Гозоглиптин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Сатерекс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003598

Торговое наименование препарата

Сатерекс

Международное непатентованное наименование

Гозоглиптин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой дозировкой 20 мг содержит:

Действующее вещество: Гозоглиптина малат 27,324 мг (в пересчете на гозоглиптин 20 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 173,784 мг, кальций гидрофосфат 86,892 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 9,000 мг, магния стеарат 3,000 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай II Белый 12,000 мг (поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид 25,0%, макрогол 20,2%, тальк 14,8%).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой дозировкой 30 мг содержит:

Действующее вещество: Гозоглиптина малат 40,986 мг (в пересчете на гозоглиптин 30 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 260,676 мг, кальций гидрофосфат 130,338 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 13,500 мг, магния стеарат 4,500 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай II Белый 18,000 мг (поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид 25,0%, макрогол 20,2%, тальк 14,8%).

Описание

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — дипептидилпептидазы-4 ингибитор

Код АТХ

A10BH

Фармакодинамика:

Гозоглиптин является активным, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови.

При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 36 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимого изменения массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.

Фармакокинетика:

Гозоглиптин быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения С_mах носит двухфазный характер.

Всасывание

Прием пищи оказывает умеренный эффект на скорость всасывания гозоглиптина. Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания.

Распределение

Гозоглиптин практически не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карабамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином.

В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечались низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином цитохромов CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Выведение

Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится почками, причем 48,5% — в неизмененном виде. 10,5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. Период полувыведения (T_1/2) после приема внутрь составляет около 20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с однократным введением гозоглиптина в дозе 20 мг различия между параметрами фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек были обнаружены в группах с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести (AUC_0-∞ в 1,5 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (AUC_0-∞ в 2,2 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), тяжелой почечной недостаточностью (AUC_0-∞ в 2,1 раза больше, чем в группе с нормальной функцией) и терминальной почечной недостаточностью (AUC_0-∞ в 2,8 раза больше, чем в группе с нормальной функцией). При изменении функции почек не отмечено выраженных изменений С_mах.

Клиренс при диализе варьировал от 99 до 132 мл/мин и средняя доля гозоглиптина при приеме в дозе 20 мг, выведенного за один 4-часовой сеанс диализа составляла примерно 26% дозы (5,23 мг). Выведение гозоглиптина при гемодиализе оказалось умеренным. По окончании диализа не наблюдалось заметного «эффекта рикошета».

Фармакокинетические особенности гозоглиптина у детей младше 18 лет не изучались.

Показания:

Сахарный диабет 2 типа:

— в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями;

— в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к гозоглиптину или любому компоненту препарата;

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— тяжелые нарушения функции печени;

— хроническая почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;

— детский возраст младше 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);

— беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью:

У пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Беременность и лактация:

В экспериментальных доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушения фертильности, эмбриогенеза и не оказывал тератогенного действия на плод.

Клинические исследования безопасности препарата Сатерекс у беременных не проводились. В связи с отсутствием данных по безопасности применение препарата Сатерекс во время беременности противопоказано.

Поскольку неизвестно, проникает ли гозоглиптин в грудное молоко у человека, применение препарата Сатерекс в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат Сатерекс принимают внутрь 1 раз в день утром, независимо от приема пищи.

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая начальная доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином составляет 20 мг в сутки. При отсутствии достижения целевых показателей концентрации глюкозы в крови, доза препарата может быть увеличена до 30 мг в сутки. При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 30 мг для лучшего контроля гликемии рекомендуется дополнительное назначение метформина.

В случае пропуска приема препарата Сатерекс обычную дозу следует принять как можно быстрее после обнаружения факта пропуска. Недопустим прием двойной дозы препарата Сатерекс.

Пожилой возраст

Не требуется коррекции дозы препарата у пожилых пациентов.

Применение при нарушениях функции печени

Поскольку опыт применения гозоглиптина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ограничен, препарат не рекомендуется назначать при повышении АЛТ или ACT >2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Сатерекс не рекомендуется применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Побочные эффекты:

При применении препарата Сатерекс в качестве монотерапии или в комбинации с метформином большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии.

