Название: Кабометикс таб. п.о. 60мг фл. №30 (Кабозантиниб)
МНН: Кабозантиниб
Производитель: ПАТЕОН ФРАНС
Страна: ФРАНЦИЯ
Предложение для юридических лиц
Интернет-аптека «Мирофарм» осуществляет продажу оптом со склада в Москве сертифицированных лекарств и медикаментов, медицинских товаров, диагностических средств, медицинской техники, лечебной косметики, средств по уходу за больными. Оптовые цены действуют для бюджетных и коммерческих медицинских учреждений (больницы, поликлиники, медицинские центры).
Подробнее…
🏥 Купить Кабометикс таб. п.о. 60мг фл. №30 (Кабозантиниб) в наших аптеках в Москве
💊 Кабометикс таб. п.о. 60мг фл. №30 (Кабозантиниб) в интернет-аптеке «Мирофарм»
🚚 Доставка в аптеку Кабометикс таб. п.о. 60мг фл. №30 (Кабозантиниб) в Москве от 1-го дня
Торговое наименование:
Кабометикс®
Международное непатентованное или группировочное наименование:
кабозантиниб
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Состав на 1 таблетку:
20 мг
Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 20 мг-25,34 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 31,08 мг, лактоза безводная 15,54 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,400 мг, кроскармеллоза натрия 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,2400 мг, магния стеарат 0,6000 мг, Опадрай® 03К92254 Желтый 3,200 мг.
40 мг
Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг-50,69 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 62,16 мг, лактоза безводная 31,07 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай® 03К92254 Желтый 6,400 мг.
60 мг
Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 60 мг-76,03 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 93,24 мг, лактоза безводная 46,61 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,40 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,7200 мг, магния стеарат 1,800 мг, Опадрай® 03К92254 Желтый1 9,600 мг.
1 Оболочка Опадрай® 03К92254 Желтый состоит из гипромеллозы (Е464), титана диоксида (Е171), триацетина и красителя железа оксида желтого (Е172).
Описание
20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.
40 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.
60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство – ингибитор протеинтирозинкиназы.
Код ATX:
L01XE26.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:
Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.
В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей.
Фармакокинетика:
Всасывание
После перорального приема кабозантиниба максимальные концентрации (Сmax) в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию препарата.
При повторном ежедневном приеме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4-5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») по сравнению с однократным приемом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день.
У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значения Сmax и AUC на 41% и 57%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Употребление пищи через 1 час после приема препарата не оказывает влияния на всасывание кабозантиниба.
Распределение
Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (?99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, объем распределения (VZ) составляет около 319 л (SE: ± 2,7%). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.
Метаболизм
Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: ХL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови.
Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХL184-N-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).
Выведение
В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81% от общей введенной радиоактивности, из них 54% выделилось с калом и 27% с мочой.
Пациенты с нарушением функции почек
Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что Сmax и AUC0-inf кабозантиниба были на 19% и 30% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (90% ДИ для Сmax от 91,60% до 155,51%, AUC0-inf от 98,79% до 171,26%) и на 2% и 6-7% выше (90% ДИ для Сmax от 78,64% до 133,52%, AUC0-inf от 79,61% до 140,11%) для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Результаты исследования у пациентов с печеночной недостаточностью показывают, что экспозиция (AUC0-inf) увеличилась на 81% и 63% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и печеночной недостаточностью средней степени тяжести соответственно (90% ДИ для AUC0-inf: от 121,44% до 270,34% для легкой степени и от 107,37% до 246,67% для средней степени). Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.
Показания к применению
Препарат Кабометикс® предназначен для лечения распространённого почечно-клеточного рака:
- у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;
- у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата, почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.
Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции», их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.
Беременность
Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Грудное вскармливание
Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии.
Фертильность
Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.
Способ применения и дозы
Терапия препаратом Кабометикс® должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.
Режим дозирования
Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс®.
Рекомендуемая доза препарата Кабометикс® составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.
При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс® (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми.
Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой XLна одной стороне и 60на другой стороне.
| 1 таб. | |
| кабозантиниба (S)-малат | 76.03 мг, |
| что соответствует содержанию кабозантиниба | 60 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH 102 — 93.24 мг, лактоза безводная — 46.61 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 7.2 мг, кроскармеллоза натрия — 14.4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0.72 мг, магния стеарат — 1.8 мг.
Пленочная оболочка: Опадрай 03К92254 Желтый — 9.6 мг (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е172)).
30 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.
В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей
После перорального приема кабозантиниба Cmax в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик Cmax в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.
Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, Vd составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.
Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.
Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).
В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.
Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — абсцесс.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения; нечасто — лимфопения.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто — дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головная боль, головокружение; часто — периферическая сенсорная нейропатия; нечасто — судороги; геморрагический инсульт.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение артериального давления, кровотечение; часто — венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто — дисфония, диспноэ, кашель; часто — легочная эмболия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто — перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто — панкреатит, глоссодиния.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — печёночная энцефалопатия; нечасто — холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонноподошвенной эритродизестезии, сыпь; часто — зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — мышечный спазм, боль в суставах; нечасто — остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия.
Общие реакции: очень часто — слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отёк.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто — повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто — повышение концентрации триглицеридов в крови.
Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.
С осторожностью
При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение противопоказано при печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Применение противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.
Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.
При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить
При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонноподошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.
Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.
При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.
Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4(например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.
Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.
Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.
При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).
Показания
После перорального приема кабозантиниба Cmax в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик Cmax в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.
Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, Vd составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.
Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.
Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).
В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.
Фармакологическое действие
Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.
В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей
Лекарственное взаимодействие
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.
Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.
Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.
Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.
При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).
Режим дозирования
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.
Противопоказания к применению
Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.
С осторожностью
При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
Применение у детей
Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.
Ограничения для детей
Противопоказан
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Ограничения для пожилых пациентов
Возможно применение
Применение при нарушениях функции печени
Применение противопоказано при печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Ограничения при нарушениях функции печени
Противопоказан
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Ограничения при кормлении грудью
Противопоказан
Ограничения при беременности
Противопоказан
Применение при нарушениях функции почек
Применение противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Ограничения при нарушениях функции почек
Противопоказан
Особые указания
Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.
При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить
При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.
Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.
При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — абсцесс.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения; нечасто — лимфопения.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто — дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головная боль, головокружение; часто — периферическая сенсорная нейропатия; нечасто — судороги; геморрагический инсульт.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение артериального давления, кровотечение; часто — венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто — дисфония, диспноэ, кашель; часто — легочная эмболия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто — перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто — панкреатит, глоссодиния.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — печеночная энцефалопатия; нечасто — холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто — зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — мышечный спазм, боль в суставах; нечасто — остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия.
Общие реакции: очень часто — слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто — повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто — повышение концентрации триглицеридов в крови.
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.
В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей
Фармакокинетика
После перорального приема кабозантиниба Cmax в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик Cmax в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.
Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, Vd составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.
Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.
Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).
В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.
Показания активного вещества
КАБОЗАНТИНИБ
Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).
Режим дозирования
Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — абсцесс.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения; нечасто — лимфопения.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто — дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головная боль, головокружение; часто — периферическая сенсорная нейропатия; нечасто — судороги; геморрагический инсульт.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение артериального давления, кровотечение; часто — венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто — дисфония, диспноэ, кашель; часто — легочная эмболия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто — перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто — панкреатит, глоссодиния.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — печеночная энцефалопатия; нечасто — холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто — зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — мышечный спазм, боль в суставах; нечасто — остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия.
Общие реакции: очень часто — слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто — повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто — повышение концентрации триглицеридов в крови.
Противопоказания к применению
Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.
С осторожностью
При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение противопоказано при печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Применение при нарушениях функции почек
Применение противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Применение у детей
Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Особые указания
Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.
При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.
При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить
При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.
Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.
При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.
Лекарственное взаимодействие
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.
Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.
Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.
Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.
При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).