Свертывание крови – это многоступенчатый процесс, необходимый для поддержания гемостаза организма.
Гемостаз заключается в обеспечении непрерывного потока крови по кровеносным сосудам либо за счет свертывания крови при разрыве сосуда, либо за счет процесса фибринолиза – разрушения сгустка крови. Антикоагулянты выпускаются в форме таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей и инъекций.
Антикоагулянты – это препараты, которые, уменьшая свертываемость крови, снижают риск образования опасных сгустков крови в кровеносных сосудах и сердце или растворяют существующие сгустки крови.
Показания к приему антикоагулянтов
Антикоагулянты в основном используются при таких заболеваниях, как:
- венозный тромбоз;
- артериальный тромбоз;
- легочная эмболия;
- стойкая фибрилляция предсердий;
- состояние после имплантации искусственных клапанов сердца.
Препараты свертывания крови следует принимать регулярно. Если пациент забыл принять дозу, нельзя принимать двойную дозу на следующий день.
Антикоагулянты, отпускаемые без рецепта:
- ацетилсалициловая кислота;
- гепарин.
Рецептурные препараты для свертывания крови:
Антиагрегантные препараты:
- лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов;
- лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов;
- препараты, подавляющие активность тромбина;
- ингибиторы фактора свертывания Ха;
- активный протеин C.;
- антагонисты витамина К.
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота – это основной препарат, предотвращающий агрегацию тромбоцитов (разжижающий кровь), которые играют важную роль в свертывании крови. Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет механизм, стимулирующий агрегацию тромбоцитов. Введение даже небольшой дозы лекарства вызывает снижение коагуляции на период от 4 до 7 дней, то есть на время жизни тромбоцитов.
Пероральный препарат используется для предотвращения сердечных приступов, сердечно-сосудистых заболеваний у людей со стенокардией и для предотвращения вторичной церебральной ишемии.
Ацетилсалициловую кислоту из-за ее раздражающего действия на слизистую оболочку глотки следует принимать после еды. Наиболее важные побочные эффекты – аллергические реакции, поэтому людям, страдающим астмой, ацетилсалициловую кислоту не выписывают.
Гепарин
Гепарин – это смесь гликозаминогликанов, полученных из ткани легких крупного рогатого скота или эпителия кишечника свиней. Используется в безрецептурных кремах, мазях и гелях, а также в виде рецептурных инъекций.
Этот препарат используется местно при лечении поверхностного тромбофлебита, травм мягких тканей и варикозного расширения вен. При подкожном или внутривенном введении эффект достигается через несколько секунд. В таком виде он используется для профилактики венозных и артериальных сгустков, в острой фазе инфаркта миокарда и при переливаниях крови.
Побочный эффект гепарина – кровотечение. Также использование гепарина может вызвать позднюю тромбоцитопению, что может привести к парадоксальному тромбозу. В случае передозировки гепарином в качестве специфического антидота используют сульфат протамина.
Антиагрегантные препараты
Антитромбоцитарные препараты останавливают активность или производство тромбоцитов. Такие лекарства используются для профилактики инфарктов и инсультов. Дополнительные показания к применению этой группы препаратов включают поддержание проходимости пересаженных сосудов и улучшение кровоснабжения конечностей при лечении атеросклеротических поражений.
В группу антиагрегантов, разрешенных в Европе, входят:
- Тиклопидин. Препарат, выпускаемый в форме таблеток. Препарат показан для снижения риска ишемического инсульта, для профилактики ишемических состояний, особенно коронарных сосудов, а также при нарушениях кровоснабжения конечностей, вызванных атеросклерозом. Максимальный эффект наступает через 3-7 дней после начала использования. Основные побочные эффекты – нарушения пищеварительной системы и изменение картины крови.
- Клопидогрель. Этот препарат оказывает аналогичное, но более сильное действие, чем тиклопидин. Клопидогрель более эффективный, более быстрый и с меньшим количеством побочных эффектов, чем тиклопидин. Это лекарство в таблетках, которое обычно принимают один раз в день.
- Прасугрел. Самый современный препарат этой группы. Фармакологическое действие проявляет активный метаболит этого вещества. Этот препарат действует лучше и быстрее, чем клопидогрель. Он используется у людей с острым коронарным синдромом для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат может вызвать носовое и желудочно-кишечное кровотечение, что может привести к анемии.
- Тикагрелор. В отличие от тиклопидина и прасугреля, является активным веществом и не требует метаболических превращений для достижения желаемого эффекта. Он используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у людей с коронарным синдромом. Побочные эффекты помимо кровотечения: потенциальная одышка и повышение уровня креатина и мочевой кислоты в крови.
Лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов
Блокаторы рецепторов тромбоцитов действуют путем связывания с рецепторами GP IIb / IIIa на поверхности тромбоцитов, предотвращая их активацию другими факторами, что приводит к снижению свертывания крови.
- Эптифибатид. Антикоагулянтный препарат, применяемый только внутривенно в условиях стационара. Этот препарат предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Он показан для профилактики раннего инфаркта миокарда. Наиболее частое побочное действие препарата – кровотечения как низкой, так и высокой интенсивности.
Лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов
Они работают, подавляя созревание тромбоцитов. Эти препараты используются при тромбоцитемии. Этот препарат может вызвать серьезные проблемы с сердечно-сосудистой системой, поэтому людям с сердечными заболеваниями следует применять его очень осторожно под тщательным медицинским наблюдением.
- Анагрелид. Препарат, механизм действия которого до конца не изучен. Этот препарат снижает количество вырабатываемых тромбоцитов в зависимости от дозы. Вполне вероятно, что этот препарат действует через активный метаболит, который образуется в организме после приема. Этот препарат не оказывает значительного влияния на уровень лейкоцитов в крови и мало влияет на эритроциты.
Препараты, подавляющие активность тромбина
Тромбин – ключевой фермент, участвующий в образовании сгустка. Помимо активации тромбоцитов, этот фермент непосредственно влияет на образование сгустка. Среди этих препаратов есть препараты, которые прямо ингибируют активность тромбина и косвенно ингибируют этот фермент.
- Антитромбин III. Естественный ингибитор свертывания крови, вырабатываемый в организме печенью. Помимо ингибирования активации тромбина, он влияет на другие факторы свертывания крови. Этот препарат применяется при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина и при тромбоэмболических синдромах, при которых гепарин неэффективен. Антитромбин вводится путем инъекции.
- Гирудины. Это препараты, подавляющие активность тромбина независимо от наличия антитромбина в крови. Натуральный гирудин получают из слюнных желез медицинской пиявки Hirudo medicinalis. Гирудины не снижают количество тромбоцитов и не изменяют кровяное давление. Помимо природного гирудина, существуют также рекомбинантные гирудины – лепирудин и дезирудин – и синтетический гирудин – бивалирудин.
- Дабигатран. Препарат для перорального применения. Он напрямую подавляет активность тромбина. Его вводят в виде неактивного пролекарства, которое затем метаболизируется в организме до активной формы препарата. Это лекарство используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений после установки протеза бедра и колена.
