Ганаксолон
Ganaxolone
Фармакологическое действие
Ганаксолон — нейростероид, синтетический аналог нейроактивного стероида аллопрегнанолона, который действует как положительный аллостерический модулятор рецепторов ГАМКA.
Фармакокинетика
Абсорбция
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) — 2–3 часа.
При приёме с пищей с высоким содержанием жиров максимальная плазменная концентрация (Cmax) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивались в 3 и 2 раза соответственно по сравнению с приёмом натощак. Эффективность при введении натощак не исследована.
Распределение
Связь с белками плазмы — 99 %.
Метаболизм
Метаболизируется CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C19 и CYP2D6.
Выведение
Период полураспада (T½) — 34 часа.
Выведение — 55 % с фекалиями (2 % в неизменённом виде), 18 % с мочой.
Показания
Лечение судорог, связанных с синдромом дефицита циклинзависимой киназы 5 (CDKL5) у пациентов в возрасте 2 лет и старше.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, лактация.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения ганаксолона у беременных женщин не проведено. Исследования проведённые на животных (крысы) выявили пороки развития плода, нейроповеденческие нарушения и нарушения роста при введении доз эквивалентных меньшим максимально рекомендованной дозе для человека.
Применение ганаксолона при беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований о возможности применения ганаксолона в период грудного вскармливания не проведено. Ганаксолон выделяется в грудное молоко. Влияние на выработку молока и грудных детей неизвестно.
Способ применения и дозы
Перорально (внутрь).
Побочные действия
Наиболее частые побочные эффекты: сонливость, головокружение, усталость.
Меры предосторожности
Противоэпилептические препараты могут повышать риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Рекомендуется следить за возникновением или ухудшением депрессии.
Ганаксолон, как и другие противоэпилептические препараты, следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты судорог и эпилептического статуса.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Эпилептический статус включён в Перечень медицинских противопоказаний к управлению транспортным средством в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.12.2014 № 1604 «О перечнях медицинских противопоказаний, медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению транспортным средством».
Классификация
-
АТХ
N03AX27
-
Категория при беременности по FDA
N
(не классифицировано FDA)
Информация о действующем веществе Ганаксолон предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Ганаксолон, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
From Wikipedia, the free encyclopedia
 |
|
| Clinical data | |
|---|---|
| Trade names | Ztalmy |
| Other names | GNX; CCD-1042; 3β-Methyl-5α-pregnan-3α-ol-20-one; 3α-Hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-20-one |
| License data |
|
| Routes of administration |
By mouth |
| Drug class | Neurosteroid |
| ATC code |
|
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Identifiers | |
|
IUPAC name
|
|
| CAS Number |
|
| PubChem CID |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA) |
|
| ECHA InfoCard | 100.210.937  |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C22H36O2 |
| Molar mass | 332.528 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) |
|
|
SMILES
|
|
|
InChI
|
|
  (what is this?) (verify) |
Ganaxolone, sold under the brand name Ztalmy, is a medication used to treat seizures in people with cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder (CDD).[1][2]
Ganaxolone was approved for medical use in the United States in March 2022.[1] The US Food and Drug Administration (FDA) considers it to be a first-in-class medication.[3]
Pharmacology[edit]
Mechanism of action[edit]
The exact mechanism of action for ganaxolone is unknown; however, results from animal studies suggest that it acts by blocking seizure propagation and elevating seizure thresholds.[4][5]
Ganaxolone is thought to modulate both synaptic and extrasynaptic GABAA receptors to normalize over-excited neurons.[2] Ganaxolone’s activation of the extrasynaptic receptor is an additional mechanism that provides stabilizing effects that potentially differentiates it from other drugs that increase GABA signaling.[2]
Ganaxolone binds to allosteric sites of the GABAA receptor to modulate and open the chloride ion channel, resulting in a hyperpolarization of the neuron.[2] This causes an inhibitory effect on neurotransmission, reducing the chance of a successful action potential (depolarization) from occurring.[2][4][5]
It is unknown whether ganaxolone possesses significant hormonal activity in vivo, with a 2020 study finding evidence of in vitro binding to the membrane progesterone receptor.[6]
Chemistry[edit]
Ganaxolone is an analog of the neurosteroid allopregnanolone which possesses no known hormonal activity and, instead, is thought to primarily function by binding to GABAA receptors as a positive allosteric modulator.[7]
Other pregnane neurosteroids include alfadolone, alfaxolone, hydroxydione, minaxolone, pregnanolone (eltanolone), and renanolone, among others.
