Имбрувика инструкция по применению цена

Контакты для обращений

ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «ДЖОНСОН & ДЖОНСОН»

ЯНССЕН, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон&Джонсон» 121614 Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2 Тел.: +7 (495) 755-83-57 Факс: +7 (495) 755-83-58

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Одна
капсула содержит

активное
вещество —
ибрутиниб (в пересчете на 100% вещество) 140 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза
микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния
стеарат;

корпус капсулы: титана диоксид (Е171), желатин;

состав краски для надписи Colorcon Opacode^®
S-l-17822 и Opacode^® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в
этаноле, железа оксид черный (Е172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака
раствор 28%, пропиленгликоль (Е1520).

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0,
белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое
капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы
протеинкиназы.

Код ATX — L01XE27

Фармакодинамика

Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным
ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную
ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК
является членом семейства Tec-киназ и основной молекулой сигнальных путей
антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный
путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных
новообразований, в том числе, МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы,
фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является
передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных
путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических
исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание
злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их
миграцию и адгезию in vitro.

Влияние
на интервал QT/QTc и электрофизиологию
сердца

Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с
плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом
рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование
интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680
мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя
граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после
коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее
10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации
уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при С_mах 719 нг/мл после приема
супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения
неизвестна.

Клиническая эффективность

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в
открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА0, в котором приняли
участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после
предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее
двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до
84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца,
медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий),
при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию
бортезомибом, 24% получали леналидомид, и 11% была проведена трансплантация
стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥5 см
(массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с
упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIP1=международный
прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание
(экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали
препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования
заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в
соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских
лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов
(ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота
полных ответов — 21%, а частичных ответов — 48%). Медиана продолжительности
ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не
зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов
риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.

Кроме того, безопасность и эффективность
препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были
продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в
котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию
терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых
была подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68
лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло
2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом,
у 78% была IV стадия заболевания.

Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в
сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли
оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для
неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота
объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC)
составила 63% (частота полных ответов — 21%, а частичных ответов — 42%).
Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании
II фазы (MCL30001) у 280 пациентов, получивших
по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1
для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами
по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось
до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста
пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84%
— представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза
составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом — 2
(от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную
химиотерапию, 18% — терапию бортезомибом, 5% — терапию леналидомидом, и 24% —
трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск
в соответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения, и у 54% был
затронут костный мозг.

По результатам оценки IRC в соответствии с
пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских
лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без
прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования
на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из
исследования MCL3001 показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты
исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-СА

Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

Монотерапия

Пациенты, ранее не
получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ

Проведено рандомизированное многоцентровое
открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению
с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по
поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в
группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования
или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5
мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с
возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После
подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом
пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.

Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90
лет), 63% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. У 91%
пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус
ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала
исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая
стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер
опухоли был ≥5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% — исходная
тромбоцитопения, у 65% уровень бета2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у
47% — клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата
Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в
группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось
значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в
сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было
выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата
Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА
приведены в таблице 2.

В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось
статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня
гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями,
получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в
сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%,
гемоглобин 84% по сравнению с 45%.

Таблица 2. Результаты исследования
PCYC-1115-СА

Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии

Было проведено рандомизированное
многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата
Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-CA) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391)
были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе
420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, либо
офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от
30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% -представителями европеоидной
расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с
момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих
линий терапии — 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя
бы один очаг размерами ≥5 см. У 32% пациентов
присутствовала делеция 17р, а у 31% — делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на
84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования
PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в
двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы,
проведенном для сравнения комбинации бендамустина+ритуксимаба (БР) и препарата
Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были
рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно
в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты
получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70
мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого
цикла, и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м²
в день 1 первого цикла, и в дозе 500 мг/м² в день 1 циклов 2-6.
Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо+БР, были переведены в
группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана
возраста составила 64 года (31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% —
представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза
составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до
11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥5 см, и у
26% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.

