Гликопиррония бромид инструкция по применению аналоги

Купить Сибри Бризхалер в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Фармакологическая группа вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Нозологическая классификация

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Гликопиррония бромид + Индакатерол

—

бронходилатирующее.

Комбинированное бронходилатирующее средство (м-холиноблокатор + селективный бета₂-адреномиметик).

RxList.com

Гликопирролат (гликопиррония бромид) — синтетическое соединение четвертичного аммония, действует как конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Белый порошок; свободно растворим в воде и умеренно растворим в абсолютном спирте. Молекулярная масса 398,33.

Индакатерола малеат, R-энантиомер — селективный агонист бета₂-адренорецепторов. Порошок от белого до слегка сероватого или слегка желтоватого цвета; слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,56.

Фармакодинамика

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м_1–5). Известно, что только подтипы м_1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м₁— и м₃-подтипов рецепторов, по сравнению с м₂-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м₃-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м₃-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид + индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 и 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

RxList.com

Электрофизиология сердца

Интервал QTc был изучен в TQT-исследованиях (Thorough QT studies, исчерпывающие клинические исследования интервала QT) с комбинацией индакатерол + гликопирролат и с каждым из компонентов в монотерапии. Исследования TQT с индакатеролом и гликопирролатом показали, что ни одно из этих веществ не имело значимого влияния на скорректированный интервал QT при супратерапевтических и терапевтических дозах (для гликопирролата тестировалась только супратерапевтическая доза).

В рандомизированном частично слепом плацебо- и позитив-контролируемом перекрестном TQT-исследовании у 84 здоровых испытуемых была использована супратерапевтическая доза комбинации индакатерол + гликопирролат (440+499,2 мкг). Это соответственно в 16 и 32 раза больше по сравнению с однократной рекомендуемой дозой комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в сутки. Среднее максимальное изменение QTcI (индивидуально скорректированный QT) от исходного в сравнении с плацебо было 8,7 мс (2-сторонний 90% ДИ 7,3; 10,1) через 30 мин после приема дозы. Несмотря на то, что предельный эффект комбинации индакатерол + гликопирролат на интервал QT наблюдался при супратерапевтической дозе, вряд ли возможен клинически значимый эффект при воздействии терапевтической дозы.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромид + индакатерол средние T_mах гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает С_mах в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. С_mах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее Т_mах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. C_ss в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

RxList.com

Абсорбция

После ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат средние T_mах индакатерола и гликопирролата в плазме крови составляли примерно 15 и 5 мин соответственно.

Системная экспозиция в равновесном состоянии (AUC_0–12, C_ss) индакатерола и гликопирролата при ингаляциях комбинации индакатерол + гликопирролат (27,5+15,6 мкг, 2 раза в день) соответствует таковой при монотерапии индакатеролом (27,5 мкг, ингаляции 2 раза в день) или гликопирролатом (15,6 мкг, 2 раза в день) соответственно.

Распределение

Гликопиррония бромид. После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции V_z/F составил 7310 л, что отражает более медленное выведение ЛС после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол. После в/в введения V_z индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение ЛС. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от С_mах и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид. У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC комбинации гликопиррония бромид + индакатерол.

Гликопиррония бромид. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

RxList.com

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил признаков клинически значимого влияния возраста (от 40 до 85 лет), массы тела (от 45 до 120 кг), пола, статуса курения, а также исходных показателей ОФВ₁ на системное воздействие индакатерола или гликопирролата после ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат.

Также не отмечалось зависимости от возраста, массы тела, пола, статуса курения и исходных показателей ОФВ₁ после ингаляции 2 компонентов — индакатерола и гликопирролата — по отдельности.

Больные с нарушениями функции печени

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, используемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

RxList.com

Фармакогеномика

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола была проспективно исследована у пациентов с UGT1A1 (TA)7/(TA)7 генотипом (низкая экспрессия UGT1A1, также обозначаемая как *28) и (ТА)6/(ТА)6 генотипом. В равновесном состоянии AUC и C_max индакатерола были в 1,2 раза выше при генотипе [(TA)7, (TA)7], что свидетельствует о незначимости эффекта UGT1A1 генотипа при экспозиции индакатерола.

Гликопирролат. Эффекты фармакогеномных вариантов на фармакокинетику гликопирролата не были исследованы.

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Несмотря на то что клинически значимое влияние на ССС комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT. Следует с осторожностью применять комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, одновременно принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые ЛС, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), ЛС для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета₂-адреномиметиков.

Также следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

При наличии одного из перечисленных заболеваний перед приемом комбинации гликопиррония бромид + индакатерол необходимо проконсультироваться с врачом.

Данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных не имеется. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, применяемой в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинам, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при п/к введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных женщин, ЛС может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

RxList.com

Адекватные и строго контролируемые исследования комбинации индакатерол + гликопирролат или отдельных компонентов — индакатерола и гликопирролата — у беременных женщин не проведены. Комбинацию индакатерол + гликопирролат следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам следует рекомендовать обратиться к своему врачу в случае установления беременности в период лечения комбинацией индакатерол + гликопирролат.

Неизвестно, проникает ли комбинация индакатерол + гликопирролат в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации индакатерол + гликопирролат кормящими матерями. Поскольку нет данных строго контролируемых клинических исследований применения комбинации индакатерол + гликопирролат у кормящих матерей, на основе данных для отдельных компонентов следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо прекращении использования комбинации индакатерол + гликопирролат, принимая во внимание важность использования ее для матери.

Индакатерол. Неизвестно, экскретируется ли индакатерол в грудное молоко женщин. Индакатерол (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс.

Гликопирролат. Неизвестно, экскретируется ли гликопирролат в грудное молоко женщин. Гликопирролат (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, до 10 раз превышающих концентрации в крови животных.

Категория действия на плод по FDA — C.

Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета₂— адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает клинически значимое системное бета₂-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменяется не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивается редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии сходна с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома¹.

Со стороны сердца: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость.

¹ Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие неблагоприятные явления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэнтерит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол против 0,3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо) соответственно.

У пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо). Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна — ангионевротический отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

База данных по безопасности комбинации индакатерол + гликопирролат включала 2654 пациента с ХОБЛ, участвовавших в двух 12-недельных испытаниях функции легких и одном 52-недельном долгосрочном исследовании безопасности. В общей сложности 712 человек получали лечение с использованием комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+/15,6 мкг дважды в день. Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах двух 12-недельных испытаний и одного 52-недельного исследования.

12-недельные испытания

Частота побочных реакций, ассоциированных с комбинацией индакатерол + гликопирролат, основывается на данных двух 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (испытание 1 и 2; N=1001 и N=1042 соответственно). Из 2040 человек 63% составляли мужчины и 91% — европеоиды. Средний возраст составлял 63 года, курение в среднем — 47 пачек сигарет в год, 52% человек идентифицированы на момент начала исследования как курильщики. При скрининге средний процент прогнозированного ОФВ₁ после приема бронходилататора составил 55% (диапазон: от 29 до 79%), среднее соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) после приема бронходилататора составляло 50% ( диапазон: от 19 до 71%), средний процент обратимости бронхообструкции составил 23% (диапазон: от 0 до 144%).

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями (частота больше или равна 2% и выше по сравнению с плацебо) были назофарингит и гипертензия.

Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 2,95% при лечении комбинацией индакатерол + гликопирролат и 4,13% у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты получали 1 дозу дважды в день в следующих вариантах: комбинация индакатерол + гликопирролат 27,5 мкг/15,6 мкг; индакатерол 27,5 мкг; гликопирролат 15,6 мкг или плацебо.

Побочные реакции, связанные с комбинацией индакатерол + гликопирролат (больше или равно 1% случаев и выше, чем в группе плацебо), у больных ХОБЛ

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты, полученные при применении комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в день (N=508); при применении индакатерола 27,5 мкг дважды в день (N=511); при применении гликопиррония бромида дважды в день (N=513); плацебо (N=508).

Назофарингит: 21 (4,1%); 13 (2,5%); 12 (2,3%); 9 (1,8%).

Гипертензия: 10 (2%); 5 (1%); 3 (0,6%); 7 (1,4%).

Боль в спине: 9 (1,8%); 7 (1,4%); 2 (0,4%); 3 (0,6%).

Боль в ротоглотке: 8 (1,6%); 4 (0,8%); 8 (1,6%); 6 (1,2%).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся более часто при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат, чем плацебо, но с частотой менее 1%, включают следующие: диспепсия, гастроэнтерит, боль в груди, усталость, периферические отеки, сыпь/зуд, инсомния, головокружение, обструкция мочевого пузыря/задержка мочи, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение, тахикардия.

52-недельное испытание

В длительном исследовании безопасности 614 пациентов получали комбинацию индакатерол + гликопирролат в дозе 27,5+15,6 мкг два раза в день в течение 52 нед или в дозе 27,5+31,2 мкг два раза в день или индакатерол 75 мкг один раз в день. Демографические и исходные характеристики при долгосрочном исследовании безопасности были аналогичны таковым плацебо-контролируемых исследований эффективности, описанных выше. Неблагоприятные реакции, отмеченные в длительном исследовании безопасности, соответствовали наблюдаемым в плацебо-контролируемых 12-недельных испытаниях.

