=1, вода) = ≈ −17 °.

Тимолола малеат — белый кристаллический порошок без запаха, растворим в воде, метаноле и этаноле; стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса 432,5.

Тимолола малеат имеет асимметричный атом углерода в своей структуре и представлен в виде левоизомера. Удельное вращение: [α] 25 °C 405 нм в 1 н. HCl (C=5) = −12,2 ° (от −11,7 ° до −12,5 °).

Механизм действия

Комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора содержит два компонента: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Каждый из этих двух компонентов снижает повышенное ВГД, ассоциированное или нет с глаукомой, посредством уменьшения секреции водянистой влаги. Повышенное ВГД является основным фактором риска в патогенезе поражения зрительного нерва и глаукоматозной скотомы. Чем выше уровень ВГД, тем больше вероятность глаукоматозной потери поля зрения и повреждения зрительного нерва.

Дорзоламида гидрохлорид является ингибитором карбоангидразы II (КА-II) у человека. Ингибирование карбоангидразы в цилиарных отростках глаза снижает секрецию водянистой влаги, предположительно за счет замедления образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости. Тимолола малеат — бета₁— и бета₂-(неселективный) блокатор адренергических рецепторов, который не обладает значительной внутренней симпатомиметической активностью, прямым миокардиодепрессирующим или местноанестезирующим (мембраностабилизирующим) действием. Комбинированный эффект этих двух ЛС, применяемых в виде комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора 2 раза в день, приводит к дополнительному снижению ВГД по сравнению с любым из компонентов, применяемых отдельно, но это снижение не такое сильное, как при одновременном применении дорзоламида 3 раза в день и тимолола 2 раза в день (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Дорзоламида гидрохлорид

При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного применения измеряли концентрации вещества и метаболитов в эритроцитах и плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах. Дорзоламид при постоянном применении накапливается в эритроцитах в результате связывания с КA-II. Исходное вещество образует единственный N-дезэтиловый метаболит, который ингибирует КA-II менее эффективно, чем исходное ЛС, но также ингибирует КA-I. Метаболит накапливается также в эритроцитах, где связывается в первую очередь с КA-I. Концентрации дорзоламида и метаболита в плазме обычно ниже предела количественного определения (15 нМ). Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (примерно 33%).

Дорзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, метаболит также экскретируется с мочой. После отмены дорзоламида процесс высвобождения его из эритроцитов носит нелинейный характер, что приводит к быстрому снижению концентрации в начальной фазе, а затем к более медленной фазе выведения с T_1/2 около 4 мес.

Для моделирования системного воздействия при длительном местном офтальмологическом применении дорзоламид назначали перорально 8 здоровым добровольцам в период времени до 20 нед. Пероральная доза 2 мг 2 раза в день примерно соответствует количеству ЛС, проникающему в кровь при местном применении в глаза дорзоламида в виде 2% раствора 3 раза в день. Равновесное состояние было достигнуто в течение 8 нед. Ингибирование активности КA-II и подавление общей карбоангидразной активности было ниже уровня ингибирования, предположительно необходимого для реализации фармакологического эффекта на функцию почек и дыхательную систему у здоровых людей.

Тимолола малеат

В исследовании плазменной концентрации ЛС у 6 субъектов системную экспозицию тимолола определяли после местного применения 0,5% офтальмологического раствора тимолола малеата дважды в день. Средняя C_max в плазме после утреннего применения составляла 0,46 нг/мл.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях дорзоламида гидрохлорида у крыс линии Sprague-Dawley (самцы и самки) было отмечено возникновение папиллом мочевого пузыря у самцов крыс при пероральном введении самых высоких доз, 20 мг/кг/сут (в 250 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека). Возникновение папиллом у крыс не отмечалось при дозах, примерно в 12 раз превышающих дозы для человека. В 21-месячном исследовании у мышей не было отмечено развития связанных с введением ЛС опухолей при введении самцам и самкам доз до 75 мг/кг/сут (примерно в 900 раз выше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом применении).

Повышение частоты возникновения папиллом мочевого пузыря, наблюдаемое  у самцов крыс, получавших высокие дозы, — это эффект, характерный для ингибиторов карбоангидразы. Крысы в высокой степени подвержены развитию папиллом в ответ на инородные тела, соединения, вызывающие кристаллурию и различные натриевые соли.