Корреляции между частотой НЯ и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Для оценки частоты встречаемости НЯ использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко, включая отдельные сообщения (≤1/10 000).

При применении гозоглиптина в дозах 20 мг и 30 мг 1 раз в сутки частота отмены терапии в связи с развитием НЯ составила 1,3%. Эпизоды гипогликемии (бессимптомные или легкой степени) наблюдались у 4,7% пациентов на фоне монотерапии гозоглиптином и у 4,1% пациентов при комбинированной терапии гозоглиптином и метформином.

При применении препарата Сатерекс в дозе 20 мг и 30 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии

На фоне монотерапии гозоглиптином НЯ отмечались у 24,8% пациентов; количество связанных или возможно связанных явлений наблюдалось у 2,7% пациентов; все явления имели легкую или среднюю степень тяжести. Тяжелых НЯ зарегистрировано не было.

Наблюдались следующие НЯ:

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, сонливость.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ACT).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, чувство усталости.

При комбинации препарата Сатерекс в дозе 20 мг и 30 мг 1 раз в сутки с метформином

На фоне комбинированной терапии с метформином НЯ отмечались у 23,8% пациентов; связанные или возможно связанные с приемом препарата НЯ наблюдались у 3,3% пациентов; все явления также имели легкую или среднюю степень тяжести. Тяжелых НЯ зарегистрировано не было.

Наблюдались следующие НЯ:

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчного пузыря: нечасто — холецистит, стеатоз, повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ACT), повышение билирубина, полип желчного пузыря.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — периферические отеки, боль в спине.

Передозировка:

Клинические исследования препарата Сатерекс у здоровых добровольцев показали хорошую переносимость гозоглиптина в дозе до 300 мг. Изучения дозы свыше 300 мг не проводилось.

При однократном применении препарата в дозе 300 мг могут наблюдаться головокружение, боль в мышцах, сухость во рту. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

В случае передозировки необходимо проводить общепринятые мероприятия: промывание желудка, мониторинг жизненных показателей, симптоматическая терапия в случае необходимости.

Возможно выведение препарата из организма с помощью 3-4-часового диализа.

Взаимодействие:

Гозоглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку гозоглиптин не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие гозоглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Клинически значимого взаимодействия гозоглиптина с препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета 2 типа, не установлено.

Совместное применение гозоглиптина с инсулином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и другими гипогликемическими препаратами, за исключением метформина, не изучено.

Особые указания:

Применение препарата Сатерекс у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести уменьшения дозы не требуется. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (АЛТ или ACT >2,5 раза выше ВГН) в связи с ограниченным опытом применения препарата у данной категории пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние препарата Сатерекс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не установлено. При развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг и 30 мг.

Упаковка:

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 28 таблеток в полиэтиленовый флакон для лекарственных средств, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» (ЗАО «ИИХР»), Московская обл., г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, стр. 1Б, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Сатерекс»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Русское название

Гозоглиптин

Английское название

Gosogliptine

Латинское название

Gosogliptinum (род. Gosogliptini)

Брутто формула

C₁₇H₂₄F₂N₆O

Фармакологическая группа вещества Гозоглиптин

Нозологическая классификация

Характеристика

Гипогликемическое средство, ингибитор ДПП-4.

Фармакология

Применение вещества Гозоглиптин

Сахарный диабет типа 2: в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гозоглиптину; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции печени; хроническая почечная недостаточность средней и тяжелой степени; возраст младше 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена); беременность, период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

У пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Гозоглиптин

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в день утром, независимо от приема пищи. Режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/сут при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином. При отсутствии достижения целевых показателей концентрации глюкозы в крови доза может быть увеличена до 30 мг/cут.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Гозоглиптин

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Сатерекс®	от 1077.00 до 1077.00

Самыми высокими дозами алоглиптина, которые принимали субъекты во время клинических исследований, были разовые дозы 800 мг здоровыми добровольцами и 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток пациентами с сахарным диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина).

Лечение

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клиническим статусом пациента.

Минимальные количества алоглиптина удаляются посредством гемодиализа (на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства). Таким образом, проведение гемодиализа представляет малую клиническую пользу при передозировке. Неизвестно, выводится ли алоглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета; ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Код ATX: А10ВН04.

