Фангифлю инструкция по применению цена

Дата последней актуализации: 28.01.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибами рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы — 11–12%. C_max и AUC пропорциональны дозе. C_max достигается через 1–2 ч после приема. Равновесная концентрация — в течение 5–10 дней лечения (при приеме 50–400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94–1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма — 0,36–0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.

Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% — в виде метаболитов. T_1/2 — около 30 ч (в диапазоне 20–50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. T_1/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.

При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг/сут флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2–7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro и in vivo.

Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5–15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.

Беременность

Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдались нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофациальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Дети

Результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования показали, что флуконазол эффективен при лечении кандидоза ротоглотки у детей в возрасте от 6 мес до 13 лет.

Возможность применения флуконазола у детей с криптококковым менингитом, кандидозным эзофагитом или системными инфекциями, вызванными грибами рода Candida, подтверждается эффективностью, отмеченной по этим показаниям у взрослых, и результатами нескольких небольших несравнительных педиатрических клинических исследований. Кроме того, фармакокинетические исследования у детей установили пропорциональность доз между детьми и взрослыми.

В несравнительном исследовании у детей с серьезными системными грибковыми инфекциями, большинство из которых были кандидемией, эффективность флуконазола была аналогична эффективности, описанной для лечения кандидемии у взрослых. Из 17 субъектов с лабораторно подтвержденной кандидемией 11 из 14 (79%) пациентов, имевших исходные симптомы (3 были бессимптомными), показали клиническое излечение, а 13 из 15 (87%) пациентов, подлежащих оценке, — микологическое излечение в конце лечения, но у 2 из этих пациентов рецидивы наступили через 10 и 18 дней соответственно после прекращения терапии.

Эффективность применения флуконазола для подавления криптококкового менингита отмечена у 4 из 5 детей, получавших лечение от опасного для жизни или серьезного микоза. Нет информации об эффективности флуконазола для первичного лечения криптококкового менингита у детей.

Профиль безопасности флуконазола у детей был изучен у 577 детей в возрасте от 1 дня до 17 лет, которые получали дозы от 1 до 15 мг/кг/сут в течение от 1 до 1616 дней (см. «Побочные действия»).

Эффективность флуконазола у детей младше 6 мес не установлена. Небольшое количество пациентов (29) в возрасте от 1 дня до 6 мес безопасно лечились с помощью флуконазола.

Пожилой возраст

У пациентов, не страдающих СПИДом, побочные эффекты, возможно, связанные с лечением флуконазолом, были зарегистрированы у меньшего количества пациентов в возрасте 65 лет и старше (9%, n=339), чем у более молодых пациентов (14%, n=2240). Однако не наблюдалось устойчивых различий между пожилыми и более молодыми пациентами в отношении индивидуальных побочных эффектов. Из наиболее часто описываемых (>1%) побочных эффектов у пожилых пациентов чаще наблюдалась сыпь, рвота и диарея. Аналогичное количество пациентов старшего возраста (2,4%) и пациентов молодого возраста (1,5%) прекратили терапию флуконазолом из-за побочных эффектов. Согласно постмаркетинговому опыту, спонтанные сообщения об анемии и острой почечной недостаточности чаще встречались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чем у пациентов в возрасте от 12 до 65 лет.

Контролируемые клинические исследования не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы оценить различия в эффективности по сравнению с более молодыми пациентами по каждому показанию. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов.

Флуконазол выводится через почки в неизмененном виде. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при корректировке дозы в зависимости от Cl креатинина.  Возможно, целесообразно контролировать функцию почек.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

При беременности применение возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 мес и более получали по поводу кокцидиоидомикоза высокие дозы флуконазола — 400–800 мг/сут.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Возможный риск для плода. Следует избегать применения флуконазола во время беременности, за исключением пациентов с тяжелыми или потенциально опасными для жизни грибковыми инфекциями, при которых флуконазол может быть использован, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода. В нескольких опубликованных клинических отчетах сообщается о явных врожденных аномалиях у младенцев, подвергшихся воздействию в утробе матери высокой дозы флуконазола (от 400 до 800 мг/сут), применяемого в течение большей части или всего I триместра беременности. Эти зарегистрированные аномалии аналогичны аномалиям, наблюдаемым в исследованиях на животных. Следует рассмотреть возможность применения эффективных противозачаточных средств у женщин детородного возраста, получающих флуконазол в дозах 400–800 мг/сут, и контрацепцию следует соблюдать в течение всего периода лечения и приблизительно в течение 1 нед (от 5 до 6 T_1/2) после последней дозы. Если флуконазол применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема этого ЛС, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. По данным ретроспективных эпидемиологических исследований, потенциальными рисками, связанными с однократным или повторным приемом 150 мг флуконазола в I триместре беременности, являются самопроизвольные аборты и врожденные аномалии. Адекватные и хорошо контролируемые исследования флуконазола у беременных женщин не проводились.