Дополнительные побочные реакции, которые имели место с частотой, большей или равной 2% в группе, получавшей индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг два раза в день, что превышает частоту таковых при приеме индакатерола 75 мкг один раз в день в этом испытании были: инфекция верхних и нижних дыхательных путей, пневмония, диарея, головная боль, ГЭРБ, гипергликемия, ринит.

Постмаркетинговый опыт

В период постмаркетингового наблюдения при применении комбинации индакатерол + гликопирролат в более высокой, чем рекомендуемая, дозе была зафиксирована ангиоэдема. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинации гликопиррония бромид + индакатерол основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из ее компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

м-Холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

RxList.com

Антихолинергические ЛС. Существует вероятность аддитивного взаимодействия при одновременном использовании антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения комбинации индакатерол + гликопирролат с другими антихолинергическими ЛС, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов ЛС предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

RxList.com

Бета-адреноблокаторы. Антагонисты бета-адренорецепторов и комбинация индакатерол + гликопирролат могут влиять на действие друг друга при одновременном применении. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета-агонистов, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому пациентам при лечении ХОБЛ обычно не следует применять бета-адреноблокаторы. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, при отсутствии приемлемых альтернатив к использованию бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении ЛС, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические ЛС. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические ЛС. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению С_mах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и С_mах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и С_mах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако С_mах оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими ЛC лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с ЛС на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

RxList.com

Индакатерол. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для метаболического взаимодействия с ЛС (путем ингибирования или индуцирования ферментов цитохрома P450 или индукции UGT1A1) при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике. Исследования in vitro показывают, что in vivo индакатерол вряд ли будет существенно ингибировать транспортные белки, такие как P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 и OCT2, MATE1 и MATE2K и индакатерол имеет незначительный потенциал для индукции P-gp или MRP2.

Адренергические ЛС. При необходимости применения дополнительных адренергических ЛС при любом пути введения следует использовать их с осторожностью, т.к. симпатические эффекты индакатерола — компонента комбинации индакатерол + гликопирролат — могут усиливаться.

Некалийсберегающие диуретики. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные) могут резко усугубляться бета-агонистами, такими как индакатерол — компонент комбинации индакатерол + гликопирролат — особенно если рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении комбинации индакатерол + гликопирролат с некалийсберегающими диуретиками.

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение ВГД (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония бромида в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 нед переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

С_mах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем С_mах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония бромида ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

Лечение. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности. На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола, компонентов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма. В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у больных с бронхиальной астмой, ЛС не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных НЯ, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

RxList.com

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета₂-адренорецепторов, в т.ч. индакатерол — активный компонент комбинации индакатерол + гликопирролат, — увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Данные масштабного плацебо-контролируемого исследования в США у больных астмой показали, что бета₂-адреномиметики длительного действия могут увеличивать риск смерти, связанной с астмой. Отсутствуют данные, позволяющие определить, повышается ли риск смертности при применении ЛС этой группы у пациентов с ХОБЛ.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой (13 из 13176 пациентов, дополнительно получавших салметерол, против 3 из 13179 пациентов, получавших плацебо; отношение рисков 4,37, 95% ДИ 1,25; 15,34). Повышение риска астмаассоциированной смертности считается класс-эффектом бета₂-агонистов длительного действия, включая индакатерол — один из компонентов комбинации индакатерол + гликопирролат.

Не проведено адекватных исследований для определения, увеличивается ли риск смертности, связанной с астмой, у больных при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат. Безопасность и эффективность комбинации индакатерол + гликопирролат у пациентов с астмой не установлены. Комбинация индакатерол + гликопирролат не показана для лечения астмы.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерол + гликопирролат у больных с острым ухудшением ХОБЛ или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинация индакатерол + гликопирролат не была изучена у больных с обострением ХОБЛ и не предназначена для применения в этой ситуации.

Комбинацию индакатерол + гликопирролат не следует использоваться для облегчения острых симптомов, т.е. в качестве экстренной помощи для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Комбинация индакатерол + гликопирролат не изучалась в качестве средства помощи при острых симптомах и повышенные дозы не должны использоваться для этой цели. Для купирования острых симптомов следует применять ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия.

В начале использования комбинации индакатерол + гликопирролат пациентам, которые регулярно принимали пероральные или ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия (например 4 раза в день), следует прекратить постоянное лечение этими ЛС и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации индакатерол + гликопирролат врач должен также выписать ингаляционный бета₂-агонист короткого действия и проинструктировать пациента, как он должен быть использован. Увеличение дозы ингаляционного бета₂-агониста является признаком обострения заболевания, что требует незамедлительной медицинской помощи.