Research[edit]
Ganaxolone is being investigated for potential medical use in the treatment of epilepsy. It is well tolerated in human trials, with the most commonly reported side effects being somnolence (sleepiness), dizziness, and fatigue.[8] Trials in adults with focal onset seizures and in children with infantile spasms have recently been completed.[9][10] There are ongoing studies in patients with focal onset seizures, PCDH19 pediatric epilepsy, and behaviors in Fragile X syndrome.[9][10]
Ganaxolone has been shown to protect against seizures in animal models,[4][5] and to act a positive allosteric modulator of the GABAA receptor.[2][11]
Clinical trials[edit]
The most common adverse events reported across clinical trials have been somnolence (sleepiness), dizziness, and fatigue.[8] In 2015, the MIND Institute at the University of California, Davis, announced that it was conducting, in collaboration with Marinus Pharmaceuticals, a randomized, placebo-controlled, Phase 2 clinical trial evaluating the effect of ganaxolone on behaviors associated with Fragile X syndrome in children and adolescents.[12][13][14]
References[edit]
- ^ a b c «Ztalmy- ganaxolone suspension». DailyMed. 15 November 2022. Retrieved 21 January 2023.
- ^ a b c d e f Carter RB, Wood PL, Wieland S, Hawkinson JE, Belelli D, Lambert JJ, et al. (March 1997). «Characterization of the anticonvulsant properties of ganaxolone (CCD 1042; 3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one), a selective, high-affinity, steroid modulator of the gamma-aminobutyric acid(A) receptor». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 280 (3): 1284–1295. PMID 9067315.
- ^ «Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2022». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 January 2023. Retrieved 22 January 2023.
This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
- ^ a b c Kaminski RM, Livingood MR, Rogawski MA (July 2004). «Allopregnanolone analogs that positively modulate GABA receptors protect against partial seizures induced by 6-Hz electrical stimulation in mice». Epilepsia. 45 (7): 864–867. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.04504.x. PMID 15230714. S2CID 21974013.
- ^ a b c Reddy DS, Rogawski MA (May 2010). «Ganaxolone suppression of behavioral and electrographic seizures in the mouse amygdala kindling model». Epilepsy Research. 89 (2–3): 254–260. doi:10.1016/j.eplepsyres.2010.01.009. PMC 2854307. PMID 20172694.
- ^ Thomas P, Pang Y (24 June 2020). «Anti-apoptotic Actions of Allopregnanolone and Ganaxolone Mediated Through Membrane Progesterone Receptors (PAQRs) in Neuronal Cells». Frontiers in Endocrinology. 11 (417): 417. doi:10.3389/fendo.2020.00417. PMC 7331777. PMID 32670200.
- ^ «PubChem compound summary for ganaxolone». PubChem databade. National Library of Medicine (National Center for Biotechnology Information). Retrieved 6 August 2022.
- ^ a b Monaghan EP, Navalta LA, Shum L, Ashbrook DW, Lee DA (September 1997). «Initial human experience with ganaxolone, a neuroactive steroid with antiepileptic activity». Epilepsia. 38 (9): 1026–1031. doi:10.1111/j.1528-1157.1997.tb01486.x. PMID 9579942. S2CID 27584114.
- ^ a b Nohria V, Giller E (January 2007). «Ganaxolone». Neurotherapeutics. 4 (1): 102–105. doi:10.1016/j.nurt.2006.11.003. PMC 7479704. PMID 17199022.
- ^ a b Pieribone VA, Tsai J, Soufflet C, Rey E, Shaw K, Giller E, Dulac O (October 2007). «Clinical evaluation of ganaxolone in pediatric and adolescent patients with refractory epilepsy». Epilepsia. 48 (10): 1870–1874. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01182.x. PMID 17634060. S2CID 24656918.
- ^ Reddy DS, Rogawski MA (December 2000). «Chronic treatment with the neuroactive steroid ganaxolone in the rat induces anticonvulsant tolerance to diazepam but not to itself». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 295 (3): 1241–1248. PMID 11082461.
- ^ «Fragile X Research and Treatment Center: Clinical Research Studies» (PDF). UC Davis MIND Institute. 10 February 2015. Archived from the original (PDF) on 5 June 2015. Retrieved 27 January 2016.
- ^ Clinical trial number NCT01725152 for «Ganaxolone Treatment in Children With Fragile X Syndrome» at ClinicalTrials.gov
- ^ «UC Davis Health System. UC Davis researchers win $3 million grant from U.S. Congress to study fragile X» (Press release). UC Davis Health System. 8 February 2011. Archived from the original on 3 February 2016. Retrieved 27 January 2016.
External links[edit]
- «Ganaxolone». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
Опубликовано сб, 20/10/2018 — 13:45
Ганаксонол— новый противоэпилептический препарат , синтетический аналог эндогенного нейростероида аллопрегнанолона.