- Низкомолекулярные гепарины. Получают путем химической или ферментативной модификации структуры животного гепарина. Механизм их действия заключается в первую очередь в ингибировании активности фактора Ха и, в меньшей степени, в ингибировании активности тромбина. По сравнению с гепарином животного происхождения, низкомолекулярные гепарины более биодоступны, но меньше ингибируют агрегацию тромбоцитов. Вещества этой группы вводятся инъекционно. Гепарины с низкой молекулярной массой включают в себя: ardeparin, certoparin, дальтепарин, enoxyparin, Надропарин, ревипарин и tinazaparin.
Ингибиторы фактора свертывания Ха
Этот класс препаратов действует путем прямого или косвенного ингибирования фактора Ха. Лекарства, которые косвенно влияют на фактор Ха, действуют, стимулируя антитромбин III, тем самым снижая эффект фактора Ха. Препараты этой группы вводятся инъекционно.
- Фондапаринукс (фондапаринукс натрия). Препарат, вводимый под кожу. Это вещество не метаболизируется в организме и в неизмененном виде выводится почками. Препарат вводят 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения в организме. Фондапаринукс используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений, ишемической болезни сердца и сердечного приступа.
- Сулодексид. Препарат, вводимый в инъекциях и капсулах. Препарат представляет собой производное гепарина с аналогичным действием. Помимо антикоагулянтной активности, сулодексид снижает липиды крови. Этот препарат используется при заболеваниях, связанных с повышенным риском тромбоза, атеросклероза и ишемической болезни сердца.
- Ксабаны. Это пероральные прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха. Они не действуют против тромбина и не уменьшают количество тромбоцитов. Эти препараты, вводимые в рекомендуемых дозах, не требуют контроля свертывания крови. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан показаны для профилактики ВТЭ и для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Активный протеин C
Активный протеин C – это ненумерованный фактор свертывания крови. Этот белок синтезируется в печени с помощью витамина К. Дротрекогин альфа – рекомбинантная форма белка С. Этот препарат показан для предотвращения смертности при сепсисе и септическом шоке. Показанием к применению этого препарата также является дефицит протеина С.
Побочный эффект препарата – кровотечение, что требует немедленного прекращения терапии.
Антагонисты витамина К
Антагонисты витамина К составляют группу соединений, действующих противодействуя витамину К. Эта группа включает как производные кумарина (аценокумарол и варфарин), так и производные индандиона. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием превращения витамина К в активную форму витамина К.
Когда антагонисты витамина К вводятся перорально, ожидаемый терапевтический эффект проявляется только после периода истощения полных факторов крови, доступных в организме. Полный эффект от препаратов из этой группы наступает только через 2-4 дня от начала применения. В случае передозировки лекарством витамин К используется как специфический антидот.
Показание к применению – тромбоэмболия. Обычно эти препараты используются с гепарином быстрого действия.
Heparin-Induced Thrombocytopenia
Theodore E. Warkentin, in Hematology (Seventh Edition), 2018
Direct Thrombin Inhibitors: Recombinant Hirudin (Lepirudin, Desirudin), Bivalirudin, Argatroban
The recombinant hirudin-derivative lepirudin (Refludan) is a 65-amino-acid polypeptide that inactivates thrombin by forming a tight, noncovalent 1 : 1 complex with it. Although this agent is approved for the treatment of HIT-associated thrombosis in the European Union, the United States, and elsewhere26 it was discontinued by the manufacturer in 2012.
Bivalirudin (Angiomax) is a 20-amino-acid thrombin inhibitor modeled after hirudin that is composed of two peptide fragments that recognize the active site of thrombin and its fibrinogen-binding site, linked by a tetraglycine spacer. The half-life of bivalirudin is about one-third that of lepirudin (25 versus 80 minutes), and only minor dose adjustments are needed in patients with renal insufficiency because bivalirudin is only partially cleared by the kidneys. It is approved as an alternative to heparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI), including those with HIT. Its short half-life and predominantly extrarenal elimination are reasons why it is an option for intraoperative anticoagulation in patients undergoing cardiac surgery, when heparin is contraindicated because of acute or recent HIT. Experience using bivalirudin off-label to treat HIT outside the PCI setting is limited. Anaphylaxis has not been reported.
Argatroban (marketed as argatroban in the United States and as Novastan elsewhere) is a small-molecule (527-Da) DTI that undergoes predominantly hepatobiliary excretion and is therefore suitable for use without dose adjustment in patients with renal failure (the dose is reduced by three-quarters in patients with hepatic insufficiency). Argatroban is approved in the United States for both treatment and prevention of thrombosis in HIT. It is given in the same dosage for both indications (usual starting infusion rate of 2 µg/kg/min without an initial bolus). However, lower starting doses are usually given (e.g., 0.5–1.2 µg/kg/min), especially in critically ill patients. Argatroban (in substantially higher doses) is also approved for anticoagulation during PCI in patients with acute HIT or a history of HIT. Its half-life is 40–50 minutes. Argatroban prolongs the INR more than lepirudin or bivalirudin, and a higher-than-usual target INR during warfarin co-therapy (which depends on the thromboplastin reagent used to measure the INR) can be expected (see Caveats in Treatment of Heparin-Induced Thrombocytopenia). Argatroban reduced the frequency of a composite end point (new thrombosis, limb amputation, and all-cause mortality) from 56.5% (in historical controls) to 43.8% and 41.5% in two studies of patients with HIT complicated by thrombosis; new thrombosis event rates were reduced from 34.8% to 19.4% and 13.1%, respectively.26 In patients with isolated HIT, argatroban reduced the rate of new thrombosis from 22.4% to 6.9%, and the combined event rate of new thrombosis, limb amputation, and all-cause mortality from 38.8% to 26.9%.26 Dosing information for the parenteral DTIs is shown in Table 133.7.
In theory, dabigatran, an oral thrombin inhibitor, should also be effective for treatment of HIT. To date, experience for treating HIT has been minimal.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323357623001335
Principles of Anticoagulation in Extracorporeal Circuits
Rolando Claure-Del Granado, … Ravindra L. Mehta, in Critical Care Nephrology (Third Edition), 2019
Direct Thrombin Inhibitors
First-generation recombinant hirudin (r-hirudin) and second-generation argatroban are the preferred anticoagulants for patients with HIT.66 They act by directly inhibiting free and clot-bound thrombin without cross-reaction to heparin factor 4 antibodies.67 R-hirudin has a prolonged half-life from 1 to 2 hours and up to 50 hours in anephric patients. Argatroban, on the other hand, which is metabolized hepatically, has a shorter half-life of approximately 35 minutes and is cleared insignificantly by high-flux hemodialysis of hemodiafiltration.68,69 The recommended dose for r-hirudin is a bolus of 0.03 to 0.4 mg/kg, depending on the filter used and for argatroban either a single loading dose of 250 µg/kg followed by an infusion of 2 µg/kg/min, then stopping 1 hour before the end of dialysis or repeated boluses of 250 µg/kg.69,70 One advantage of argatroban is that it can be monitored using aPTT, aiming for an aPTT of 1.5 to 2.5 times the baseline (reduced dosages are required for liver failure patients).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323449427001424
Other Blood and Immune Disorders in Chronic Kidney Disease
Walter H. Hörl, in Comprehensive Clinical Nephrology (Fourth Edition), 2010
Lepirudin
Lepirudin is a recombinant hirudin preparation. It is mainly eliminated by the kidney. Thus, its half-life is markedly prolonged in patients with ESRD. After a single loading dose (0.1 mg/kg), therapeutic anticoagulation may persist for 1 week or even longer. Hirudin does not cross-react with HIT antibodies, but 44% to 74% of patients treated with hirudin for more than 5 days develop antihirudin antibodies. Antilepirudin antibodies are not necessarily associated with a decrease in efficacy. Only in 2% to 3% of patients with antilepirudin antibodies is an inhibitory effect seen, and dose adjustments are required. Target APTT is 1.5 to 2.5 times the normal value.6,7
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323058766000800
Lepirudin
Jennifer Minigh, in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2008
Introduction
Lepirudin is a recombinant hirudin derived from yeast. Natural hirudin, a family of highly homologous polypeptides, is produced in trace amounts by the leech, Hirudo medicinalis. The biosynthetic lepirudin is identical to natural hirudin except for substitution of leucine for an N-terminal isoleucine and the absence of a sulfate group on tyrosine-63.