Таблица 3. Оценка
эффективности — исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА

В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127
пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до
84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG
на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость
оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах
независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В
исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией
17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами,
91% — представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме
одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В
таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.

Таблица 4. Оценка эффективности — исследования
PCYC-1112-СА (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА

Болезнь Вальденстрёма

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при болезни Вальденстрема (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома)
исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в
рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе.
Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% — мужчины, 95% —
представителями европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех
пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило
74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий — 2 (от 1 до 11). На
начало исследование средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60%
пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина — ≤11 г/дл).

Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один
раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной
конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота
объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей
Международной рабочей группы по болезни Вальденстрема. Данные исследования
представлены в таблице 5.

Таблица 5. Частота объективных ответов и
время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрема по результатам
IRC

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат
быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Т_mах варьирует от 1 до 2 часов.
Абсолютная биодоступность натощак (n=8)
составила 2,9% (90% ДИ=2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается.
Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными
В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция
ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение
AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное
отклонение), составило 953±705 нг*ч/мл для дозы 560 мг, и 680±517 нг*ч/мл для
дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной
экспозиции на 60% (AUC_last) по
сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2
часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы
человека in vitro составило 97,3%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не
зависело от концентрации. Объем распределения (Vd, ss) в равновесном состоянии
составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F)
составил приблизительно 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно
ферментом цитохрома Р450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность
ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция
дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной
экспозицией исходного вещества.

По результатам исследований in vitro было
показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет
менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически
низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был
сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6.
Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требует дополнительных мер
предосторожности.

Элиминация

Венозный клиренс при приеме натощак составил 62
л/ч, а в сочетании с пищей — 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого
прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при
применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения
ибрутиниба составляет 4-6 часов.

После однократного
перорального приема радиоактивного меченого [¹⁴С]-ибрутиниба
здоровыми добровольцами, приблизительно 90% радиоактивности было выведено в
течении 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10%
выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного
меченого продукта в фекалиях, и не обнаруживался в моче. Остальные продукты
экскреции представляли собой метаболиты.

Отдельные группы
пациентов

Пожилые пациенты

По результатам
популяционных фармакокинетических исследований было
показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс
ибрутиниба из крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция ибрутиниба почками минимальна.
Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных
клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не
проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной
недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не
требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо
находящихся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было
проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в
котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось
увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC_last) в 2,7 раза у пациентов
с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по
Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по
Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось
уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у
пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для
сравнения у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло
3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось
увеличение системной экспозиции (АUC_{несвязанн.,
last}) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых
участников.

Доклинические данные

Следующие нежелательные явления регистрировались
в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях
продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах
(ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32
мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий
стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы
(лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток
поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течении 13 недель, наблюдалось уменьшение
трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух
исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом
безопасности ≥12 на основании системной
экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления
полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.

Влияние на иммунную систему, отмеченное в
исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено
фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение
иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с
низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день=ЭД 1,6 мг/кг/день). На
системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось
снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного
истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг
ибрутиниба в сутки.

Мутагенность/канцерогенность

Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В
тестах на бактериях, в
клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств
выявлено не было.

Репродуктивная
токсичность

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода
было исследовано при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день
беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день
(приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное
превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой
560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и
количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение
ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC
ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC
дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки)
вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5, 15 и 45
мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в
дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии
грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение
количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день
(что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день,
или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у
кроликов отмечались пороки развития.

Фертильность

До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у
самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и
репродуктивной функции.

У самцов и самок крыс пороговый коэффициент
экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в
8-30 раз — у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции
получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у
крыс).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или
рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Лечение взрослых пациентов с хроническим
лимфолейкозом,

• которые ранее не получали терапию и которым противопоказана
химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или

• у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию
терапию, или

• у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.

Болезнь Вальденстрема (БВ)

Лечение взрослых пациентов с болезнью
Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у
пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия

Препарат Имбрувика следует принимать один раз
день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то
же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать
целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного
препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и
контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.