Ганаксонол (Ganaxolone) является экспериментальным препаратом, который разрабатывается Marinus Pharmaceuticals для потенциального медицинского использования в качестве анксиолитического и противосудорожного. В литературе можно встретить исследования ганаксонола у пациентов с фокусным началом судорожных припадков ( в педиатрии ) и коррекции нарушений поведения при синдроме Х — хрупкой хромосомы.
Предполагается, что ганаксолон модулирует как синаптические, так и экстрасинаптические GABAA рецепторы для нормализации чрезмерно возбужденных нейронов . Активация экстрасанаптического рецептора ганаксолоном является дополнительным механизмом, который обеспечивает стабилизирующие эффекты, которые потенциально отличают его от других препаратов, которые увеличивают передачу сигналов GABA. Ganaxolone связывается с аллостерическими сайтами GABAA — рецептора для модуляции и открытия канала ионов хлорида , что приводит к гиперполяризации нейрона.
Категория сообщения в блог:
Записаться на прием
Ганатон® (Ganaton) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Ганатон®
💊 Состав препарата Ганатон®
✅ Применение препарата Ганатон®
📅 Условия хранения Ганатон®
⏳ Срок годности Ганатон®
Описание лекарственного препарата
Ганатон®
(Ganaton)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2023 года.
Дата обновления: 2022.05.25
Код ATX:
A03FA
(Стимуляторы моторики ЖКТ)
Лекарственная форма
| Ганатон® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 40 или 70 шт. рег. №: ЛС-002513 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ганатон®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и гравировкой «HC 803» на другой стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 35 мг, крахмал кукурузный — 15 мг, кармеллоза — 20 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 4 мг, магния стеарат — 1 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 — 4.4 мг, макрогол 8000 — 0.4 мг, титана диоксид (E171) — 0.2 мг, воск карнаубский — 0.025 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Итоприда гидрохлорид — гастропрокинетик для приема внутрь. Лекарственная форма и состав таблеток обеспечивают немедленное высвобождение действующего вещества. Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к D2-допаминовых рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации.
Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с D2-допаминовыми рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.
Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH<4).
При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом.
Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел ЖКТ. Итоприда гидрохлорид ускоряет опорожнение желудка. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.
Фармакокинетика
Всасывание
Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. Cmax в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.
При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.
Распределение
Итоприда гидрохлорид на 96% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.
Итоприд активно распределяется в ткани (Vdβ=6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.
Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMО3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).
По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.
Выведение
Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.
Показания препарата
Ганатон®
- лечение желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как:
- вздутие живота;
- быстрое насыщение;
- чувство переполнения в желудке после приема пищи;
- боль или дискомфорт в эпигастральной области;
- снижение аппетита;
- изжога;
- тошнота;
- рвота.
- функциональная (неязвенная) диспепсия или хронический гастрит.
Режим дозирования
Взрослым назначают внутрь по 1 таб. препарата Ганатон® 50 мг 3 раза/сут до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста и симптомов больного.
В клинических исследованиях продолжительность лечения препаратом Ганатон® составляла до 8 недель.
Побочное действие
Следующие побочные эффекты наблюдались у 998 пациентов при применении итоприда в стандартной суточной дозе 150 мг или ниже в ходе 4 плацебо-контролируемых, 4 сравнительных и 13 неконтролируемых интервенционных клинических исследованиях с частотой [часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100)]. В категориях с частотой очень часто (≥1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000) нежелательных реакций не наблюдалось.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения, исходя из имеющихся данных оценить их частоту не представляется возможным.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения и тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тремор.
Со стороны ЖКТ: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение и тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема и зуд.
Со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к итоприду или любому вспомогательному компоненту препарата;
- желудочно-кишечное кровотечение, механическая обструкция или перфорация ЖКТ;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности).
С осторожностью
Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические побочные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, у которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания.
Пациентам пожилого возраста итоприда гидрохлорид следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности противопоказано применение итоприда при беременности.
Период грудного вскармливания
Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.
Фертильность
Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее, исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность.
Применение у детей
Противопоказано применение в детском возрасте до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности).
Применение у пожилых пациентов
Итоприд следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста в связи с частым снижением функции печени и почек, наличием сопутствующих заболеваний или другого лечения.
Особые указания
Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызвать холинэргические побочные реакции.
Данные о длительном применении препарата отсутствуют.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами
Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось. Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), т.к. применение препарата может вызвать головокружение.
Передозировка
Лечение: при передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
Метаболическое взаимодействие не ожидается, т.к. итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450.
При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось.
Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому он может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой.
Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда.
Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.