Низкие уровни флуконазола обнаруживались в грудном молоке после приема однократной дозы 150 мг, что основано на данных исследования с участием 10 кормящих женщин, которые временно или навсегда прекратили грудное вскармливание в период от 5 дней до 19 мес после родов. Расчетная суточная доза флуконазола, поступающая младенцу из грудного молока (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут), рассчитанная по средней пиковой концентрации флуконазола в  молоке (2,61 мкг/мл, диапазон от 1,57 до 3,65 мкг/мл, через 5,2 часа после дозирования), составляла 0,39 мг/кг/сут, или примерно 13% от рекомендованной педиатрической дозы в случае ротоглоточного кандидоза. Нет данных об уровнях флуконазола в молоке после многократного применения или после приема флуконазола в высоких дозах. Опубликованное исследование данных, полученных у 96 кормящих женщин, принимавших флуконазол в дозе 150 мг через день для лечения кандидоза молочных желез, связанного с лактацией, не выявило серьезных побочных реакций у младенцев. Следует проявлять осторожность при назначении флуконазола кормящим женщинам.

Однократная доза при вагинальном кандидозе. При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n=448), получавших однократную дозу флуконазола 150 мг, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, составила 26%; у пациентов, получавших препарат сравнения (n=448) – 16%. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом флуконазола, были: головная боль (13%), тошнота (7%), абдоминальная боль (6%), диарея (3%), диспепсия (1%), головокружение (1%), извращение вкуса (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.

Многократная доза при других инфекциях. В клинических испытаниях примерно у 16% из 4048 пациентов, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% пациентов.

Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). Число пациентов, прекративших лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n=4048): тошнота (3,7%), головная боль (1,9%), кожная сыпь (1,8%), рвота (1,7%), абдоминальная боль (1,7%) и диарея (1,5%).

Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: гепатотоксичность, иммунологические реакции.

Объединенные данные клинических испытаний и пострегистрационного опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазолассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, полом, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, симптомы исчезают после прекращения терапии. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазолом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.

Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были главным образом у пациентов с тяжелым основным заболеванием (СПИД, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозную терапию.

В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового. Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% пациентов, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (СПИД, злокачественные новообразования), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью. Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: рифампицин, фенитоин, изониазид, вальпроевая кислота, пероральные гипогликемические средства — производные сульфонилмочевины.

Сообщалось о редких случаях развития анафилаксии.

Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом не установлена

Со стороны ЦНС: судороги.

Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; алопеция.

Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (СПИД, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.

Гематопоэтические и лимфатические: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Метаболические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Дети

При проведении клинических испытаний фаз 2 и 3 в США и Европе у 577 пациентов в возрасте 1 день — 17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг/кг/сут вплоть до 1616 дней, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% случаев; у пациентов, получавших препарат сравнения (n=451) — в 9% случаев. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: рвота (5,4%), абдоминальная боль (2,8%), тошнота (2,3%), диарея (2,1%). Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% пациентов, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и ЩФ) — у 1,4% пациентов.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Пострегистрационный опыт

В пострегистрационном периоде отмечались следующие побочные эффекты.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица и зуд).

Со стороны организма в целом: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, недомогание.

Со стороны ССС: удлинение интервала QT, torsade de pointes (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЦНС: судороги, головокружение.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны ЖКТ: холестаз, сухость во рту, гепатоцеллюлярное поражение, диспепсия, рвота.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны нервной системы: бессонница, парестезии, сонливость, тремор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная сыпь, включая фиксированную эритему, повышенное потоотделение, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. «Меры предосторожности»), алопеция.