В рамках клинических
исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования
заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома
(МКЛ)

Рекомендуемая доза
препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы
по 140 мг).

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь
Вальденстрема (БВ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика
составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).

Коррекция дозировки

При одновременном применении с умеренными и
сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества
способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При появлении или обострении негематологической
токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3
степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической
токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После
уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения, терапия может
быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано
снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить
дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух
снижений дозы данный препарат следует отменить.

Таблица
6. Рекомендованная коррекция доз

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием препарата,
необходимо принять ее как можно скорее в тот же день. На следующий день можно
продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную
капсулу для компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у детей и подростков не исследовались.

Пациенты с нарушением функции почек

В экскреции ибрутиниба почки принимают
минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов
с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях
препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной
недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо
следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень
креатинина сыворотки.
Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью,
либо находящихся на диализе, нет.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется
в печени. По результатам
исследований у пациентов с нарушением функции печени
было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А
по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У
пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью)
рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент
должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в
зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуется.

Краткое
описание профиля безопасности

Профиль безопасности основан на объединённых
данных, полученных у 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика в трех
клинических исследованиях II фазы и четырех клинических исследованиях III фазы,
а также данных, полученных в рамках постмаркетингового наблюдения. Пациенты с
МКЛ получали препарат Имбрувика по 560 мг один раз в сутки, пациенты с ХЛЛ и БВ
получали по 420 мг препарата Имбрувика один раз в сутки. Все пациенты получали
препарат Имбрувика до прогрессирования либо неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) были
диарея, нейтропения, кровоизлияния, кровоподтеки, болезненность скелетных мышц,
сыпь, тошнота и лихорадка. Наиболее распространенными нежелательными реакциями
степени 3-4 (наблюдавшимися у 5% и более пациентов) были нейтропения,
пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Список
нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции,
наблюдавшиеся у получавших ибрутиниб пациентов с В-клеточными злокачественными
новообразованиями в ходе клинических исследований и в рамках постмаркетингового
наблюдения. Они перечислены по классам систем органов и следующим частотным
категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до
<1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100),
редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко
(<1/10’000). В каждой категории частот побочные эффекты представлены по
убыванию тяжести.

Нежелательные реакции, которые были
зарегистрированы у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями
в ходе клинических исследований или в рамках постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и паразитарные инвазии

Очень часто: пневмония (16%)*†, инфекции
верхних дыхательных путей (19%), синусит (11%)*, инфекция кожи (10%)*.

Часто: сепсис *†, инфекции мочевыводящих
путей.

Доброкачественные, злокачественные и
неопределённые новообразования, в том числе полипы и кисты

Часто:
рак кожи, отличный от меланомы*, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак.

Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы

Очень
часто: нейтропения (30%), тромбоцитопения (20%).

Часто:
фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Нечасто:
лейкостаз.

Нарушения
со стороны иммунной системы

Часто:
интерстициальная болезнь легких *^b†.

Нарушения
метаболизма и питания

Часто:
синдром лизиса опухоли^b, гиперурикемия.

Нарушения
со стороны глаз

Часто:
нечеткость зрения.

Нарушения
со стороны сердца

Часто:
фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия*†

Нарушения
со стороны сосудов

Очень
часто: кровотечения (30%)*†, кровоизлияния (22%)*.

Часто:
субдуральная гематома†, носовые кровотечения, петехии, гипертония.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто: диарея (41%), рвота (14%), стоматит (13%)*, тошнота (27%), запор (16%).

Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота
неизвестна: печеночная недостаточность*^а.

Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень
часто: сыпь (22%)*.

Часто:
крапивница^b, эритемa^b, ломкость ногтей^b.

Нечасто:
ангионевротический отек^b, панникулит*.

Редко:
синдром Стивенса-Джонсона^а.

Нарушения
со стороны нервной системы

Очень
часто: головная боль (13%).

Часто:
головокружение, периферическая нейропатия*^b.