Условия хранения препарата Ганатон®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Ганатон®
Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Контакты для обращений
ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО
(Россия)
|
|
125171 Москва, |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Ранее мы уже рассказывали о классических противоэпилептических препаратах (ПЭП) — http://medach.pro/post/1467 — и фармакология не стоит на месте, новые антиконвульсанты разрабатываются и достаточно быстро появляются на рынке. Первый препарат из группы антиконвульсантов третьего поколения — лакосамид — был зарегистрирован десять лет назад, и на сегодняшний день имеется достаточно клинических исследований, чтобы судить об эффективности новых противоэпилептических препаратов. Попробуем разобраться, на чем основано их действие, чем они лучше (или хуже) предшественников и как их применяют уже сейчас.
Для начала вспомним, каким должен быть идеальный противоэпилептический препарат с учетом особенностей лечения этого заболевания, чтобы держать эти требования в голове, знакомясь с характеристиками новых препаратов:
Желательно, чтобы препарат был эффективен при разных типах припадков, потому что нередки случаи, когда они сочетаются в клинической картине одного пациента. Особенно интересует врачей возможность применить новые препараты в случаях, которые при нынешней терапии считаются рефрактерными. Известно также, что антиконвульсанты используются не только при эпилепсии, но также, например, в качестве нормотимиков или базисных средств для лечения хронической боли — эффективны ли в этом отношении препараты третьего поколения, также предстоит исследовать.
Желательно, чтобы препарат не требовал регулярного определения концентрации в сыворотке крови, то есть имел линейную фармакокинетику, и его содержание можно было определять расчетным способом.
Любые побочные эффекты, канцерогенное и тератогенное действие нежелательны, поскольку для стойкого эффекта препараты должны приниматься постоянно, в том числе и во время беременности. Терапия часто начинается с детства и вплоть до пожилого возраста, и суммарный вред от препарата не должен превышать пользу. В идеале препарат не должен сказываться на когнитивных функциях (памяти, внимании, скорости реакции), физической и психической активности пациента. Также необходимо помнить, что эпилепсия часто сопровождается психиатрическими расстройствами, и у таких пациентов гораздо выше суицидальный риск, а первые препараты, которые в большом количестве окажутся у них под рукой, именно антиконвульсанты. Поэтому, во-первых, нужно знать, как препараты влияют на эти симптомы при регулярном приеме, а во-вторых, должна быть хорошо изучена их токсикология, в частности, симптомы передозировки и методы борьбы с ней.
Препарат не должен взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в том числе и не относящимися к группе антиконвульсантов. Особенно это касается новых препаратов, к которым часто прибегают, когда уже нет надежды избавиться от припадков на монотерапии. Кроме того, эпилепсия — частый спутник пороков развития, требующих лекарственной терапии, так же как и у пожилых с симптоматической эпилепсией наверняка будет много сопутствующих заболеваний. Даже если препараты не взаимодействуют непосредственно, этого может быть недостаточно, потому что многие противоэпилептические препараты влияют на ферментные системы печени — один из ключевых этапов в метаболизме лекарственных средств.
Удобные лекарственные формы, кратность применения — все должно способствовать приверженности пациента к лечению.
Попробуем представить классификацию новых противоэпилептических препаратов.
Во-первых, многие средства находятся в стадии разработки и не введены в клиническую практику.
1. В последнее время FDA одобрила использование для лечения эпилепсии следующих препаратов: бриварацетам, эсликарбазепин, клобазам, эзогабин, вигабатрин, перампанел, руфинамид, лакосамид; некоторые специалисты относят к этому ряду и зарегистрированный еще в 2000 году зонисамид.
Кроме того, в апреле этого года для лечения двух тяжелых детских судорожных синдромов (Леннокса-Гасто и Драве) был одобрен каннабидиол.
Эзогабин, хотя и был одобрен, с 2017 года больше не производится: и без того ограниченный в применении, препарат стал экономически невыгоден, когда пациенты стали отказываться от него из-за легких, но неприятных побочных эффектов.
2. (Пока) не одобрены FDA и остаются экспериментальными: валроцемид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, селетрацетам, соретолид, талампанел, флуорофелбамат, фосфенитоин, ганалоксон. Какие-то из этих препаратов все еще находятся на стадии клинических исследований, какие-то FDA отклонила и теперь они забыты, а некоторые несмотря на это производятся и применяются в других странах, кроме Америки (например, эффективный при синдроме Драве стирипентол американцам приходится заказывать в Европе).
Антиконвульсантным эффектом обладает противопаркинсонический препарат сафинамид, но официально его применение в этих целях не одобрено.
Во-вторых, препараты отличаются по структуре.
Уже из названий видно, что некоторые препараты являются производными известных ранее: фосфенитоин метаболизируется в организме с образованием фенитоина, флуорофелбамат — производное фелбамата, бриварацетам и селетрацетам — химические аналоги левитерацетама, эсликарбазепин — производное карбамазепина. Сходной структурой обладают руфинамид и сафинамид, валроцемид и ремацемид.