Не обнаружено каких-либо изменений в уротелии мочевого пузыря у собак, получавших в течение 1 года дорзоламида гидрохлорид внутрь в дозах 2 мг/кг/сут (в 25 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека), или у обезьян при местном (глазном) применении 0,4 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) в течение 1 года.

В двухгодичном исследовании тимолола малеата при пероральном применении у крыс наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения феохромоцитомы надпочечников у самцов крыс при дозе 300 мг/кг/сут (примерно в 42000 раз выше системной экспозиции при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека). Подобных различий не наблюдалось у крыс при применении пероральных доз, примерно в 14000 раз выше максимальной рекомендуемой офтальмологической дозы для человека.

В прижизненном исследовании при пероральном применении тимолола малеата у мышей было выявлено статистически значимое увеличение частоты развития доброкачественных и злокачественных опухолей легких, доброкачественных полипов матки и аденокарциномы молочной железы у самок мышей при дозе 500 мг/кг/сут (примерно в 71000 раз выше системной экспозиции при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека), но не при дозах 5 или 50 мг/кг/сут (примерно в 700 или 7000 раз соответственно выше системной экспозиции при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека). В последующем исследовании у самок мышей, в котором патологоанатомические обследования ограничивались маткой и легкими, статистически значимое увеличение частоты легочных опухолей снова наблюдалось при дозе 500 мг/кг/сут.

Повышенная частота возникновения аденокарциномы молочной железы была ассоциирована с повышением уровня пролактина в сыворотке крови, которое наблюдалось у самок мышей при пероральном применении тимолола в дозе 500 мг/кг/сут, но не в дозах 5 или 50 мг/кг/сут. Повышенная частота аденокарциномы молочной железы у грызунов была ассоциирована с применением нескольких других терапевтических веществ, которые повышают уровень пролактина в сыворотке крови, но корреляция между уровнями пролактина в сыворотке крови и развитием опухолей молочной железы у человека не установлена. Кроме того, у взрослых женщин, которые получали пероральные дозы тимолола малеата до 60 мг (МРДЧ), не было клинически значимых изменений сывороточного пролактина.

Следующие тесты оценки мутагенного потенциала были отрицательными для дорзоламида: (1) цитогенетический тест in vivo (мыши); (2) тест выявления хромосомных аберраций in vitro; (3) тест щелочной элюции; (4) V-79 тест; и (5) тест Эймса.

Тимолола малеат был лишен мутагенного потенциала при тестировании in vivo (мыши) в микроядерном и цитогенетическом тесте (дозы до 800 мг/кг) и in vitro в тесте трансформации опухолевых клеток (до 100 мкг/мл). В тестах Эймса самые высокие использованные концентрации тимолола, 5000 или 10000 мкг/чашку, были ассоциированы со статистически значимым повышением ревертантов, наблюдаемым для тестируемого штамма TA100 (в 7 повторных анализах), но не у остальных трех штаммов. В анализах с тестируемым штаммом TA100 не наблюдалось устойчивой зависимости доза–ответ, и отношение тестируемых ревертантов к контрольным не достигало 2. Отношение 2 обычно считается критерием положительного результата теста Эймса.

В исследованиях репродукции и фертильности у крыс с применением тимолола малеата или дорзоламида гидрохлорида не выявлено неблагоприятного влияния на фертильность самцов и самок при дозах, примерно в 100 раз превышающих системную экспозицию при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека.

Клинические исследования

Клинические исследования продолжительностью от 3 до 15 мес были проведены для сравнения эффекта снижения ВГД в течение дня при применении комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора 2 раза в день (утром и перед сном) с отдельным и одновременным применением 0,5% раствора тимолола 2 раза в день и 2% раствора дорзоламида 2 и 3 раза в день. Эффект снижения ВГД при применении комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора 2 раза в день был выше (от 1 до 3 мм рт. ст.), чем при монотерапии либо 2% раствором дорзоламида 3 раза в день, либо 0,5% раствором тимолола 2 раза в день. Эффект снижения ВГД при применении комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора 2 раза в день был примерно на 1 мм рт.ст. меньше, чем при одновременной терапии 2% раствором дорзоламида 3 раза в день и 0,5% раствором тимолола 2 раза в день.