Механизм действия

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4, его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ТИП). Инкретиновые гормоны секретируются в кишечнике, их уровень повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и продуцирование глюкозы печенью. Поэтому алоглиптин улучшает гликемический контроль с помощью глюкозозависимого механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагона в условиях высоких концентраций глюкозы.

Клиническая эффективность

Алоглиптин изучали в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом, в качестве дополнительной терапии к метформину, или производному сульфонилмочевины, или тиазолидиндиону (с/без применения метформина или производного сульфонилмочевины), или инсулину (с/без применения метформина).

Применение 25 мг алоглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводило к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение 1-2 часов и превышало 93% как после применения разовой дозы 25 мг, так и после применения однократно в сутки в течение 14 дней. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 81% через 24 часа после применения в течение 14 дней.

Когда постпрандиальные концентрации глюкозы на протяжении четырехчасового периода достигли среднего значения после завтрака, обеда и ужина, применение в течение 14 дней алоглиптина в дозе 25 мг показало среднее снижение с корректировкой на плацебо относительно исходного уровня: -35,2 мг/дл.

25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировали значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы и постпрандиального уровня глюкагона, при незначительном увеличении уровней постпрандиального активного ГПП-1 на 16-й неделе по сравнению с плацебо (р<0,05).

Кроме того, применение 25 мг алоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с 30 мг пиоглитазона вызывало статистически значимое снижение (р<0,001) общих

триглицеридов на 16-й неделе согласно показателям изменения постпрандиальной инкрементальной AUC(0-8) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.

В общей сложности 14779 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 6448 пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, и 2476 пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, участвовали в одном клиническом исследовании 2 фазы или 13 клинических исследованиях 3 фазы (включая исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов), которые были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми или с применением активного контроля и были проведены для оценки влияния алоглиптина на гликемический контроль, а также для оценки его безопасности. 2257 участников этих исследований, получавших лечение алоглиптином, были ≥65 лет, и 386 участников, получавших лечение алоглиптином, были ≥75 лет. В исследованиях алоглиптина приняли участие 5744 пациента с легкой степенью почечной недостаточности, 1290 пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности и 82 пациента с тяжелой степенью почечной недостаточности и с терминальной стадией почечной недостаточности.

В целом, рекомендованная суточная доза 25 мг алоглиптина, примененная в качестве монотерапии, в качестве начальной или дополнительной комбинированной терапии улучшало гликемический контроль. Это было определено по клинически и статистически значимому снижению уровней гликированного гемоглобина (HbAlc) и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контролем от исходного значения до конечной точки исследования. Снижение уровня HbAlc было схожим в разных подгруппах пациентов, в том числе с нарушением функции почек, различного возраста, пола и индекса массы тела, в то время как расовые различия (между представителями белой расы и другими расами) были небольшими. При применении 25 мг алоглиптина также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с контролем независимо от исходного фонового лечения. Более высокий исходный уровень HbAlc был связан с более высоким снижением HbAlc. В основном влияние алоглиптина на массу тела и липиды было нейтральным.

Монотерапия алоглиптином

Лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе (Таблица 3).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (44,4%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р<0,001).

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1835 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе и на 104 неделе. На 52 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина и метформина (-0,76%, Таблица 4) было подобно снижению после применения глипизида (средняя доза = 5,2 мг) и метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1,824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,72%, Таблица 4) было большим по сравнению со снижением после применения глипизида и метформина (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина и метформина было значительно большим, чем после применения глипизида и метформина (р<0,001). К 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак после применения 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг/дл по сравнению с 5,4 мг/дл после применения глипизида и метформина. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и метформин (48,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к производному сулъфонилмочевины

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии глибуридом (средняя доза — 12,2 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе после применения 25 мг алоглиптина показало снижение на 8,2 мг/дл по сравнению с увеличением на 2,2 мг/дл после применения плацебо. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (34,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,2%) на 26 неделе (р<0,002).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с/без метформина или производного сулъфонилмочевины) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по ) сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали пациенты сопутствующее лечение метформином или производным сулъфонилмочевины. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону с метформином

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1867 ,9 мг) привело к улучшению уровня HbAlc по сравнению с исходными значениями на 52 неделе, которое было сопоставимо и статистически превосходило улучшения, полученные после применения 45 мг пиоглитазона в сочетании с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847,6 мг, Таблица 4). Значительное снижение уровня HbAlc у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин, наблюдалось на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) (р<0,001 во все контрольные моменты времени). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина, 30 мг пиоглитазона и метформина было значительно большим, чем после применения 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного <7,0%, по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) на 52 неделе (р<0,001).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с/без метформина)

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии инсулином (средняя доза = 56,5 ME, с/без метформина) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг

алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты сопутствующее лечение. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.

