Герцептин инструкция по применению побочные действия

Контакты для обращений

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.
(Швейцария)

Претензии потребителей следует направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу: 107031 Москва, Трубная пл., д. 2, пом. 1, этаж 1, комн. 42 Тел.: +7 (495) 229-29-99 Факс: +7 (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора 440 мг в комплекте с растворителем

Один флакон содержит

активное вещество — трастузумаб 440 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин,

α,α-трегалоза дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель

Один флакон содержит бензиловый спирт, вода для инъекций.

Лиофилизированная масса от белого до бледно-желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Растворитель – прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХ L01ХС03

Фармакокинетика

При введении трастузумаба в дозе 4 мг/кг массы тела при первой инфузии, и 2 мг/кг массы тела – при последующих, 1 раз в неделю клиренс трастузумаба составляет 0,23-0,24 л/сутки, объем распределения – в среднем 3,02 л; конечный период полувыведения – около 3 недель. Такой же период времени требуется для элиминации трастузумаба после прекращения лечения Герцептином.

Фармакодинамика

Трастузумаб – противоопухолевое средство, представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, полученные из клеток яичников китайского хомячка, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, состоящих из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяют комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2.

Исследования показывают, что пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток c РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на трастузумаб у нее отсутствовали.

Данные по иммуногенности при применении трастузумаба для лечения рака желудка отсутствуют.

Метастазирующий рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии по поводу основного заболевания

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания

— в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами

Ранний рак молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2

— после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

— после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

— в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

— в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Герцептином для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, когла размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2

— в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.

Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус.

Герцептин вводят только внутривенно капельно! Не вводить препарат струйно или болюсно!

Метастатический рак молочной железы, еженедельная схема

Для монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом рекомендуются следующие нагрузочная и поддерживающая дозы:

Нагрузочная доза. При первой инфузии раствор Герцептина вводят внутривенно капельно, из расчета 4 мг/кг массы тела, в течение 90 минут. За пациентом наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования этих симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Поддерживающая доза. При повторных введениях еженедельная доза Герцептина составляет 2 мг/кг массы тела. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Пациенты так же нуждаются в наблюдении на предмет инфузионных осложнений.

В клинических исследованиях терапия препаратом продолжалась до прогрессирования основного заболевания.

Ранний рак молочной железы, 3-недельная схема

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии.

Лечение Герцептином пациентов с РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания.

Распространенный рак желудка, 3-недельная схема

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии.

Лечение продолжается до прогрессирования основного заболевания.

Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует, как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.

Снижение дозы.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков. Снижение дозы больным старческого возраста не требуется.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН 6,0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при темпе

ратуре 2–8 °С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

— объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг — нагрузочная или 2 мг/кг — поддерживающая)] /[ 21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора)]

— объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг/кг — нагрузочная или 6 мг/кг — поддерживающая)] / [21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)]

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2–8 °С не более 24 часов. Готовый раствор нельзя замораживать.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Очень часто ( 1/10)

— фебрильная нейтропения;

— тремор2, головокружение, головные боли;

— конъюнктивит

— снижение и повышение АД2, нарушение сердечного ритма2, сердцебиение2, трепетание предсердий или желудочков2, снижение фракции выброса левого желудочка3, «приливы»

— хрипы 1,2, одышка1 (14%), кашель, носовое кровотечение, ринорея

— диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе

— эритема, сыпь, отек лица2

— артралгия, мышечная скованность2, миалгия

— астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка

Часто( 1/100, но <1/10)

— пневмония1 (<1%), нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона

— периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия

— анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения

— реакции гиперчувствительности

— снижение массы тела, анорексия

— тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления

— сухость глаз, повышенное слезоотделение

— сердечная недостаточность (застойная)1 (2%), суправентрикулярная тахиаритмия1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1,2, вазодилатация

— бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит

— панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту

— гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение

— акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд

— артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи

— заболевание почек

— воспаление молочной железы/мастит

— периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки

— ушиб

Нечасто(≥1/1000, но <1/100)

— сепсис

— глухота

— плевральный выпот

— перикардиальный выпот

Редко(≥1/10000, но <1/1000)

— парез

— пневмонит

— желтуха

Неизвестно

— прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования

— гипопротромбинемия

— анафилактические реакции1, анафилактический шок1

— гиперкалиемия

— отек мозга

— отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку

— легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого

— кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа»

— печеночная недостаточность

— ангионевротический отек, дерматит, крапивница

— мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность

— олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек у плода

1 – нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

2 – нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено.

3 – нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой «часто» или «очень часто». Процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него.

Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой 1/10 в любой из групп терапии, без значимой разницы между группой терапии, содержащей Герцептин, и группой терапии сравнения: летаргия, гипестезия, боли в конечностях, боль во рту и глотке, лимфедема, повышение массы тела, онихоклазия, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, артериальная гипертензия, икота, ладонно-подошвенный синдром, боль в области молочных желез, онихорексис, одышка при физической нагрузке и дизурия.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2.0%).

Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии препаратом Герцептин продолжили терапию без возникновения дополнительных клинически значимых кардиальных явлений.

Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

— гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, вспомогательным ингредиентам препарата

— тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом

— беременность и период лактации

— детский и подростковый возраст до 18 лет

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина не проводились. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа (Н0407g, HO551g, HO649g и HO648g) клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами не наблюдались.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER2-положительным метастатическим РМЖ позволяют заключить, что трастузумаб (в нагрузочной дозе 8мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим изменением дозы до 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2мг/кг 1 раз в неделю соответственно) не оказывает влияния на распределение паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксилпаклитаксел и доксорубицинол).

Однако трастузумаб может увеличивать общий объем распределения одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение изменения его объема распределения неясно.

Данные, полученные в ходе исследования JP16003 (несравнительного исследования трастузумаба в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю и доцетаксела в дозе 60 мг/м2 внутривенно, у японских женщин с HER2-положительным метастатическим РМЖ) позволяют заключить, что одновременное назначение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Исследование JP19959 было частью исследования ВО18255 (ToGA), проведенного у японских мужчин и женщин с распространенным раком желудка с целью изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина изолированно или в комбинации с трастузумабом. Результаты данного малого исследования позволяют заключить, что одновременное назначение цисплатина или комбинации цисплатина с трастузумабом не влияет на объем распределения биологически активных метаболитов капецитабина. Однако при одновременном назначении с трастузумабом наблюдаются более высокие концентрации и более продолжительный период полувыведения капецитабина. Эти же данные позволяют сделать вывод, что одновременное назначение капецитабина или комбинации капецитабина с трастузумабом не влияет на фармаклокинетику цисплатина.

Влияние других противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении концентрации трастузумаба в сыворотке крови (в монотерапии в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно) и концентрации трастузумаба у японских женщин с HER2-положительным метастатическим РМЖ (исследование JP16003) изменения фармакокинетических параметров трастузумаба на фоне комбинации с доцетакселом обнаружено не было.

Сравнение фармакокинетических параметров в 2-х исследованиях II фазы (ВО15935 и М77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали комбинированное лечение Герцептином и паклитакселом, и 2-х исследований II фазы (W016229 и MO16982), в которых женщины с HER2-положительным метастатическим РМЖ получали Герцептин в монотерапии, позволяют заключить, что индивидуальные и средние концентрации Герцептина варьировали в зависимости от исследования, однако, четкого влияния одновременного назначения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено.

Одновременное назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Циклофосфамид, доксорубицин и эпирубицин повышают риск развития кардиотоксических эффектов.

