Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Индинавир
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Индинавир
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Индинавир
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Индинавир
Структурная формула
Русское название
Индинавир
Английское название
Indinavir
Латинское название
Indinavirum (род. Indinaviri)
Химическое название
(R,S,2S)-альфа-Бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)- 2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамид
Брутто формула
C36H47N5O4
Фармакологическая группа вещества Индинавир
Нозологическая классификация
Код CAS
150378-17-9
Фармакологическое действие
—
ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.
Характеристика
Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.
Фармакология
Ингибирует ВИЧ-протеазу — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.
Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ−1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ−1, в т.ч. изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ−1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ−1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ−1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.
От некоторых больных получены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.
Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ−1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавиррезистентных ВИЧ−1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% — к ампренавиру.
После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200–1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и Cmax уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.
После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (14С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% — в моче (n=6), из них в неизмененном виде — 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4. Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т1/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.
Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении T1/2 до 2,8±0,5 ч. Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в т.ч. AUC, Cmax) в зависимости от пола не выявлено.
Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.
В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo, влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.
Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.
Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1–2% от уровней в материнском организме.
Применение вещества Индинавир
По данным Physicians Desk Reference (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.
Противопоказания
Гиперчувствительность; нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).
Ограничения к применению
Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).
Категория действия на плод по FDA — C.
Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. На время лечения следует прекратить кормление грудью (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании).
Неизвестно, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.
Побочные действия вещества Индинавир
Побочные эффекты, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пациентов (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизированного, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ?2% пациентов (Study 028)
Системы организма/Побочные эффекты | Частота возникновения, % | ||
Индинавира сульфат (n=332) | Индинавира сульфат + зидовудин (n=332) | Зидовудин (n=332) | |
Организм в целом | |||
Боль в животе | 16,6 | 16,0 | 12,0 |
Слабость/утомляемость | 2,1 | 4,2 | 3,6 |
Лихорадка | 1,5 | 1,5 | 2,1 |
Недомогание | 2,1 | 2,7 | 1,8 |
Желудочно-кишечный тракт | |||
Тошнота | 11,7 | 31,9 | 19,6 |
Диарея | 3,3 | 3,0 | 2,4 |
Рвота | 8,4 | 17,8 | 9,0 |
Кислая отрыжка | 2,7 | 5,4 | 1,8 |
Анорексия | 2,7 | 5,4 | 3,0 |
Повышение аппетита | 2,1 | 1,5 | 1,2 |
Диспепсия | 1,5 | 2,7 | 0,9 |
Желтуха | 1,5 | 2,1 | 0,3 |
Сердечно-сосудистая система и кровь | |||
Анемия | 0,6 | 1,2 | 2,1 |
Опорно-двигательный аппарат | |||
Боль в спине | 8,4 | 4,5 | 1,5 |
Нервная система и органы чувств | |||
Головная боль | 5,4 | 9,6 | 6,0 |
Головокружение | 3,0 | 3,9 | 0,9 |
Сонливость | 2,4 | 3,3 | 3,3 |
Извращение вкуса | 2,7 | 8,4 | 1,2 |
Кожные покровы | |||
Зуд | 4,2 | 2,4 | 1,8 |
Сыпь | 1,2 | 0,6 | 2,4 |
Мочеполовая система | |||
Нефролитиаз (включая почечную колику, боль в боку с/без гематурии) |
8,7 | 7,8 | 8,1 |
Дизурия | 1,5 | 2,4 | 0,3 |
В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пациентов, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, в т.ч. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (в диапазоне от 4,7% до 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 нед (в диапазоне от 1 дня до 242 нед, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.
При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ?2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (примерно 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, превышающих 2,4 г/сут (по сравнению с приемом доз ?2,4 г/сут).
Некоторые лабораторные параметры представлены в таблице 2.
Таблица 2
Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)
Показатели | Частота, % | ||
Индинавира сульфат (n=329) | Индинавира сульфат + зидовудин (n=320) | Зидовудин (n=330) | |
Гематология | |||
Понижение гемоглобина менее 70 г/л | 0,6 | 0,9 | 3,3 |
Понижение числа тромбоцитов менее 50·109/л | 0,9 | 0,9 | 1,8 |
Понижение числа нейтрофилов менее 0,75·109/л | 2,4 | 2,2 | 6,7 |
Биохимия крови | |||
Повышение АЛТ более 500% ВГН* | 4,9 | 4,1 | 3,0 |
Повышение АСТ более 500% ВГН | 3,7 | 2,8 | 2,7 |
Общий билирубин сыворотки более 250% ВГН | 11,9 | 9,7 | 0,6 |
Повышение амилазы сыворотки более 200% ВГН | 2,1 | 1,9 | 1,8 |
Повышение глюкозы более 13,875 ммоль/л | 0,9 | 0,9 | 0,6 |
Повышение креатинина более 300% ВГН | 0 | 0 | 0,6 |
* ВГН — верхняя граница нормы
Данные постмаркетинговых исследований
Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.
Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).
Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.
Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.
Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.
Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.
Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.
Взаимодействие
Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).
Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.
Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).
При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, Cmax — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.
В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиолсодержащий контрацептив.
Передозировка
Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в т.ч. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. жидкости (обезжиренное молоко, сок, кофе, чай) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Рекомендуемая доза — 2,4 г/сут (по 800 мг каждые 8 ч).
Меры предосторожности
При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в т.ч. микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).
Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.
Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в т.ч. с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).
Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.
Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.
У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.
При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 ч, т.к. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.
Источники информации
1. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 1970–1976.
2. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. A.- Thomson PDR.- 2003.- P. A189.
3. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. B.- Thomson PDR.- 2003.- P. B59.
Торговые названия с действующим веществом Индинавир
Химическое название
(R,S,2S)-альфа-Бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)- 2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамид
Химические свойства
Индинавир (Indinavir) — это белый или практически белый мелкий, гигроскопичный порошок, который хорошо растворяется в метаноле и воде. Применяется в качестве ингибитора ВИЧ-протеазы. Молярная масса вещества = 613,79 г/моль.
Фармакологическое действие
Ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Лекарственное средство ингибирует ВИЧ-протеазу, необходимую для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников белков вирусов. Вещество связывается с активным участком фермента и нейтрализует его. В результате перестают проходить процессы расщепления полипротеинов вируса и образуются незрелые вирусные частицы, которые более неспособны проникать и размножаться в других клетках.