Два окрытых дополнительных исследования были проведены в течение периода до 12 мес. Эффект комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора на снижение ВГД при применении 2 раза в день был устойчивым в течение 12-месячного периода наблюдения.

Астма, ХОБЛ: противопоказано пациентам с бронхиальной астмой, бронхиальной астмой в анамнезе или тяжелой ХОБЛ (см. «Меры предосторожности»).

Синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок: противопоказано пациентам с синусовой брадикардией, AV-блокадой второй или третьей степени, явной сердечной недостаточностью и кардиогенным шоком (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность: противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту этого ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Тератогенные эффекты

В исследованиях токсического влияния дорзоламида гидрохлорида на развитие у кроликов при применении внутрь в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (в 37 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) были отмечены пороки развития тел позвонков. Эти пороки развития наблюдались при дозах, вызывающих метаболический ацидоз со снижением прибавки массы тела у самок и уменьшением массы тела плодов. Не отмечалось возникновения пороков развития, связанных с применением дорзоламида гидрохлорида, при использовании дозы 1 мг/кг/сут (в 15 раз выше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом применении).

Исследования тератогенности тимолола у мышей, крыс и кроликов при пероральных дозах до 50 мг/кг/сут (в 7000 раз превышающие системную экспозицию при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека) продемонстрировали отсутствие пороков развития плода. Хотя при этой дозе у крыс наблюдалась задержка окостенения плода, неблагоприятных эффектов на постнатальное развитие потомства не наблюдалось. Дозы 1000 мг/кг/сут (в 142000 раз превышающие системное воздействие при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека) были токсичны для самок мышей и приводили к увеличению числа резорбций плода. Повышенная резорбция плода также отмечаласьу кроликов при дозах, в 14000 раз превышающих системное воздействие при максимальной рекомендуемой офтальмологической дозе для человека, в этом случае без видимой токсичности для самок.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Комбинацию дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора следует использовать во время беременности только в случае, если возможные преимущества оправдывают потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли дорзоламид в грудное молоко. Тимолола малеат был обнаружен в материнском молоке после перорального и офтальмологического применения. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей при применении матерью комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения ЛС, принимая во внимание важность его для матери.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в этих клинических испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать их частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Комбинация дорзоламид + тимолол была оценена у 1035 пациентов с повышенным ВГД, получавших лечение по поводу открытоугольной глаукомы или офтальмогипертензии в период до 15 мес. Примерно 5% всех пациентов прекратили терапию из-за побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими у 30% пациентов, были извращение вкуса (горький, кислый или необычный вкус) или жжение в глазах и/или покалывание. Следующие побочные реакции наблюдались у 5–15% пациентов: гиперемия конъюнктивы, нечеткость зрения, поверхностный точечный кератит или зуд в глазах.

Следующие побочные реакции наблюдались у 1–5% пациентов: боль в животе, боль в спине, блефарит, бронхит, помутнение зрения, выделения из конъюнктивы, отек конъюнктивы, фолликулы на конъюнктиве, конъюнктивальная инъекция, конъюнктивит, эрозия роговицы, окрашивание роговицы, кортикальное помутнение хрусталика, кашель, головокружение, сухость глаз, диспепсия, дебрис в глазу, выделения из глаз, боль в глазах, слезотечение, отек век, эритема век, экссудат/чешуйки век, боль или дискомфорт в веках, ощущение инородного тела, глаукоматозное образование чашеобразного углубления, головная боль, гипертензия, грипп, окрашивание ядра хрусталика, помутнение хрусталика, тошнота, помутнение ядра хрусталика, фарингит, задняя субкапсулярная катаракта, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, дефект поля зрения, отслойка стекловидного тела.

Дорзоламид 2%

Ангионевротический отек, астения/утомляемость, бронхоспазм, контактный дерматит, носовое кровотечение, образование корок на веках, дискомфорт в глазах, светобоязнь, признаки и симптомы глазной аллергической реакции, преходящая миопия.