Lepirudin is a thrombin-inhibitor used for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia type II (HIT-2). It is also under clinical investigation as a treatment for other thromboembolic disorders, such as acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. Lepirudin substantially reduces the risk of serious sequelae of HIT-2 and provides effective anticoagulation in approximately 80% of patients, with substantial platelet recovery reported in over 90% of the subjects Product Information Refludan (2006).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780080552323620197
Desirudin
Jennifer Minigh, in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007
Introduction
Desirudin is a recombinant hirudin derived from yeast cells. Trace amounts of natural hirudin is produced by the leech, Hirudo medicinalis, as a family of highly homologous polypeptides. Commercial desirudin is produced using Escherichia coli or a yeast secretion system (Saccharomyces cerevisiae), and is expressed as desulfatohirudin. Desirudin differs from native hirudin by lacking sulfation of a tyrosine-63 Markwardt (1989), Markwardt (1991), Verstraete et al (1993).
Desirudin is a direct, highly potent and selective inhibitor of free circulating and clot-bound thrombin. It requires no co-factors to exert its effect, and is not inactivated by platelet factor 4 or other plasma proteins. When bound to thrombin, desirudin forms a noncovalent, essentially irreversible, complex that dissociates only in the presence of synthetic thrombin inhibitors or following heat denaturation of thrombin Markwardt (1991), Fenton et al (1991), Verstraete et al (1993), Stone et al (1989), Stone and Hofsteenge (1986), Stringer and Lindenfeld (1992).
Desirudin is a thrombin-inhibitor used to prevent deep vein thrombosis during hip or knee replacement procedures. It appears to be more effective than heparin for this indication and, unlike heparin, desirudin does not cause thrombocytopenia when used for this purpose. Desirudin also is being investigated as a treatment for acute myocardial infarction Autman (1996) GUSTO (1996), unstable angina Rao et al (1996), and for use during hemodialysis Van Wyk et al (1995).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B978008055232361565X
The Diagnosis and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia
THEODORE E . WARKENTIN, in The Vein Book, 2007
Lepirudin (Refludan)
Lepirudin is a recombinant hirudin that forms irreversible 1: 1 complexes with thrombin.21 (Hirudin is the thrombin inhibitor produced by the medicinal leech.) This 65-amino acid polypeptide (6,980 Da) exhibits exceptionally high affinity for thrombin (Ki = 0.0001 nmol/L) resulting from bivalent binding, as it recognizes both the fibrin(ogen) binding site and a region near the active (catalytic) site of thrombin.22 The half-life of hirudin (about 80 min) increases greatly in renal insufficiency. As no antidote exists, major dose reduction is required for renally compromised patients.
Lepirudin is FDA-approved for the treatment of HIT complicated by thrombosis. The approved dose (normal kidneys) is 0.4 mg/kg by i.v. bolus followed by an initial infusion rate at 0.15 mg/kg/h, adjusted for target APTT 1.5 to 2.5 times baseline. However, in the absence of severe thrombosis, and to reduce bleeding risk, it is advised to omit the initial bolus, to begin with a lower infusion rate (0.10 mg/kg/h), use a lower target APTT (1.5–2.0-times baseline), and monitor the APTT every four hours until steady state is established.21
Compared with historical controls, lepirudin treatment of HIT complicated by thrombosis was associated with reduced thrombotic events (relative risk reduction [RRR], 0.63–0.78).12,17 Lepirudin also appeared effective for treating isolated HIT using a lower-dose protocol (0.10 mg/kg/h without initial bolus, adjusted by APTT).
Lepirudin’s foreign structure can trigger antihirudin antibodies that sometimes alter its pharmacokinetics, for example, drug accumulation resulting from impaired renal excretion of lepirudin-IgG complexes.17,21 Thus, daily APTT monitoring is required. Fatal anaphylaxis following i.v. bolus administration has been reported.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123695154500478
Heparin-Induced Thrombocytopenia
Andreas Greinacher, … Beng H. Chong, in Platelets (Third Edition), 2013
II Desirudin
Desirudin is also a recombinant hirudin, with very similar characteristics as lepirudin. It was originally studied in patients undergoing orthopedic hip replacement.225,226 It has been assessed in patients with suspected HIT in an open-label trial. Sixteen patients were randomized to receive either argatroban in therapeutic dose or desirudin in prophylactic dose (15 mg subcutaneously every 12 hours) in patients without thrombosis and desirudin at greater doses (30 mg subcutaneously every 12 hours) in patients with thrombosis.227 The authors found that the efficacy of the two drugs was comparable. Interestingly, desirudin was applied at fixed doses. However, as desirudin is also renally excreted, there is still a risk of accumulation if the renal function is impaired. These results require further investigation in a larger cohort to determine if a fixed subcutaneous dose of desirudin with minimal monitoring is safe.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123878373000420
Anticoagulant and Antiplatelet Therapy
David Royston, in Pharmacology and Physiology for Anesthesia (Second Edition), 2019
Pharmacokinetics
Table 45.6 outlines the basic pharmacokinetic profile of each drug. Excretion of the recombinant hirudins is affected by renal function, whereas argatroban is entirely metabolized by the liver. Although impaired liver function is not a contraindication to the use of argatroban, the dose should be lowered and full reversal of anticoagulant effects might require more than 4 hours. Bivalirudin has renal excretion but also a unique metabolic elimination process. Thrombin can cleave the Pro-Arg bond of the active site binding moiety to metabolize bivalirudin (see Fig. 45.4). This improves the safety of use of bivalirudin in patients with impaired renal function such as the elderly.