Согласно исследованиям антиретровирусной активности препарата вне живого организма, при концентрации от 25 до 100 нМ он угнетает активность вируса на уровне 95%. Индинавир ингибирует ВИЧ-1 в культуре клеток моноцитарного и лимфоидного ряда, у лимфоцитов, зараженных лабораторными штаммами или изолятами, которые устойчивы к ненуклеозидным и нуклеозидным ингибиторам обратной ВИЧ-1 транскриптазы. Действие препарата усиливалось при сочетании с диданозином и Зидовудином.
У некоторых пациентов наблюдалась пониженная чувствительность к веществу в связи с накоплением мутаций в геноме вируса, которые приводили к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в протеазе вируса. Также отмечалась перекрестная резистентность между препаратом и прочими ингибиторами протеазы. Речь идет о ритонавире, ампренавире, саквинавире. В ходе исследований установлено, что степень устойчивости растет по мере накопления замещений аминокислотных остатков.
При приеме лекарства внутрь натощак, оно достаточно быстро усваивается в пищеварительном тракте. Срок достижения максимальной плазменной концентрации составляет до 20 минут. Существует нелинейная зависимость концентрации в плазме от принятой дозировки. При приеме таблеток с жирной, калорийной пищей или едой, богатой белками, абсорбция вещества в пищеварительном тракте снижается, максимальная концентрация и AUC уменьшаются на 80%. Если пить лекарство в сочетании с легкой пищей, яблочным соком, кукурузными хлопьями, желе и так далее, изменений абсорбции не наблюдается. Степень связывания с белками плазмы — порядка 60%.
После приема Индинавира, он метаболизируется до 6 продуктов окисления и одного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Метаболизм протекает с участием изоферментов цитохрома Р450, в частности CYP3A4. Порядка 20% средства выводится с мочой в неизмененном виде. При приеме 0,8 г средства каждые 8 часов, оно не накапливается в организме.
Были проведены исследования на животных, согласно с которыми степень проникновения вещества через плацентарный барьер достаточно большая у собак и крыс, но незначительная у кроликов. Лекарство интенсивно выделяется с молоком у крыс.
Показания к применению, что лечит?
Лекарство применяют при антиретровирусной терапии в комбинации с прочими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции.
Лечение коронавируса
После вспышки нового коронавируса в Китае в конце 2019 года ученые по всему миру стали исследовать его чувствительность к различным лекарственным средствам. Исследователи обратили внимание на антиретровирусные препараты, такие как Индинавир и саквинавир, ампренавир, ритонавир и т.д.
В ходе исследований было доказано, что вещества воздействуют на вирус только в больших концентрациях и теряют эффективность при снижении дозировки. В связи с этим, препарат Идинавир в качестве средства от COVID-19 в данный момент на рассматривается.
Противопоказания
Индинавир противопоказан к приему:
- при наличии аллергических реакций у пациента на лекарство;
- в сочетании с триазоламом, цизапридом, терфенадином, астемизолом, мидазоламом, препаратами спорыньи.
Побочные действия
Во время лечения средством могут возникать нежелательные реакции:
- боль в животе, рвота, изжога, повышенное газообразование, гипербилирубинемия, тошнота, искажение вкуса, рост уровня ферментов печени;
- астения, головокружение и головные боли, гиперстезия, бессонница или сонливость;
- гематурия, нефролитиаз, протеинурия;
- сухость кожи, зуд, шелушение;
- гемолитическая анемия, лимфаденопатия.
Индинавир, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Согласно официальной инструкции, препарат принимают внутрь. Используют дозировку 0,6-0,8 г, каждые 8 часов. Лекарство обычно сочетают с другими противовирусными средствами.
Передозировка
Существует порядка 60 зарегистрированных случаев острой и хронической передозировки. В том числе при принятии доз в 23 раза превышающих рекомендуемую суточную (2.4 грамма). Симптомы передозировки Индинавиром: боли в боку, нефролитиаз, гематурия, рвота, тошнота, понос.
Проводят симптоматическую терапию, поддерживают важные жизненные показатели, если прошло немного времени с момента приема препарата, можно промыть желудок. Нет данных об эффективности перитонеального диализа и гемодиализа.
Взаимодействие
Не рекомендуют сочетать Индинавир с Рифабутином, происходит увеличение концентрации Рифабутина и падения плазменного уровня противовирусного средства.
Лекарство не назначают параллельно с мидазоламом, цизапридом, терфенадином, триазоламом, астемизолом, препаратами спорыньи. Такие комбинации могут вызвать угрожающие жизни пациента побочные реакции.
Индинавир не рекомендуется сочетать с индукторами изофермента CYP3А4, с Рифампицином. Это приведет к снижению плазменной концентрации противовирусного средства. Что касаемо более мощных индукторов изофермента — Фенобарбитала, Карбамазепина, фенитоина, Дексаметазона, их также не рекомендуют сочетать с препаратом.
Экстракт зверобоя снижает концентрацию лекарства от ВИЧ в крови, это может привести к снижению эффективности лечения.
Сочетанный прием препарата с Кетоконазолом или Итраконазолом приводит к росту концентрации Индинавира. Рекомендуют скорректировать его суточную дозировку.
При одновременном лечении препаратом и эфавирензом необходимо увеличить дозировку Индинавира.
Сочетание с силденафила цитратом вызывает взаимный рост концентрации противовирусного препарата (на 48%) и Силденафила (на 340%) в крови. Рекомендуют соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития нежелательных побочных реакций.
Нельзя сочетать лекарственное средство с Ловастатином и Симвастатином. Особую осторожность рекомендуют соблюдать при комбинировании препарата с ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, трансформирующимися с участием системы CYP3A4 (с аторвастатином кальция, церивастатином натрия). Это приведет к развитию миопатии и рабдомиолиза.
Лекарство можно принимать с Зидовудином, триметопримом/сульфаметоксазолом, Ламивудином, Флуконазолом, Кларитромицином, Изониазидом, метадоном, Хинидином, Циметидином, этинилэстрадиол содержащими контрацептивами, с норэтистероном.