Обострение ХОБЛ может развиться остро в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если комбинация индакатерол + гликопирролат больше не контролирует симптомы бронхоконстрикции, ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия у пациента становятся менее эффективными или пациент нуждается в большем количестве ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия, чем обычно, — это могут быть признаки обострения заболевания. В этих случаях следует сразу провести повторную оценку состояния пациента и пересмотреть схему лечения ХОБЛ. Увеличение суточной дозы комбинации индакатерол + гликопирролат выше рекомендованной в данной ситуации не рекомендовано.

Чрезмерное использование комбинации индакатерол + гликопирролат и применение с другими бета₂-адренергическими агонистами длительного действия

Как и другие ингаляционные ЛС, содержащие бета₂-адреномиметики, комбинация индакатерол + гликопирролат не должна использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета₂-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и фатальные исходы были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, использующие комбинацию индакатерол + гликопирролат, не должны использовать другое ЛС, содержащее бета₂-агонист длительного действия, вне зависимости от причины.

Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных ЛС отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

RxList.com

Задержка мочи (обострение). Комбинацию индакатерол + гликопирролат необходимо использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи. Следует быть внимательными к признакам и симптомам задержки мочи (например трудность при мочеиспускании, болезненное мочеиспускание), особенно у больных с гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря. Необходимо проинструктировать пациентов о немедленном обращении к врачу, если развивается какой-либо из этих признаков или симптомов.

Влияние бета₂-адреномиметиков на ССС. Бета₂-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета₁-адренорецепторы. Однако на долю бета₂-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета₂-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на ССС, в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД. В случае возникновения НЯ при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших ЛС (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет. Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥75 лет.

RxList.com

Использование в гериатрии. Основываясь на имеющихся данных, корректировка дозы комбинации индакатерол + гликопирролат у гериатрических больных не требуется. Комбинации индакатерол + гликопирролат может использоваться в рекомендованной дозе у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Из общего числа участвовавших в клинических исследованиях комбинации индакатерол + гликопирролат пациентов 45% были в возрасте ≥65 лет, в то время как 11% — в возрасте ≥75 лет. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми испытуемыми, также как и в других сообщениях из клинической практики. Но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.). Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

на 1 таблетку:
активное вещество: гликопиррония основание — 50 мкг (эквивалентно 0,063 мг гликопиррония бромиду);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,9 мг, магния стеарат — 0,037 мг.
Оболочка капсулы: гипромеллоза — 45,59 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0,42 мг, натрия хлорид — 0,18 мг, краситель солнечный закат желтый (Е110) — 0,12 мг.
В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, натрия гидроксид.

Капсулы 50 мкг: Твердые капсулы № 3 с прозрачными крышечкой и корпусом оранжевого цвета, с маркировкой «» под черной полосой на крышечке и надписью «GPL50» черными чернилами над черной полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

м-холиноблокатор

Код АТХ

R03BB06

Фармакодинамика

Препарат Сибри® Бризхалер®- ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид — (м-холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы.
Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (OФB1)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.
Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри® Бризхалер® в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.
Распределение

После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) -376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.
Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первичном прохождении» через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопирронияем бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1А1 и транспортеров MDR1 и MRP2.
Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Применение у особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри® Бризхалер® в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели OOBi, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.
Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации СКФ>30 мл/мин/1,73 м2) препарат Сибри® Бризхалер® может применяться в рекомендуемых дозах.

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

• Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Возраст до 18 лет.
• Одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы.
• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри® Бризхалер® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный >0,44 с).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри® Бризхалер® у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности только, если предполагаемая польза применения для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко у человека. Применение препарата Сибри® Бризхалер® при грудном вскармливании должно рассматриваться только, если польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Способ применения и дозировка

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер®, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.
Рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер® составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.
Перед началом применения препарата Сибри® Бризхалер® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.
При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер®. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри® Бризхалер® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Препарат Сибри® Бризхалер® выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер®.
Применение у пациентов пожилого возраста

Препарат Сибри® Бризхалер® может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Профиль безопасности препарата Сибри® Бризхалер® характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.
Нежелательные лекарственные реакции (HЛP), связанные с местной переносимостью препарата включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри® Бризхалер® не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.
Безопасность n переносимость препарата Сибри® Бризхалер® была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день. Из них 842 пациента получали лечение препаратом не менее 26 недель и 351 — не менее 52 недель.
НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, 1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит; нечасто — ринит, цистит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипергликемия.