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323481106000454
Neonatal Bleeding and Thrombotic Disorders
Matthew A. Saxonhouse, in Avery’s Diseases of the Newborn (Tenth Edition), 2018
New Anticoagulants
Of the new anticoagulant agents in adults, there is little experience in children, especially neonates. Recombinant hirudin (lepirudin) is a direct thrombin inhibitor and may be used for neonatal cases of heparin-induced thrombocytopenia (Thornburg and Pipe, 2006). The direct oral thrombin inhibitor (melagatran) has potential in the NICU but remains to be tested. Other oral antifactor Xa agents are currently being tested in the NICU and may have a major role in long-term neonatal anticoagulation. New catheter materials that are in the clinical and preclinical stage of development, such as those coated with antithrombin–heparin covalent complex, may prove to be useful in the future (Greenway et al., 2004).
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323401395000796
Pharmacology of Antithrombotic Drugs
Omar P. Haqqani, … Jane E. Freedman, in Vascular Medicine: A Companion to Braunwald’s Heart Disease (Second Edition), 2013
Hirudins
Hirudin consists of a single polypeptide chain of 65 amino acids with increased affinity for thrombin. Various recombinant hirudins have since been developed (lepirudin and desirudin). They are bivalent DTIs and bind thrombin with high affinity, forming noncovalent irreversible complexes. Their plasma half-life is approximately 1 to 2 hours, and they distribute widely in the extravascular space. Clearance is primarily through the kidney, so dose adjustment is required in the setting of impaired renal function.58 Monitoring hirudin is challenging, since plasma levels must be determined using enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), which are costly and limited in availability. Hirudins are associated with bleeding, thus requiring monitoring to avoid excessive anticoagulation. Since hirudin prolongs APTT, it is widely used to monitor therapy. Lepirudin is licensed for use in patients with HIT with thrombosis. Major bleeding occurs in 18% to 20% of patients receiving lepirudin for treatment of HIT. Clinical use of commercially available hirudins is complicated by the development of antibodies. Studies have shown that over 40% of lepirudin- treated patients develop IgG antibodies against lepirudin.59 Antilepirudin antibodies typically form 1 to 4 weeks after initiation of treatment and in most cases are not associated with any adverse clinical outcomes. In 10% of lepirudin-treated patients, however, formation of antibodies delay clearance of lepirudin, enhancing its anticoagulant effect.59 Anaphylaxis, which can be fatal, has also been reported in patients receiving intravenous bolus lepirudin for treatment of HIT.60 Lepirudin use in patients with HIT is based on the findings of three prospective, historically controlled cohort studies, HAT-1, HAT-2, and HAT-3. These studies found that compared with historical controls, lepirudin reduced the frequency of the composite endpoint of all-cause mortality, new thrombosis, or limb amputation in patients with HIT.61 Lepirudin was also associated with significantly reduced new thrombosis. Lepirudin additionally has been studied in the setting of non-ST-segment ACS. When compared with heparin, 10,141 patients with ACS lepirudin significantly reduced the incidence of cardiovascular death, refractory angina, or new MI at 7 days from 6.7% to 5.6%, but also significantly increased the rate of major bleeding from 0.7% to 1.2%.62 Lepirudin has not been approved for use in ACS, but such results support the hypothesis that hirudins are superior to heparin in preventing recurrent ischemia; however, they do so within a narrow therapeutic window.
Desirudin is a hirudin used for thromboprophylaxis in patients undergoing elective hip or knee surgery. Desirudin is used for 9 to 12 days, or until the patient is fully ambulatory. Unlike lepirudin, desirudin monitoring is unnecessary. Like lepirudin, bleeding is the most common side effect. When receiving desirudin for thromboprophylaxis, approximately 10% of patients also develop antibodies of the IgG class against hirudin. These antibodies have not been associated with altered plasma concentrations of desirudin, deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), allergic reactions, or hemorrhage.63 Desirudin is currently approved in Europe for thromboprophylaxis in patients undergoing elective hip or knee surgery. Approval is based on findings of two multicenter randomized double-blind trials. In the first study, desirudin 15 mg subcutaneously twice daily was compared to UHF, 5000 international units, three times daily in patients undergoing primary elective total hip replacement (THR). Desirudin was associated with a significantly lower rate of all DVT and proximal DVT.64 In the second study, desirudin 15 mg subcutaneously twice daily was compared to enoxaparin 40 mg subcutaneously once daily in patients undergoing elective THR. Duration of treatment was 8 to 12 days, and DVT during the treatment period was verified by mandatory bilateral venography. Desirudin was associated with a significantly lower rate of proximal DVT and overall DVT. There was no significant difference in bleeding, transfusion requirements, or thrombocytopenia between the groups.65
Read full chapter
URL:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781437729306000070
W
class=»icon-primary» d=»M70 87H30Q26 87 26 83V-14Q26-18 30-18H45V-20H30Q24-20 24-14V83Q24 89 30 89H72L70 87ZM107 45V-16Q107-20 103-20H88V-18H103Q105-18 105-16V43L107 45zM47-15V-20C47-25 50-25 52-25C59-25 59-25 60-28C61-31 62-32 67-32C72-32 73-31 74-28C75-25 75-25 81-25C83-25 86-25 86-20V-15H47M48-16V-20C48-24 50-24 52-24C60-24 60-24 61-28C62-31 64-31 67-31C70-31 72-31 73-28C74-24 74-24 81-24C83-24 85-24 85-20V-16H48ZM40-2H97V0H40V-2M40 18H97V20H40V18M40 37H80V39H40V37M40 58H61V60H40V58ZM67-21Q64-21 64-24Q64-27 67-27Q70-27 70-24Q70-21 67-21M67-22Q65-22 65-24Q65-26 67-26Q69-26 69-24Q69-22 67-22Z»>
Бивалирудин Дж (лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-005816
Дата последнего изменения: 15.10.2020
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Лекарственная форма
- Состав
- Характеристика
- Описание лекарственной формы
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Лиофилизат
для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного
введения
Состав
Состав
на 1 флакон
Действующее вещество:
Бивалирудина
трифторацетата 263,1 мг в пересчете на бивалирудин — 250,0 мг
Вспомогательные вещества:
Маннитол
— 125,0 мг, натрия гидроксид — q.s. до pH 5,1–5,5
Характеристика
Бивалирудин
является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим
из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым
ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые
тромбином реакции, включая образование тромбина, активацию факторов свертывания
V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин
обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (K1),
равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.
Описание лекарственной формы
Пористая
уплотненная масса в виде таблетки от белого до почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или
светло-желтого цвета раствор.
Фармакокинетика
Фармакокинетические
параметры носят линейный характер.
Абсорбция
Биодоступность
бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя
равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со
скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.
Распределение
Бивалирудин
быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объем
распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками
плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.
Метаболизм
Предполагается,
что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих
в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин
метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит,
образующийся в результате расщепления связи Apr3-Про4
N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным
из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20%
бивалирудина выводится в неизмененном виде почками.
Выведение
Зависимость
концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной
моделью. Выведение является процессом первого порядка с конечным периодом
выведения 25 ± 12 минут у пациентов с нормальной функцией почек.
Соответствующий клиренс составляет 3,4 ± 0,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Фармакокинетика
бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но
предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не
метаболизируется при участии «печеночных» ферментов, например, изоферментов
системы цитохрома Р450.