Условия продажи
По рецепту.
Особые указания
Во время лечения Индинавиром может развиться нефролитиаз. Иногда терапия сопровождается нарушениями в работе почек и острой почечной недостаточностью, бактериемией и пиелонефритом. При появлении симптомов заболевания, болей в боку, гематурии — рекомендуют на 1-3 дня прервать лечение. Также необходимо пить много жидкости, не менее 1,5 литров.
При проведении постмаркетинговых наблюдений у пациентов отмечались случаи развития интерстициального нефрита с кортикальной атрофией и кальцификацией. Чаще всего такие реакции развивались у больных тяжелой асимптоматической лейкоцитурией. Таких пациентов необходимо дополнительно обследовать.
Есть сообщения о случаях возникновения острой гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом. В таком случае препарат рекомендуют отменить.
Во время лечения может развиться гепатит, печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода. Тем не менее, заболевание возникало при наличии сопутствующих болезней и дополнительной медикаментозной терапии. Прямая связь между лечением средством и печеночной недостаточностью не установлена.
Также во время проведения постмаркетинговых исследований были случаи первичного сахарного диабета и гипергликемии, обострения уже имеющегося сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалось скорректировать дозировку Инсулина или таблетированных гипогликемических средств. Также мог возникнуть диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь и частота возникновения таких реакций при лечении Индинавиром не установлены.
При печеночной недостаточности, вызванной циррозом, дозировку препарата рекомендуют уменьшить, так как наблюдается снижение интенсивности метаболизма препарата.
Если необходимо принимать Индинавир в комбинации с диданозином, рекомендуют пить оба препарата натощак с интервалами не менее 60 минут. Это связано с тем, что диданозин повышает рН желудка, а для нормального всасывания противовирусного средства нужна кислая (нормальная) среда в желудке.
Аналоги
Торговые названия лекарственного средства: Криксиван, Индиван.
Отзывы
Судя по отзывам, Криксиван многие считают препаратом устаревшим, с большим числом побочных эффектов. Пациенты отмечают ухудшение состояния ногтей, волос и кожи, побочные реакции со стороны печени и почек. Тем не менее, его по-прежнему назначают и используют для лечения и снижения вирусной нагрузки при ВИЧ-инфекции.
Цена Индинавира
Купить Индинавир можно в составе препарата Криксиван, дозировкой по 400 мг, 180 капсул. Стоимость препарата составляет порядка 30 тысяч рублей. Цена Индинавира и саквинавира, как и прочих противовирусных средств может отличаться в зависимости от региона и производителя, поэтому актуальную стоимость лучше уточнять в конкретных аптеках.
- Новости
- Наши услуги
- О компании
- VIDAL BOX
- Парафармацевтика
-
Ветеринария
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Оглавление
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания препарата
- Режим дозирования
- Побочное действие
- Противопоказания к применению
- Особые указания
- Лекарственное взаимодействие
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, ингибитор протеазы. Активен в отношении ВИЧ-1. Ингибирует вирусную протеиназу за счет связывания со специфическими рецепторами, что препятствует образованию вирусных полипротеинов и приводит к формированию неактивных вирусных частиц.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 0.5-1.1 ч. Связывание с белками плазмы составляет 60%. Кумуляция выражена незначительно. Метаболизируется путем окисления и связывания с глюкуроновой кислотой с образованием 7 метаболитов. Менее 20% индинавира выделяется с мочой в неизмененном виде. T1/2 составляет 1.5-2.2 ч.
Показания активного вещества
ИНДИНАВИР
Заболевания, вызванные ВИЧ-1 у взрослых пациентов, получавших или не получавших ранее терапию антиретровирусными средствами (в сочетании с антиретровирусными средствами или в качестве монотерапии).
Режим дозирования
При приеме внутрь взрослым — по 600-800 мг каждые 8 ч. Доза индинавира одинакова как при монотерапии, так и при сочетанном применении с другими антиретровирусными средствами.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, нарушение вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.
Со стороны ЦНС: астения, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, гипестезия, нарушения сна.
Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, гематурия, протеинурия.
Дерматологические реакции: зуд, сухость кожи.
Со стороны свертывающей системы крови: гемолитическая анемия.
Прочие: лимфаденопатия.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к индинавиру.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
При недостаточности функции печени показано снижение дозы индинавира.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения индинавира у детей не установлена.
Особые указания
В период лечения индинавира сульфатом пациентам показана адекватная водная нагрузка для того, чтобы избежать развития нефролитиаза. При недостаточности функции печени показано снижение дозы индинавира.
При возникновении бессимптомной гипербилирубинемии не требуется снижения дозы индинавира, при этом значения билирубина постепенно снижаются до нормальных.
Безопасность и эффективность применения индинавира у детей не установлена.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении индинавира с рифабутином концентрация последнего в плазме крови увеличивается.
При одновременном применении с кетоконазолом концентрация индинавира в плазме крови увеличивается.
Индинавира сульфат не применяют одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом и триазоламом, т.к. совместное применение с ингибиторами CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и возникновению нарушений сердечного ритма.
Поскольку рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3A4 возможно значительное уменьшение концентрации индинавира в плазме крови (комбинация индинавира и рифампицина не рекомендуется).
Реклама. ООО «ПРОМОМЕД ДМ»
Реклама. АО «Видаль Рус»
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.
Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного
решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной
консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в
сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.
Copyright © Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России»
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-002399
Торговое наименование препарата
Интеленс®
Международное непатентованное наименование
Этравирин
Лекарственная форма
Таблетки
Состав
Активное вещество: каждая таблетка содержит 200 мг этравирина. Вспомогательные вещества: гипромеллоза — 600 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,8 мг, кроскармеллоза натрия — 70 мг, магния стеарат — 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая — 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 70 мг.
Описание
Белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AG
Фармакодинамика:
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьируется от 0,7 до 21,7 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.
Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Резистентность
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C.
Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности — 561 кКал или жирной пищи — 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.
Распределение
In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 — 99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.
Метаболизм
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.
Выведение
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2 — 86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30 — 40 ч.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.
Дети (до 6 лет)
В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).