Нечасто:
нарушение мозгового кровообращения†^b, транзиторная ишемическая атака^b, ишемический инсульт†^b.

Нарушения
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень
часто: артралгия (12%), мышечные спазмы (14%), болезненность скелетных мышц
(28%)*.

Общие
нарушения и состояния в области введения препарата

Очень
часто: лихорадка (20%), периферические отеки (14%).

* —
включает несколько терминов для обозначения нежелательных явлений.

а —
случаи, сообщенные самостоятельно в рамках постмаркетингового наблюдения.

b — нежелательные реакции впервые были выявлены в
рамках постмаркетингового наблюдения, однако расчет частоты проведен на
основании данных клинических исследований.

† — включает явления, закончившиеся летальным исходом.

Прекращение
терапии и снижение дозы в результате нежелательных явлений

Из 981 пациента, получавшего терапию препаратом
Имбрувика по поводу В-клеточных новообразовании, терапию в связи с
нежелательными явлениями прервали 5% пациентов. Причинами прерывания терапии
были следующие нежелательные явления: пневмония, фибрилляция предсердий и
кровотечения. Нежелательные явления, в связи с которыми потребовалось снижение
дозы, были зарегистрированы также у 5% пациентов.

Пожилые пациенты

Из 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика,
62% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше.

У пожилых пациентов чаще наблюдалась пневмония 3 и более степени тяжести (13% пациентов ≥65 лет по
сравнению с 7% у пациентов <65)

Лимфоцитоз

После начала терапии у
большинства пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (66%), получавших монотерапию препаратом Имбрувика,
отмечалось обратимое увеличение (на ≥50% от исходного уровня при абсолютном
количестве более 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии.
На фоне терапии препаратом Имбрувика этот эффект также наблюдался у некоторых
(35%) пациентов с МКЛ. Наблюдаемый лимфоцитоз является фармакодинамическим
эффектом, и при отсутствии других клинических данных его не следует расценивать
как прогрессирование. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно возникает в
первый месяц терапии препаратом Имбрувика и затем исчезает на фоне лечения.
Медиана продолжительности эффекта составляет 8 недель у пациентов с МКЛ и через
14 недель у пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (диапазон от 0,1 до 104 недель).

У некоторых пациентов отмечается
значительное увеличение циркулирующих злокачественных клеток (например, более
400000/мкл).

У пациентов с болезнью Вальденстрема на
фоне терапии препаратом Имбрувика лимфоцитоз не наблюдался.

При применении препарата
Имбрувика совместно с химиоиммунотерапией лимфоцитоз встречался редко (у 7%
участников, получавших препарат Имбрувика+БР и у 6% участников, получавших
плацебо+БР).

Лекарственное средство
Имбрувика противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью
(например, анафилактические или анафилактоидные реакции) к ибрутинибу или
любому из вспомогательных веществ, включенному в состав.

Ибрутиниб в основном метаболизируется с участием
изоформы 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4).

Вещества, увеличивающие концентрацию ибрутиниба в
плазме (ингибиторы CYP3A)

Одновременное применение препарата Имбрувика и
сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A может увеличивать системную экспозицию
ибрутиниба. Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A.

Сильные ингибиторы CYP3A.

При одновременном
применении препарата Имбрувика и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A, у 18
здоровых участников исследования наблюдалось увеличение системной экспозиции (С_mах и AUC_0-ast) ибрутиниба в 29 и 24
раза, соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными
препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное
применение с вориконазолом увеличивало С_mах и AUC ибрутиниба в 6,7 и
5,7 раза соответственно. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно
с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в
таблице 3. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми
остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол,
индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин,
итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность
применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования
изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный
риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то следует
воздержаться от терапии препаратом Имбрувика (на срок до 7 дней) или на время
применения ингибитора CYP3A необходимо снизить дозу препарата Имбрувика до 140
мг (см. таблицу 7).