Нарушение функции почек
Системный
клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации
(СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и у
пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести одинаков. Клиренс
снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой почечной
недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).
Таблица
1. Фармакокинетические параметры
бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек
|
Почечная |
Клиренс |
Период |
|
Нормальная |
3,4 |
25 |
|
Нарушение |
3,4 |
22 |
|
Нарушение |
2,7 |
34 |
|
Нарушения |
2,8 |
57 |
|
Пациенты, |
1,0 |
3,5 часа |
У
пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Бивалирудин Дж
необходимо контролировать параметры коагуляции, например, ABC.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика
бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования
фармакокинетики в зависимости от функции почек. Для этой возрастной группы
пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от нарушений
функции почек.
Масса тела:
доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.
Пол и расовая принадлежность:
зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расовой принадлежности не
изучалась.
Фармакодинамика
Бивалирудин
— избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с
каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как
свободного, так и связанного с фибрином тромбина.
Тромбин
играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с
образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с
образованием активного фактора свертывания ХIIIа, который
способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами
фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также
активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию
тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение
гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.
Связывание
бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего,
является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Apr3-Про4
связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина.
Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор
тромбина, но с течением становится конкурентным ингибитором, способным
первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими
субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.
Бивалирудин
увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ),
тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой
плазмы in vitro в зависимости от
концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от
сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной
тромбоцитопении/тромбозом в анамнезе.
У
здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную
активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением
активированного времени свертывания (ABC), аЧТВ, ПВ/Международного
нормализованного отношения (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина
вызывает измеряемый антикоагулянтный эффект уже через несколько минут.
Бивалирудин
эффективен у пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного
вмешательства (ЧТКВ) и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
Фармакодинамические
эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающего действия,
включая ABC. Величина ABC положительно коррелирует с дозой и концентрацией
бивалирудина в плазме крови. ABC остается без изменений при лечении в сочетании
с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Имеются
ограниченные данные о применении бивалирудина у пациентов с гепарин‑индуцированной
тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении с
тромботическим синдромом.
Показания
В качестве антикоагулянта:
—
у взрослых
пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного
вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с
острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ;
—
у взрослых
пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST, которым
показано срочное или раннее ЧТКВ.
Противопоказания
—
повышенная
чувствительность к бивалирудину или к другим компонентам препарата, а также к
гирудину (пиявкам);
—
активное
кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или
приобретенных нарушений гемостаза;
—
тяжелая
неконтролируемая артериальная гипертензия;
—
подострый
бактериальный эндокардит;
—
тяжелая почечная
недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся
на диализе;
—
детский возраст
до 18 лет (отсутствие данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью
При
проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении
гамма‑брахиотерапии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Не
проводилось контролируемых исследований применения бивалирудина у беременных.
Потенциальный риск для человека не определен.
Препарат
Бивалирудин Дж не следует применять во время беременности, за исключением тех
случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и
младенца.
Период грудного вскармливания
Не
установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко. При необходимости
применения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо
отменить.
Способ применения и дозы
Только
для внутривенного введения!
При проведении ЧТКВ
препарат Бивалирудин Дж вводят внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы
тела с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью
1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Введение препарата в дозе
1,75 мг/кг/ч может продолжаться еще в течение 4-х часов после окончания
ЧТКВ при наличии клинических показаний, с последующим введением в дозе
0,25 мг/кг/ч в течение 4–12 часов при необходимости.
У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST
на ЭКГ при выполнении первичного ЧТКВ введение препарата в дозе
1,75 мг/кг/ч должно быть продолжено еще в течение 4-х часов после
окончания ЧТКВ, а в последующие 4–12 часов препарат можно применять в
сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч (см. раздел «Особые указания»).
После
проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для
своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.
Для пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без
подъема сегмента ST — начальная
доза препарата Бивалирудин Дж, которая вводится внутривенно струйно пациентам с
ОКС (острым коронарным синдромом), составляет 0,1 мг/кг массы тела. При
последующей немедленной инфузии препарата доза составляет 0,25 мг/кг/ч.
Пациентам, которым показана медикаментозная терапия, инфузия может быть
продолжена в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 часов.
Если
пациенту запланировано ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится
препарат Бивалирудин Дж в дозе 0,5 мг/кг массы тела, затем доза препарата
увеличивается до 1,75 мг/кг/ч на время проведения процедуры. При
необходимости инфузия препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжать еще в
течение 4-х часов после окончания ЧТКВ, а затем, в последующие 4–12 часов,
при наличии показаний, препарат можно вводить в сниженной дозе
0,25 мг/кг/ч.
У пациентов, которым предстоит аортокоронарное шунтирование
(АКШ) на работающем сердце, инфузию
препарата необходимо продолжать до начала хирургической процедуры.
Непосредственно перед АКШ препарат Бивалирудин Дж вводят внутривенно струйно в
дозе 0,5 мг/кг массы тела, а затем в виде инфузии в дозе 1,75 мг/кг/ч
— до окончания АКШ.
Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного
кровообращения, внутривенное
введение препарата Бивалирудин Дж следует прекратить за 1 час до операции,
после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НФГ).
Удлинение
ABC можно использовать как критерий тог, что пациент получал препарат
Бивалирудин Дж. Величина ABC через 5 минут после струйного введения препарата
Бивалирудин Дж должна составлять 365 ± 100 секунд. Если этот
показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд,
необходимо повторно струйно ввести препарат Бивалирудин Дж в дозе
0,3 мг/кг.
При
значениях ABC более 225 секунд, дальнейшего контроля данного показателя не
требуется при поддержании дозы препарата Бивалирудин Дж в переделах
1,75 мг/кг/ч.
Для
того чтобы уменьшить риск получения низких значений ABC, приготовленный
концентрат и разведенный раствор препарата необходимо тщательно перемешивать
перед введением и начальную дозу вводить быстро.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
Безопасность
и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте моложе 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты
У
пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность при применении из-за
возможного, связанного с возрастом, снижения функции почек.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
При
тяжелой степени почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин), в том
числе у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Бивалирудин Дж,
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
При
нарушении функции почек дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У
пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин),
которым предстоит ЧТКВ и независимо от того, получали они препарат Бивалирудин
Дж по поводу ОКС или нет, скорость инфузии должна быть снижена до
1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно,
не изменяется.
У
пациентов с ОКС и нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести
рекомендуемую дозу препарата Бивалирудин Дж (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч
в виде инфузии) изменять не следует.
У
пациентов с нарушением функции почек во время проведения ЧТКВ рекомендуется
проводить контроль времени свертывания, например, ABC.
Значение
ABC необходимо проверять через 5 минут после струйного введения первоначальной
дозы. Если величина ABC составляет менее 225 секунд, то необходимо повторно
струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить ABC через 5
минут после введения повторной дозы.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Коррекции
дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что
метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и
эффективность бивалирудина у пациентов с печеночной недостаточностью специально
не изучалась.
Одновременное применение с другими антикоагулянтами
У
пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная
терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и, в ряде случаев,
нефракционированный гепарин (НФГ).