Флуконазол увеличивает Т_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия). Повышает концентрации фенитоина (в случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке). На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) сывороточные концентрации теофиллина (следует проводить тщательный мониторинг концентрации теофиллина в крови и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом). При одновременном применении зидовудина с флуконазолом отмечается повышение C_max зидовудина на 84%, AUC — на 74%, T_1/2 пролонгируется примерно на 128%; возможно увеличение побочных эффектов зидовудина (может потребоваться снижение дозы зидовудина). Флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, C_max — примерно на 55% и снижает клиренс саквинавира примерно на 50% (может потребоваться коррекция дозы саквинавира).

Флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса предположительно из-за ингибирования метаболизма сиролимуса, опосредованного CYP3A4 и P-gp (при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы сиролимуса).

Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови).

При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться ПВ, в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия и мелена); рекомендуется тщательный мониторинг ПВ, может потребоваться изменение дозы варфарина.

Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, Т_1/2 — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).

При приеме флуконазола (100 мг) совместно с гидрохлоротиазидом (50 мг) в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме крови здоровых добровольцев (n=13) повышался примерно на 40%, почечный клиренс снижался на 30%.

При одновременном применении флуконазола и рифабутина повышаются сывороточные концентрации рифабутина. Имеются сообщения о развитии увеита. Пациенты, одновременно получающие рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.

Флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВС, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (в т.ч. напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак); рекомендуется частое наблюдение больных для своевременного выявления побочных эффектов и НПВС-опосредованной токсичности; может понадобиться корректировка дозы НПВС.

При одновременном приеме флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба увеличивались на 68 и 134% соответственно, при совместном применении может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба наполовину.

Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (в т.ч. цизаприд, астемизол, хинидин) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов.

На фоне флуконазола замедляется биотрансформация цизаприда, увеличивается риск сердечно-сосудистых нарушений, в т.ч. фатальных аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии). В контролируемых исследованиях показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан (см. «Противопоказания»).

Флуконазол может увеличивать системное воздействие некоторых БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин), которые метаболизируются с участием CYP3A4. Пациенты, одновременно получающие флуконазол и нифедипин, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском возникновения побочных эффектов.

Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает уровень карбамазепина в сыворотке крови (на 30%), повышается риск развития токсичности карбамазепина; может понадобиться изменение дозы карбамазепина.

Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию перорально принимаемого такролимуса (риск нефротоксичности); при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса. Не отмечалось значимых фармакокинетических изменений при применении такролимуса в/в.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты; это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами короткого действия у пациентов, принимающих флуконазол, может потребоваться снижение дозы бензодиазепина.

Флуконазол повышает эффект амитриптилина; желательно измерение уровня амитриптилина/нортриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед, при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина.

Имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 мес после окончания терапии флуконазолом. Предположительно, окончание терапии флуконазолом (ингибитор CYP3A4) вызвало повышение активности этого изофермента, что привело к повышению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.

Антациды не влияют на всасывание флуконазола.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 и сильным ингибитором CYP2C19. Пациенты, получающие флуконазол, которые также одновременно принимают ЛС, метаболизирующиеся с участием CYP2C9 и CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных реакций, связанных с одновременно принимаемыми ЛС. В дополнение к взаимодействиям, перечисленным ниже, существует риск повышения концентрации в плазме других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, вводимых вместе с флуконазолом. Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании этих сочетаний и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется от 4 до 5 дней после прекращения его применения из-за длительного T_1/2 флуконазола.

Алфентанил. В исследовании наблюдалось уменьшение клиренса и V_d, а также удлинение T_1/2 алфентанила после сопутствующего лечения флуконазолом. Возможный механизм действия — ингибирование CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться корректировка дозировки алфентанила.

Амиодарон. Одновременный прием флуконазола с амиодароном может увеличить удлинение интервала QT.  Следует проявлять осторожность, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина следует измерять в начале комбинированной терапии и через 1 нед. При необходимости следует скорректировать дозировку амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B. Одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным здоровым мышам и мышам с подавленным иммунитетом показало небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм этих двух ЛС при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола и привести к удлинению интервала QT и редким случаям развития torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Азитромицин. В открытом рандомизированном трехфакторном перекрестном исследовании с участием 18 здоровых субъектов оценивалось влияние однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого ФКВ флуконазола и азитромицина не выявлено.

Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, и наблюдается повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития побочных действий карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от результатов измерения концентрации или эффекта.

Циклофосфамид. Совместное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к увеличению уровня сывороточного билирубина и креатинина. Данное сочетание можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном смертельном случае возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. По мнению автора сообщения, пациент умер от отравления фентанилом. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с 12 здоровыми добровольцами было показано, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания.

