Описание препарата Гиотриф® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2018 году
Дата согласования: 19.09.2018
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
19.09.2018
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
активное вещество: | |
афатиниба дималеат | 29,56/44,34/59,12/73,9 мг |
что соответствует 20/30/40/50 мг афатиниба основания | |
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 123,86/185,79/247,72/309,65 мг; МКЦ — 18,48/27,72/36,96/46,2 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 0,9/1,35/1,8/2,25 мг; кросповидон — 3,6/5,4/7,2/9 мг; магния стеарат — 3,6/5,4 /7,2/9 мг | |
оболочка пленочная: гипромеллоза 2910 — 2,5/3,5/4/5 мг; макрогол 400 — 0,5/0,7/0,8/1 мг; титана диоксид (Е171) — 1,2/0,6825/1,808/0,975 мг; тальк — 0,65/1,6625/1,04 /2,375/мг; полисорбат 80 — 0,15/0,21/0,24/0,3 мг; краситель индигокармин лак алюминиевый 11–14% — -/0,245/0,112/ 0,35 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» на другой стороне.
Таблетки 30 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне.
Таблетки 40 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне.
Таблетки 50 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Фармакодинамика
Афатиниб — мощный селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).
Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19).
Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание T790M аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация T790M обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на T790M, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение. После приема препарата Гиотриф® внутрь Cmax афатиниба отмечались примерно через 2–5 ч. В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения Cmax и AUC0–∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Cmax) и на 39% (AUC0–∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата Гиотриф® и до 1 ч после приема препарата значения AUCτ,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, пища не должна приниматься в этот период времени. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скоррегированных средних величин AUC0–∞). Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%. В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика BCRP.
Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2 составляет 37 ч. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст. Значимого влияния возраста (28–87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUCτ,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUCτ,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. Например, у пациентов с Cl креатинина 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUCτ,ss) увеличивается до 13 и 42% соответственно, и снижается до 6 и 20% у пациентов с Cl креатинина 90 или 120 AUCτ,ss мл/мин соответственно.
При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата Гиотриф® в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя Cmax и 122% для показателя AUC0–tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов со средней почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя Cmax и 150% для показателя AUC0–tz в сравнении со здоровыми добровольцами.
На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с легкой (СКФ 60–89 мл/мин), средней (СКФ 30–59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Исследований применения препарата Гиотриф® у пациентов со СКФ <15 мл/мин или находящихся на диализе не проводилось.
Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по Опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Показания
В качестве монотерапии для лечения:
местно-распространенного или метастатического немелкоклеточногол рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.
Противопоказания
гиперчувствительность к афатинибу или любому компоненту препарата;
тяжелые нарушения функции печени;
беременность и период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.
Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 нед после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции.
Если Гиотриф® используется во время беременности, или беременность развивается во время использования препарата Гиотриф®, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Грудное вскармливание. На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.
Фертильность. Исследований фертильности с использованием препарата Гиотриф® у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.
Способ применения и дозы
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой. У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в день.
У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию 1-й линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Особые указания по дозированию
Повышение дозы
В случае переносимости препарата Гиотриф® в начальной дозе 40 мг/день в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ1) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/день.
Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций. Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении и уменьшения дозы препарата (см. таблицу).
Таблица
Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций
Нежелательное явление, вызываемое препаратом (в соответствии с классификацией CTCAE1) | Рекомендуемые методы дозирования препарата Гиотриф® | |
1-я или 2-я степень тяжести | Перерыв не требуется2 | Дозирование не изменяется |
2-я степень тяжести (затянувшиеся3 или непереносимые реакции) или ?3-й степени тяжести | Перерыв до снижения степени тяжести до 0/12 | Возобновление со снижением дозы на 10 мг4 |
1Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).
2 В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
3Для диареи — более 48 ч, для сыпи — более 7 дней.
4 Если пациент не переносит дозу 20 мг/день, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.
Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальных болезней легких (ИБЛ). В этих случаях Гиотриф должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.
Пропуск дозы. Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Нарушение функции почек. Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой (СКФ 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью изменения начальной дозы препарата не требуется. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и осуществлять коррекцию дозы лекарственного препарата Гиотриф® в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата Гиотриф® у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался.