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A

Пациенты со злокачественными В-клеточными
новообразованиями часто нуждаются в сопутствующем лечении ингибиторами CYP3A.
На фоне применения эритромицина и вориконазола
отмечалось увеличение С_mах и AUC ибрутиниба в 3,4 и
3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренных ингибиторов CYP3A
(например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира,
ципрофлоксацина, кризотиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила,
амиодарона, дронедарона), дозу препарата Имбрувика следует уменьшить
согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 7. При комбинации
со слабыми ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Кроме того, в период
терапии препаратом Имбрувика необходимо избегать употребления грейпфрутового
сока и горьких апельсинов, так как они содержат умеренные ингибиторы CYP3A (см.
раздел «Способ применения и дозировка»).

Таблица
7. Рекомендации по коррекции дозы

Вещества, снижающие
концентрацию ибрутиниба в
плазме (индукторы CYP2A)

При
одновременном применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A, у 18 здоровых
добровольцев наблюдалось уменьшение системной экспозиции ибрутиниба (С_mах и AUC)
на 92% и 90% соответственно. В связи с этим следует избегать совместного
применение с мощными индукторами CYP3A (такими как карбамазепин, рифампицин,
фенитоин и препараты зверобоя). Следует использовать альтернативные препараты с
менее выраженной индукцией

Влияние
ибрутиниба на метаболизм других веществ

В исследованиях in vitro было показано, что
ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, однако зависимого от времени ингибирования
CYP540 отмечено не было. Исходя из результатов моделирования, не ожидается
какого-либо клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как и ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит
являются слабыми индукторами CYP1A, CYP2B6 и/или CYP3A4 in vitro, но клинически
значимое взаимодействия препарата Имбрувика с лекарственными средствами,
метаболизирующимися ферментами CYP450, маловероятно.

По данным исследований in vitro ибрутиниб не
является субстратом Р-гликопротеина или других важных белков-переносчиков, за
исключением ОСТ2. Однако дигидродиольный и другие метаболиты могут быть
субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб в свою очередь является слабым
ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Не ожидается системных лекарственных взаимодействий ибрутиниба с Р-гликопротеином,
однако учитывая отсутствие клинических данных, нельзя исключить возможность
ингибирования ибрутинибом в терапевтической дозе кишечного Р-гликопротеина и
BCRP. Для минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте
субстраты Р-гликопротеина и BCRP с узким терапевтическим спектром (например,
дигоксин или метотрексат) необходимо принимать не менее чем за 6 часов до или
через 6 часов после препарата Имбрувика. Кроме того, ибрутиниб способен
ингибировать BCRP системно и таким образом усиливать действие препаратов,
метаболизирующихся в печени с участием BCRP (например, розувастатина).

Кровотечения

У пациентов с тромбоцитопенией и без таковой были
зарегистрированы случаи кровотечений. Среди этих явлений были и легкие, такие
как появление синяков, петехий и носовых кровотечений, так и более тяжелые,
включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и
гематурию, в некоторых случаях с летальным исходом.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro
наблюдалось ингибирующее действие ибрутиниба на коллаген-индуцированную
агрегацию тромбоцитов.

Варфарин или другие
антагонисты витамина К не следует применять совместно с препаратом Имбрувика. Использование
антикоагулянтов или антиагрегантов одновременно с препаратом Имбрувика
увеличивает риск сильного кровотечения. При совместном использовании препарата
Имбрувика и антикоагулянтов наблюдался более высокий риск сильного
кровотечения, чем при совместном использовании
с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски
и пользу антикоагулянтной или антиагрегантной терапии при их совместном
назначении с препаратом Имбрувика. Необходимо внимательно следить за возможными
признаками и симптомами кровотечения.

Следует
избегать таких добавок, как препараты с рыбьим жиром и витамином Е.

Применение препарата Имбрувика следует приостановить
на 3-7 дней до и после хирургического
вмешательства в зависимости от характера вмешательства и риска
кровотечений.

В
исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

На фоне
терапии препаратом Имбрувика наблюдались единичные случаи лейкостаза. Большое
количество циркулирующих злокачественных клеток (более 400000/мкл) может
увеличивать риск лейкостаза. Следует тщательно контролировать состояние
пациента и делать перерыв в терапии по показаниям, при необходимости подключать
поддерживающую терапию, включая гидратацию и/или циторедукцию.