Перампанел (и схожий с ним по строению талампанел) и эзогабин — вновь синтезированные вещества. Выделяется в ряду антиконвульсантов ганаксолон, метаболит стероидного гормона аллопрегненолона, предполагается, что он будет особенно эффективен при эпилепсии, связанной с менструальным циклом.
В-третьих, препараты различаются по механизму действия: для большинства антиконвульсантов третьего поколения он точно не известен и называют сразу несколько предполагаемых механизмов.
Мишени, на которые направлено действие препаратов третьего поколения, могут быть и традиционными для антиконвульсантов (натриевые и кальциевые каналы, активность ГАМК), но к ним разработаны новые подходы: например, эсликарбазепин связывается преимущественно с пресинаптическими натриевыми каналами, а вигабатрин действует не на ГАМК-ионофорный комплекс, как давно известные бензодиазепины, а на ГАМК-трансаминазу.
Разберем по предложенной выше схеме те препараты, которые уже признаны врачебным сообществом и активно применяются, чтобы выяснить, в чем преимущества третьего поколения антиконвульсантов.
Большинство названных ограничений остались в силе для всех перечисленных препаратов:
— Хотя регулярные эпилептические приступы еще в меньшей степени позволяют вести полноценную жизнь, для таких пациентов все еще недоступны вождение автомобиля или выполнение ответственных работ, требующих хорошей координации движений и высокой концентрации, потому что у каждого препарата в побочных действиях значатся сонливость, головокружения, атаксия и заторможенность. Так же как и в случае с более ранними ПЭП, отмена препарата резко повышает риск развития судорог и эпилептического статуса;
— Также всех перечисленных препаратов, как и их предшественников, касается угроза повышения суицидального риска, что особо отмечено в инструкциях. В то же время, специфические антидоты ни для одного из них не разработаны, и рекомендации при отравлении ограничиваются обычными дезинтоксикационными мерами и симптоматической терапией. Большинство препаратов не связывается с белками плазмы в достаточной степени, чтобы диализ был эффективен;
— Ни один из препаратов нельзя с уверенностью рекомендовать беременным женщинам и кормящим матерям; все они в экспериментах на животных приводили к выкидышам, задержкам развития плода и впоследствии детеныша, аномалиям скелета и внутренних органов, отклонениям в поведении, связанным с влиянием препарата на развитие нервной ткани. По этой же причине многие препараты ограничены в применении у детей;
— Многие препараты: эсликарбазепин, руфинамид, перампанел, клобазам — снижают эффективность оральных контрацептивов и требуют применения альтернативных, негормональных методов предохранения;
— Лакосамид, перампанел, бриварацетам и клобазам, особенно при приеме в дозах, превышающих терапевтические, могут вызывать ощущение эйфории или, наоборот, успокоения, сравнимые с алпразоламом и кетамином, которые используют в качестве контроля. Отпуск этих препаратов нужно будет особо контролировать, поскольку возможны злоупотребления.
Есть и положительные особенности:
— Все препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, у многих есть формы для внутривенного введения (лакосамид, бриварацетам…). Практически у всех препаратов линейная фармакодинамика и длительный период полувыведения, что позволяет назначить препарат раз в день и не контролировать концентрацию в плазме;
— Единственное абсолютное противопоказание к применению большинства препаратов — гиперчувствительность к действующему веществу;
— Эсликарбазепин и бриварацетам превосходят по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам своих предшественников, соответственно карбамазепин и левитерацетам: у бриварацетама большая афинность к белку-мишени, а при метаболизме эсликарбазепина не образуются токсичные продукты, из-за чего меньше выраженность побочных эффектов;
— У многих препаратов новые, ранее не применявшиеся механизмы действия, что позволяет планировать рациональные комбинации и действовать на разные звенья эпилептогенеза. К тому же, большинство препаратов не влияет на активность ферментов печени и не будет снижать концентрацию других ПЭП в плазме (хотя сами они все еще могут подвергаться такому влиянию при совместном применении с препаратами прошлых поколений).
Зонисамид по разным мнениям относят к третьему поколению препаратов или ко второму.
Механизмы действия: среди основных называют способность блокировать потенциал-зависимые Na каналы, кальциевые каналы T-типа. Также in vitro было показано, что зонисамид взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым ионофорным комплексом, однако это не влияет на ток ионов хлора. Кроме того, он подавляет электрическую активность в ответ на синаптический сигнал, но при этом не задействует постсинаптические рецепторы ГАМК или глутамата и не влияет на обратный захват ГАМК нейронами или глией. Таким образом, нельзя утверждать, что препарат потенциирует эффекты ГАМК, хотя такая версия существует. In vivo обнаружилась способность зонисамида облегчать дофаминергическую и серотонинергическую передачу, а также небольшая активность в качестве ингибитора карбоангидразы.