Герцептин несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции такие, как одышка, гипотензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия, снижение сатурации кислорода, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница, ангионевротический отек. При возникновении таких симптомов необходимо отменить препарат и тщательного наблюдать за пациентом до устранения этих симптомов. Эффективная терапия тяжелых инфузионных побочных реакций заключается в применении ингаляции кислорода, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие, или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам не следует проводить терапию препаратом.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом, иногда фатальным, со стороны легких при назначении Герцептина наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), может быть средней тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ˂55%, пациентов старшего возраста.

Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования – электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию или МРТ. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

Поскольку период полувыведения препарата Герцептин составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения

терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания.

В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность отмены Герцептина, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта.

При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

В базовых клинических исследованиях состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином эффективно, продолжали терапию Герцептином без ухудшения состояния сердца.

Метастатический рак молочной железы

Не рекомендуется применять препарат Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии рака молочной железы

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медицинской помощи, хронической сердечной недостаточностью существующей или в анамнезе (NYHA II-IV), фракцией выброса левого желудочка ˂55%, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой гипертензией и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, были исключены из пилотных исследований Герцептина при ранней стадии рака молочной железы и поэтому лечение Герцептином у таких пациентов не может быть рекомендовано.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять препарат Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница

была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин и таксанов, чем при последовательном применении.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин).

Факторы риска развития нарушений со стороны сердца, идентифицированные в четырех крупных адьювантных исследованиях, включали пациентов преклонного возраста (˃50 лет), низкий ФВЛЖ (˂55%) в начале исследования, до или после начала лечения паклитакселом, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 пунктов, и до или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адьювантной химиотерапии риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклинов, полученной до или в начале лечения Герцептином и индексом массы тела (ИМТ) ˃25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии определяется на основе индивидуальных факторов.

Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен. При применении препарата Герцептин совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов антрациклина (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1.7%).

Неоадъювантная-адъювантная терапия препаратом Герцептин не рекомендуется пациенткам в возрасте старше 65 лет, поскольку клинический опыт у таких пациенток ограничен.

При назначении Герцептина пациенту с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Беременность и лактация

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. В постмаркетинговый период при применении беременными женщинами Герцептина были зарегистрированы случаи нарушения роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными мех

В настоящее время информация о переходе с одной лекарственной формы на другую ограничена.

Препарат Герцептин® в лекарственной форме «для подкожного введения» является гото­вым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных пре­паратах или смешивать.

Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механиче­ских примесей и изменения окраски.

Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц Так как раствор препарата Герцептин® для подкожного введения не содержит антимик­робного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть исполь­зован сразу после вскрытия флакона и забора в шприц.

После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую ста­бильность в течение 48 часов при температуре 2-8°С и в течение 6 часов при комнатной температуре (максимально 30°С) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной темпе­ратуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрываю­щий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества ле­карственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.Стандартный режим дозирования

Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели. Нагрузочная доза не требуется.

Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъек­ции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см и не затрагивать участки по­краснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других пре­паратов следует использовать другие места введения.

Продолжительность терапии

Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до про- грессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать тера­пию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимо­сти от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ран­ними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс те­рапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотера­пии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тща­тельного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения пока­зателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лече­ния препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосхо­дит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения об­следования и находиться под наблюдением. Пропуск в плановом введении

При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения сле­дует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.

— Серьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с гос­питализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологи­ческих нарушений (0.7% против 1.7%).

— Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутри­венной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения.

— Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения.

— Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8 % для подкожной формы введения.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычис­лена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — пнев­мония⁺, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, синусит, ин­фекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожно-жировой клетчатки; нечасто — сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования, прогресси- рование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно — гипопро- тромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствителыюсти; не­известно — анафилактические реакции⁺, анафилактический шок⁺.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела, анорексия; неизвестно — гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — тревога, депрессия, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор¹, головокружение, голов­ные боли, парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто — перифериче­ская нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко — парез; неизвестно — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезо­отделение; часто — сухость глаз; неизвестно — отек диска зрительного нерва, кровоизлия­ние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение и повы­шение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, тре­петание (предсердий или желудочков)¹, снижение фракции выброса левого желудочка*,