Нарушения психики: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — гипестезия.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, першение в горле, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто — диспепсия, кариес зубов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетки.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — дизурия, задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — усталость, астения.
В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри® Бризхалер® по сравнению с плацебо: назофарингит (9,0% против 5,6%), рвота (1,3% против 0,7%), мышечная боль (1,1% против 0,7%), боль в области шеи (1,3% против 0,7%), сахарный диабет (0,8% против 0%).
Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы.
Поскольку информация о данных НЛР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакции не представляется возможным, в связи с чем для данных HP указано «частота неизвестна».
HЛP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: парадоксальный бронхоспазм, дисфония.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.
Особые группы пациентов

У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри® Бризхалер® была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции,

сообщите об этом врачу.

Применение высоких доз гликониррония может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокирующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.
У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри® Бризхалер® в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.
Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри® Бризхалер® маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).
Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри® Бризхалер® ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата с другим лекарственными средствами для ингаляционного применения, содержащими м-холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем одновременное применение вышеуказанных средств противопоказано.
Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета2-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов.
Несмотря на то, что не проводились клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри® Бризхалер® с другими лекарственными средствами, широко применяемыми для лечения ХОБЛ, в т.ч. бета-адреномеметиками,метелксантинами, глюкокортикостероидами для ингаляционного и перорального применения.
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов,
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри® Бризхалер® с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.
Исследования in vitro показали, что препарат Сибри® Бризхалер® вероятно не влияет на метаболизм других лекарственных средств.
Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Препарат Сибри® Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Сибри® Бризхалер®. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в том числе ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри® Бризхалер® может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Сибри® Бризхалер® должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.
М-холиноблокирующий эффект

Как и другие м-холиноблокирующие лекарственные средства препарат Сибри® Бризхалер® должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Сибри® Бризхалер®, а также незамедлительно сообщать своему врачу, в случае развития любого из этих признаков или симптомов.
Тяжелая почечная недостаточность

Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1.73м2 ), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.
Препарат Сибри® Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.).
Сибри® Бризхалер® не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Сибри® Бризхалер® не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг.
По 6 или 10 капсул в блистер ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги.
По 1, 2, 3, 4 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.
Мультиупаковка. 3 пачки по 3 или 5 блистеров вместе с устройством для ингаляций (бризхалер), 4 пачки по 4 блистера вместе с устройством для ингаляций (бризхалер). 15 или 25 пачек по 1 блистеру в вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную коробку.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Препарат не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Первичная упаковка

Конафарма АГ, Им Ванненбоден 16, 4133 Праттельн, Швейцария/ Konapharma AG, Im Wannenboden 16, 4133 Pratteln, Switzerland;
Новартис Фармасыотика С.А., Ронда де Сайта Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.

Вторичная/потребительская упаковка

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland; Конафарма АГ, Им Ванненбоден 16, 4133 Праттельн, Швейцария/ Konapharma AG, Im Wannenboden 16, 4133 Pratteln, Switzerland;
Новартис Фармасьютика С.А., Ронда де Сайта Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.
ООО «Новартис Нева», 194362, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 40, корп. 3., лит. А, лит. Б, Россия

Выпускающий контроль качества

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland; Новартис Фармасьютика C.A., Ронда де Санга Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.
ООО «Новартис Нева», 194362, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 40, корп. 3., лит. А, лит. Б, Россия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в россии

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

Указания по применению

Каждая упаковка препарата Сибри® Бризхалер® содержит:

• Одно ингаляционное устройство
• Бризхалер® Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь!
Ингаляционное устройство Бризхалер®, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.
Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только ингаляционное устройство Бризхалер®.
Не используйте капсулы препарата с каким-либо другим ингаляционным устройством и, в свою очередь, не используйте Бризхалер® для ингаляции других препаратов.
Через 30 дней использования Бризхалер® следует выбросить.

Как использовать ингалятор

Помните

Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций
Используйте только Бризхалер®, находящийся в упаковке
Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием
Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук ингалятора Бризхалер®
Не нажимайте на прокалывающее устройство более одного раза
Никогда не дуйте в мундштук ингалятора Бризхалер®
Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции
Не мойте Бризхалер®. Храните его сухим. См. раздел «Как чистить Бризхалер®»
Не разбирайте Бризхалер®
Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда используйте новый Бризхалер®, находящийся в упаковке.
Не храните капсулы в ингаляторе Бризхалер®.
Всегда храните блистеры с капсулами и Бризхалер® в сухом месте

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот.
Не волнуйтесь, если Вы вдохнули его или проглотили.
Обратите внимание, если Вы прокололи капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить Бризхалер®

Чистите Бризхалер® один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не используйте воду для чистки ингалятора Бризхалер®. Сохраняйте его сухим.