Пациентам
можно вводить препарат Бивалирудин Дж через 30 минут после окончания
внутривенной инфузии НФГ или через 8 после подкожной инъекции
низкомолекулярного гепарина (НМГ).
Препарат
Бивалирудин Дж можно применять одновременно с ингибитором гликопротеина
GPIIb/IIIa.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии
Приготовление
и введение раствора препарата Бивалирудин Дж следует проводить в асептических
условиях.
Во
флакон препарата Бивалирудин Дж добавляют 5 мл воды для инъекций и
осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного
раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл
полученного раствора, который далее разводят 5% раствором декстрозы (глюкозы)
или 0,9% раствором натрия хлорида до общего объема 50 мл для получения
конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.
Приготовленный
восстановленный раствор и разведенный раствор должны быть прозрачными или
слегка опалесцировать, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Если
раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его
применение не допускается.
Восстановленный раствор
хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.
Не
замораживать.
Разведенный раствор
хранить при температуре 25 °С не более 24 часов. Не замораживать.
Побочные действия
Частота
побочных реакций приведена в следующей градации согласно классификации
Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко
(≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные
сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным
данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто — снижение
гемоглобина; нечасто —
тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто — реакции
повышенной чувствительности (включая анафилактические реакции и
анафилактический шок, в том числе, случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто — головная
боль; редко — внутричерепное
кровотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Редко — кровотечение
из уха.
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко — внутриглазное
кровоизлияние.
Нарушения со стороны сердца:
Редко — инфаркт
миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных
артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди,
фибрилляция желудочков.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто
— невыраженные кровотечения различной локализации; часто — значительные кровотечения различной локализации
(включая случаи с летальным исходом); нечасто
— гематома, снижение артериального давления; редко
— тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом)c,
тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз
катетера, сосудистая псевдоаневризма; очень
редко — синдром «сдавления»a,b;
частота неизвестна —
геморрагический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:
Нечасто — глоточное
кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение; редко — легочное кровотечение, одышкаa.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нечасто —
желудочно-кишечное кровотечение (в том числе, рвота кровью, мелена,
эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение,
кровоточивость десен, тошнота; редко
— внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто — кровоподтек; редко — крапивница, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани:
Редко — боль в спине,
боль в паховой области.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто — гематурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто — кровотечение
в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром более 5 см,
гематома в месте пункции сосуда (диаметр менее 5 см); редко — реакции в месте введения
(дискомфорт и боль в месте инъекции).
Лабораторные и инструментальные данные:
Редко — повышение
МНО.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур:
Редко —
реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его
отсутствие), контузия.
а
— нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные в пострегистрационном периоде
применения препарата;
b
— синдром «сдавления» был зарегистрирован в пострегистрационном периоде как
осложнение гематомы предплечья, которая развилась после введения бивалирудина
при доступе через лучевую артерию.
с
— детали мониторинга острого тромбоза стента указаны в разделе ниже.
Кровотечения
Данные
о кровотечениях оценивали отдельно от других нежелательных явлений (Таблица 2).
Таблица
2. Частота кровотечений в зависимости от их
локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa)
|
Локализации |
Бивалирудин |
Гепарин |
Величина |
|
Место |
0,8 |
2,5 |
0,001 |
|
Другое |
0,2 |
0,2 |
1,000 |
|
забрюшинное |
0,2 |
0,5 |
0,062 |
|
Желудочно-кишечное |
0,1 |
0,6 |
0,003 |
|
Ухо, |
0,1 |
0,3 |
0,085 |
|
Мочеполовое |
<0,1 |
0,2 |
0,125 |
|
Внутричерепное |
<0,1 |
0,1 |
1,000 |
|
Сердечно-легочное |
0,1 |
0,3 |
0,035 |
|
Другая |
0,4 |
0,5 |
0,556 |
В
Таблице 3 представлена частота выраженных кровотечений в основных клинических
исследованиях бивалирудина.
Таблица
3. Частота выраженных кровотечений в ходе
клинических исследований бивалирудина
|
Вид |
|||||||
|
Бивалирудин |
Бивалирудин |
НФГ/эноксапарин |
|||||
|
Номер |
1 |
2 |
3 |
2 |
1 |
2 |
3 |
|
Количество |
2994 |
4612 |
1800 |
4604 |
3008 |
4603 |
1802 |
|
Выраженные |
2,4 |
3,0 |
5,1 |
5,3 |
4,1 |
5,7 |
8,8 |
|
Выраженные |
0,4 |
0,9 |
1,8 |
1,8 |
0,8 |
1,9 |
3,2 |
* Эноксапарин натрия применяли в качестве препарата
сравнения только в одном из исследований.
В целом, невыраженные
кровотечения наблюдались очень часто (≥1/10), а выраженные — часто
(≥1/100 и <1/10).
Как
невыраженные, так и выраженные кровотечения достоверно реже наблюдались у
пациентов, получавших бивалирудин по сравнению с пациентами, получавшими
гепарин и ингибитор гликопротеина ПЬ/Ша. Выраженные кровотечения возникали чаще
всего в месте введения катетера (см. Таблицу 3). Другими, более редкими
локализациями геморрагических осложнений (частота ≥1/1000 и <1/100),
являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство,
желудочно-кишечный тракт, ухо, нос и глотка.
Дополнительная информация
Нежелательные
явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.
Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Проводились
исследования возможного лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации
тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел,
абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты свидетельствуют об
отсутствии фармакодинамического взаимодействия с этими лекарственными
препаратами.
С
учетом механизма действия этих лекарственных препаратов, можно предположить,
что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином,
варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска
кровотечения.
Передозировка
Симптомы
Было
зарегистрировано превышение рекомендованных доз бивалирудина, более чем в 10
раз.
Также
отмечено превышение первоначальной дозы, вводимой струйно (более
7,5 мг/кг). У некоторых пациентов на фоне передозировки бивалирудина
отмечались кровотечения.
Лечение
Немедленно
прекратить введение препарата, пациента следует наблюдать для своевременного
выявления признаков кровотечения. Антидот к бивалирудину неизвестен, гемодиализ
эффективен.
Особые указания
Препарат
Бивалирудин Дж рекомендуется применять одновременно с ацетилсалициловой
кислотой и клопидогрелом.
Препарат
Бивалирудин Дж должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении
интенсивной терапии или интервенционной кардиологии.
Не
вводить внутримышечно!!!
Препарат
Бивалирудин Дж следует вводить с использованием системы для внутривенного
введения.
Не
допускается использование системы для внутривенного введения препарата
Бивалирудин Дж для введения следующих лекарственных препаратов, поскольку они
вызывают помутнение раствора, образование микрочастиц или интенсивное выпадение
осадка: алтеплаза, амиодарона гидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазина
гидрохлорид, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и
ванкомицина гидрохлорид.
В
Таблице 4 указаны лекарственные препараты, у которых несовместимость с
бивалирудином зависит от их концентрации в растворе.