Лечение препаратом Гиотриф® у этих пациентов не рекомендуется.
Возраст, раса, пол. Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Альтернативный способ приема
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются.
Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.
Побочные действия
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка1, кашель1, пневмонит1, дистресс-синдром1.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; нечасто — панкреатит; запор1.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина1, цитолитический гепатит1, печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей; редко — синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный некролиз2.
Со стороны ССС: сердечная недостаточность1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; боль в спине1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.
Нарушения общего характера: часто — пирексия; утомляемость1.
Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение веса; анемия1, нейтропения1, повышение активности ЩФ1.
1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований,однако связь с приемом препарата Гиотриф® не доказана.
2Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.
Взаимодействие
Взаимодействия с индукторами/ингибиторами P-gp. На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для P-gp. Изменения концентраций других субстратов P-gp в плазме во время применения препарата Гиотриф® считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-gp может изменять воздействие афатиниба. Гиотриф® может безопасно комбинироваться с ингибиторами P-gp (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф®.
Если же сильные ингибиторы P-gp (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф®, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф® необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы P-gp (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятны. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера BCRP.
Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. Установлено, что метаболические реакции у человека, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем CYP3A4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
УДФ-ГТ 1A1. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования УДФ-ГТ 1A1 маловероятны.
Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1,5 раза).
Лечение: специфического антидота при передозировке нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф® и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.
Особые указания
Оценка статуса мутации EGFR. Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.
Кожные реакции. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.
У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.
Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.
ИБЛ. Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ.
Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф® во время клинических исследований (включая 0,5% пациентов с >3-й степени тяжести по CTCAE). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать.
Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф® следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.
Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.
Кератит. В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф® нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф® должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.
Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые вызывали бы клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф® не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф® и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.
В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.
Взаимодействие с P-gp. Сильные ингибиторы P-gp, назначаемые до приема препарата Гиотриф®, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы P-gp должны назначаться одновременно или после приема препарата Гиотриф®.
Совместный прием с сильными индукторами P-gp может снижать экспозицию афатиниба.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. По 30 табл. во флаконе из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. 1 фл. помещен в картонную пачку.
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ. Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.
Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C в плотно укупоренном флаконе, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Гиотриф® (Giotrif®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Гиотриф®
💊 Состав препарата Гиотриф®
✅ Применение препарата Гиотриф®
📅 Условия хранения Гиотриф®
⏳ Срок годности Гиотриф®
Описание лекарственного препарата
Гиотриф®
(Giotrif®)
Основано на листке-вкладыше препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2020 года.
Дата обновления: 2022.09.28
Лекарственные формы
Гиотриф® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-(000555)-(РГ-RU) |
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 30 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-(000555)-(РГ-RU) |
||
Таб., покр. пленочной оболочкой, 40 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-(000555)-(РГ-RU) |
||
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-(000555)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Гиотриф®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» на другой стороне; на поперечном разрезе — ядро почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (E171), тальк, полисорбат 80.
30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные* (ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольга) с перфорацией (4) — упаковки из ламинированной алюминиевой пленки с влагопоглотителем (4) — пачки картонные.
* упаковка ячейковая контурная содержит 8 ячеек, 1 из которых пустая.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне; на поперечном разрезе — ядро почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (E171), тальк, полисорбат 80, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14%.
30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные* (ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольга) с перфорацией (4) — упаковки из ламинированной алюминиевой пленки с влагопоглотителем (4) — пачки картонные.
* упаковка ячейковая контурная содержит 8 ячеек, 1 из которых пустая.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне; на поперечном разрезе — ядро почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (E171), тальк, полисорбат 80, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14%.
30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные* (ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольга) с перфорацией (4) — упаковки из ламинированной алюминиевой пленки с влагопоглотителем (4) — пачки картонные.
* упаковка ячейковая контурная содержит 8 ячеек, 1 из которых пустая.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне; на поперечном разрезе — ядро почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (E171), тальк, полисорбат 80, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14%.
30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные* (ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольга) с перфорацией (4) — упаковки из ламинированной алюминиевой пленки с влагопоглотителем (4) — пачки картонные.