Мужчины и женщины
Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.
Раса
Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.
Пациенты с нарушениями функции печени
Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) фармакокинетику Интеленс® не изучали.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Показания:
Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
- Детский возраст (до 18 лет).
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
- Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир, саквинавир и другие, кроме фосампренавира); ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); комбинация типранавир/ритонавир; противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
С осторожностью:
- Пожилые пациенты.
- Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
Беременность и лактация:
Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс®.
Фертильность
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.
Способ применения и дозы:
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые: внутрь по 200 мг (1 таблетка) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза — 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40 °С) воды и газированных напитков.
Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.
У данной категории пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Побочные эффекты:
Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе клинических исследований
Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 3,5% в группе плацебо), диарея (7% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 11,3% в группе плацебо), гипертриглицеридемия (6,3 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,3% в группе плацебо), тошнота (5,2 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,8 % в группе плацебо).
Данные о безопасности применения препарата Интеленс®, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто — инфаркт миокарда, повышение артериального давления;
Нечасто — фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
Часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы:
Часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница;
Нечасто — судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, в т.ч. гиперсомния, нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.
Со стороны органов чувств:
Нечасто — затуманенное зрение, вертиго.
Со стороны органов дыхания:
Нечасто — одышка при физической нагрузке, бронхоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит;
Нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.
Со стороны мочевыделительной системы:
Часто — почечная недостаточность.
Со стороны кожи и мягких тканей:
Очень часто — сыпь;
Часто — ночная потливость, липодистрофия;
Нечасто — отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения метаболизма и питания:
Часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;
Нечасто — анорексия, дислипидемия.
Нарушения общего характера:
Часто — усталость;
Нечасто — вялость.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Нечасто — гепатит, жировая дистрофия печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности панкреатической амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы (далее — АЛТ), аспартатаминотрансферазы (далее — АСТ) повышение концентрации креатинина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.
Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулёзной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1-2 недель на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.
Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона (менее 0,1%) и очень редко — токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01%).
Дополнительная информация об особых популяциях пациентов
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ. У данной группы пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью.
Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде: отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-симптом, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).
Со стороны костно-мышечной ткани: рабдомиолиз.
Передозировка:
Данные о передозировке Интеленс® у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.
Взаимодействие:
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозил-трансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.
Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором P-гликопротеина, но не является его субстратом.
Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)
Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
— Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс® (который следует принимать после еды).
— Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.
— Другие (например: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Данные комбинации можно применять без коррекции доз.
Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира
— Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и препарата Интеленс® (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).
— Ритонавир: комбинация препарата Интеленс® с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс®. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс®.
— Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с нелфинавиром.
— Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме крови и уменьшение терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с индинавиром.
— Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации ампренавира в плазме.
— Другие: не рекомендуется применять препарат Интеленс® с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).
Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира
— Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс® (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%).
— Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.
— Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.
— Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.
— Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.
— Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.
Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира
— Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800 — 1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.
Антагонисты рецепторов CCR5
— Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме.
При одновременном приеме препарата Интеленс® с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира), рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг два раза в день. Изменений дозы Интеленс® не требуется.
— Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг два раза в день): в случае применения Интеленс® и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы с одновременным приемом ритонавира) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется.
Ингибиторы слияния
— Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении Интеленс® и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.
Ингибиторы интегразы
— Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день +
600/100 мг 2 раза в день), долутегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина, можно предположить, что долутегравир не оказывает влияния на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и, скорее всего, будет снижаться при приеме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс® только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.
— Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.
— Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.
Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами
Антиаритмические средства
— Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.
— Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс®. При одновременном применении препарата Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.
Антикоагулянты
— Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс®.
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®.
Противогрибковые средства:
— Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс®, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз.
— Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.
— Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.
Противомалярийные средства
Артеметер/люмефантрин (80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.
Противотуберкулезные препараты:
— Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450.
Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, привести к утрате его терапевтического эффекта.
— Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс® не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.
Антибактериальные препараты:
— Исходя из того, что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов.
— Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.
Бензодиазепины
Диазепам: применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон для системного применения: дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.
Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс® можно применять без коррекции доз.
Противовирусные средства
— Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира, либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ.
Обращайтесь за информацией к инструкции по применению соответствующего препарата.
— Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®.
— Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.
Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома P450. Интеленс® нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):
— Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме Интеленс® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2- гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).
— Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.
— Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
— Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Блокаторы Н2-рецепторов
Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.
Иммунодепрессанты:
Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
Наркотические анальгетики:
Метадон (60 — 130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5)
Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).
Клопидогрел
Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Ингибиторы протонной помпы:
Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:
Пароксетин (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Особые указания:
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При применении препарата Интеленс® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным (НИОТ) или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ или НИОТ.
Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ- инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.
Кожные реакции тяжелой степени и реакции гиперчувствительности
При лечении Интеленс® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).
Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций, или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс® и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьёзные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс®. Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.
Сыпь
При лечении препаратом Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин.
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Заболевания печени
У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/ или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.
Заболевания почек
Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. В данном случае не требуются особые меры предосторожности, не следует снижать дозу препарата Интеленс®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому мало вероятно, что он будет выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.
Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ- инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этравирина), которое может значительно снизить эффективность лечения этравирином.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 200 мг.
Упаковка:
По 60 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 60 таблеток. Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонной пачке дополнительно может наноситься контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.
Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Джонсон & Джонсон»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Клинико-фармакологическая группа
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы | 1 капс. |
индинавира сульфат | 200 мг |
180 шт. — флаконы пластиковые.
Капсулы | 1 капс. |
индинавира сульфат | 400 мг |
180 шт. — флаконы пластиковые.
Фармакологическое действие
Индинавир — специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рскомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса.
Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свертывания крови Ха.
Микробиология
Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95% (IC95) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).
Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95% ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.
Резистентность к лекарственным препаратам
У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество CD4+-клеток часто остается выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.
Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом, более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.
Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.
Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.
Перекрестная резистентность
Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.
Фармакокинетика
Абсорбция
При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65%. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 ч после приема препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой «концентрация — время» AUC0-8 ч, — 27813 нМ×ч, Cmax — 11144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 ч после приема — 211 нМ.