Таблица
4. Лекарственные препараты, совместимость
которых с бивалирудином зависит от их концентрации
|
Название |
Совместимая |
Несовместимая |
|
Добутамина |
4,0 |
12,5 |
|
Фамотидин |
2,0 |
10,0 |
|
Галоперидола |
0,2 |
5,0 |
|
Лабетолола |
2,0 |
5,0 |
|
Лоразепам |
0,5 |
2,0 |
|
Прометазина |
2,0 |
25 |
Эффективность
и безопасность исключительно струйного введения дозы препарата Бивалирудин Дж
не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.
Кровотечение
Во
время лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением
для своевременного выявления симптомов и признаков кровотечения. Хотя
большинство кровотечений, связанных с применением бивалирудина, возникает у
пациентов, которым проводится ЧТКВ, в месте пункции артерии, кровотечения во
время терапии могут быть любой локализации. Необъяснимое снижение гематокрита,
гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого
кровотечения.
При
появлении симптомов или подозрении на кровотечение, введение препарата
Бивалирудин Дж необходимо прекратить.
Известного
антидота к бивалирудину не существует, но его эффект быстро проходит (период
полувыведения составляет 25 минут).
Одновременное применение с антиагрегантами и
антикоагулянтами для приема внутрь
Одновременное
применение бивалирудина с антиагрегантными лекарственными препаратами может
сопровождаться повышенным риском развития геморрагических осложнений.
Поэтому
необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры
гемостаза при одновременном применении препарата Бивалирудин Дж с ингибиторами
агрегации тромбоцитов или антикоагулянтами.
У
пациентов, принимающих варфарин, которым вводили препарат Бивалирудин Дж,
контроль МНО после прекращения введения препарата Бивалирудин Дж должен
осуществляться до того момента, пока этот показатель не вернется к исходному
значению.
Повышенная чувствительность
В
клинических исследованиях нечасто наблюдали реакции повышенной чувствительности
аллергического типа. Тем не менее, должны предприниматься соответствующие меры
предосторожности. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций
повышенной чувствительности, которые включают крапивницу, генерализованную
кожную сыпь, ощущение тяжести в груди, затрудненное дыхание, снижение
артериального давления и анафилаксию. В случае развития анафилактического шока
необходимо проводить стандартную противошоковую терапию. Развитие анафилаксии,
включая анафилактический шок с летальным исходом, регистрировались в единичных
случаях (≤1/10000). Немедленное появление антител к бивалирудину отмечается
редко и не связано с развитием клинической картины аллергических или
анафилактических реакций. Необходимо соблюдать осторожность в отношении
пациентов, которые ранее получали лечение лепирудином и у которых появились
антитела к лепирудину.
Острый тромбоз стента
Острый
тромбоз стента (<24 ч), диагностированный у пациентов с ОИМ с подъемом
сегмента ST, которым проводили первичное ЧТКВ, потребовал выполнения целевой
сосудистой реваскуляризации. После проведения первичного ЧТКВ пациенты должны
оставаться в палате интенсивной терапии, по крайней мере, в течение 24 часов
для своевременного выявления ишемии миокарда и немедленного оказания
соответствующей помощи. Повышение частоты острых тромбозов стентов было
отмечено у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутых первичному
ЧТКВ. Большая часть таких случаев не были фатальными. Повышенный риск острого
тромбоза стента отмечен в течение первых четырех часов после окончания
процедуры у пациентов, у которых либо прервали инфузию бивалирудина в конце
процедуры, либо проводили инфузию в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч (см.
раздел «Способ применения и дозы»).
Оставшийся
неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован. Не допускается
повторное использование шприца или игл.
Любой
неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно
местным требованиям.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами
Исследования
по изучению влияния препарата Бивалирудин Дж на способность к управлению
транспортными средствами и механизмами не проводились.
Форма выпуска
Лиофилизат
для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного
введения 250 мг.
По
250 мг в пересчете на бивалирудин во флакон из бесцветного прозрачного
стекла (USP тип I) вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой,
закатанный алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой типа
«Flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По
1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
В
защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить
в недоступном для детей месте.
Срок годности
4
года.
Не
применять по истечении срока годности.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА
Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса), зарегистрированный в России в 2010 г., является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, относится к низкомолекулярным антикоагулянтам.
После приема внутрь Дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в активную форму дабигатран. Прадакса является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина. Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, поэтому угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Препарат оказывает ингибирующее воздействие не только на свободный тромбин, но и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком. В результате активное состояние тромбина подавляется, возникает предотвращение появления тромбов и снижается активированным тромбином агрегация тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта — удлиняет показатели свертывания: тромбопластиновое время и тромбиновое время. Прадакса чаще всего применяется в общей хирургии для лечения тромбозных состояний различного генеза, а также в целях профилактики тромбозных и тромбоэмболических патологий и прединсультных состояний.
Прадакса (капсулы 75, 110 и 150 мг) применяют внутрь по 2 капсулы 1–2 раза в сутки, запивают небольшим количеством воды. Терапия длится в зависимости от состояния больного, в некоторых случаях пожизненно. Применение дабигатрана облегчает течение острых форм патологий, снижает воспаление и боли.
Безопасность применения антикоагулянтной терапии определяется наличием антидотов, быстро и эффективно устраняющих геморрагические осложнения. В 2015 г. на фармацевтическом рынке появился специфический антидот Идаруцизумаб (Праксбайнд/Praxbind), который значительно увеличивает безопасность применения прямого антикоагулянта Дабигатрана. Это первый специфический нейтрализующий агент для пероральных антикоагулянтов, не антагонистов витамина К, каким является варфарин. При введении препарата немедленно прекращается антикоагулянтное действие Дабигатрана. Прямой антидот Дабигатрана этексилат приводит к быстрой и полной нейтрализации эффекта последнего (у 89% пациентов) и сохраняет свой эффект от 12 до 24 час. после применения. Идаруцизумаб разработан для купирования эффектов Дабигатрана, представляет собой гуманизированный фрагмент антител, который специфично связывается с его молекулами и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не оказывает влияния на каскад коагуляции и в течение 4 час. полностью устраняет антикоагулянтный эффект Дабигатрана у 89% пациентов. Препарат зарегистрирован в Европейском союзе, в США препарат возведен в статус орфанного препарата. Основными зарегистрированными побочными эффектами при введении этого антидота были головная боль, запор, лихорадка и пневмония.
Бивалирудин (Ангиокс) содержит избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином.
Действует только на тромбин. Связывание Бивалирудина с тромбином подавляет активность последнего и устраняет его действие. Тромбин медленно расщепляет Бивалирудин, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина, поэтому этот процесс является обратимым. При применении препарат оказывает дозозависимый антикоагуляционный эффект и в зависимости от его концентрации увеличивается активированное частичное протромбиновое время и протромбиновое время. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и межклеточной жидкостью. Антикоагуляционный эффект при в/в введении проявляется уже через несколько минут.
Выпускается Бивалирудин трифторацетат в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в по 250 мг во флаконах. Разводят перед употреблением 5 мл стерильной очищенной воды, раствор вводят в/в струйно или капельно.