Тимолол (офтальмологическое применение)

Организм в целом: астения/утомляемость.

Со стороны ССС: аритмия, обморок, церебральная ишемия, обострение стенокардии, пальпитация, остановка сердца, отек легких, отек, хромота, феномен Рейно и похолодание рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, боль в животе.

Со стороны иммунной системы: СКВ.

Со стороны нервной системы/нарушение психики: усиление признаков и симптомов миастении gravis, сонливость, инсомния, ночные кошмары, изменения поведения и психические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации, тревогу, дезориентацию, нервозность и потерю памяти.

Со стороны кожи: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Гиперчувствительность: признаки и симптомы системных аллергических реакций, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу, а также локализованную и генерализованную сыпь.

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с уже существующим бронхоспастическим заболеванием).

Со стороны эндокринной системы: маскированные симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом.

Со стороны органов чувств: птоз, снижение чувствительности роговицы, кистозный макулярный отек, нарушение зрения, включая изменение рефракции и диплопию, псевдопемфигоид и шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: ретроперитонеальный фиброз, снижение либидо, импотенция и болезнь Пейрони.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения комбинации дорзоламид + тимолол. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС: брадикардия, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, боль в груди, хориоидальное отслоение после фильтрационной хирургии, депрессия, диарея, сухость во рту, одышка, блокада сердца, гипотензия, иридоциклит, инфаркт миокарда, заложенность носа, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, парестезия, светобоязнь, дыхательная недостаточность, кожная сыпь, мочекаменная болезнь и рвота.

Тимолол (пероральный прием)

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в клиническом опыте применения перорального тимолола малеата или других пероральных бета-адреноблокаторов и могут рассматриваться как возможные эффекты офтальмологического применения тимолола малеата.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка в сочетании с ноющей болью в горле, ларингоспазм с респираторным дистресс-синдромом.

Со стороны организма в целом: боль в конечностях, снижение толерантности к физическим нагрузкам, потеря массы тела.

Со стороны ССС: обострение артериальной недостаточности, расширение сосудов.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечная боль, гепатомегалия, тромбоз мезентериальных артерий, ишемический колит.

Со стороны крови: нетромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны кожи: зуд, раздражение кожи, повышенная пигментация, повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны нервной системы/нарушение психики: вертиго, местная слабость, снижение концентрации внимания, обратимая психическая депрессия, прогрессирующая до кататонии, острый обратимый синдром, характеризующийся дезориентацией во времени и пространстве, эмоциональной лабильностью, небольшим затуманиванием ощущений и снижением показателей нейропсихометрии.

Со стороны респираторной системы: хрипы, бронхиальная непроходимость.

Со стороны мочеполовой системы: затруднения при мочеиспускании.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы

Существует возможность аддитивного влияния на известные системные эффекты ингибирования карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и комбинацию дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора. Одновременный прием комбинации дорзоламид + тимолол и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Высокодозная салицилатная терапия

Хотя в клинических испытаниях офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида не сообщалось о нарушениях КЩС и электролитного баланса, эти нарушения были зарегистрированы при пероральном приеме ингибиторов карбоангидразы и в некоторых случаях приводили к взаимодействию ЛС (например, токсичность, связанная с терапией высокими дозами салицилатов). Поэтому у пациентов, применяющих комбинацию дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора, следует учитывать возможность такого взаимодействия.

Бета-адреноблокаторы

Пациенты, применяющие бета-адреноблокаторы перорально и комбинацию дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора, должны наблюдаться на предмет потенциальных аддитивных эффектов бета-блокады как системных, так и на ВГД. Одновременное применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

БКК

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адреноблокаторов, таких как комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора, и БКК для перорального или в/в введения из-за возможных нарушений AV-проводимости, левожелудочковой недостаточности и гипотензии. У пациентов с нарушением сердечной функции следует избегать одновременного применения.

Катехоламинистощающие ЛС

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при назначении бета-адреноблокатора пациентам, принимающим ЛС, истощающие запасы катехоламинов, такие как резерпин, из-за возможных аддитивных эффектов и развития гипотензии и/или выраженной брадикардии, которые могут привести к вертиго, обмороку или постуральной гипотензии.