* упаковка ячейковая контурная содержит 8 ячеек, 1 из которых пустая.
Фармакологическое действие
Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).
Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После применения препарата ГИОТРИФ внутрь Cmax афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Cmax) и на 39% (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUCt,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC0-∞).
Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм и выведение
Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2 составляет 37 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUCt,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUCt,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUCt,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.
При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя Сmax и 122% для показателя AUC0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя Сmax и 150% для показателя AUC0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.
На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.
Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.
Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Показания препарата
Гиотриф®
В качестве монотерапии для лечения:
- местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
- местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.
У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Повышение дозы
В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ1) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).
Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций
1 Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).
2 В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
3 Для диареи — более 48 ч, для сыпи — более 7 дней.
4 Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.
Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.
Пропуск дозы
Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Нарушения функции почек
Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.
Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.
Нарушения функции печени
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.
Возраст, раса, пол
Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Альтернативный способ приема
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.
Побочное действие
Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; нечасто — панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко — синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — спазмы мышц, боль в спине*.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия.
Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.
Общие реакции: часто — пирексия; утомляемость*.
Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.
* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.
** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.
Противопоказания к применению
- тяжелые нарушения функции печени;
- возраст до 18 лет;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.
С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.
Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.
Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменения начальной дозы препарата не требуется. Лечение препаратом ГИОТРИФ пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.
Применение у детей
Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.
Особые указания
Оценка статуса мутации EGFR
Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Диарея
Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.
Кожные реакции
Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.
У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.
Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек
У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.
Интерстициальные болезни легких
Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.
Значительные нарушения функции печени
У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.
Перфорации ЖКТ
Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.
Кератит
В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.
Функция левого желудочка сердца
Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.
В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.
Взаимодействие с Р-гликопротеином
Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афатиниба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.
Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).
Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина
На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.
ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.
Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.
Условия хранения препарата Гиотриф®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте в плотно укупоренном флаконе, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Гиотриф®
Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ
(Германия)
|
ООО «Берингер Ингельхайм» |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Гиотриф — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-002275
Торговое название:
Гиотриф
Международное непатентованное название:
афатиниб (afatinib)
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Одна таблетка 20 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 29,56 мг, что соответствует 20 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 123,86 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 18,48 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0,9 мг, кросповидон — 3,6 мг, магния стеарат — 3,6 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 2,5 мг, макрогол 400 — 0,5 мг, титана диоксид (Е171) — 1,2 мг, тальк — 0,65 мг, полисорбат 80 — 0,15 мг.
Одна таблетка 30 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 44,34 мг, что соответствует 30 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 185,79 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 27,72 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 1,35 мг, кросповидон — 5,4 мг, магния стеарат — 5,4 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 3,5 мг, макрогол 400 — 0,7 мг, титана диоксид (Е171) — 0,6825 мг, тальк — 1,6625 мг, полисорбат 80 — 0,21 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,245 мг.
Одна таблетка 40 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 59,12 мг, что соответствует 40 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 247,72 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 36,96 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 1,8 мг, кросповидон — 7,2 мг, магния стеарат — 7,2 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 4,0 мг, макрогол 400 — 0,8 мг, титана диоксид (Е171) — 1,808 мг, тальк — 1,04 мг, полисорбат 80 — 0,24 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,112 мг.
Одна таблетка 50 мг содержит:
Активное вещество: афатиниба дималеат — 73,9 мг, что соответствует 50 мг афатиниба основания;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 309,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 46,2 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,25 мг, кросповидон — 9,0 мг, магния стеарат — 9,0 мг;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 — 5,0 мг, макрогол 400 — 1,0 мг, титана диоксид (Е171) — 0,975 мг, тальк — 2,375 мг, полисорбат 80 — 0,3 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый 11-14 % — 0,35 мг.
Описание
Таблетки 20 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» на другой стороне таблетки.
Таблетки 30 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» на другой стороне таблетки.
Таблетки 40 мг
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» на другой стороне таблетки.
Таблетки 50 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» на другой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор
Код АТХ:
L01XE13
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).
Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях НМРЛ и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например, T790M) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После применения препарата Гиотриф внутрь максимальные концентрации (Cmax) афатиниба отмечались примерно через 2-5 часов. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Cmax и AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Cmax) и на 39% (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3-х часов до приема препарата Гиотриф и до 1 часа после приема препарата значения AUCt,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, пища не должна приниматься в этот период времени. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скоррегированных средних величин AUC0-∞) .
Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.
В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм и выведение
Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный период полувыведения составляет 37 часов. Равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст
Значимого влияния возраста (диапазон: 28-87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
Масса тела
По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUC t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26 %, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
Пол
У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC т,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Раса
Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Нарушения функции почек
Через почки выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. Например, у пациентов с клиренсом креатинина 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC т,ss) увеличивается до 13 и 42% соответственно; и снижается до 6 и 20% у пациентов с клиренсом креатинина 90 или 120 мл/мин соответственно.
При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата Гиотриф в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя Cmax и 122% для показателя AUCo-tz (площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов со средней почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 — 59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя Cmax и 150% для показателя AUC0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.
На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью. Исследований применения препарата Гиотриф у пациентов со СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе не проводилось.
Нарушения функции печени
Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Другие характеристики / особенности пациентов
Влияние на экспозицию афатиниба активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Показания к применению
Гиотриф показан в качестве монотерапии для лечения:
— местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
— местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.
Противопоказания
— гиперчувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата;
— тяжелые нарушения функции печени;
— детский возраст до 18 лет;
— беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
— кератит;
— язвенный кератит;
— выраженная сухость глаз;
— интерстициальная болезнь легких;
— нарушения фракции выброса левого желудочка;
— сопутствующие заболевания сердца;
— непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.
Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если Гиотриф используется во время беременности, или если беременность развивается во время использования препарата Гиотриф, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Грудное вскармливание
На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.
Фертильность
Исследований фертильности с использованием препарата Гиотриф у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.
Способ применения и дозы
Таблетки принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи или спустя 3 часа после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день.
У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг один раз в день.
У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день.
Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 1).
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Особые указания по дозированию
Повышение дозы
В случае переносимости препарата Гиотриф в начальной дозе 40 мг/день в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации CTCAE1) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/день. Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении и уменьшения дозы препарата (см. Таблицу 1).
Таблица 1.
Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций
Нежелательное явление, вызываемое препаратом (в соответствии с классификацией CTCAE1) |
Рекомендуемые методы дозирования препарата Гиотриф |
|
1 или 2 степень тяжести | Перерыв не требуется2 | Дозирование не изменяется |
2 степень тяжести (затянувшиеся3 или непереносимые реакции) или ≥3 степени тяжести | Перерыв до снижения степени тяжести до 0/12 | Возобновление со снижением дозы на 10 мг4 |
1 Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0)
2 В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.
3 Для диареи — более 48 часов, для сыпи — более 7 дней.
4 Если пациент не переносит дозу 20 мг/день, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.
Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития ИБЛ. В этих случаях Гиотриф должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.
Пропуск дозы
Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
Нарушение функции почек
Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой (СКФ 1529 мл/мин) почечной недостаточностью, изменения начальной дозы препарата не требуется.
Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и осуществлять коррекцию дозы лекарственного препарата Гиотриф в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата Гиотриф у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.
Нарушения функции печени
У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом Гиотриф у этих пациентов не рекомендуется.
Возраст, раса, пол
Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Альтернативный способ приема
Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 минут до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.
Побочное действие
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000; ≤ 1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤ 1/10000).
Нарушения со стороны нервной системы
Часто — нарушение вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; нечасто -панкреатит; запор*.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонноподошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей*; редко — Синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечная недостаточность*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто — спазмы мышц; боль в спине*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Инфекции и инвазии
Очень часто — паронихия; часто — цистит.
Метаболические нарушения и нарушения питания
Очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.
Нарушения общего характера
Часто — пирексия; утомляемость*.
Нарушения, выявленные при исследованиях
Часто — уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности щелочной фосфатазы*.
*- данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Гиотриф не доказана.
** — данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.
Передозировка
Симптомы
В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 недель. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза).
Лечение
Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Взаимодействия с индукторами/ингибиторами гликопротеина- P
На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для гликопротеина-P. Изменения концентраций других субстратов гликопротеина-P в плазме во время применения препарата Гиотриф считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов гликопротеина-P может изменять воздействие афатиниба.