Галофантрин. Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися CYP3A4 (например, аторвастатин и симвастатин) или CYP2C9 (например, флувастатин), увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости сопутствующей терапии следует наблюдать за состоянием пациента на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать концентрацию креатининкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если наблюдается заметное повышение уровня креатининкиназы или диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме крови и увеличивать риск развития побочных реакций, связанных с ибрутинибом. При одновременном применении ибрутиниба и флуконазола следует уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по его применению, и состояние пациента следует часто контролировать на предмет развития любых побочных реакций, связанных с применением ибрутиниба.

Лозартан. Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который отвечает за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II, возникающего во время лечения лозартаном. Пациентам следует постоянно контролировать АД.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозировки метадона.

НПВС. C_max и AUC флурбипрофена увеличивались на 23 и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом по сравнению с введением только флурбипрофена. Аналогичным образом, C_max и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) были увеличены на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) по сравнению с введением только рацемического ибупрофена.

Хотя флуконазол специально не изучался, он может увеличивать системное воздействие других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг побочных эффектов и токсичности, связанных с применением НПВС.  Может потребоваться корректировка дозы НПВС.

Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию олапариба в плазме крови, одновременное применение не рекомендуется. При необходимости сочетания этих ЛС следует уменьшить дозу олапариба, как указано в инструкции по его применению.

Пероральные контрацептивы. Было проведено два фармакокинетических исследования комбинированного перорального контрацептива с применением нескольких доз флуконазола. В исследовании 50 мг флуконазола не было значимого воздействия на уровень гормона, тогда как при приеме 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивались на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в этих дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Пероральные гипогликемические ЛС. Клинически значимая гипогликемия может быть спровоцирована приемом флуконазола с пероральными гипогликемическими ЛС. Сообщалось об одном летальном исходе от гипогликемии, связанном с сочетанным применением флуконазола и глибурида. Флуконазол снижает метаболизм толбутамида, глибурида и глипизида и увеличивает концентрацию этих ЛС в плазме крови. При одновременном применении флуконазола с этими или другими пероральными гипогликемическими ЛС на основе производных сульфонилмочевины следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу производного сульфонилмочевины.

Пимозид. Несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и развитию torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин. Хотя исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина было связано с удлинением интервала QT и развитием редких случаев torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Бензодиазепины короткого действия. Одновременное пероральное применение мидазолама и введение флуконазола приводило к значительному увеличению концентрации мидазолама и усилению его психомоторных эффектов. Это действие оказывается более выраженным после перорального приема флуконазола, чем при в/в введении. При одновременном назначении бензодиазепинов короткого действия, метаболизирующихся системой цитохрома P450, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепина и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

Терфенадин. В связи с возникновением серьезных сердечных аритмий, вторичных по отношению к удлинению интервала QTc, у пациентов, получающих азольные противогрибковые ЛС в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия. Одно исследование при суточной дозе флуконазола 200 мг не продемонстрировало увеличение интервала QTc.  Другое исследование с суточной дозой флуконазола 400 и 800 мг продемонстрировало, что флуконазол, принимаемый в дозах 400 мг/сут или выше, значительно увеличивает концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином противопоказано. Следует тщательно контролировать одновременное применение флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут и терфенадина.

Тофацитиниб. Системное воздействие тофацитиниба увеличивается при одновременном приеме тофацитиниба с флуконазолом. Следует уменьшить дозу тофацитиниба при одновременном применении с флуконазолом (например, с 5 мг 2 раза в день до 5 мг 1 раз в день).

Триазолам. Флуконазол увеличивает AUC триазолама (разовая доза) примерно на 50%, C_max на 20–32% и T_1/2 на 25–50% из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться корректировка дозы триазолама.

Толваптан. Воздействие толваптана в плазме крови значительно увеличивается (увеличение AUC и C_max на 200 и 80% соответственно) при одновременном введении толваптана (субстрат CYP3A4) и флуконазола (умеренный ингибитор CYP3A4). Это взаимодействие может повысить риск развития побочных реакций, связанных с применением толваптана, особенно таких, как сильный диурез, обезвоживание и острая почечная недостаточность. При одновременном применении толваптана и флуконазола дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с инструкцией по его применению, а состояние пациента часто контролировать на предмет развития любых побочных реакций, связанных с применением толваптана.