Показания: на сегодняшний день доказана эффективность зонисамида в качестве монотерапии и дополнения к терапии парциальных припадков, в том числе и со вторичной генерализацией. Как монотерапию препарат применяют только у взрослых, в качестве дополнительной — также у подростков и детей после 6.
Противопоказания: гиперчувствительность к самому зонисамиду или препаратам группы сульфаниламидов (регистрировались серьезные осложнения: синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, апластическая анемия и агранулоцитоз). Не рекомендуется одновременное назначение с ингибиторами карбоангидразы (диакарб; из ПЭП — топирамат).
Побочные действия: регистрировалось появление сыпи, при этом назначение препарата рекомендуется прекратить. У детей возможно развитие гипертермии и олигогидроза. Также препарат влияет на функцию почек: возможно камнеобразование в мочевыводящих путях и повышение содержания мочевины и креатинина в крови.
Передозировка и отравление: есть данные по 3 пациентам, которые приняли большую дозу с целью суицида, все поступили в стационар с симптомами поражения ЦНС (кома, брадикардия и гипотензия, угнетение дыхания).
Лакосамид
Механизм действия: усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов. Кроме того, он влияет на CRMP-2 (белок-медиатор ответа на коллапсин), который уже изучается в связи с болезнью Альцгеймера. Этот фосфопротеин, участвующий в нейрональной дифференцировке и контролирующий рост аксонов, может оказаться важным и в патогенезе эпилепсии: при подавлении CRMP-2 лакосамидом не происходит характерная для эпилептического процесса перестройка нейронных сетей.
Показания: парциальные судорожные припадки со вторичной генерализацией и без нее у пациентов старше 17 лет (из-за влияния на CRMP-2 лакосамид нарушает развитие нервной системы плода, вызывает отставание в развитии и поведенческие изменения у новорожденных особей и детенышей крыс, поэтому к применению у детей не рекомендован), в качестве дополнительной терапии или монотерапии.
Противопоказания: кроме нейронов, препарат влияет на проводящую систему сердца, а именно замедляет предсердно-желудочковую проводимость в атриовентрикулярном узле, что проявляется удлинением интервала PR, вследствие этого не рекомендован при атриовентрикулярных блокадах высоких степеней.
Побочные действия: у пациентов с диабетической нейропатией отмечались обмороки и пароксизмы фибрилляции предсердий на фоне приема препарата, также из-за влияния на проводимость.
Передозировка и отравление: на первый план выходят эффекты, связанные с действием на сердечнососудистую систему: отмечались гипотензия, удлинение интервала PR и комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, АВ блокада и замещающий ритм из АВ соединения. Также были зарегистрированы случаи развития эпилептического статуса на фоне передозировки.
Эсликарбазепина ацетат
Механизм действия: инактивация вольтаж-зависимых натриевых каналов, расположенных пресинаптически. Недостатки карбамазепина, такие как образование токсичных эпоксидов в ходе метаболизма и индукция ферментов печени, в этом препарате устранены.
Показания: Доказана эффективность в качестве моно- и дополнительной терапии при парциальных припадках со вторичной генерализацией и без. Исследуется эффективность при биполярном аффективном расстройстве.
Побочные действия: возможно, особенно на фоне других способствующих этому других состояний и препаратов, развитие гипонатриемии, повышение уровня трансаминаз и изменение показателей функционирования щитовидной железы.
Взаимодействие с другими препаратами: повышает концентрацию в плазме фенитоина, снижает — топирамата. Может быть необходимо повышение дозы препаратов, которые метаболизируются CYP3A4, активность которого повышается под действием эсликарбазепина в эксперименте (например, статинов).
Передозировка и отравление: симптомы передозировки включают тошноту и рвоту, которые дополнительно усугубляют вызываемую препаратом гипонатриемию, головокружение и сонливость, либо, наоборот, эйфорию, неврологическую симптоматику, например, атаксию, диплопию, парестезии. Показана обычная дезинтоксикационная терапия, возможен гемодиализ.
Руфинамид
Механизм действия: пролонгирует инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов.
Показания: в качестве дополнительной терапии при синдроме Леннокса-Гасто у взрослых и детей. Исследуется, но пока не доказана эффективность при парциальных судорогах, в том числе с последующей генерализацией, а также при суперрефрактерном эпилептическом статусе.
Противопоказания: препарат уменьшает продолжительность интервала QT, поэтому противопоказан пациентам с наследственным синдромом короткого QT из-за высокого риска желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти.
Побочные действия: на фоне терапии руфинамидом отмечались случаи лейкопении и эпилептического статуса. Укорочение интервала QT у пациентов без коморбидных нарушений проводимости не имело клинических последствий.