Дигиталис и БКК

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с дигиталисом и БКК возможно увеличение времени AV-проводимости (аддитивный эффект).

Ингибиторы CYP2D6

Сообщалось о возможной системной бета-адреноблокаде (например, снижение ЧСС, депрессия) во время комбинированного лечения ингибиторами CYP2D6 (например, хинидин, СИОЗС) и тимололом.

Клонидин

Пероральные бета-адреноблокаторы могут усугубить рикошетную гипертензию, которая может возникнуть после отмены клонидина. Сообщений об обострении рикошетной гипертензии при применении офтальмологического раствора тимолола малеата не поступало.

Симптомы: могут возникать симптомы, соответствующие системному применению бета-адреноблокаторов или ингибиторов карбоангидразы, включая дисбаланс электролитов, развитие ацидотического состояния, головокружение, головную боль, одышку, брадикардию, бронхоспазм, остановку сердца и возможные эффекты со стороны ЦНС.

Лечение: следует контролировать уровень электролитов в сыворотке (особенно калия) и уровень pH крови (см. «Побочные действия»).

Исследование у пациентов с почечной недостаточностью показало, что тимолол плохо диализируется.

Конъюнктивально. По 1 капле в пораженный глаз (а) 2 раза в день.

Если используется более одного местного офтальмологического ЛС, их следует применять с интервалом не менее 5 мин (см. «Взаимодействие).

Усиление респираторных реакций, включая астму

Комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора содержит тимолола малеат, блокатор бета-адренорецепторов; и хотя применяется местно, абсорбируется в системный кровоток. Поэтому при местном применении могут возникать те же типы побочных реакций, которые наблюдаются при системном применении бета-адреноблокаторов. Например, тяжелые респираторные реакции, включая смерть вследствие бронхоспазма у пациентов с астмой и редко — смерть, ассоциированная с сердечной недостаточностью, были зарегистрированы после системного или офтальмологического применения тимолола малеата (см. «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность

Симпатическая стимуляция может иметь важное значение для поддержки кровообращения у людей с пониженной сократимостью миокарда, а ее подавление блокадой бета-адренорецепторов может привести к более тяжелой недостаточности.

У пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе продолжающееся угнетение миокарда бета-адреноблокаторами в течение определенного периода времени в некоторых случаях может привести к развитию сердечной недостаточности. При первых признаках или симптомах сердечной недостаточности применение комбинации дорзоламид + тимолол следует прекратить (см. «Противопоказания»).

Гиперчувствительность к сульфаниламидам

Комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора содержит сульфаниламид дорзоламид и, хотя применяется местно, абсорбируется в системный кровоток. Поэтому при местном применении комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора могут возникать те же типы побочных реакций, которые связаны с сульфаниламидами. Случаи фатального исхода, хотя и редко, происходили из-за тяжелых реакций на сульфаниламиды, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фульминантный некроз печени, агранулоцитоз, апластическую анемию и другую дискразию крови. Повышение чувствительности может повториться при повторном применении сульфаниламида независимо от пути введения. Если возникают признаки серьезных реакций или гиперчувствительности, следует прекратить применение этого ЛС (см. «Противопоказания»).

Обструктивная болезнь легких

Пациентам с ХОБЛ (например, хронический бронхит, эмфизема) легкой или средней степени тяжести, бронхоспастическим заболеванием или бронхоспастическим заболеванием в анамнезе (кроме бронхиальной астмы или бронхиальной астмы в анамнезе, при которых комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора противопоказана) не следует, как правило, применять бета-адреноблокаторы, включая комбинацию дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора (см. «Противопоказания»).

Повышение реактивности к аллергенам

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе могут быть более реактивными на повторяющиеся случайные, диагностические или терапевтические воздействия таких аллергенов. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемые для лечения анафилактических реакций.

Усиление мышечной слабости

Сообщалось, что бета-адренергическая блокада потенцирует мышечную слабость, согласующуюся с некоторыми миастеническими симптомами (например, диплопия, птоз и общая слабость). Сообщалось, что тимолол редко усиливал мышечную слабость у некоторых пациентов с миастенией gravis или миастеническими симптомами.