Синдром лизиса опухоли

На фоне терапии препаратом Имбрувика
наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли. Риск этого осложнения повышен у
пациентов с большой массой опухоли перед началом терапии. Необходимо тщательно
контролировать состояние таких пациентов и принимать соответствующие меры
предосторожности.

Инфекции

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
инфекционные осложнения (включая сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые
инфекции). В некоторых случаях требовалась госпитализация, а некоторые инфекции
заканчивались летальным исходом. Пациентам с высоким риском оппортунистических
инфекций следует проводить профилактические мероприятия согласно стандартам
медицинской помощи. Кроме того, на фоне терапии препаратом Имбрувика у
пациентов отмечались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
и реактивации гепатита В, хотя причинно-следственная связь не была установлена.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения внимания на такие
симптомы как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха.
При необходимости следует немедленно начать соответствующую терапию.

Цитопении

На фоне терапии препаратом Имбрувика у пациентов
отмечалась случаи цитопении третьей и четвертой степени тяжести (нейтропении,
тромбоцитопении и анемии). Следует раз в месяц проводить общий клинический
анализ крови.

Интерстициальная болезнь легких

На фоне терапии препаратом Имбрувика описаны
случаи развития интерстициального поражения легких (ИБЛ). Пациентам следует
контролировать появление легочных симптомов, характерных для интерстициального
поражения легких. При развитии клинических проявлений терапию препаратом
Имбрувика необходимо приостановить и обеспечить надлежащее лечение
интерстициальной болезни легких. При персистировании симптоматики следует
оценить риски и пользу применения препарата Имбрувика и руководствоваться
рекомендациями по коррекции дозы.

Сердечные аритмии

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи фибрилляции и трепетания предсердий, а также случаи желудочковых
тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными), особенно у пациентов с
кардиологическими факторами риска, артериальной гипертензией, острым
инфекционным процессом и сердечными аритмиями в анамнезе. Всем пациентам
необходимо периодически проводить клинический мониторинг на предмет сердечных
аритмий. Пациентам, у которых появились симптомы аритмии (например, сильное
сердцебиение, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области
груди или впервые появившаяся одышка), следует провести клиническое
обследование и при наличии показаний выполнить ЭКГ. При сохраняющихся эпизодах
сердечной аритмии следует оценить риски и пользу продолжения терапии препаратом
Имбрувика и решить вопрос о коррекции дозировки.

Острое нарушение мозгового кровообращения

Были получены сообщения об остром нарушении
мозгового кровообращения, преходящей ишемической атаке и ишемическом инсульте,
включая случаи с летальным исходом, при применении ибрутиниба у пациентов с сопутствующей
фибрилляцией предсердий и/или артериальной гипертензии, либо при отсутствии
данных сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев ишемическое поражение
центральной нервной системы проявлялось после нескольких месяцев применения
ибрутиниба (более одного месяца в 78% случаях, более 6 месяцев в 44% случаях),
что подчеркивает необходимость регулярного мониторинга пациентов.

Рак кожи, отличный от меланомы

На фоне лечения препаратом Имбрувика описаны
случаи развития злокачественных новообразований кожи, отличных от меланомы.
Следует периодически осматривать пациентов на предмет наличия этих заболеваний.

Артериальная
гипертензия

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи артериальной гипертензии. Необходимо регулярно проводить мониторинг
кровяного давления у пациентов, находящихся на терапии препаратом Имбрувика, и
назначать или корректировать прием антигипертензивных препаратов на протяжении
всего лечения препаратом Имбрувика в зависимости от конкретного случая.

Беременность и лактация

Пациенткам, способным к деторождению, или
пациентам с половыми партнершами, способными к деторождению, следует
использовать надежные методы контрацепции на всем протяжении терапии препаратом
Имбрувика (см. раздел «Беременность и лактация»).

Значимых и контролируемых клинических
исследований препарата Имбрувика у беременных не проводилось. В исследованиях
на животных было показано, что прием препарата Имбрувика беременными женщинами
может нанести вред плоду.