Влияние приема пищи на абсорбцию
Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков, пищей приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC уменьшалась приблизительно на 80%, а Cmax — на 86%. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и Cmax оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.
Распределение
Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.
Метаболизм
Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом 14С, примерно 83% активного вещества обнаруживалось в кале и 19% — в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-К-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3′-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N-депиридометилирование с 3′-гидроксилированием или без.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибированис активности протеазы ВИЧ in vivo.
Выведение
В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20% индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного индинавира после однократного приема натощак в дозе 700 мг составляет 10,4%, а после приема дозы 1000 мг — 12,0%. Индинавир быстро выводится из организма с T1/2 — 1,8 ч.
Отдельные группы пациентов
Печеночная недостаточность вследствие цирроза
У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC0-8 ч после однократного приема дозы 400 мг приблизительно на 60%. Средний T1/2 индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20% принятой дозы индинавира.
Пол
Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат Криксиван в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.
Раса
На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.
Пожилые больные
Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.
Показания
— лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.
— при монотерапии или в комбинации с ритонавиром — одновременный прием со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином;
— одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование препаратом Криксиван и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям;
— в комбинации с низкими дозами ритонавира и без него — одновременное применение рифампицина;
— одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
— терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень);
— комбинированная терапия препаратом Криксиван и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ;
— у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
С осторожностью
У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином, взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), силденафилом, тадалафилом и варденафилом.
Применение препарата Криксиван и атазанавира может сопровождаться гипербилирубинемией (с повышением фракции неконъюгированного билирубина). Поскольку комбинированное лечение этими препаратами не изучено в клинических исследованиях, их одновременное назначение больным не рекомендуется.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Криксиван составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата Криксиван составляет 2,4 г.
Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата Криксиван в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг. Оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.
Препарат Криксиван следует применять:
— в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.
Поскольку Криксиван необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции Криксиван нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Криксиван можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.
У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приеме препарата Криксиван (например, на 1-3 дня), обильное питье, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.
Сопутствующее лечение
Рифабутин
При одновременном приеме рифабутина и препарата Криксиван рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции по медицинскому применению рифабутина) и увеличить дозу препарата Криксиван до 1000 мг каждые 8 ч.
Кетоконазол
При одновременном приеме с кетоконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.
Итраконазол
При одновременном приеме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата Криксиван рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
Делавирдин
При одновременном приеме с делавирдином в дозе 400 мг 3 раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.
Эфавиренз
При одновременном приеме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата Криксиван до 1000 мг каждые 8 ч.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.
Побочные действия
Очень часто (≥10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).
Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата Криксиван, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8% пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.
Пострегистрационные наблюдения
В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс-эзофагит; частота неизвестна — нарушения функции печени, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит.
Со стороны органов кроветворения: частота неизвестна — повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.
Аллергические реакции: частота неизвестна — анафилактоидные реакции.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: очень часто — головная боль, головокружение; часто — бессонница, гипостезия, парестезия; частота неизвестна — нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, сухость кожи; часто — кожный зуд; частота неизвестна — сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; частота неизвестна — миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).
Со стороны мочеполовой системы: часто — мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия; частота неизвестна — пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата Криксиван.
Прочие: очень часто — слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе; частота неизвестна — при комбинированной противовирусной терапии — перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гииерхолестеринемия, гиперлактатемия).
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения, увеличение активно активности АЛТ, ACT, бессимптомная гипербилирубинсмия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.
Пострегистрационный опыт: частота неизвестна — гипертриглицеридемия, гииерхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.
Передозировка
Имелись сообщения о передозировке препарата Криксиван. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы — мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия.
При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом Криксиван, обильное питье, симптоматическая терапия. Не установлено, выводится ли Криксиван при перитонеальном диализе или гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.
Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, оказывает дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.
Криксиван с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4
Ингибирование препаратом Криксиван и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.
Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата Криксиван представлена в таблицах.
Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию
Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
Лечение ВИЧ-инфекции | ||
Антиретровирусные препараты | ||
Диданозин (буферосодержащая лекарственная форма) | Исследований по изучению взаимодействия не проводилось. Для абсорбции индинавира необходимо нормальное значение рН желудка, кислота способствует быстрому распаду диданозина, который содержит буферные вещества для повышения рН. При назначении диданозина через 3 ч после индинавира не отмечено изменения антиретровирусной активности | Индинавир и диданозин, содержащий буферные вещества, назначаются натощак с перерывом не менее 1 ч |
Диданозин (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) 400 мг однократно (индинавир 800 мг однократно ) | Индинавир: доза не изменяется (монотерапия индинавиром в дозе 800 мг однократно). Диданозин: доза не изменяется. |
Применяется без изменений дозы препаратов, независимо от времени приема пищи. |
Ставудин 40 мг двукратный прием (индинавир 800 мг 3 раза/сут ) |
Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Сmin: без изменений (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Ставудин AUC: увеличивается на 21%. Сmin: не изучено. |
Индинавир и перечисленные лекарственные средства могут назначаться без изменения дозы. |
Зидовудин 200 мг 3 раза/сут (индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Сmin: без изменений (индинавир 1000 мг 3 раза/сут). Зидовудин AUC: без изменений. Зидовудин Сmin: увеличение на 51%. |
|