Гиотриф может безопасно комбинироваться с ингибиторами гликопротеина-P (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф. Если же сильные ингибиторы гликопротеина-P (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы гликопротеина-P (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 маловероятны.
Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.
Влияния индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем CYP3A4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 маловероятны.
особые указания
Оценка статуса мутации EGFR
Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Диарея
Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 часов. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться внутривенное применение электролитов и жидкостей.
Кожные реакции
Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.
У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.
Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек
У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.
Интерстициальные болезни легких (ИБЛ)
Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф во время клинических исследований (включая 0,5% пациентов с ≥3 степени тяжести по CTCAE). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.
Значительные нарушения функции печени
У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.
Кератит
В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.
Функция левого желудочка сердца
Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.
В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.
Взаимодействие с гликопротеином-P
Сильные ингибиторы гликопротеина-Р, назначаемые до приема препарата Гиотриф, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы гликопротеина-Р должны назначаться одновременно или после приема препарата Гиотриф. Совместный прием с сильными индукторами гликопротеина-Р может снижать экспозицию афатиниба.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами
Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг.
По 30 таблеток во флакон из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги. Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в плотно укупоренном флаконе при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия
Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России
ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр.3
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 52 000
Немного фактов
Лекарственное средство Гиотриф создано для борьбы с раковым поражением тканей легкого с помощью угнетения патологически высокой скорости деления клеток.
Детальный состав и лекарственная форма
Противоопухолевое действие обеспечивается наличием в препарате афатиниба дималеата, эквивалентного чистому афатинибу 20мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг.
Кроме активного компонента Гиотриф содержит вспомогательные вещества, не влияющие на клиническую эффективность, но служащие для сохранения лекарственной формы и придания необходимых физических свойств. При производстве средства пользуются:
- Лактозой;
- Микрокристаллической целлюлозой;
- Аэросилом (диоксид кремния);
- Кросповидоном;
- Стеариновокислым магнием.
Препарат выпускается в таблетированной форме и предназначен для перорального употребления. Пилюли двояковыпуклой округлой формы различаются между собой цветом, в зависимости от дозировки средства.
Таблетки в пленочной оболочке с дозировкой 20, 30, 40 мг окрашены в слабо-желтый, синий, голубой цвета соответственно. На одной стороне выгравирован логотип производителя, на другой литера Т и цифры, указывающие на содержание афатиниба.
Синие пилюли с дозировкой активного вещества 50 мг отличаются от остальных овальной формой.
Все разновидности таблеток расфасовываются по 30 штук в банки из полипропилена. Средство помещается в оригинальную картонную упаковку и укомплектовывается инструкцией по применению.
Для приобретения необходим врачебный рецепт. Необходимость применения и режим дозирования определяются индивидуально специалистом.
Фармакологические возможности
Гиотриф создан для борьбы с пролиферацией тканей опухоли. Противораковые свойства средством приобретаются благодаря афатинибу, способному подавлять деятельность протеинтирозинкиназы, характерной для рецепторных систем эпидермального фактора роста (ErbB).
Действующее вещество способно образовывать необратимые взаимосвязи с рецепторами данного семейства, делая невозможным сигнальные передачи между ними. Благодаря невозможности взаимодействия с мутировавшими рецепторами, средство тормозит разрастание новообразования и приводит к уменьшению его размеров.
Наибольшую чувствительность к воздействию афатиниба демонстрируют некоторые формы немелкоклеточного рака, поражающего легочную ткань и развивающуюся под действием мутаций в EGFR. Отмечена эффективность средства на разновидностях опухолей, устойчивых к воздействию обратимых ингибиторов эпидермальных факторов роста (эрлотиниба, гифетиниба).
Максимальное количество активного препарата в кровяном русле отмечается в промежутке от двух до пяти часов, в зависимости от дозы и индивидуальных особенностей организма.
Употребление одновременно с едой уменьшает максимальную концентрацию и суммарное количество вещества, поступившего в кровоток, на 50% и 39% соответственно. Данный эффект отмечается также при употреблении еды за 180 мин до или 60 мин после приема лекарства. Показатель уменьшения общего количества афатиниба составил 26%.