Маскировка симптомов гипогликемии у больных сахарным диабетом

Бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью пациентам со спонтанной гипогликемией или пациентам с диабетом (особенно с лабильным диабетом), которые получают инсулин или пероральные гипогликемические средства. Вещества, блокирующие бета-адренорецепторы, могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Маскировка тиреотоксикоза

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки (например, тахикардия) гипертиреоза. У пациентов с подозрением на развитие тиреотоксикоза следует проводить осторожное лечение, чтобы избежать резкой отмены бета-адреноблокаторов, которые могут спровоцировать тиреотоксический криз.

Нарушение функции почек и печени

Дорзоламид не изучали у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Поскольку дорзоламид и его метаболит выводятся преимущественно почками, таким пациентам комбинация дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора не рекомендуется.

Дорзоламид не изучали у пациентов с нарушением функции печени и поэтому его следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Нарушение рефлексов, опосредованных бета-адренорецепторами, во время операции

Необходимость или желательность отмены бета-адреноблокаторов перед серьезным хирургическим вмешательством является спорной. Блокада бета-адренорецепторов снижает способность сердца реагировать на опосредованные бета-адренорецепторами рефлекторные стимулы. Это может увеличить риск при проведении общей анестезии во время хирургических процедур. У некоторых пациентов, принимавших ЛС, блокирующие бета-адренорецепторы, была длительная тяжелая гипотензия во время анестезии. Сообщалось также о трудностях с восстановлением и поддержанием сердцебиения. По этим причинам у пациентов при плановой операции некоторые авторитетные специалисты рекомендуют постепенную отмену ЛС, блокирующих бета-адренорецепторы.

При необходимости во время операции действие бета-адреноблокаторов может быть реверсировано достаточными дозами адренергических агонистов.

Эндотелий роговицы

Активность карбоангидразы наблюдалась как в цитоплазме, так и вокруг плазматических мембран эндотелия роговицы. Существует повышенная вероятность развития отека роговицы у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации дорзоламид + тимолол в виде офтальмологического раствора этой группе пациентов.

Бактериальный кератит

Сообщалось о бактериальном кератите, ассоциированном с использованием мультидозных флаконов местных офтальмологических ЛС. Ненамеренная контаминация содержимого флаконов произошла у пациентов, у которых в большинстве случаев было сопутствующее заболевание роговицы или нарушение глазного эпителия.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида и офтальмологического раствора тимолола малеата были установлены при применении по отдельности у педиатрических пациентов в возрасте 2 лет и старше. Использование этих ЛС у таких детей подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у детей и взрослых. Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены.

Применение в гериатрии

Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у пациентов пожилого и более молодого возраста отмечено не было.

Состав

1 мл препарата содержит: Действующие вещества: Дорзоламида гидрохлорид 22,26 мг в пересчете на дорзоламид 20,0 мг Тимолола малеат 6,83 мг в пересчете на тимолол 5,0 мг Вспомогательные вещества: Натрия цитрата дигидрат 2,94 мг Натрия гиалуронат 1,80 мг Маннитол 16,0 мг 1 М раствор натрия гидроксида до рН 5,6 Вода для инъекций до 1 мл

Лекарственная форма

Капли глазные

Описание

Прозрачная бесцветная или почти бесцветная слегка вязкая жидкость

Фармакодинамика

Препарат содержит два активных компонента: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат, каждый из которых уменьшает повышенное внутриглазное давление за счет 2 снижения секреции внутриглазной жидкости. Совместное действие этих веществ в составе комбинированного препарата Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления. Дорзоламида гидрохлорид является селективным ингибитором карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования гидрокарбонат-ионов, что, в свою очередь, приводит к замедлению транспорта натрия и жидкости. Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Хотя точный механизм действия тимолола малеата в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показал преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока

Фармакокинетика

Дорзоламида гидрохлорид. При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. В результате метаболизма дорзоламида образуется единственный N-дезэтильный метаболит, который менее выраженно блокирует карбоангидразу II типа по сравнению с начальной его формой, однако в то же время ингибирует карбоангидразу I типа – менее активный изоэнзим. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается, главным образом, с карбоангидразой I типа. Около 33 % дорзоламида связывается с белками плазмы крови. Дорзоламид выводится с мочой в неизменном виде и в виде метаболита. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, а затем элиминация замедляется. Т? составляет около 4 месяцев. При приеме дорзоламида внутрь, с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, стабильного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме фактически не было обнаружено свободного препарата или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического эффекта на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном 3 применении дорзоламида гидрохлорида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (клиренсом креатинина (КК) 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения. Тимолола малеат При местном применении тимолола малеат проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении глазных капель тимолола малеата 0,5 % дважды в день. Средняя пиковая концентрация после утренней дозировки составила 0,46 нг/мл, после дневной дозировки – 0,35 нг/мл. Гипотензивный эффект наступает через 20 минут после инстилляции, достигает максимума через 2 часа и продолжается не менее 24 часов.

Показания к применению

Препарат используется для лечения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять препарат при беременности и в период грудного вскармливания. Дорзоламид Информации о применении дорзоламида у беременных женщин недостаточно. Неизвестно, проникает ли дорзоламид в грудное молоко кормящих женщин. В исследованиях на крысах выявлено тератогенное действие дорзоламида в дозах, токсичных для беременных самок. У детенышей лактирующих самок крыс, получавших дорзоламид, обнаружено уменьшение прироста массы тела. 7 Тимолол Информации о применении тимолола у беременных женщин недостаточно. Тимолол не следует принимать во время беременности, кроме случаев, когда применение тимолола является жизненно необходимым. В эпидемиологических исследованиях не обнаружено влияния пероральных бета- адреноблокаторов на развитие врожденных пороков, но выявлен риск задержки внутриутробного роста. Кроме того, у новорожденных были обнаружены признаки и симптомы блокады бета-адренорецепторов (брадикардия, гипотензия, дыхательная недостаточность и гипогликемия) в случае, когда бета-адреноблокаторы применялись до родов. Если препарат применялся до родов, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных в первые дни жизни. Бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Лечащий врач должен принимать решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения приема препарата, учитывая потенциальные серьезные побочные эффекты в отношении ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и пользу препарата для матери

Побочные действия

Препарат в целом хорошо переносится. В клинических исследованиях побочных эффектов, свойственных исключительно этому комбинированному препарату, не наблюдалось. Побочные реакции ограничивались уже известными побочными эффектами дорзоламида гидрохлорида и/или тимолола малеата. В целом системные побочные эффекты были слабо выражены и не приводили к отмене препарата. В клинических исследованиях препарат назначался 1035 пациентам. У около 2,4 % пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза. Приблизительно у 1,2 % пациентов препарат был отменен из-за местных аллергических реакций. Среди наиболее частых побочных эффектов имели место чувство жжения или зуда в глазу, искажение вкуса, эрозии роговицы, инъекции конъюнктивы, нечеткость зрения, слезотечение. В пострегистрационный период наблюдения отмечались следующие нежелательные явления: одышка, дыхательная недостаточность, контактный дерматит, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию. Известны следующие возможные побочные эффекты компонентов препарата: Дорзоламида гидрохлорид Головная боль, воспаление века, раздражение и шелушение века, астения/усталость, иридоциклит, сыпь, головокружение, парестезии, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата), системные аллергические реакции, включающие ангиоотек, бронхоспазм, уртикарную сыпь и зуд, носовое кровотечение, раздражение глотки, сухость во рту. 9 Тимолола малеат (местное применение) Со стороны глаз отмечались конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, сухость расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз звон в ушах, аритмия, гипотензия, обморок, сердечно-сосудистые нарушения, нарушения ритма, остановка сердца, отеки, хромота, парестезии, феномен Рейно, снижение температуры рук и ног, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообстурктивной патологией), кашель, головная боль, астения, усталость, боль в груди, алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза признаки и симптомы аллергической реакции, включающие анафилаксию, ангиоотек, уртикарную сыпь, локальные или генерализованные высыпания головокружение депрессия, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении, диарея, диспепсия, сухость во рту, боль в животе, снижение либидо, болезнь Пейрони, сексуальная дисфункция, системная красная волчанка, миалгия. Тимолола малеат (системное применение) Боль в конечностях, снижение толерантности к физическим нагрузкам, атриовентрикулярная блокада II и III степени, синоаурикулярная блокада, отек легких, ухудшение артериальной недостаточности, ухудшение стенокардии, вазодилатация, рвота, гипергликемия, гипогликемия, зуд кожи, повышенное потоотделение, эксфолиативный дерматит, артралгия, головокружение, слабость, снижение концентрации внимания, повышенная сонливость, нетромбоцитопеническая пурпура, хрипы, импотенция, нарушение мочеиспускания. При системном применении тимолола малеата клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей отмечались крайне редко. Описаны легкое повышение остаточного азота, калия, мочевой кислоты и триглицеридов плазмы крови легкое снижение гемоглобина, гематокрита, холестерина липопротеинов высокой плотности, однако указанные изменения не прогрессировали и клинически не проявлялись. Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение псевдопаралитической миастении.