Зидовудин/Ламивудин 200/150 мг 3 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Сmin: без изменений (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Зидовудин AUC: повышение на 39%. Зидовудин Сmin: без изменений. Ламивудин AUC: без изменений. Ламивудин Сmin: без изменений |
|
Делавирдин 400 мг 3 раза/сут(индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: повышение на 53%. Индинавир Сmin: повышение на 298% (индинавир 800 мг 3 раза/сут) Делавирдин: без изменений. |
Рекомендовано снижение дозы препарата Криксиван до 400-600 мг однократно (прием 3 раза/сут с интервалом 8 ч) |
Делавирдин 400 мг 3 раза/сут(индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Сmin: повышение на 118% (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Делавирдин: без изменений. |
|
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (индинавир 1000 мг 3 раза/сут) |
Индинавир: снижение AUC на 33-46%, Сmin на 39-57%,Cmax на 5-29% (по сравнению с режимом индинавир 800 мг 3 раза/сут). Повышение дозы индинавира до 1000 мг не позволяет компенсировать действие эфавиренза. |
Нет особых рекомендаций |
Эфавиренз 200 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 31%. Индинавир Cmin: снижение на 40%. Эфавиренз AUC: без изменений. |
|
Невирапин 200 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 28%. Невирапин: без изменений (индуктор CYP3A). |
Повышение дозы индинавира до 1000 мг 3 раза/сут при комбинированном лечении с невирапином |
Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут (индинавир 1200 мг 2 раза/сут) |
Ампренавир AUC: повышение на 90%. Индинавир: без изменений. |
Дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены. |
Ритонавир 100 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 2 раза/сут) |
Индинавир AUC24ч: повышение на 178%. Индинавир Cmin: повышение в 11 раз (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). Ритонавир AUC: повышение на 72%. Ритонавир Cmin: повышение на 62%. |
Наиболее удобные дозы для данного комбинированного лечения с учетом эффективности и безопасности не установлены. Предварительные данные клинических исследований предполагают альтернативную схему дозирования с использованием препарата Криксиван в дозе 400 мг, а ритонавира 100 мг, оба применяются 2 раза/сут. Совместное применение 800 мг индинавира и 100 мг ритонавира 2 раза/сут сопровождается повышением риска побочных эффектов. Применение индинавира 800 мг 2 раза/сут с ритонавиром повышает риск нефролитиаза и требует соблюдения мер предосторожности (обеспечения адекватной гидратации). |
Ритонавир 200 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 2 раза/сут) |
Индинавир AUC24ч: повышение на 266%. Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). Ритонавир AUC: повышение на 96%. Ритонавир Cmin: повышение на 371%. |
|
Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 2 раза/сут) |
Индинавир AUC24ч: повышение на 220%. Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). Ритонавир AUC24ч: без изменений. |
|
Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 2 раза/сут) |
Индинавир AUC24ч: повышение на 68%. Индинавир Cmin: повышение в 10 раз (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). |
|
Ритонавир 100 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 2 раза/сут) |
Ритонавир AUC24ч: без изменений. Индинавир AUC и Cmin: без изменений (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). |
|
Саквинавир 600 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Саквинавир AUC: повышение на 500%. Саквинавир Cmin: повышение на 190%(относительно саквинавира 600 мг однократно). |
Приемлемые дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены |
Саквинавир 800 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Саквинавир AUC: повышение на 620%. Саквинавир Cmin: повышение на 450%(относительно саквинавира 800 мг однократно). |
|
Саквинавир 1200 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Саквинавир AUC: повышение на 360%. Саквинавир Cmin: повышение на 450%(относительно саквинавира 1200 мг однократно). Дизайн данного исследования не позволил определить степень влияния саквинавира на индинавир, но предполагается почти двукратное увеличение AUC24ч: индинавира при совместном назначении с саквинавиром. |
|
Атазанавир (индинавир) | Каждый из препаратов способен индуцировать гипербилирубинемию с повышением фракции непрямого (неконъюгированного) билирубина. | Комбинированное лечение атазанавиром и индинавиром в клинических исследованиях не изучено, назначать оба препарата одновременно не рекомендуется. |
Антибиотики | ||
Сульфаметоксазол/триметоприм 800 мг/160 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг 4 раза/сут). Сульфаметоксазол AUC и Cmin: без изменений |
Индинавир и сульфаметоксазол/триметоприм могут применяться без коррекции дозы |
Противогрибковые средства | ||
Флуконазол 400 мг однократно(индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 24%. Индинавир Cmin: без изменений (относительно индинавира 1000 мг 3 раза/сут). |
Индинавир и флуконазол могут применяться без коррекции дозы |
Итраконазол 200 мг 2 раза/сут(индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: повышение на 49% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). |
Доза препарата Криксиван снижается до 600 мг 3 раза/сут |
Кетоконазол 400 мг однократно(индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 20%. Индинавир Cmin: повышение на 29% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). |
Следует снизить дозу препарата Криксиван до 600 мг 3 раза/сут |
Кетоконазол 400 мг однократно(индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 56%. Индинавир Cmin: снижение на 27% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). |
|
Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
Изониазид 300 мг однократно(индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Изониазид AUC и Cmin: без изменений |
Индинавир и изониазид применяются одновременно без коррекции дозы |
Рифабутин 300 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 34%. Индинавир Cmin: снижение на 39% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Рифабутин AUC: повышение на 173%. Рифабутин Cmin: повышение на 244% (относительно рифабутина 300 мг 1 раза/сут). |
Адекватные дозы при одновременном применении не установлены, поэтому комбинированное лечение не рекомендуется. |
Рифабутин 150 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 32%. Индинавир Cmin: снижение на 40% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Рифабутин AUC: повышение на 54%. Рифабутин Cmin: повышение на 99% (относительно рифабутина 300 мг 1 раза/сут). Сравнительные данные о применении рифабутина 150 мг однократно в комбинации с индинавиром 800 мг 3 раза/сут и только рифабутина в дозе 150 мг отсутствуют. |
|
Рифампицин 600 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 92% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Данный эффект является следствием индукции изофермента CYP3A4 рифампицином. |
Совместное применение рифампицина с индинавиром противопоказано. |
Наркотические анальгетики | ||
Метадон 20-60 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: без изменений(относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Метадон AUC и Cmin: без изменений. |
Метадон и индинавир могут применяться одновременно, коррекция дозы не проводится. |
Антиаритмические препараты | ||
Хинидин 200 мг однократно (индинавир 400 мг однократно) |
Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг, однократно). Предполагается повышение концентрации хинидина (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4). |
Одновременное применение хинидина и препарата Криксиван — с осторожностью, контроль терапевтической концентрации хинидина. Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром с хинидином противопоказано. |
Препараты для лечения бронхиальной астмы | ||
Теофиллин 250 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Теофиллин AUC и Cmin: без изменений | Индинавир и теофиллин могут применяться без коррекции дозы |
Антикоагулянты | ||
Варфарин | Не изучено, комбинированное применение может привести к повышению концентрации варфарина в плазме крови | Может потребоваться коррекция дозы варфарина |
Противоэпилептические препараты | ||
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствует повышению концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови, а последние могут снизить концентрацию индинавира. | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром. |
Антидепрессанты | ||
Венлафаксин 50 мг 3 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: снижение на 28% (относительно индинавира 800 мг однократно). Венлафаксин и активный метаболит О-десметил-венлафаксин: без изменений. |
Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. |
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
Дигидропиридиновые производные, например, фелодипин, нифедипин, никардипин | Повышение концентрации в плазме крови блокаторов «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов осуществляется посредством изофермента CYP3A4, а индинавир является его ингибитором. | Применение с осторожностью, рекомендуется наблюдение за состоянием больных. |
Лекарственные средства растительного происхождения | ||
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) 300 мг 3 раза/сут | Индинавир AUC: снижение на 54%. Индинавир Cmin: снижение на 81% (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Снижение концентрации индинавира вследствие индукции метаболизма препарата и/или транспортных белков зверобоем продырявленным. |
Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны при терапии препаратом Криксиван. Если больной получает препарат, содержащий зверобой продырявленный, следует прекратить его применение, определить концентрацию вируса и, если возможно, индинавира. Концентрация индинавира в плазме при отмене зверобоя продырявленного может увеличиться, что потребует снижения дозы препарата Криксиван. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 недель после отмены лечения зверобоем продырявленным. |
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов | ||
Циметидин 600 мг 2 раза/сут(индинавир 400 мг однократно) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг, однократно). | Индинавир и циметидин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. |
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
Ловастатин, симвастатин | Индинавир является ингибитором изофермента CYP3A4 и способствует значительному повышению концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, которые зависят от метаболизма изофермента СYР3А4. | Комбинированное лечение противопоказано вследствие высокого риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
Розувастатин | Взаимодействие не изучено. Проводилось исследование комбинации лопинавир/ритонавир + розувастатин: Розувастатин AUC: увеличение в 2.08 раз. Розувастатин Cmax: увеличение в 4.66 раза (механизм неизвестен). |
Комбинация не рекомендуется. |
Аторвастатин | Повышение концентрации аторвастатина. Выраженность повышения концентрации аторвастатина в плазме крови в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A4 по сравнению с ловастатином и симвастатином. |
Применение минимально возможных доз аторвастатина с осторожностью, при тщательном наблюдении |
Правастатин, флувастатин | Взаимодействие не изучалось. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4. Взаимодействие с участием транспортных белков не исключается. | Взаимодействие не установлено. Если нет альтернативного выбора, применение возможно при условии клинического наблюдения. |
Иммунодепрессивные средства | ||
Циклоспорин | Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, включая индинавир. | Содержание циклоспорина в плазме крови требует значительной коррекции дозы препарата и клинического наблюдения. |
Гормональные контрацептивы для системного применения | ||
Норэтистерон/этинилэстрадиол 1/35 однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Норэтистерон AUC: повышение на 26%. Норэтистерон Cmin: повышение на 44%. |
Одновременное применение индинавира и норэтистерона/этинилэстрадиола 1/35 возможно без коррекции дозы. |
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
Силденафил 25 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Индинавир AUC: повышение на 11%. Силденафил AUC : повышение на 340%. Одновременное назначение препарата Криксиван и силденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации силденафила за счет конкурентного иигибирования путей метаболизма. |
У больных, получающих индинавир, доза силденафила не должна превышать 25 мг с интервалом между введениями 48 ч. |
Варденафил 10 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) |
Варденафил AUC: 16-кратное увеличение. Одновременное назначение препарата Криксиван и варденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации варденафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма. |
У больных, получающих индинавир, доза варденафила не должна превышать 2.5 мг с интервалом введения 24 ч. |
Тадалафил | Взаимодействие не изучалось. Одновременное применение препарата Криксиван и тадалафила, вероятно, сопровождается увеличением концентрации тадалафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма. |
У больных, получающих индинавир, доза тадалафила не должна превышать 10 мг с интервалом введения 72 ч. |
Седативные/снотворные препараты | ||
Мидазолам (парентеральный способ введения) | Не изучалось, предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь. Метаболизм мидазолама осуществляется с участием изофермента CYP3A4. | Одновременное применение внутрь препарата Криксиван и мидазолама не допускается. С осторожностью — одновременное применение препарата Криксиван и парентерального введения мидазолама. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усилением седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно, если препарат вводится неоднократно. |
Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4). Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4). |
Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и индинавира. |
Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию
Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
Лечение ВИЧ-инфекции | ||
Антиретровирусные препараты | ||
Ампренавир | Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 90% при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут Ампренавир 600 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 64% при одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза/сут (относительно ампренавира 1200 мг 2 раза/сут). Ритонавир повышает концентрацию ампренавира в плазме крови вследствие угнетения изофермента CYP 3A4. Отсутствуют достаточные данные о взаимодействии индинавира/ритонавира и ампренавира. |
Не установлены адекватные дозы для данной комбинации лекарственных препаратов. Растворы для приема внутрь, содержащие ритонавир и ампренавир, не следует назначать детям одновременно из-за опасности токсических эффектов вспомогательных веществ. |
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут(индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 25%. Индинавир Cmin : снижение на 50% (по отношению к индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) Ритонавир AUC: снижение на 36%. Ритонавир Cmin: снижение на 39%. Эфавиренз AUC: без изменений. |
Увеличение дозы индинавира/ритонавира при комбинированном лечении эфавирензом не изучалось. |
Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
Рифабутин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается снижение концентрации индинавира в плазме крови и повышение концентрации рифабутина. |
Адекватные дозы при комбинированном лечении индинавиром и ритонавиром и одновременном применении рифабутина не установлены, комбинированное лечение не рекомендуется. |
Рифампицин | Рифампицин — индуктор изофермента CYP3A4. Показано, что он снижает AUC индинавира на 92%, что может привести к развитию резистентности и вирусологической декомпенсации. При попытках компенсировать дозу и при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ с ритонавиром наблюдалась высокая частота поражения печени. | Применение рифампицина и препарата Криксиван совместно с низкими дозами ритонавира противопоказано. |
Другие противомикробные средства | ||
Аторвахон | Взаимодействие с совместным применением индинавира/ритонавира не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и, как предполагается, снижает концентрацию в плазме атовахона. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении комбинированного лечения индинавиром и ритонавиром и атовахона. |
Эритромицин и итраконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови эритромицина и итраконазола. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
Кетоконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови кетоконазола. Совместное применение ритонавира и кетоконазола сопровождается более высокой частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ и печени |
Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. Следует снижать дозу кетоконазола при одновременном лечении индинавиром и ритонавиром. |
Наркотические анальгетики | ||
Фентанил | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию фентанила в плазме крови. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