Препарат Имбрувика не следует применять во время
беременности. Пациенткам, способным к деторождению, или пациентам с половыми
партнершами, способными к деторождению, следует использовать надежные методы
контрацепции на всем протяжении терапии препаратом Имбрувика. При использовании
гормональных контрацептивов следует применять барьерные средства. В период и в
течении 1 месяца после окончания приема препарата Имбрувика беременности
следует избегать (см. раздел «Меры предосторожности»). Длительность периода
после окончания терапии препаратом Имбрувика, после которого наступление
беременности безопасно, неизвестно.

Если пациентка забеременела, принимая препарат
Имбрувика, ее следует информировать о потенциальной опасности для плода.

Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия либо сдачи
семенной жидкости во время терапии и в течение трех месяцев после ее окончания.

Лактация

Неизвестно, может ли ибрутиниб и его метаболиты выделяться с
человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные
средства обладают таким свойством, и в связи с
возможным риском серьезных побочных эффектом ибрутиниба у грудных детей, в
период терапии препаратом Имбрувика грудное вскармливание следует прекратить.

У некоторых пациентов во время приема препарата Имбрувика
отмечались усталость, головокружение и астения, что необходимо учитывать при
принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и различными
механизмами.

Имеются ограниченные данные о последствиях
передозировки препарата Имбрувика. В исследованиях I фазы, в рамках
которой пациенты получали препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг/сут),
максимальная допустимая доза не была достигнута. В отдельном исследовании у
здоровых добровольцев, получивших 1680 мг, отмечалось обратимое увеличение
активности ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (ACT) и
аланинаминотрансферазы (АЛТ)) до 4 степени тяжести. Специфического антидота для
препарата Имбрувика нет. Пациентов, превысивших дозу, необходимо внимательно
наблюдать и при необходимости применять симптоматическую терапию.

По 90
или 120 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности,
запечатанный фольгой, с закручивающейся полипропиленовой крышкой с
предохранением от открывания детьми.

По 1
флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из
картона.

Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Информация
о производителе

Силаг АГ, Швейцария

Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен

Держатель
регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул.
Крылатская, 17/2

Контактные телефоны:

Тел.: (495) 755-83-57

Факс:
(495) 755-83-58

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Цена в интернет-аптеке WER.RU:   от 72 000

Действующее вещество

Ибрутиниб

Лекарственная форма

капсулы

Фармгруппа:  Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармдействие:  Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тсс, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCRзадействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Лимфоцитоз.
В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших препарат Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель лечения препаратом Имбрувика (медиана — 1,1 недели), и обычно разрешается с медианой 8,0 и 18,7 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.
У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400 000/мкл).
Фармакокинетика:  Всасывание.
Ибрутиниб быстро абсорбируется после пероралыюго приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1-2 часа. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).
Распределение.
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека invitroсоставило 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 пг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм.
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение.
Наблюдаемый клиренс (CL/F) составляет около 1000 л/ч. Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.
После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% — почками.
Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов:
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше).
По результатам популяционного анализа фармакокипетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Дети (от 18 лет и младше).
Исследований фармакокипетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пол.
Результаты популяционного анализа фармакокиyетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении препарата Имбрувика в дозе 140 мг, предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4, 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивает примерно в 4,9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

В данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.
Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и 
1. Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию (см. таблицу 2).
Наиболее распространенные нежелательные явления 3/4 степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.
Таблица 2. Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.

Серьезные побочные действия:
Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильиую нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).
Лейкостаз.
Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

Взаимодействие

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUCo-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3Aне было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A(например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампреиавир, апренитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A(например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изофсрментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.
По результатам исследований invitroибрутиниб не является субстратом Р-гликопротсина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика.

Как принимать, курс приема и дозировка

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. 
Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Специальные указания

Геморрагические осложнения.
Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
Из исследований II и III фазы препарата Имбрувика исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с препаратом Имбрувика. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении препарата Имбрувика у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
Лейкостаз.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.
Цитопении.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопеиия и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Кардиологические явления.
Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и с фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QT.
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF(в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc(например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Первичные злокачественные новообразования.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно — рак кожи.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Условия отпуска из аптек

По рецепту