Алкалоиды барвинка. Несмотря на то что флуконазол не изучался, он может повышать уровень алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) в плазме крови и вызывать нейротоксичность, что может быть связано с ингибирующим действием на CYP3A4.

Витамин А. У одного пациента, получавшего комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой и флуконазолом, возникли нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, в виде псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Эту комбинацию можно использовать, но следует иметь в виду возможность возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях — судороги.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

RxList.com (обновление 2021 г.)

У мышей и крыс, получавших очень высокие дозы флуконазола, клинические эффекты у обоих видов включали снижение моторики и дыхания, птоз, слезотечение, слюноотделение, недержание мочи, потерю рефлекса выпрямления и цианоз; смерти иногда предшествовали клонические судороги.

Внутрь. Доза, продолжительность курса лечения определяются индивидуально, в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых.

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

У пациентов с нарушением функции почек (при Cl креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.

Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (мг/кг), что и для детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч; в возрасте 3–4 нед — в той же дозе с интервалом 48 ч.

В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, сыпи, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение некоторых азольных ЛС, включая флуконазол, было связано с удлинением интервала QT на ЭКГ.  Флуконазол вызывает удлинение интервала QT за счет ингибирования тока калиевого канала внутреннего выпрямления. Удлинение интервала QT, вызванное другими ЛС (такими как амиодарон), может быть усилено за счет ингибирования CYP3A4 (см. «Взаимодействие»). Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших флуконазол, отмечались редкие случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes. Большинство этих сообщений касались тяжелобольных пациентов с множественными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие ЛС, способные удлинять интервал QT.  Пациенты с гипокалиемией и сердечной недостаточностью на поздней стадии подвергаются повышенному риску возникновения угрожающей жизни пируэтной желудочковой тахикардии.

Флуконазол следует назначать с осторожностью таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями.

Одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, возникновение torsade de pointes) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Этого сочетания следует избегать.

Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек.

Сообщалось о развитии надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азольные ЛС, включая флуконазол. Имеются сообщения об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших флуконазол.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или работающими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение или судороги.

Контакты для обращений

ЭДЖ ФАРМА ПРАЙВЕТ ЛИМИТЕД КОО
(Индия)

Представительство в России 119421 Москва, Обручева ул. 4 корп. 3, оф. 158-160 Тел.: (495) 936-41-45 Факс: (495) 775-04-07

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

1 капсула содержит:

активное вещество: флуконазол — 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза — 27,80 мг, крахмал — 75,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,25 мг, натрия лаурилсульфат — 0,25 мг, магния стеарат — 1,70 мг;

состав оболочки капсулы: краситель Флоксин В — 0,138 мг, краситель солнечный закат желтый

— 0,021 мг, титана диоксид — 2,16 мг, желатин — 60,00 мг.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность invitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candidaalbicans, Candidaglabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candidatropicalis, Cryptococcusneoformans.

Была показана активность флуконазола invitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candidadubliniensis, Candidaguiltiermondii, Candidakefyr, Candidalusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcusneoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomycesdermatitides, Coccidioidesimmitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14- а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candidaglabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candidakrusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают плазменные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0 — 24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Фангифлю показан для лечения острого вагинального кандидоза.

В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением препарата.

— Печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность (требуется коррекция дозы флуконазола);

— появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

— потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

При остром вагинальном кандидозе препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения.

Очень часто — более 1/10; часто — от более 1/100 до менее 1/10, нечасто — от более 1/1000 до менее 1/100, редко — от более 1/10000 до менее 1/1000, очень редко — от менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и пострегистрационных (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение*; нечасто — судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко — тремор.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто — запор, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечасто — желтуха*, холестаз, повышение концентрации билирубина; редко — нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатоцеллюлярный некроз*; очень редко — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — лекарственная сыпь, повышенное потоотделение; редко — алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны крови и лимфатической системы*: редко — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения; нечасто — анемия.

Со стороны иммунной системы*: редко — анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований invitro или invivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований invitro или invivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: Совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол: Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S- амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно- кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения».

Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими пре парадами, не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах — на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Гапофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %)-

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Ивакафтор: При одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candidaalbicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candidakrusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другце азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

По 1 капсуле в блистеры Ал/ПВХ.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Купить Фангифлю в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.