Метадон | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Значительного влияния монотерапии индинавира на AUC метадона не выявлено. Установлено снижение AUC метадона с другими ингибиторами протеаз ВИЧ. Ритонавир может индуцировать глюкуронирование метадона. |
Может потребоваться увеличение дозы метадона при комбинированном лечении с ритонавиром/индинавиром. Коррекция дозы — в зависимости от эффективности применяемой терапии. |
Морфин | Взаимодействие нe изучено. Возможно снижение дозы морфина вследствие индукции глюкуронирования при совместном применении ритонавира. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
Антиаритмические препараты | ||
Дигоксин 0.4 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут |
Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Повышение AUC дигоксина на 22%. |
Ритонавир может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови вследствие изменения опосредованного Р-гликопротеином высвобождения дигоксина. Необходим контроль концентрации дигоксина в плазме крови. |
Антикоагулянты | ||
Варфарин Ритонавир 400 мг 2 раза/сут |
Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Концентрация правовращающего изомера варфарина может снижаться, приводя к повышению свертывания крови, вследствие индукции изоферментов CYP1A2 и CYP2C9 ритонавиром. | Показатели коагуляции необходимо контролировать при совместном применении варфарина с индинавиром/ритонавиром. |
Противоэпилептические препараты | ||
Карбамазепин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации карбамазепина. | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром. |
Вальпроат семинатрий, ламотриджин, фенитоин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и окисление при участии изофермента CYP2C9 и, как предполагается, способствует снижению концентрации противоэпилептических препаратов. | Рекомендуется контроль концентрации препаратов данной группы в плазме крови при их совместном применении, а также клиническое наблюдение. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в плазме крови. |
Антидепрессанты | ||
Тразодон 50 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут) |
Взаимодействие не изучено. Тразодон AUC: повышение в 2,4 раза. При назначении с ритонавиром отмечено повышение частоты побочных эффектов тразодона. |
С осторожностью применять данную комбинацию лекарственных препаратов, начиная с минимально возможных доз тразодона, клиническое наблюдение для оценки эффективности и переносимости. |
Антигистаминные препараты | ||
Фексофенадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир может изменять высвобождение фексофенадина, опосредованное Р-гликопротеином при совместном применении, приводя к повышению концентрации фексофенадина. | Рекомендуется клиническое наблюдение для оценки эффективности и безопасности применения данной комбинации лекарственных препаратов. |
Лоратадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации лоратадина в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. |
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
Дилтиазем 120 мг однократно (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) |
Дилтиазем: повышение АUС0-24 ч на 43%. AUC индинавира/ритонавира — без изменения. |
Необходимо учесть снижение концентрации препаратов блокаторов «медленных» кальциевых каналов, поскольку возможно повышение их эффективности. |
Амлодипин 5 мг однократно (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) |
Амлодипин — повышение AUC24 ч на 80%. AUC индинавира/ритонавира — без изменения. |
|
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. | |
Иммунодепрессивные средства | ||
Циклоспорин (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) |
В одном исследовании до начала лечения индинавиром/ритонавиром 800/100 мг 2 раза/сут или лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут необходимо было снизить дозу циклоспорина на 5-20% в пределах терапевтического диапазона доз. Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, включая индинавир. | Необходима коррекция дозы циклоспорина в плазме крови в соответствии с минимальной концентрацией циклоспорина в плазме крови. |
Такролимус | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации такролимуса в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. |
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
Силденафил, тадалафил | Взаимодействие не изучалось. | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. |
Варденафил | Взаимодействие не изучалось. | Не следует превышать максимальную дозу варденафила 2,5 мг с интервалом приема 72 ч при комбинированном лечении ингибиторами протеаз ВИЧ. |
Седативные/снотворные препараты | ||
Буспирон | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствует повышению концентрации буспирона в плазме крови. | Необходимо клиническое наблюдение, оценка безопасности при комбинированном лечении буспироном с индинавиром/ритонавиром. |
Мидазолам (парентеральный способ введения) | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь (угнетение изофермента CYP3A4). | Одновременное применение внутрь препарата Криксиван и мидазолама не рекомендуется. С осторожностью — одновременное применение препарата Криксиван и парентерального введения мидазолама. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усилением седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно. |
Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4). Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4). |
Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и комбинации индинавира/ритонавира. |
Особые указания
Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата Криксиван совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.
Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит
При приеме препарата Криксиван у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом Криксиван, рекомендуется обильное питье.
Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато. Причинно-следственная связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.
У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением метаболизма индинавира. Исследования безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным увеличением концентрации индинавира.
Больные с почечной недостаточностью
Доза препарата Криксиван должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.
Острая гемолитическая анемия
Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата Криксиван.
Заболевания печени
Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом Криксиван, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинно-следственная связь между препаратом Криксиван и этими явлениями не установлена.
Гипергликемия
Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.
В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинно-следственная связь между лечением ингибитором протеаз ВИЧ и этими явлениями не установлена.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Знание о механизме развития неполны. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидами ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с терапией, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и нарушение обмена веществ. Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии. Следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточно оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами являются цитомсгаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и назначена соответствующая терапия.
Следует беречь препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Исследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Криксиван, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Беременность и лактация
Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Криксиван следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты
У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата Криксиван. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата Криксиван у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли Криксиван с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов препарата Криксиван, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает препарат Криксиван.
Применение в детском возрасте
Назначают взрослым
При нарушениях функции почек
Доза препарата Криксиван должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.
При нарушениях функции печени
У больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
В плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годностти — 3 года.
Описание препарата КРИКСИВАН основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.