Взаимодействие

Специфических исследований взаимодействия препарата Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм с другими лекарственными средствами не проводилось. Тем не менее, существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола малеата и системных блокаторов кальциевых каналов, катехоламин-истощающих средств, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), гликозидов наперстянки, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов моноаминоксидазы. При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады бета-адренорецепторов (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия). Несмотря на то, что входящий в состав препарата ингибитор карбоангидразы дорзоламид используется местно, он может проникать в системный кровоток. В клинических исследованиях офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида не было выявлено расстройств кислотно-основного равновесия. Тем не менее, эти расстройства известны при системном использовании ингибиторов карбоангидразы и в ряде случаев могут сказываться на взаимодействии с другими лекарственными средствами (например, токсичность, связанная с терапией салицилатами в больших дозах). Вследствие этого возможность подобных взаимодействий должна приниматься во внимание у пациентов, получающих Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм. Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов и гипертензию, являющуюся эффектом отмены 11 клонидина (клофелина). Несмотря на то, что при монотерапии препаратом Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм эффект на зрачок минимален или отсутствует, существуют единичные описания развития мидриаза при совместном применении тимолола малеата и адреналина. Существует вероятность усиления системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы. Так как данные о применении подобной комбинации отсутствуют, совместное применение препарата Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм и системных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Препарат назначают по одной капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или обоих глаз) дважды в день. В случае если препарат назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний следует отменить за день до начала терапии препаратом Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм. В случае совместного использования с другим местным офтальмологическим препаратом Дорзоламид+Тимолол СОЛОфарм следует применять с интервалом не менее 10 минут. При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 минуты после закапывания препарата происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия. Порядок работы с тюбик-капельницей: 8 1. Отделить одну тюбик-капельницу. 2. Вскрыть тюбик-капельницу (убедившись, что раствор находится в нижней части тюбик- капельницы, вращающими движениями повернуть и отделить клапан). 3. Закапать необходимое количество препарата в глаза. Доза, содержащаяся в тюбик-капельнице, достаточна для одного закапывания в оба глаза. После однократного использования тюбик-капельницу следует выбросить, даже если осталось содержимое.

Передозировка

Особые указания

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности использование препарата следует прекратить.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При использовании препарата возможно развитие побочных эффектов (см. раздел «Побочные эффекты»), которые у некоторых пациентов могут затруднять управление автомобилем или работу со сложными механизмами.

Форма выпуска

Капли глазные 20 мг/мл + 5 мг/мл. По 0,4 мл в тюбик-капельницы из полиэтилена низкой плотности или полипропилена. По 5 или 10 тюбик-капельниц в пакете из фольгированной пленки или без него. По 2, 4, 6, 12 или 18 пакетов из фольгированной пленки с 5 тюбик-капельницами или по 1, 2, 3, 6 или 9 пакетов из фольгированной пленки с 10 тюбик-капельницами, или по 10, 20, 30, 60 или 90 тюбик-капельниц вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. По 5, 7 или 10 мл во флаконы пластмассовые, укомплектованные капельным дозатором. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять после окончания срока годности!

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ООО «Гротекс» Россия, 195279, Санкт-Петербург Индустриальный пр., д. 71, к. 2, лит. А Тел.: +7 812 385 47 87 Факс: +7 812 385 47 88 www.solopharm.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы — около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем — 0.35 нг/мл.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид — селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол — неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.