«приливы»; часто — сердечная недостаточность (хроническая)⁺, суправентрикулярная

тахиаритмия⁺¹, кардиомиопатия, артериальная гипотензия⁺¹, вазодилатация; нечасто

кардиальный выпот; неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «га­лопа».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто — хрипы⁺¹, одышка⁺, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — бронхи­альная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто — плевральный выпот⁺; ред­ко — пневмонит; неизвестно — легочный фиброз⁺, дыхательная недостаточность⁺, инфиль­трация легких⁺, острый отек легких⁺, острый респираторный дистресс-синдром⁺, бронхоспазм⁺, гипоксия⁺, снижение насыщения гемоглобина кислородом⁺, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тош­нота, отек губ¹, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко — желтуха; неизвестно — пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема, сыпь, отек ли­ца¹, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто — крапивница; неизвестно — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевание почек; неиз­вестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточ­ность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвест­но — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молоч­ной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто — недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.

⁺ — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исхо­дом.

¹ — нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.

* — нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрацик- линов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин® и ассоциировалась с фатальным исхо­дом. У пациентов, получавших препарат Герцептин®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно симп­томатическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у паци­ентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин®), и у пациентов, получавших таксаны и Герцептин® последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования препарата Герцептин® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89% па­циентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптом­ной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения пока­зателя ФВЛЖ >50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфунк­ция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев. Приблизительно 10% явлений, свя­занных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии пакли гакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами /циклофосфамидом (7%-10%).

В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца, частота симптоматиче­ской ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин® и доцетаксел по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после по­лучения стандартной терапии ХСН.

Реакции, связанные с введением, и реакции гиперчувствительности

Реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль наблюдались при применении препарата Герцептин®.

Частота реакций на введение всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания,

методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин® совместно с хи­миотерапией или применялся в монотерапии.

При сравнении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения с лекарственной формой для подкожного введения частота реакций, связанных с введени­ем, всех степеней тяжести составила 37.2% и 47.8%, соответственно. Среди тяжелых ре­акций наблюдались только явления 3 степени тяжести у 2.0% и 1.7% пациентов, соответ­ственно. Реакции 4 и 5 степени тяжести не зарегистрированы. Все тяжелые реакции при

применении препарата Герцептин® подкожно развивались на фоне совместного примене­ния химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная гиперчувстви­тельность. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали покраснение, зуд, отек и сыпь в месте введения.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколь­ко выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии пре­паратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин® ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недоста­точность.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (>3 степени тяжести в соответствии с общими критериями

токсичности Национального института рака в США (NCI СТСАЕ) версия 3.0) составляет 5.0% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения по сравнению с 7.1% для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного вве­дения.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации) составляет 4.4% при внутривенном применении препа­рата Герцептин® и 8.1% при подкожном. Разница между лекарственными формами наблюдалась в основном в рамках фазы адъювантной терапии (монотерапии) и в основ­ном за счет инфекций послеоперационных ран, хотя имелись различия и по частоте дру­гих инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней при применении препарата Герцеп­тин® в лекарственной форме для внутривенного введения и в течение 17 дней при приме­нении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения.

Повышение артериального давления

Частота повышения артериального давления на фоне применения препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в два раза выше по сравнению с применением в лекарственной форме для внутривенного введения (4.7% по сравнению с 9.8%). При этом доля пациентов с тяжелыми явлениями (NCI СТСАЕ >3 степени) больше среди пациентов, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения (2.0%) по сравнению с <1% в группе пациентов, получавших препарат в лекар­ственной форме для внутривенного введения. Все пациенты, сообщившие о тяжелой арте­риальной гипертензии, кроме одного, имели артериальную гипертензию в анамнезе до включения в исследование. Развитие тяжелых нежелательных явлений повышения арте­риального давления возможно как в день инъекции, так и в последующие дни.­

Препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.

Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для подкожного введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.