Важно! При применении препарата могут возникать незначительные и значительные кровотечения, аллергические реакции, нечасто тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди. Противопоказанием служит детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания). Антидота в отношении Бивалирудина не существует, эффект быстро исчезает, т.к. период полувыведения составляет T½ = 35–40 мин.
ГЕПАРИНОИДЫ
Сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам гепариноиды отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу.
Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф) — препарат полностью натуральный, получается по оригинальной технологии из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней путем экстракции. Активное вещество сулодексид состоит из смеси гепариноида — гепаран сульфата (80%) и дерматан сульфата (20%). Это естественная смесь гликозаминогликанов, низкомолекулярная гепариноподобная фракция, молекулярная масса препарата составляет 8000 Дальтон. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина, повышает фибринолитическую активность, обладает гиполипидемическими свойствами. Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там, оказывая ангиопротективное действие и защищая эндотелий сосудов от повреждения. Сулодексид оказывает антитромбический, антиадгезивный и антикоагулянтный эффект. Комплексное воздействие на организм позволяет быстро устранить острую симптоматику заболевания, подавляет активированный процесс фактора Х, снижает уровень фибриногена в плазме и усиливает процесс синтеза простациклина, оказывая антиагрегантный эффект.
Существуют лекарственные формы препарата как для парентерального (в/в и в/м) введения, так и для приема внутрь. Сулодексид выпускается в капсулах (№50), содержащих 250 LRU (липопротеинлипазных единиц) и в виде растворе для инъекций (ампулы 2 мл раствора д/инъекций 600 LRU).
ГЕПАРИНОИДЫ МУКОПОЛИСАХАРИДЫ
К ним относятся препараты в виде эмульсионной мази для наружного применения — Гепариноид Зентива (200 МЕ/г, туба 30 г) и Гепариноид Лечива (100 МЕ/г, туба 30 г), применяемые наружно, обладают противоэкссудативным действием, а также противовоспалительным, антитромботическим и противосвертывающей активностью, т.к. снижают свертываемость крови непосредственно на участке воспаления. Назначают мазь при тромбофлебитах и флебитах поверхностных вен различного происхождения, в т.ч. при венозной недостаточности, а также при варикозном расширении, осложненном трофическими нарушениями. Препараты эффективны при геморрое, кроме острой стадии, когда имеется кровотечение. Препарат эффективен для терапии осложнений местного характера после проведения так называемого флебосклерозирующего лечения, а также назначают как средство для смягчения участка кожных покровов, на котором расположен гипертрофический рубец. Мазь назначают при гематомах, при ушибах мягких тканей, при тендовагинитах, при посттравматическом отеке, кроме того, при растяжении сухожилий.
Антитромбин III, основной плазменный белковый фактор, синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени. При длительном применении прямых антикоагулянтов увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой фармакотерапии. В таких случаях вводят препарат Антитромбина III человеческого, который оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови. Препарат необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов. Выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия антикоагулянтов. При наследственной недостаточности антитромбина III также применяют его в качестве заместительной терапии. Выпускается вирусинактивированный концентрат Антитромбина III человеческого, изготовленного только из крови здоровых доноров, в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 МЕ и 1000 МЕ во флаконах с растворителем (10 и 20 мл стерильная вода для инъекций) и с набором вливаний. 1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека. Готовят раствор ex tempore и незамедлительно вводят внутривенно, При совместном применении прямых антикоагулянтов с антитромбином III возникает синергизм, и это действие усиливается.
ГИРУДОТЕРАПИЯ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Гирудотерапия одно из древнейших направлений в медицине, о ней было известно еще в древние века расцвета Египта, Греции и Индии. Упоминания о лечении пиявками встречаются в трактатах Гиппократа, Авиценны. Секрет пиявки заключается в свойствах биологически активных веществ, входящих в секрет слюны, которые обладают антикоагулянтным, тромболитическим, гипотензивным действием, проявляют репаративное, иммуностимулирующее и антигипоксическое воздействие, снижают уровень холестерина и триглицеридов в крови, обеспечивая регресс атероматозных бляшек, и др.
Гирудин, обнаруженный в слюнных железах медицинской пиявки (Hirudo medicinalis), представляет собой полипептид с молекулярной массой 7 кД, состоит из 65 аминокислотных остатков. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является высокоспецифичным прямым ингибитором тромбина. Гирудин селективно связывается с тромбином, образуя неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс, который вызывает необратимое ингибирование гемокоагуляции без участия антитромбина III. В отличие от гепарина, рекомбинантный гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин повышает антикоагуляционный потенциал крови, препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибирует связывание тромбина кровяными пластинками. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению. Гирудин блокирует тромбообразования как в крупных, так и в мелких сосудах, удлиняет время свертывания крови, протромбиновое время.
Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — Лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать в/в для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Представляет собой полипептид, прочно связывается с активным центром тромбина и с ферментом, связанным с фибриновым сгустком. Вводят в/в струйно под контролем активированного частичного протромбинового времени, которое должно быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного. Т½ составляет примерно 1–2 часа. Применяют с осторожностью, поскольку он может накапливаться, приводить к кровотечениям.
Медицинская пиявка — паразит, разновидность кольчатых червей, питается кровью. Для медицинских целей хранятся в свежей воде в глубоком сосуде, закрытом мешковиной. Пиявки плохо переносят холод, поэтому в холодную погоду их держат в теплом месте. Перед употреблением пиявок не кормят, тщательно прочищают им хоботки, во избежание заноса инфекции. Пиявки ставятся на специальные биологически активные (акупунктурные) точки, благодаря чему рефлекторно улучшается кровоток, возникают тромболитический и бактерицидный эффекты. Пиявка выделяет в ранку вещества, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Гирудотерапию применяют при тромбофлебите, варикозном расширении вен. Количество пиявок подбирают индивидуально, их устанавливают не на саму вену, а на расстоянии 1–1,5 см от нее. Присосавшись к жертве, голодная пиявка может за один раз выпивать до 15 мл крови, при этом она увеличивается в массе в 7–9 раз. Одновременно ставят несколько пиявок. Для снятия пиявки посыпают натрия хлоридом. Для прекращения последующего кровотечения накладывают давящую повязку.
Натрия цитрат используется только для консервации, стабилизации крови. Цитратный анион связывает ионы кальция (IV плазменный фактор свертывания крови) и делает невозможной гемокоагуляцию (in vitro), нарушается свертываемость крови. Раствор цитрата натрия предварительно добавляют в емкости для забора крови, для ее стабилизации. При этом образуется труднодиссоциирующая соль и, таким образом, ионы кальция выводятся из каскада гемокоагуляции. При введении такой крови больному нарушается не только свертываемость крови, но и другие кальций-зависимые процессы (снижается сосудистый тонус, сократимость миокарда). Для предупреждения осложнений гемотрансфузии таким пациентам вводят небольшое количество раствора кальция хлорида.
Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией. Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за новыми оральными антикоагулянтами. Применение антикоагулянтов должно осуществляться только под строгим присмотром медицинского персонала. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при низком риске тромбоэмболии и геморрагических осложнений.