Таблица 3: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина на 26 неделе в плацебо-контролируемом исследовании (FAS, LOCF)
Исследование	Средний исходный уровень HbAlc (%) (станд. отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (2-сторонний 95% ДИ)
Плацебо-контролируемое исследование монотерапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки (n=128)	7,91 (0,788)	-0,59 (0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином (n=203)	7,93 (0,799)	-0,59 (0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с производным сульфонилмочевины (n=197)	8,09 (0,898)	-0,52 (0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом ± метформин или производное сульфонилмочевины	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с инсулином + метформин (n=126)	9,27(1.127)	-0,71 (0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = полная выборка пациентов для анализаLOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед↑Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения*р < 0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение

Таблица 4: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина в исследовании с активным контролем
	(PPS, LOCFF)
Исследование	Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑(стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на лечение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)↑ (1-сторонний ДИ)
Исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином в сравнении с производное сульфонилмочевины + метформин
Изменение на 52 неделе (n=382)Изменение на 104 неделе (n=382)	7,61 (0,526)7,61(0,526)	-0,76 (0,027)-0,72(0,037)	-0,03(-бесконечность, 0,059)-0,13*(-бесконечность, -0,006)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом + метформинв сравнении с титрованием тиазолидиндиона + метформинИзменение на 26 неделе (n=303)Изменение на 52 неделе (n=303)	8,25 (0,820)8,25(0,820)	-0,89 (0,042)-0,70(0,048)	-0,47*(-бесконечность, -0,35)-0,42*(-бесконечность, -0,28)
PPS = выборка пациентов, завершивших участие в исследовании и выполнивших все условия протокола LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед *Сопоставимость и превосходство статистически доказаны↑Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения

Пациенты с почечной недостаточностью

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина были отдельно изучены в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью/терминальной стадией заболевания почек в плацебо-контролируемом исследовании (59 пациентов в группе алоглиптина и 56 пациентов в группе плацебо в течение 6 месяцев), и они соответствовали профилю, полученному у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В ходе объединенного анализа пяти 26-недельных плацебо-контролируемых исследований эффективность алоглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ≥65 лет соответствовала профилю, полученному у пациентов <65 лет.

Кроме того, лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 52 неделе, которые были подобны изменениям после лечения глипизидом (средняя доза = 5,4 мг).

Важно отметить, что, несмотря на похожие изменения по сравнению с исходным уровнем HbAlc и глюкозы в плазме натощак после лечения алоглиптином и глипизидом, эпизоды гликемии были значительно менее частыми у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (5,4%), чем у пациентов, получавших глипизид (26,0%).

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно совокупному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о смертельных исходах по причине сердечно-сосудистой патологии, случаях нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг в исследованиях с активным контролем или плацебо.

Кроме того, было проведено проспективное рандомизированное исследование безопасности по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высокой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, чтобы изучить влияние алоглиптина по сравнению с плацебо (при добавлении к стандарту лечения) на развитие значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ), включая время до появления первого из явлений, ведущих к смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту у пациентов с недавним случаем (от 15 до 90 дней) острого коронарного приступа. На начальном этапе средний возраст пациентов составлял 61 год, средняя продолжительность диабета — 9,2 года, средний уровень HbAlc — 0,8%.

Исследование продемонстрировало, что алоглиптин не увеличивает риск развития МАСЕ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,16]. В группе алоглиптина МАСЕ наблюдались у 11,3% пациентов по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.

Таблица 5. Сообщения о МАСЕ, полученные в ходе исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов
	Количество пациентов (%)
	Алоглиптин 25 мг	Плацебо
	N=2701	N=2679
Первичная комбинированная конечная точка [первый случай смерти по причине сердечнососудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта]	305 (11,3)	316 (11,8)
Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии*	89 (3,3)	111 (4,1)
Нефатальный инфаркт миокарда	187 (6,9)	173 (6,5)
Нефатальный инсульт	29 (1,1)	32 (1,2)
*Всего умерло 153 субъекта (5,7%) в группе алоглиптина, и 173 субъекта (6,5%) — в группе плацебо (смерть по любой причине).

У 703 пациентов наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ (первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и срочной реваскуляризации по причине нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина у 12,7% (344 субъекта исследования) наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,14].

Гипогликемия

Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество случаев гипогликемии было ниже у пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих случаев были от легкой до средней степени тяжести. Общее количество случаев тяжелой гипогликемии было сравнимо у пациентов, получавших лечение 25 мг или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших лечение в исследованиях с активным контролем или плацебо (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов частота сообщенных исследователем случаев гипогликемии была схожей у пациентов, получавших плацебо (6,5%), и у пациентов, получавших алоглиптин (6,7%), в дополнение к стандартной терапии.

В клиническом исследовании алоглиптина в качестве монотерапии частота случаев развития гипогликемии была такой же, как и при применении плацебо, и ниже, чем в другом исследовании при применении плацебо в качестве дополнительной терапии к производному сульфонилмочевины.

Большее количество случаев гипогликемии наблюдалось при трехкомпонентной терапии с тиазолидиндионом и метформином и в комбинации с инсулином, как это наблюдается при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты (≥65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более предрасположенными к гипогликемическим эпизодам, чем пациенты <65 лет. Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество эпизодов гипогликемии было таким же у пациентов ≥65 лет, получавших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), что и у пациентов <65 лет (3,6%).

Фармакокинетика

Было показано, что фармакокинетика алоглиптина является схожей у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %.

Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на суммарное и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому лекарственное средство Випидия можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых субъектов после однократного перорального приема 800 мг алоглиптина отмечалось быстрое всасывание с достижением пиковой концентрации в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч (среднее Тmax) с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Суммарное и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме (в терапевтическом диапазоне доз) от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов был небольшой (17%).

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Связь с белками плазмы у алоглиптина составляет 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается выраженному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, Ml (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). Ml является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. Исследования in vitro показали, что алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

В исследованиях in vitro алоглиптин не ингибировал следующие почечные транспортеры: ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo либо в небольших количествах, либо вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

Средний терминальный период полувыведения (T1/2) алоглиптина составляет приблизительно 21ч.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Временная зависимость

Суммарное воздействие (AUC(0-inf)) алоглиптина после однократного приема было схожим с воздействием во время интервала между введением доз (AUC(0-24)) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина (CrCl)). Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой степенью (клиренс креатинина от = >50 до ≤80 мл/мин), со средней степенью (клиренс креатинина от = >30 до ≤50 мл/мин) и с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина = <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности увеличивалась приблизительно в 1,7 раза. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Увеличение системного воздействия алоглиптина приблизительно в 2 и 4 раза, соответственно, отмечалось у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. На основе средних концентраций диализата на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства.) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, следует принимать более низкие дозы алоглиптина пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Печеночная недостаточность

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности суммарное воздействие и пиковое воздействие алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные изменения не рассматриваются как клинически значимые. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Возраст, пол, раса, масса тела

Возраст (65-81 год), пол, раса (белая, черная и азиаты), масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Дети

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармацевтические свойства

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Целлюлоза микрокристаллическая

Гидроксипропилцеллюлоза

Натрия кроскармеллоза

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза 2910

Титана диоксид (Е171)

12,5 мг: железа оксид жёлтый (Е172)

25 мг: железа оксид красный (Е172)

Макрогол 8000

Чернила серые F1

Шеллак

Железа оксид черный (Е172)

Этанол

Бутанол

Несовместимость

Не применимо.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 14 таблеток в Ал/Ал блистер, 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации

Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Такеда Айлэнд Лимитед

Брэй Бизнес Парк

Килраддери, Гр. Уиклоу

Ирландия

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу

Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь

пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь

e-mail: rcpl@rceth.by