Вещество абсорбируется из ЖКТ на 92%, а с плазменными белками связывается до 95% абсорбированного количества. Стационарная концентрация устанавливается через 8 дней после начала лечения согласно стандартной схеме.
В организме вещество метаболизируется незначительно, до 88% всего выводящегося количества препарата составляет неизмененный афатиниб.
Не отмечено влияния расовой принадлежности и возрастной группы на фармакокинетику средства, что означает отсутствие необходимости изменения рекомендованных доз.
При функциональных патологиях печени и почек средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелыми отклонениями в работе этих органов испытания средства не проводились. Отмечается не влияющее на клиническую эффективность увеличение экспозиции атифиниба при снижении клиренса креатинина.
Отмечается изменение общей концентрации средства на 22% процента в сторону уменьшения и на 26% в сторону увеличения у больных с ожирением и низким весом соответственно.
У пациентов женского пола количество вещества в крови на 15% превышает мужские показатели (с учетом весовой коррекции).
Показания к использованию
Гиотриф рекомендуется использовать для монотерапии некоторых немелкоклеточных форм злокачественных новообразований в легких. Данные рекомендации представлены:
- Местно-локализированными или имеющими метастазированную природу разновидностями рака, вызванными мутационными изменениями в рецепторах эпидермальных факторов роста;
- Распространёнными локально или с помощью метастазирования немелкоклеточными злокачественными образованиями в легких, демонстрирующих увеличение размеров во время или после лечения платиносодержащими химиопрепаратами.
Данные состояния в международной классификации болезней десятого пересмотра находятся под кодом С34.
Способ применения и дозировка
Средство приминается перорально за час до или спустя три часа после еды. Рекомендуется прием таблеток целыми с достаточным количеством жидкости.
При немелкоклеточных формах рака легкого с выявленными мутациями эпидермальных факторов роста рекомендуется применение таблеток с дозировкой 40 мг единожды в день при отсутствии лечения ингибиторами тирозинкиназы в анамнезе.
Гиотриф при терапии рака, лечившегося ранее с помощью ингибиторов тирозинкиназы, назначается в дозировке 50 мг единожды в день.
Врачевание плоскоклеточных злокачественных новообразований в легких, прогрессировавших при приеме платиносодержащих химиопрепаратов, проводится с использованием 40 мг афатиниба ежесуточно.
Повышение дозы до 50 мг проводится, если отсутствуют побочные явления, вызываемые препаратом, в течение приема первого курса препарата в дозировке 40 мг. Запрещено повышение дозировки при её понижении в прошлом.
При возникновении побочных эффектов следует провести коррекцию дозы средства, согласно инструкции.
Легкие нежелательные явления не требуют перерыва в использовании и уменьшения суточной дозировки.
Продолжительные патологические реакции второй степени тяжести или выше требуют перерыва в использовании средства до их полного исчезновения или облегчения до первой степени. В дальнейшем количество средства уменьшается на 10 мг сравнительно с предыдущей дозой.
При пропуске дозы и наличии запаса времени до приема следующей более 8 часов необходим скорейший прием средства в рекомендованной дозе.
Медикамент может приниматься в диспергированной форме при невозможности проглатывания таблеток целиком. В таком случае вещество помещается в негазированную питьевую воду (100 мл) с периодическим помешиванием в течение 15 минут до образования мелкой взвеси. Полученный раствор выпивают, а емкость снова наполняют 100 мл воды, осторожно ополаскивают и выпивают.
Противопоказания
Гиотриф запрещено использовать в следующих случаях:
- Индивидуальной непереносимости компонентов;
- Тяжелых нарушениях в работе почек и печени;
- При развитии интерстециальной болезни легких.
Ряд состояний требует усиленного врачебного контроля при лечении средством:
- Некоторые разновидности кератита;
- Болезнях сердца;
- Нарушениях метаболизма лактозы.