Взаимодействие с другими препаратами: повышает клиренс ламотриджина и карбамазепина, снижает — фенитоина и фенобарбитала.
Передозировка и отравление: известен единственный случай передозировки руфинамидом у взрослого пациента, который не сопровождался клиническими симптомами.
Перампанел
Механизм действия: неконкурентный антагонист постсинаптических ионотропных AMPA-рецепторов. Поскольку NMDA-рецепторы к глутамату были обнаружены первыми, им посвящается огромное количество исследований, но сейчас появляется мнение, что AMPA-рецепторы более распространены в нервной системе и в патогенезе эпилепсии также играют более значимую роль.
Фармакокинетика: в печени метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, поэтому препараты, которые индуцируют его (карбамазепин, фенитоин), резко повышают клиренс перампанела (25 часов против обычных 105).
Показания: доказана эффективность при парциальных судорогах, а также в качестве дополнения к терапии при первично-генерализованных тонико-клонических припадках.
Побочные действия: один из главных недостатков препарата — серьезное влияние на психическое состояние: возможно агрессивное поведение и проявление жестокости. Значительно ухудшалось состояние пациентов с уже имевшимися психическими расстройствами. Психиатрические симптомы, такие как паранойяльные идеи, эйфория, ажитация, немотивированная злость, спутанность сознания и дезориентация, возникали при приеме препарата также и у здоровых волонтеров. На фоне приема препарата пациенты отмечали повышение массы тела.
Взаимодействие с другими препаратами: совместное применение со средствами, угнетающими ЦНС (бензодиазепинами, барбитуратами, антигистаминными с седативным действием, препаратами для наркоза), а также прием алкоголя повышают риск нежелательных эффектов со стороны психики: может снижаться уровень внимания, появляться спутанность сознания, изменяться настроение (приступы злобы, депрессия).
Передозировка и отравление: описаны 8 случаев передозировки, из них один случай приема дозы перампанела, во много раз превышающей макисмальную суточную, с суицидальной целью. Передозировка проявлялась тошнотой и рвотой, атаксией и дизартрией, а также, в самом тяжелом случае сомноленцией вплоть до ступора и дезориентацией.
Бриварацетам
Механизм действия: является аналогом левитерацетама, так же связывается с синаптическим везикулярным протеином SV2A, но обладает большей аффинностью.
Показания: одобрен для лечения парциальных припадков у пациентов старше 16, исследуется эффективность при эпилептическом статусе.
Побочные действия: у 13 % пациентов (по сравнению с 8 % среди принимавших плацебо) выявлялись психиатрические симптомы, непсихотические (изменения настроения, раздражительность и тревожность) и психотические (с характерными нарушениями восприятия, мышления и поведения). Зарегистрированы случаи бронхоспазма и ангионевротического отека на фоне приема препарата, он был немедленно отменен.
Взаимодействие с другими препаратами: рифампицин индуцирует активность CYP2C19, который участвует в метаболизме бриварацетама, поэтому при совместном назначении необходимо увеличивать дозу бриварацетама до двух раз. Также препарат увеличивает длительность циркуляции в крови метаболита карбамазепина, возможно, потребуется снижение дозы последнего при одновременном назначении. Кроме того, может потребоваться мониторинг концентрации фенитоина в крови, его содержание также повышается.
Передозировка и отравление: известен один случай передозировки, который сопровождался обычными симптомами отравления (тошнотой и рвотой), а также головокружением, сонливостью и нарушением координации, обычными для ПЭП). Специфического антидота нет, показана симптоматическая терапия.
Клобазам
Механизм действия: связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК-А рецептора и потенциирует ГАМК-ергическую синаптическую передачу.
Фармакокинетика: у пациентов с низкой активностью цитохрома CYP2C19 длительно циркулируют в крови активные метаболиты клобазама, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Показания: синдром Леннокса-Гасто у детей от 2 лет. Не доказана эффективность, но применяется off-label при генерализованных и парциальных судорогах.
Побочные действия: обычные для противоэпилептических препаратов.
Взаимодействие с другими препаратами: одновременный прием с опиоидами, бензодиазепинами, алкоголем может привести к глубокому угнетению сознания и дыхания, коме и летальному исходу. Такими же симптомами проявляется передозировка. Предстоит исследовать возможность применения флумазенила (антагониста бензодиазепинов) и физостигмина (холинергического препарата) при отравлении, однако у пациентов с эпилепсией возможно развитие синдрома отмены, проявляющегося судорогами.
Вигабатрин
Механизм действия: необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы; приводит к снижению утилизации и накоплению ГАМК.
Показания: рефрактерные сложные парциальные припадки у взрослых, в качестве дополнения к терапии; монотерапия инфантильных спазмов.
Побочные действия: применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку с достаточно высокой частотой он снижает остроту зрения и вызывает билатеральное концентрическое сужение полей зрения, которое может прогрессировать и после отмены препарата; необходимо постоянное постоянное наблюдение у офтальмолога и контроль зрения. Также отмечались случаи развития на фоне приема вигабатрина клинически значимой анемии, полиневропатии, которая проявлялась парестезиями, исчезновением глубокой чувствительности и восходящим ослаблением рефлексов. Возможен набор веса и развитие отеков.
Особые категории пациентов: у нескольких детей с инфантильными спазмами на фоне терапии появлялись отклонения на МРТ: повышение Т2-взвешенного сигнала и симметричное ограничение диффузии в области таламуса, базальных ганглиев, мозжечка и ствола мозга. В дальнейшем после прекращения лечения и в некоторых случаях при продолжении эти изменения подвергались обратному развитию. Этот эффект, возможно, имеет ту же природу, что и гипомиелинизация с последующим развитием судорог у детенышей экспериментальных животных под действием вигабатрина. В целом применение препарата у детей считается не совсем безопасным; оно допустимо в случае комплексных парциальных судорог у детей, но требуется мониторинг МРТ.
Передозировка и отравление: проявлялись комой, потерей сознания, реже — гипотензией, брадикардией, гиповентиляцией, нарушениями поведения и настроения, психотическими симптомами.
Каннабидиол
Механизм действия: неизвестен. С каннабиноидными рецепторами вещество не взаимодействует, показано также, что эффект не связан с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами. Обнаружены следующие свойства каннабидиола (возможно, некоторые из них и обеспечивают антиконвульсантное действие):
— Блокирует равновесный нуклеозидный транспортер, вследствие чего повышается активность А1 аденозиновых рецепторов; именно с этим эффектом связывают меньшую распространенность психотических симптомов среди потребителей препаратов каннабиса по сравнению с потребителями более чистого тетрагидроканнабинола;
— Блокирует орфанный рецептор GPR55, связанный с G-белком (распространен в мозге, особенно в мозжечке; предположительно участвует в канцерогенезе);
— Блокирует канал транзиторного рецепторного потенциала меластатинового типа TRPM8 (известный также как рецептор холода и ментола);
— Активирует серотониновые 5-HT1a рецепторы, а также α3 и α1 глициновые рецепторы (за счет последнего обладает антиспастическим эффектом, полезным, например, при рассеянном склерозе);
— Активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала анкиринового типа TRPA1 (участвует в восприятии внешних раздражителей, таких как холод, боль, щекотка);
— Может как повышать, так и понижать внутриклеточный уровень кальция;
В более высоких концентрациях появляются и другие эффекты:
— активация γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ),
— активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного типа TRPV1 и TRPV2 (ответственны за болевые ощущение при высокой температуре),
— подавляет обратный захват и деградацию анандамида (эндоканнабиноида).
Показания: на сегодняшний день рекомендован при синдроме Леннокса-Гасто и синдроме Драве у детей старше 2 лет, исследуется возможность применения при других фармакорезистентных эпилепсиях.
Побочные действия: в отличие от тетрагидроканнабинола, каннабидиол не является психоактивным веществом и не опасен в плане развития физической и психической зависимости. Вызывает повышение уровня трансаминаз, особенно при применении вместе с вальпроатом, однако состояние пациентов с циррозом печени не ухудшает. Дает обычные для противоэпилептических препаратов побочные эффекты вроде сонливости и головокружения.
Взаимодействие с другими препаратами: при совместном назначении с клобазамом повышается содержание в крови активных метаболитов каннабидиола и самого клобазама.
Источники:
Власов П. Н. Перспективы применения новых противоэпилептических препаратов //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2015. – Т. 7. – №. 4.
Власов П. Н., Наумова Г. И., Дрожжина Г. Р. Новые противоэпилептические препараты //Качественная клиническая практика. – 2008. – Т. 3. – С. 12-28.
Юдельсон Я.Б. Эпилептология для неврологов, 2003.
Devinsky O. et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders //Epilepsia. – 2014. – Т. 55. – №. 6. – С. 791-802.
LaPenna P., Tormoehlen L. M. The pharmacology and toxicology of third-generation anticonvulsant drugs //Journal of Medical Toxicology. – 2017. – С. 1-14.
Łuszczki J. J. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions //Pharmacological reports. – 2009. – Т. 61. – №. 2. – С. 197-216.
https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/therapeutic-area/10/neurology
https://www.refinery29.com/cbd-epilepsy-drug-fda-approval
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf
https://www.epilepsysociety.org.uk/news/epilepsy-drug-trobalt-retigabine-to-be-discontinued-14-09-2016#.W0YcbfWYPAU
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.