Побочные эффекты
Препарат может вызвать некоторые побочные явления при приеме. При постановке клинических экспериментов были выявлены реакции, представленные:
- Изменениями вкуса;
- Конъюнктивитом, кератитом, сухостью глаз;
- Носовыми кровотечениями, ринореей, диспноэ, кашлем, остановкой дыхания;
- Потерей аппетита, диареей, тошнотой, рвотой, стоматитом, диспепсией, панкреатитом;
- Сыпью, акне, зудом, сухостью кожи, эритродизестезией, ломкостью ногтей;
- Сердечной недостаточностью;
- Мышечными спазмами;
- Функциональными патологиями почек;
- Дегидратацией, гипокалиемией;
- Лихорадкой;
- Анемией, нейтропенией.
Связь некоторых нежелательных реакций с лечением медикаментом не установлена.
Передозировка
Значительное превышение рекомендованные доз повышает вероятность развития кожно-аллергических реакций (зуд, сыпь, крапивница и др.) и пищеварительных расстройств (диареи, рвоты, тошноты). Также вероятно появление астении, головокружений, головных и абдоминальных болей.
Период беременности и лактации, детство
Медикамент не исследовался на пациентках, вынашивающих детей и кормящих грудью. В связи с потенциальным риском для нормального развития плода, а также здоровья грудного ребенка необходимо предупреждать зачатие ребенка во время врачевания средством или некоторого времени (14 дней) после завершения терапии.
Следует отказаться от кормления грудью при употреблении афатиниба.
Средство не используется в педиатрии (до достижения 18 лет).
Лекарственное взаимодействие
Гиотриф не следует применять одновременно со средствами сильно подавляющими или индуцирующими активность Р-гликопротеина из-за вероятности изменения фармакологической эффективности афатиниба.
Взаимодействие с лекарствами, ингибирующими транспортные молекулы и UPD-глюкуронозилтрансферазу 1А1, является маловероятным.
Курение, употребление алкоголя и наличие метастаз в печеночных тканях не влияет на эффективность средства.
Условия хранения
Инструкция советует ограничить доступ детей к средству, а также хранить его в темных, сухих местах с температурным режимом ниже 20С в надежно закрытом флаконе. Средство пригодно к использованию в течение 36 месяцев.
Аналоги
Не существует структурных аналогов данного медикамента.
Цены на Гиотриф в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 52 000 руб.
Сертификаты и лицензии
Инструкция по применению Гиотриф
- Состав
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Рекомендации по применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Фармакологическое действие
- Побочные действия
- Передозировка
- Лекарственное взаимодействие
- Условия хранения
- Условия отпуска
Состав
Активное вещество: афатиниба дималеат 30 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.
Показания к применению Гиотриф
В качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR.
Противопоказания к применению Гиотриф
- повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата;
- тяжелые нарушения функции печени;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания).
С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.
Рекомендации по применению
Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.
При немелкоклеточном раке легкого в качестве терапии первой линии или у пациентов, которые ранее не получали ингибиторы протеинтирозинкиназы EGFR рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в сутки.
Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.
Применение Гиотриф при беременности и кормлении грудью
Противопоказано.
Фармакологическое действие
Гиотриф — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ЕгbВ (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbBЗ и ErbB4).
На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например, Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После применения препарата Гиотриф внутрь Cmax афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Cmaxи AUC0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (Cmax) и на 39% (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата Гиотриф или через 1 ч после приема препарата значения AUC в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC0-∞).
Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.
Метаболизм и выведение
Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.
После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2составляет 37 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.
По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.
У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.
Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.
Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. У пациентов с нарушениями функции почек легкими или средней степени тяжести изменение дозы не требуется.
Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.
Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.
Побочные действия Гиотриф
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка, кашель, пневмонит, дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, стоматит; часто — хейлит, диспепсия: тошнота, рвота, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АCT; повышение концентрации общего билирубина, цитолитический гепатит, печеночная недостаточность.
Cо стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — спазмы мышц, боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.
Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.
Общие реакции: часто — пирексия; утомляемость.
Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).
Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить Гиотриф и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшейся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту. Специфического антидота на случай передозировки нет.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина
На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата Гиотриф считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.
Гиотриф можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф необходимо применять с осторожностью.
Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.
Лекарственные транспортные системы
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, 0СТ2 и ОСТ3 маловероятны. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.
Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.
UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре, при температуре не выше 25 °C.
Срок годности — 3 года.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту