Калетра таблетки инструкция по применению взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом Калетра® у принимавших ингибиторы протеазы пациентов:

Наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований И фазы и одного исследования III фазы по изучению применения препарата Калетра® у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы.

Медиана IC₅₀ лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрестной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру.

Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 и 1,8 соответственно по сравнению с дикими типами вируса.

Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению для типранавира.

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ- положительных пациентов при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С_mах) 12,3 ± 5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата.

Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг х ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь

Прием однократной дозы 400/100 мг препарата Калетра® в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям С_mах и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калетра® в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКТ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A.

Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-14 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ±2,3% и 82,6 ±2,5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. При этом 2,2% и 19,8 от принятой дозы неизмененного лопинавира обнаруживаюnся в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки.

Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.

Прием один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию.

Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (С_mах) составила 14,8 ±3,5 мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приема.

Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5 ± 5,4 мкг/мл.

AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 206,5 ± 89,7 мкг — ч/мл. При применении 1 раз в сутки происходит снижение C_min/C_trough на 50% по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира/ритонавира 100/25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, С_mах и С₁₂ составило 112,5 ± 37,1 мкг*ч / мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл, соответственно.

Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400/100 мг два раза в день без невирапина.

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, не установлено.

Беременность и послеродовой период

В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир/ритонавир 400 мг / 100 мг (две таблетки 200/50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. В 30 недель гестации доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов.

Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности и через 8 недель после полов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.

В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир/ритонавир по 400/100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия.

Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:

Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин
Фармакокинетический параметр	2-ой триместр n= 171	3-ий триместр n=23	Послеродовой период n=172
AUC0-12 (мкг х ч/мл)	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Сmах	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Сpredose (мкг/мл)	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
Сpredose — концентрация препарата в крови до приема очередной дозы. 1— n=18 для Сmах 2— n=16 для Сpredose

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значения.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Калетра® была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки.

Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат Калетра® применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом Калетра® во время клинических исследований, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата Калетра® 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7% пациентов в исследованиях II-IV фазы.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом Калетра® (см. раздел «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей:

Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи.

Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100): неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным).

Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения.

Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов
Класс систем органов	Частота	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Инфекция верхних дыхательных путей
Часто	Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек
Нечасто	Воспалительный синдром восстановления иммунитета
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нечасто	Гипогонадизм
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита.
Нечасто	Увеличение массы тела, повышение аппетита
Психические расстройства	Часто	Тревожность
Нечасто	Нарушение сна, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница
Нечасто	Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нарушения зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Шум в ушах, вертиго
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Атеросклероз, в т. ч. осложняемый инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточностью трехстворчатого клапана
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипертензия
Нечасто	Тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Панкреатит1, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм
Нечасто	Желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудочно-кишечного тракта, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит (включая увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Нечасто	Стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия
Неизвестно	Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд
Нечасто	Алопеция, капиллярит, васкулит
Неизвестно	Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Часто	Миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость
Нечасто	Рабдомиолиз, остеонекроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла — аменорея, меноррагия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Утомляемость, включая общую слабость

¹См. раздел «Особые указания»: панкреатит и липиды

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например, будесонида (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Показатели обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особые указания»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Поступали сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, ВИЧ-инфекцией поздней стадии и продолжительной комбинированной антиретровирусной терапией (КАРТ). Частота развития остеонекроза не установлена (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей в возрасте 3 лет и старше профиль безопасности аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых.

Препарат Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro.

Совместное применение препарата Калетра® и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Препарат Калетра® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»).

Было показано, что препарат Калетра® индуцирует свой собственный метаболизм invivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности применяемых совместно лекарственных средств.

Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул препарата Калетра®, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200/50 мг.

Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.

Данные о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия между препаратом Калетра® и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; один раз в сутки как «1 р/сут», дважды в сутки как «2 р/сут» и три раза в сутки как «3 р/сут»).

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг 2 раза в сутки).

Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата	Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение(%) AUC, Cmax, Cmin Механизм взаимодействия	Клинические рекомендации, касающиеся совместного применения с препаратом Калетра®
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин, ламивудин	Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Абакавир, зидовудин	Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром/ритонавиром.	Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина не известна.
Тенофовир, 300 мг 1 р/сут	Тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИИОТ)
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%	Дозу таблеток препарата Калетра® следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата Калетра® с эфавирензом один раз в день.
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут (Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 р/сут)	Лопинавир:↔ (Соответствует 400/100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно)
Невирапин, 200 мг 2 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%	Дозу таблеток препарата Калетра следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Нужно избегать совместного применения препарата Калетра® с невирапином один раз в день.
Этравирин (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут)	Этравирин: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Рилпивирин (Лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 р/сут)	Рилпивирин: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓11% Cmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A)	Сопутствующий прием препарата Калетра® с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
Маравирок	Маравирок: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.	Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Калетра® в дозировке 400/100 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир	Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ С12: ↓ 30% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут) Или Фосампренавир (1400 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 р/сут)	Фосампренавир: концентрация ампренавира значительно снижается.	Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром/ ритонавиром (533/133 мг 2 р/сут) пациентами, ранее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® для приема 1 раз в сутки и фосампренавира.
Индинавир, 600 мг 2 р/сут	Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ в 3,5 раза Cmax: ↓ (по отношению к индинавиру 800 мг 3 раза в сутки в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным ранее данным)	Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы.
Саквинавир 1000 мг 2 р/сут	Саквинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сут)	Лопинавир: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%	Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется.
Препараты, снижающие кислотность
Омепразол (40 мг 1 р/сут)	Омепразол:↔ Лопинавир:↔	Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин (150 мг однократно)	Ранитидин: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Альфа1-адреноблокаторы
Алфузозин	Алфузозин: В связи со способностью лопинавира/ ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина.	Совместное применение препарата Калетра® и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии.
Анальгетики
Фентанил	Фентанил: увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	При совместном применении фентанила и препарата Калетра® рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации).
Антиангинальные препараты
Ранолазин	По причине ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина.	Совместное применение препарата Калетра® и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Антиаритмические препараты
Амиодарон, дронедарон	Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Одновременное применение препарата Калетра® и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел 4.3) в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений.
Дигоксин	Дигоксин: концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Рgp.	В случае совместного приема препарата Калетра® и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Калетра® пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Рgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Калетра®, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин	Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром / ритонавиром.	Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Антибиотики
Кларитромицин	Кларитромицин: ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью применять кларитромицин вместе с препаратом Калетра® пациентам с нарушениями функции печени или почек.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 р/сут)	Афатиниб: AUC: ↑ Cmах: ↑ Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы/АВСG2).	Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Калетра®. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Церитиниб	При применении одновременно с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.	При применении церитиниба одновременно с препаратом Калетра® необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб; винкристин и винбластин	Большинство ингибиторов тирозинкиназы,таких как дасатиниб и нилотиниб; винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
Ибрутиниб	Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти по­вышение концен­трации в сыворотке.	Совместное применение ибрутиниба и препарата Калетра® может увели­чить риск токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухо­ли. Следует избегать совместного применения ибрутиниба и препарата Калетра®. В случае, если польза превышает риск, необходимо применять препарат Калетра®? при этом уменьшив дозу иб­рутиниба до 140 мг. Па­циенты должны нахо­диться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности ибрутиниба.
Венетоклакс	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром	Вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
Антикоагулянты
Варфарин	Варфарин: cовместное введение с лопинавиром / ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9.	Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 р/сут)	Ривароксабан: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром / ритонавиром.	Совместный прием ривароксабана и препарата Калетра® может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Калетра® (см. раздел «Особые указания»).
Ворапаксар	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение ворапаксара и препарата Калетра® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для ворапаксара).
Противосудорожные препараты
Фенитоин	Фенитоин: равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ ритонавира. Лопинавир: концентрации снижались по причине индукции CYP3A фенитоином.	Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра®. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Калетра®. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра®. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 р/сут и фенитоина.
Карбамазепин и фенобарбитал	Карбамазепин: при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Лопинавир: Концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.	Следует проявлять осторожность при применени карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра®. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Калетра®. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра®. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 р/сут и карбамазепина и фенобарбитала.
Ламотриджин и вальпроат	Ламотриджин: AUC: ↓ 50% Сmах: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓	Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Калетра® и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Калетра® во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Калетра® или уменьшена в случае прекращения приема препарата Калетра®; в связи с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Калетра®, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Калетра® и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Антидепрессанты и анксиолитики
Тразодон однократно (Ритонавир, 200 мг 2 р/сут)	Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков.	Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Калетра® сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол и итраконазол	Кетоконазол, итраконазол: при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки).
Вориконазол	Вориконазол: концентрации могут снижаться.	Следует избегать применения вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Калетра®, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Противоподагрические препараты
Колхицин однократно (Ритонавир 200 мг 2 р/сут)	Колхицин: AUC: ↑ в 3 раза Cmax: ↑ в 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и /или CYP3A4 ритонавиром.	Противопоказано совместное применение препарата Калетра® и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Калетра®. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол, терфенадин	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Калетра® с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов (см. раздел «Противопоказания»).
Антибактериальные препараты
Фузидовая кислота	Фузидовая кислота: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Совместное применение препарата Калетра® и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза (см. раздел «Противопоказания»). При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы (см. раздел «Особые указания»).
Антимикобактериальные препараты
Бедаквилин (однократная доза) (лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут, многократно)	Бедаквилин: AUC: ↑ 22 % Сmax: ↔ Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром / ритонавиром. Вероятно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира/ ритонавира.	В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Калетра® следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Калетра® следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина).
Деламанид (100 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут)	Деламанид: AUC: ↑ 22% DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30% Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром / ритонавиром.	В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Калетра® рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для деламанида).
Рифабутин, 150 мг 1 р/сут	Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-О-дезацетил): AUC: ↑ в 5,7 раза Cmax: ↑ в 3,5 раза	При применении с препаратом Калетра® рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимального значения AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Калетра® коррекция дозы не требуется.
Рифампицин	Лопинавир: значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.	Совместное применение препарата Калетра® с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Калетра® до 400/400 мг (т. е. препарат Калетра® 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Калетра® 400/400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Калетра® может быть повышена только после начала введения рифампицина (см. раздел «Особые указания»).
Антипсихотические препараты
Луразидон	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром, ожидается увеличение концентраций луразидона.	Совместное применение с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пимозид	В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром /ритонавиром ожидается увеличение концентраций пимозида.	Одновременное применение препарата Калетра® и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Кветиапин	Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина.	Совместное применение препарата Калетра® и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Бензодиазепины
Мидазолам	Мидазолам для приема внутрь AUC: ↑ в 13 раз Мидазолам, парентеральное введение: AUC: ↑ в 4 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром /ритонавиром	Препарат Калетра® противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Калетра® одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия)
Салметерол	Салметерол: концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Калетра® и салметерола не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин и никардипин	Фелодипин, нифедипин и никардипин: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра® рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон	Лопинавир: концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра® рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности.
Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении	Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в сутки: Концентрация в плазме ↑ Уровни кортизола ↓ 86%	Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Калетра® и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»). Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)
Аванафил (ритонавир 600 мг 2 р/сут)	Аванафил: AUC: ↑ в 13 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Совместное применение аванафила и препарата Калетра® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Тадалафил	Тадалафил: AUC: ↑ в 2 раза Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром.	Для лечения легочной гипертензии: Совместное применение препарата Калетра® и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение препарата Калетра® и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Калетра® (см. раздел «особые указания»). При совместном применении с препаратом Калетра® дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.
Силденафил	Силденафил: AUC: ↑ в 11 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.
Варденафил	Варденафил: AUC: ↑ в 49 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Совместное применение варденафила и препарата Калетра® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Калетра® и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Противопоказания»).
Стимуляторы моторики ЖКТ
Цизаприд	При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Калетра® с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания»),
Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С
Элбасвир / гразопревир (50/200 мг 1 р/сут)	Элбасвир: AUC: ↑ в 2,71 раза Cmax: ↑ в 1,87 раза С24: ↑ в 3,58 раза Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 раза Cmax: ↑ в 6,31 раза С24: ↑ в 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔	Одновременное применение элбасвира / гразопревира с препаратом Калетра* противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 р/сут + 400 мг 2 р/сут) Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 р/сут	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раза Cmax: ↑ в 2,04 раза Сtrough: ↑ 2,36 раза (ингибирование CYP3A /эффлюксных переносчиков) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔	Совместное применение противопоказано. Лопинавир / ритонавир 800/200 мг 1 раз в сутки также применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира / ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Противопоказания»).
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (25/150/100 мг 1 р/сут) Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 р/сут	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раза Cmax: ↑ в 4,76 раза Сtrough: ↑ в 12,33 раза (ингибирование CYP3A/эффлюкcныx переносчиков) Лопинавир: ↔
Ингибиторы протеазы ВГС
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	Боцепревир: AUC: ↓ 45% Cmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57% Лопинавир: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43%	Совместное применение препарата Калетра® и боцепревира не рекомендуется.
Симепревир 200 мг ежедневно (ритонавир 100 мг 2 р/сут)	Симепревир: AUC: ↑ в 7,2 раза Cmax: ↑ в 4,7 раза Cmin: ↑ в 14,4 раза	Совместное применение препарата Калетра® и симепревира не рекомендуется.
Телапревир 750 мг 3 раза в сутки	Телапревир: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52% Лопинавир: ↔	Совместное применение препарата Калетра® и телапревира не рекомендуется.
Растительные лекарственные препараты
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Лопинавир: концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.	Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и, по возможности, проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра®. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя (см. раздел 4.3). Таким образом, прием препарата Калетра® может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус	Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется.
Препараты, понижающие концентрацию липидов
Ловастатин, симвастатин	Ловастатин, симвастатин: выраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применять препарат Калетра® в комбинации с этими препаратами (см. раздел «Противопоказания»).
Аторвастатин	Аторвастатин: AUC: ↑ в 5,9 раза Сmах: ↑ в 4,7 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.	Одновременное применение препарата Калетра® с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Калетра® с аторвастатином следует соблюдать осторожность, должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
Розувастатин 20 мг 1 р/сут	Розувастатин: AUC: ↑ в 2 раза Сmax: ↑ в 5 раз Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков.	Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Калетра® (см. раздел «Особые указания»).
Флувастатин или правастатин	Флувастатин или правастатин: клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.	Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Опиоиды
Бупренорфин 16 мг 1 р/сут	Бупренорфин: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Метадон	Метадон: ↓	Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол	Этинилэстрадиол: ↓	В случае совместного применения препарата Калетра® с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Препараты для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион: AUC и Cmax ↓~50% Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.	Если применение бупропиона одновременно с препаратом Калетра® признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию.
Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов
Левотироксин	В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир-содержащих препаратов и левотироксина.	Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином как минимум в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Калетра®.
Сосудорасширяющие препараты
Бозентан	Лопинавир/ритонавир: снижение концентраций лопинавира/ритонавира ввиду индукции CYP3A4 бозентаном. Бозентан: AUC: ↑ в 5 раз Сmах: ↑ в 6 раз В начале терапии бозентан Cmin: ↑ приблизительно в 48 раз. Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром.	Следует проявлять осторожность при применении препарата Калетра® с бозентаном. Когда препарат Калетра® назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития проявлений токсичности бозентана, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.
Риоцигуат	При применении одновременно с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.	Одновременный прием риоцигуата с препаратом Калетра® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для риоцигуата).
Другие лекарственные препараты
На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Калетра® и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Калетра® не была установлена у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат Калетра® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям соответствующих инструкций по применению.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения концентрации билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер.

До начала лечения лопинавиром/ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значимо удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторым пациенты дополнительно применяли фактор VIII. Более чем в половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита.

Выраженное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.

Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение концентрации липазы или амилазы в сыворотке).

Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Калетра® следует приостановить (см. раздел «Побочное действие»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, диссеминированные и (или) локализованные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystisjiroveci. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.

Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения.

Удлинение интервала PR

Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых добровольцев. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2^-й и 3^-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими органическими заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Калетра® следует назначать с осторожностью.

Масса тела и показатели обмена веществ

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Калетра® содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат Калетра® повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно назначаемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по применению для бедаквилина).

Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир/ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира/ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и инструкцию по применению для деламанида).

Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Применение препарата Калетра® одновременно с колхицином, пациентам с нарушением функции почек или печени, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прием препарата Калетра® в сочетании со следующими лекарственными препаратами:

— Тадалафил: не рекомендуется назначать для лечения легочной артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— Риоцигуат: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Калетра® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— Ворапаксар: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Калетра® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— Фузидовая кислота: не рекомендуется назначать при инфекционных заболеваниях костей и суставов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— Салметерол: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Калетра® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— Ривароксабан: не рекомендуется назначать вместе с препаратом Калетра® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Калетра® с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Калетра® с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.

Следует проявлять осторожность и назначать более низкие дозы при одновременном применении препарата Калетра® и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется назначать правастатин или флувастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Калетра®. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Калетра® может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение силденафила с препаратом Калетра® противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Калетра® и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности, прием препарата Калетра® может привести к увеличению концентрации одновременно принимаемых препаратов и увеличению частоты развития нежелательных реакций со стороны сердца, вызванных применением этих препаратов. В доклинических исследованиях препарата Калетра® сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Калетра® не может быть полностью исключено (см. раздел «Побочное действие»).

Совместное применение препарата Калетра® с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Калетра® приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира/ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Калетра®, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не рекомендуется одновременное применение препарата Калетра® с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Другое

Препарат Калетра® не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии во время антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат Калетра®, по-прежнему, могут развиться инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

Купить Калетра таблетки в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора
содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

Вспомогательные вещества: полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового,
вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам,
лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол,
повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы,
ароматизатор Магнасвит ПО, масло мяты перечной, ароматизатор ванильный,
ароматизатор хлопковый кондитерский.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные
средства прямого действия для лечения ВИЧ инфекций, комбинации.

Код АТС J05AR10.

Препарат Калетра показан для лечения вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами
ВИЧ-1- инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте от 14 дней и
старше.

Выбор препарата Калетра для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов,
имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании
индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

• Повышенная
чувствительность к лопинавиру или ритонавиру, или к какому-либо неактивному
компоненту препарата.

• Одновременное
применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от
активности CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести
к появлению серьёзных и/или опасных для жизни реакций. Это такие препараты,
как: амиодарон, варденафил, алъфузозина гидрохлорид, фузидовая кислота,
нератиниб, апалутамид, астемизол, терфенадин, блонансерин, луразидон,
пероральный мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, ломитапид,
сальметерол, пимозид, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин,
эргоновин и метилэргоновин), силденафил (при применении для лечения
легочной гипертензии), кветиапин, аванафил, ранолазин, дронедарон,
элбасвир/гразопревир (противовирусные препараты прямого действия для
лечения вирусного гепатита С).

• Одновременное
применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой
продырявленный (Hypericum perforatum).

• Тяжёлое
нарушение функции печени.

• Печёночная
или почечная недостаточность, одновременный приём с дисульфирамом или метронидазолом,
беременность, детский возраст младше 14 дней, поскольку возможна токсичность,
что обусловлено наличием пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества.

• Совместное
применение с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной
недостаточностью.

Калетру должны
назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Применение взрослым и подросткам

Рекомендованная доза составляет 5 мл перорального раствора (400/100 мг)
дважды в день во время еды.

Применение в педиатрии

Раствор для перорального применения является
предпочтительным в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из
площади поверхности тела или массы тела ребенка.

Однако, в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм
у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4
м² и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100
мг / 25мг.

Доза для взрослых (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей
с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м².
Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать
целиком, не разжёвывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому
применению соответствующих лекарственных форм).

Лопинавир/ритонавир не следует назначать один раз в сутки детям.

Предпочтительно, чтобы врач, который делает назначение, рассчитал дозу
индивидуально в мг для каждого ребенка и определил соответствующий объем
раствора. Дозу следует отсчитывать с помощью калиброванного дозирующего шприца.
Необходимо учитывать общее количество алкоголя и пропиленгликоля во всех
лекарственных формах, применяемых ребенком, включая Калетру
(лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения с тем, чтобы
избежать токсических реакций этих вспомогательных веществ.

Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от 14
дней до 6 месяцев:

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для
перорального применения, составляет 16/4 мг/кг или 300/75 мг/м²
дважды в день одновременно с приемом пищи. Не рекомендован совместный прием в
комбинации с ампренавиром, эфавирензом, невирапином или нелфинавиром
у пациентов младше 6 лет.

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

Доза, рекомендованная к применению для детей в возрасте от б
месяцев до 18 лет

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для
перорального применения, составляет от 230/57,5 мг/м² дважды в день
одновременно с приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг два раза в день.
Доза 230/57,5 мг/м² может оказаться недостаточной у некоторых детей
при сопутствующем приёме невирапина, нелфинавира, ампренавира или эфавиренза.
Для этих пациентов необходимо увеличение дозы до 300/75 мг/м².

Таблица 1 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир),
раствора для перорального применения, основанные на ППТ для детей от 6 месяцев
до 18 лет:

Таблица 1

Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на ППТ без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира в возрасте от 6 месяцев до 18 лет
Площадь поверхности тел  (ППТ) (м2)*	Количество раствора, дважды в день (230/57.5 мг/м2)
0.25	0.7 мл (57.5/14.4 мг)
0.50	1.4 мл (115/28.8 мг)
0.75	2.2 мл (172.5/43.1 мг)
1.00	2.9 мл (230/57.5 мг)
1.25	3.6 мл (287.5/71.9 мг)
1.50	4.3 мл (345/86.3 мг)
1.70	5 мл (402.5/100.6 мг)
* Площадь поверхности тела можно рассчитывать с помощью приведенного выше уравнения

Рекомендованная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствор для
перорального применения, 12/3 мг/кг для детей меньше 15 кг и 10/2,5 мг/кг для
детей с весом большим или равным от 15 до 40 кг два раза в день совместно с
приемом пищи до максимальной дозы 400/100 мг для детей весом более 40 кг (5 мл)
два раза в день.

Таблица 2 содержит правила дозирования Калетры
(лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основанные на
массе тела для детей от 6 месяцев до 18 лет:

Таблица 2 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир),
раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей от 6
месяцев до 18 лет:

Таблица 2

Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на массе тела без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира от 6 месяцев до 18 лет
Масса тела (кг)	Доза (мг/кг)*	Объем раствора для перорального применения, два раза в день (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира на 1 мл)
менее 15 кг	12 мг/кг два раза в день
от 7 кг до 10 кг		1.25 мл
более 10 кг до 15 кг		1.75 мл
от 15 кг до 40 кг	10 мг/кг два раза в день
от 15 кг до 20 кг		2.25 мл
более 20 кг и до 25 кг		2.75 мл
более 25 кг и до 30 кг		3.50 мл
более 30 кг и до 35 кг		4.00 мл
более 35 кг до 40 кг		4.75 мл
Более чем 40 кг	Взрослая доза	5.0 мл
* Дозирование Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основано на содержании лопинавира. Примечание: для детей старше 12 лет следует использовать взрослую дозу

Сопутствующая терапия

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, или нелфинавир

При совместном применении с эфавирезом, невирапином, ампренавиром
и нелфинавиром необходимо рассмотреть увеличение дозы Калетры
(лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, до 13/3,25 мг/кг
для детей с массой тела менее 15 кг, до 11/2,75 мг/кг для детей с массой тела
от 15 до 45 кг два раза в день с приемом пищи, и до максимальной дозы 533/133
мг для детей с массой тела более чем 45 кг два раза в день.

Таблица 3 содержит правила дозирования Калетры (лопинавир/ритонавир),
раствора для перорального применения, основанные на массе тела для детей в
возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при совместном применении с эфавирезом,
невирапином, ампренавиром и нелфинавиром:

Таблица 3

Правила дозирования Калетра (лопинавир/ритонавир), раствор для перорального применения, основанный на массе тела при совместном приеме с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром в возрасте от б месяцев до 18 лет
Масса тела (кг)	Доза (мг/кг)*	Объем раствора для перорального применения, два раза в день (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира на 1 мл)
менее 15 кг	13 мг/кг два раза в день
от 7 кг до 10 кг		1.50 мл
Более чем 10 кг и менее чем 15 кг		2.00 мл
От 15 кг до 45 кг	11 мг/кг два раза в день
от 15 кг до 20 кг		2.50 мл
от 20 кг до 25 кг		3.25 мл
от 25 кг до 30 кг		4.00 мл
от 30 кг до 35 кг		4.50 мл
от 35 кг до 40 кг		5.00 мл
от 40 кг до 45 кг		5.75 мл
Более чем 45 кг	Взрослая доза	6.5 мл
* Дозирование Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для перорального применения, основано на содержании лопинавира. Примечание: для детей старше 12 лет следует использовать взрослую дозу

Пациенты с нарушением функции печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с
лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в
плазме крови возрастает на 30%, что не имеет клинического значения. Нет данных
в отношении пациентов с тяжёлой степенью нарушений функций печени, Калетра не
должна использоваться у данных пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

С учётом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение
концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не
предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно
выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения

Калетра применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с
приёмом пищи.

Пропущенный прием препарата

Если прием препарата пропущен с интервалом не более 6 часов, от
назначенного времени приёма препарата, то пропущенную дозу следует принять как
можно скорее и впоследствии продолжить лечение по назначенному врачом графику.

Не следует принимать пропущенную дозу препарата, если
интервал более 6 часов от назначенного времени приема.

Следующий прием должен быть по назначенному врачом графику.

Не следует увеличивать назначенную дозу препарата вдвое из-за
пропущенного приема.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лопинавир/ритонавира не включают достаточное
количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить их реакцию по
сравнению с пациентами молодого возраста. В общем, следует проявлять
осторожность при применении лопинавир/ритонавира у пациентов пожилого возраста,
поскольку у них чаще наблюдается снижение функции печени, почек или сердечной
функции и сопутствующие болезни или другие лекарственные взаимодействия.

Применение Калетры, раствора для перорального применения
через зонд для кормления

Предписанную дозу Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для
перорального применения, можно вводить через зонд для кормления. Для введения
лекарства через зонд для кормления, следуйте инструкции, предназначенной для
трубки. Не рекомендуется использовать продукты, которые содержат спирт,
например Калетра, раствор для перорального применения, вместе с полиуретановым
зондом для кормления из-за потенциальной несовместимости.

Безопасность лопинавир/ритонавира
изучалась у более чем 2600 пациентов во II-IV фазе клинических исследований,
700 из которых получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в
сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в
некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся совместно с эфавирензом
или невирапином.

В ходе клинических исследований часто сообщалось о следующих
нежелательных реакциях, связанных с лечением лопинавир/ритонавиром: диарея,
тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и
рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и
гиперхолестеринемия могут возникнуть позже.

Среди тех, у кого наблюдалась гипертриглицеридемия на фоне приёма
Калетры, были зарегистрированы случаи панкреатита. Кроме этого, были отмечены
редкие случаи удлинения интервала PR при терапии Калетрой.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических
исследований у взрослых пациентов и детей.

Следующие явления были расценены как нежелательные реакции. Частотные
категории включают все сообщённые явления средней и тяжёлой степени тяжести,
независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом индивидуальном
случае. В пределах каждой частотной группы нежелательные явления представлены в
убывающем порядке: очень часто (свыше 10%), часто (1-10%), нечасто (0,1-1%), и
с неустановленной частотой (частоту возникновения, на основании имеющихся данных,
установить невозможно).

Реакции с неустановленной частотой были выявлены в
ходе постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей;
часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит,
фолликулит и фурункул.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения,
нейтропения, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность,
включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром иммунной
реактивации.

Эндокринные нарушения: нечасто — гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто — нарушение содержания глюкозы
крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,
снижение веса, снижение аппетита; редко — увеличение веса, увеличение аппетита.

Психические расстройства: часто — тревожность; нечасто — необычные сновидения,
снижение либидо.

Неврологические расстройства: часто — головная боль (включая
мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение,
бессонница; нечасто — цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия,
агевзия, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах, вертиго.

Кардиальные нарушения: нечасто — атеросклероз такой как инфаркт миокарда, атриовентрикулярная
блокада, недостаточность трехстворчатого клапана.

Сосудистые нарушения: часто — гипертензия; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — диарея, тошнота; часто
— панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлексная болезнь, гастроэнтерит и
колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия,
геморрой, метеоризм; нечасто — гастроинтестинальное кровотечение, включая
гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение,
стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту. Расстройства
гепатобилиарной системы: часто — гепатит, включая повышение ACT, АЛТ и
ГГТП; нечасто — жировая дистрофия печени гепатомегалия, холангит,
гипербилирубинемия; частота не установлена — желтуха.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая
макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит,
ночное потоотделение, зуд; нечасто — алопеция, капилярит, васкулит; частота не
установлена — синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и
соединительной ткани:
часто — миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине,
мышечные нарушения, включая мышечную слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз,
остеонекроз.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечасто — снижение клиренса
креатинина, нефрит, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз:
часто — эректильная
дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая
астению.

Лопинавир/ритонавир изучался в исследованиях с участием 100 детей в
возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Профиль нежелательных реакций в клинических
исследованиях у детей был аналогичен профилю нежелательных реакций в
исследованиях у взрослых.

Согласно исследованию М98-940 у детей, получавших комбинированную терапию
до 48 недель, в том числе лопинавир/ритонавиром, наблюдались следующие
нежелательные явления различной степени тяжести: дисгевзия, рвота, диарея. У 8
детей наблюдались умеренно выраженные или серьезные нежелательные явления, что,
возможно, было обусловлено применением лопинавир/ритонавира. При приеме
лекарственного средства в ходе клинического испытания у детей (≥2%) наблюдалась
сыпь различной степени тяжести (сообщаемая в 3% случаев).

Действие раствора для применения внутрь Калетра в дозе 300/75 мг/м²
было изучено у 31 пациента детского возраста (от 14 дней до 6 месяцев). Профиль
нежелательных явлений в клиническом исследовании 1030 был сходным с таковым у
взрослых и детей старшего возраста. Более чем у 10% испытуемых нежелательных
явлений выявлено не было. У двух и более испытуемых наблюдались нежелательные
явления различной степени тяжести: снижениеl

числа нейтрофилов (N=3), анемия (N=2), повышение уровня калия (N=2) и
снижения уровня натрия (N=2).

Согласно результатам клинического
исследования Р1060, действие лекарственного препарата Калетра было изучено у
222 испытуемых в возрасте от 2 до 36 месяцев, инфицированных ВИЧ-1, получавших
(когорта 1) и не получавших (когорта 2) лечение невирапином с целью
предупреждения передачи ВИЧ от матери к ребенку. Было изучено применение
лопинавир/ритонавира в дозе 16/4, 12/3 или 10/2,5 мг/кг два раза в день (см.
описание клинических исследований). На фоне приема лопинавир/ритонавира у
когорты 1 были выявлены следующие нежелательные явления 3 или 4 степени
тяжести: диарея/жидкий стул, со стороны лабораторных показателей — снижение
абсолютного числа нейтрофилов; у когорты 2- жар и диарея/жидкий стул, со
стороны лабораторных показателей — снижение абсолютного числа нейтрофилов и
снижение гемоглобина.

В клиническом исследовании CHER
приняло участие 90 испытуемых в возрасте от 6 до 12 недель, инфицированных
ВИЧ-1, получающих антиретровирусную терапию, где на 48 неделе лечения был
назначен препарат Калетра (см. ниже описание клинических исследований). У
испытуемых на фоне антиретровирусной терапии были выявлены следующие
нежелательные явления: нейтропения, анемия и гастроэнтерит. Результаты
клинического исследования CHER свидетельствуют о сходстве профиля безопасности
препарата Калетра у детей в возрасте от 6 недель с таковым у взрослых и детей
старшего возраста.

Подводя итог, следует отметить, что
профиль безопасности у детей в возрасте от 14 дней и старше был сходным с
таковым у взрослых.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Процент отклонения лабораторных показателей от нормы в клиническом
исследовании М98-940 у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, подвергшихся
комбинированному лечению с использованием лопинавир/ритонавира, представлен в
Таблице 4

Таблица
4

Отклонения лабораторных показателей от нормы при различных степенях тяжести, сообщаемых у ≥2% детей.
Переменная	Предельное содержание+	Лопинавир/ритонавир 2 раза в день+ ингибиторы обратной транскриптазы (N=100)
Химическое ср-во	Высшая точка
Натрий	>149 мэкв/л	3.0%
Общий билирубин	>2,9 х верхняя граница нормы	3.0%
АСТ	>180 ед/л	8.0%
АЛТ	>215 ед/л	7.0%
Общий холестерин	>300 мг/дл >7,77 ммоль/л	3.0%
Амилаза	>2,5 х верхняя граница нормы	7.0%
Химическое в-во	Низшая точка
Натрий	<130 мэкв/л	3.0%
Общий анализ крови	Низшая точка
Количество тромбоцитов	<50 х 109/л	4.0%
Содержание нейтрофилов	<0,40 х 109/л	2.0%
+Верхняя граница нормы ++Испытуемые с повышенным уровнем амилазы

Пост
маркетинговый опыт применения лекарственного средства

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит;

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный токсический
некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема;

Нарушения со
стороны сердца: брадиаритмия

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей: почечно-каменная болезнь.

Информирование
о нежелательных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации
лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношение польза/риск.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях через национальную систему о нежелательных реакциях.

Если у вас проявились какие-либо нежелательные реакции, даже не
перечисленные в этой инструкции, сообщите об этом вашему лечащему врачу.

Сообщалось о передозировке Калетрой, раствором для перорального
применения. Случаи, которые были зарегистрированы в связи с непреднамеренной
передозировкой у недоношенных новорожденных: полная AV-блокада, кардиомиопатия,
молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность. Медицинские работники
должны знать, что лопинавир/ритонавир, раствор, является высококонцентрированным
и содержит этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%, и поэтому следует обращать
особое внимание на точный расчёт дозы Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора
для перорального применения для того, чтобы минимизировать риск медицинских
ошибок и передозировки. Это особенно важно для младенцев и маленьких детей.

До настоящего времени клинический опыт острой передозировки
лопинавир/ритонавиром людей ограничен.

Лечение передозировки лопинавир/ритонавиром должно включать общую
поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и
клиническим состоянием больного. Специфического антидота при передозировке лопинавир/ритонавиром
не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не
всосавшегося препарата путем стимуляции рвоты или промывания желудка. Для
облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь.
Поскольку лопинавир/ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение
диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма. Тем не
менее, диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки
препаратом Калетра, раствором для перорального применения.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных
препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для
снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные в
исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных
женщин, должны быть учтены при оценке безопасности проводимого лечения для
плода.

Комбинация лопинавир/ритонавир была изучена у более чем 3000 беременных,
включая 1000 женщин в первом триместре беременности.

База данных «Antiretroviral Pregnancy Registry», которая ведется с 1989
года, не содержит сообщений о врождённых дефектах у детей, рожденных от более
чем 1000 женщин, которые принимали лопинавир/ритонавир в первом триместре
беременности. Частота врожденных дефектов после приема лопинавира в любом
триместре сопоставима с частотой в общей популяции. Не было обнаружено никаких
типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на
животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании
вышеприведённых данных, можно сделать вывод о том, что риск развития дефектов у
людей является маловероятным. При наличии показаний препарат Калетра, может
быть использован во время беременности.

Кормление
грудью

Исследования у крыс показали, что лопинавир выделяется в грудное молоко.
Неизвестно выделяется ли это лекарственное средство в грудное молоко у
человека. Для ВИЧ-инфицированных матерей существует общая рекомендация ни при
каких условиях не кормить детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

Исследования на животных не показали какого-либо
влияния на фертильность. Данные про влияние Калетры на фертильность людей
отсутствуют.

Дети. Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата не
были установлены у детей возрастом до 14 дней. Профиль побочных реакций во
время клинических исследований для ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14
дней и до 18 лет был сопоставим с профилем побочных реакций для взрослых
пациентов.

Заболевания печени

У ВИЧ и ВГС-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью
нарушения функции печени возрастает экспозиция лопинавира приблизительно на
30%, что не имеет клинического значения. Данных по применению препарата
пациентам с тяжёлой степенью печёночной недостаточности нет.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией
антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжёлых и
потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.

У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая
хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может
наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени; за такими
пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной
практикой. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени,
следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Сообщалось о повышении трансаминаз с или без повышенного уровня
билирубина у ВИЧ-1- моно-инфицированных и неинфицированных пациентов уже в
течение 7 дней после применения лопинавир/ритонавира в сочетании с другими
антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях, нарушения функции печени
были серьёзными, однако окончательной взаимосвязи с терапией
лопинавир/ритонавиром не было установлено. Увеличение уровня AST/ALT нужно
контролировать у таких больных, особенно в первые несколько месяцев лечения.

Заболевания
почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не
ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции
почек. Поскольку лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками
плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или
перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные
гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, которые лечились
ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор
VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было
продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали
причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснён. Поэтому пациенты
с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение
интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения
об атриовентрикулярной блокаде 2-й или 3-й степени у больных с заболеванием
сердца в анамнезе и нарушением проводимости или у пациентов, которые получают
лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например верапамил или атазанавир),
при одновременном применении лопинавир/ритонавира. Лопинавир/ритонавир
необходимо применять с осторожностью таким пациентам.

Повышение уровня липидов

Лечение лопинавир/ритонавиром приводило к повышению, иногда
существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови,
содержание которых необходимо определять до начала и с одинаковыми интервалами
во время терапии лопинавир/ритонавиром. Лечение нарушений липидного обмена
следует проводить в соответствии с принятыми клиническими подходами.

Вес и параметры обмена веществ

Во время применения антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и
уровня липидов, а также глюкозы в крови. Подобные изменения могут быть частично
связаны со степенью контроля над заболеванием и образом жизни. Если в случае с
липидами есть на примере нескольких клинических случаев определённые
доказательства, что их повышение связано с эффектом от лечения, то в случае с
весом — нет никаких убедительных доказательств связи этих изменений с
каким-либо лечением. Контроль уровня липидов в крови и глюкозы следует
проводить в соответствии с установленными рекомендациями по лечению
ВИЧ-инфекции. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в
соответствии с принятыми клиническими подходами.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих
лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась
гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был
установлен ранее и/или они принимали другие лекарственные средства, которые
могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня
триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с
прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и
развития панкреатита может повышаться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии
клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений
лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При
наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при
установлении диагноза панкреатит терапию лопинавир/ритонавиром следует
прекратить.

Сахарный диабет/Гипергликемия

Во время постмаркетингового наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами,
получающими терапию ингибиторами протеазы, сообщалось о впервые выявленном
сахарном диабете, обострении ранее существовавшего сахарного диабета и
гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих проявлений потребовалось
либо начать прием инсулина или пероральных гипогликемических средств, либо
скорректировать их дозу. В некоторых случаях был отмечен диабетический
кетоацидоз. У пациентов, которые прекратили терапию ингибиторами протеазы, в
некоторых случаях сохранялась гипергликемия. Поскольку об этих событиях
сообщалось добровольно во время лечебной практики, оценка частоты не может быть
сделана, и причинно-следственная связь между терапией ингибитором протеазы и
этими событиями не была установлена. Следует обратить внимание на мониторинг
уровня глюкозы в крови.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом при
прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать
воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные
микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как
правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или
месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого
могут быть цитомегаловирусный ретинит (Cytomegalovirus retinitis),
генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также
пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci) или туберкулёз.
Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать
соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса (диффузный
токсический зоб)) проявляются в условиях восстановления иммунитета, тем не
менее, время возникновения этих заболеваний вариабельно, поэтому они могут
проявиться через много месяцев после начала лечения.

Особый риск токсичности, связанный с содержанием в
лекарственном средстве спирта и пропиленгликоля

Медицинские работники должны знать, что препарат Калетра, раствор для
перорального применения, является высококонцентрированным и содержит 42,4%
алкоголя (о/о) и 15.3% пропиленгликоля (м/о). Каждый миллилитр раствора для
перорального применения Калетра содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг
пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точности расчёта дозы препарата Калетра,
выписке рецепта и информации по дозированию, чтобы минимизировать риск
медицинской ошибки или передозировки. Это особенно важно для младенцев и детей
младшего возраста.

Токсичность у недоношенных детей

Безопасная и эффективная доза Калетры (лопинавир/ритонавир), раствора для
перорального применения, для недоношенных новорождённых не была установлена.
Калетра, раствор для перорального применения, содержит вспомогательные вещества
этанол 42.4% и пропиленгликоль 15.3%. Препарат не следует применять
недоношенным новорожденным в ближайшем послеродовом периоде из-за возможности
токсических эффектов. При одновременном приёме пропиленгликоля и этанола
ингибируется метаболизм пропиленгликоля, что может привести к повышению
концентраций. Недоношенные младенцы могут быть склонны к повышенному риску
пропиленгликоль-ассоциированных нежелательных реакций вследствие снижения
способности к метаболизму пропиленгликоля, что ведет к накоплению и
потенцированию нежелательных эффектов. Количество этанола и пропиленгликоля
всех лекарств, которые назначены ребёнку, должны быть приняты во внимание для
того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей
необходимо внимательно следить за ростом осмолярности сыворотки крови и
сывороточного креатинина, а также за токсичностью, связанной с Калетрой,
раствором для перорального применения, в том числе: гиперосмолярность с или без
молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы
(в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца
и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых
данных (в том числе полная AV-блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый
ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные
осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у
недоношенных новорождённых, принимающих Калетра раствор для перорального
применения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология рассматривается как многофакторная (включая
использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит,
высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на
поздних стадиях заболевания ВИЧ и/или при долгосрочной терапии комбинированными
антиретровирусными препаратами.

Если больной ощущает боль в суставах, скованность в суставах или
трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Взаимодействие
с лекарственными средствами

Препарат содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами
изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение лопинавир/ритонавира
и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A,
может увеличить или продлить их терапевтическое действие и нежелательные
реакции.

Одновременный приём бедаквилина с сильными
ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы протеазы, может привести к
увеличению системного воздействия бедаквилина, что, в свою очередь,
может потенцировать риск возникновения нежелательных реакций, связанных с его
приёмом. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина с
лопинавир/ритонавиром. Тем не менее, лечение бедаквилином с
лопинавир/ритонавиром может быть проведено с осторожностью, при условии, если
польза преобладает над риском. Рекомендуется более частый контроль
электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз.

Одновременный приём деламанида с сильным
ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличивать экспозицию метаболита
деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Тем не менее,
если необходим одновременный приём деламанида и лопинавир/ритонавира, то
рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Были отмечены жизнеугрожающие и смертельные случаи
лекарственных взаимодействий у пациентов, принимавших колхицин и сильные
ингибиторы CYP3А, такие как ритонавир.

Одновременный прием колхицина пациентам с
почечной или печеночной недостаточностью, противопоказан.

Не рекомендуется комбинация Калетры с:

• тадалафилом, назначенным для лечения артериальной
гипертензии;

• фузидовой кислотой при остеоартикулярных инфекциях;

• сальметеролом; риоцигуатом,
ворапаксаром, ривароксабаном;

• аторвастатином.

В случаях, когда аторвастатин строго показан, следует использовать
минимальную дозу последнего под тщательным наблюдением за возможными побочными
реакциями. Необходимо проявить осторожность и использовать минимальную дозу при
совместном назначении Калетры с розувастатином. В случаях, когда
пациенту показано лечение препаратами ГМГ- КоА-редуктазы, рекомендуется
использовать правастатин или флувастатин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5)

Особое внимание необходимо при назначении силденафила или тадалафила
у лиц, принимающих Калетру для лечения эректильной дисфункции. Одновременное
применение данных лекарственных средств с Калетрой, предполагает существенное
повышение их концентрации, что сопряжено с развитием таких нежелательных
реакций, как гипотензия, синкопальное состояние, зрительные нарушения и
продлённая эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила
и Калетры противопоказано. Одновременное применение силденафила (для
лечения артериальной гипертензии) и Калетры противопоказано.

Особое внимание необходимо при применении Калетры с лекарственными
средствами, удлиняющими интервал QT, такими как хлорфенирамин, хинидин,
эритромицин, кларитромицин. Так, Калетра может увеличить концентрацию
одновременно назначенных препаратов, что сопряжено с увеличением риска развития
нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные
нежелательные реакции были отмечены во время преклинических испытаний, т.о.
потенциальный кардиальный эффект Калетры не может быть исключён.

Не рекомендуется одновременное применение Калетры и рифампицина.
Рифампицин при комбинировании с Калетрой значительно увеличивает
концентрацию ритонавира, что может вызвать значительное снижение
терапевтической эффективности лопинавира. Необходимая концентрация
лопинавир/ритонавира может быть достигнута путём применения более высоких доз,
однако это сопряжено с развитием гепатотоксичности и гастроинтестинальной
токсичности. Т.о. назначения данной комбинации следует избегать, за исключением
случаев строгой необходимости.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение
лопинавир/ритонавира и флутиказона, будесонида, триамцинолона или других
глюкокортикостероидов для ингаляций, инъекционного или интраназального
применения, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда
польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов,
таких как синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Одновременное
применение лопинавир/ритонавира и флутиказона пропионата может
значительно увеличить концентрацию в плазме крови флутиказона пропионата
и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови.

Системные эффекты от приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и
угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы при одновременном
применении лопинавир/ритонавира с ингаляционными или интраназальными флутиказона
пропионатом или будесонидом или инъекциями триамцинолона.

Другое

Пациенты, принимающие Калетру, особенно с нарушением функции почек или
сниженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, лица
азиатского происхождения), должны наблюдаться в связи с возможностью развития
нежелательных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля
(например, судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз,
нефротоксичность, гемолиз).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД, не снижает риск передачи ВИЧ
другим людям при половых контактах или контакте с кровью, поэтому должны быть
приняты соответствующие меры предосторожности. Лица, принимающие Калетру, также
подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра содержит спирт (42% об.), который
потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией,
травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он
может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра
содержит до 0,8 г фруктозы в 5 мл раствора для перорального применения, при
надлежащем применении, поэтому не рекомендуется для лиц с врожденной
непереносимостью фруктозы. Калетра содержит до 0,3 г глицерина в 5 мл раствора
для перорального применения, что только при передозировке может вызвать
головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе Калетры
содержится полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового и калий, поэтому
при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные
расстройства. О наличии калия должны быть предупреждены лица, соблюдающие диету
с низким содержанием калия.

Препарат Калетра содержит до 11,68 мг натрия и до 4 мг калия в 5 мл
раствора для перорального применения.

Прием препарата пациентами пожилого возраста

Количество испытуемых, принявших участие в клинических исследованиях, в
возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их
ответа на лечение лопинавир/ритонавиром, по сравнению с таковым у пациентов
более молодого возраста. При применении лопинавир/ритонавира у пожилых людей
следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции
печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность, эффективность и фармакокинетика лопинавир/ритонавира у
детей в возрасте менее 14 дней не установлены. У педиатрических пациентов
Калетру, раствор для перорального применения, следует применять в соответствии
с рекомендациями разделов Способ применения и дозировка, Меры предосторожности,
Передозировка. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 14 дней до 18 лет
профиль нежелательных явлений в клинических исследованиях был сходным с таковым
у взрослых. Применение лопинавир/ритонавира у детей один раз в день не
изучалось.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и
работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при
лечении лопинавир/ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты. Препарат
содержит 42,2 об.% спирта, что нужно иметь ввиду водителям.

Препарат содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами
изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение
лопинавир/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются
системой CYP3A (например, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов,
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммуносупресантов и ингибиторов фосфодиэстеразы),
может увеличить или продлить их терапевтическое действие и нежелательные
реакции.

Лопинавир/ритонавир не ингибирует
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых
в клинической практике.

Лопинавир/ритонавир in vivo
индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых
лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы
цитохрома Р₄₅₀, а также при помощи глюкуронизации. Это может
приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному
снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется CYP3A. Совместное
применение лопинавир/ритонавира и лекарств, которые индуцируют CYP3A, может
снизить концентрацию лопинавира в плазме и снизить его терапевтический эффект.
Хотя это не отмечено при одновременном приеме кетоконазола, совместное введение
лопинавир/ритонавира и других лекарств, которые ингибируют CYP3A, может
повышать концентрацию лопинавира в плазме. Эти примеры являются руководством и
не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарств, которые могут
взаимодействовать с лопинавир/ритонавиром. Медицинский работник должен
обратиться к соответствующим ссылкам для получения полной информации.

Нуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

В ходе клинических исследований не наблюдалось
изменений фармакокинетики лопинавира при назначении лопинавир/ритонавира в
комбинации со ставудином или ламивудином. Диданозин рекомендуется
принимать натощак; таким образом, диданозин нужно принимать за час до
или через два часа после приёма лопинавир/ритонавира.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает
концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая
значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Совместное применение лопинавир/ритонавира с тенофовиром приводит
к увеличению AUC тенофовира на 32% и C_min на 51% без изменения концентрации
лопинавира и ритонавира. Повышенные концентрации тенофовира могут
потенцировать возникновение связанных с тенофовиром нежелательных
реакций, включая нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите, редко
о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с
НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы

Невирапин. Во время исследования у здоровых взрослых добровольцев не
было обнаружено никаких изменений в фармакокинетике лопинавира, при
одновременном приеме лопинавир/ритонавира и невирапина.

Результаты исследования у ВИЧ-позитивных детей показали снижение
концентрации лопинавира при одновременном применении с невирапином.
Ожидается, что эффект от применения невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых
будет таким же как и у детской популяции и концентрация лопинавира будет
снижаться. Клиническая значимость фармакокинетического взаимодействия
неизвестна.

Для пациентов, которые уже лечились ингибиторами протеазы или имеют
фенотипные или генотипные признаки значительного снижения чувствительности к
лопинавиру, должна быть рассмотрена возможность повышения дозы Калетры до
533/133 мг дважды в день при одновременном применении с невирапином. Не
следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной
терапии с невирапином.

Эфавиренз. Повышение дозы лопинавир/ритонавира на 33,3% (с 400/100 мг
до 533/133 мг дважды в сутки) при применении в комбинации с эфавирензом
и двумя НИОТ у многих пациентов, уже лечившихся ингибиторами протеазы,
приводило к появлению таких же концентраций лопинавира в плазме крови, как и
применение лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без
комбинации с эфавирензом.

Для пациентов, которые уже лечились ингибиторами протеазы или имеют
фенотипные или генотипные признаки значительного снижения чувствительности к
лопинавиру, должна быть рассмотрена возможность повышения дозы Калетры до
533/133 мг дважды в день при одновременном применении с эфавирензом.

Эфавиренз и невирапин индуцируют активность CYP3A, поэтому потенциально
могут снижать концентрацию в плазме крови других ингибиторов протеазы при
применении с лопинавир/ритонавиром. Не следует применять лопинавир/ритонавир
один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Рилпивирин. Одновременное применение препарата с рилпивирином
вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме крови, при этом
корректировка дозы не требуется.

Этравирин. Одновременное применение препарата с этравирином
вызывает уменьшение концентрации этраверина в плазме крови, при этом
корректировка не дозы не требуется.

Совместное применение с другими
ингибиторами ВИЧ-протеазы

В соответствии с действующими рекомендациями по
лечению двухкомпонентная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не
рекомендуется.

Ампренавир. Совместное применение лопинавир/ритонавира и ампренавира
приводит к снижению концентрации лопинавира. Может быть необходимым повышение
дозы лопинавир/ритонавира при одновременном применении с ампренавиром,
особенно для пациентов, которые применяли ингибиторы протеазы в прошлом или у
которых снижена чувствительность к лопинавиру. Не следует применять
лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение стандартных доз лопинавир/ритонавира с
фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира
и лопинавира. Одновременный приём повышенных доз фосампренавира 1400 мг
дважды в сутки в комбинированной схеме с лопинавир/ритонавиром 533/133 мг
дважды в сутки приводит к увеличению случаев нежелательных реакций со стороны
желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при отсутствии
повышения противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира.
Поэтому совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приёме индинавира в дозе 600 мг два
раза в сутки и лопинавир/ритонавира не изменяется площадь под
фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его
минимальная концентрация (в 3,5 раза) и снижается максимальная концентрация по
сравнению с применением одного индинавира в дозе 800 мг три раза в
сутки. Применение лопинавир/ритонавира один раз в сутки при комбинированной
терапии с индинавиром не изучалось.

Нелфинавир. Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира
и метаболита нелфинавира М8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг
дважды в день с одновременном применением лопинавира/ритонавира ведет к схожей
AUC, схожей С_mах и увеличению C_min по сравнению с приемом нелфинавира
1250 мг дважды в день). Совместное применение лопинавир/ритонавира и нелфинавира
приводит к снижению концентрации лопинавира. При совместном применении с
нелфинавиром может быть необходимым повышение дозы лопинавир/ритонавира,
особенно для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше получали лечение или
у которых понижена чувствительность к лопинавиру (см. «Способ применения и
дозы»). Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при
комбинированной терапии с нелфинавиром.

Саквинавир. Совместное применение саквинавира в дозе 800 мг два
раза в сутки с лопинавир/ритонавиром увеличивает AUC саквинавира, С_mах и C_min по сравнению с
применением одного саквинавира в дозе 1200 мг три раза в сутки. Дозу саквинавира
необходимо уменьшить при одновременном применении с лопинавир/ритонавиром
400/100 два раза в сутки. Применение лопинавир/ритонавира один раз в сутки при
комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось.

Ритонавир. При одновременном приёме дополнительно 100 мг ритонавира
два раза в сутки по сравнению с приёмом только лопинавир/ритонавира AUC и C_min
лопинавира увеличивались на 33% и на 64% соответственно.

Типранавир. В клиническом исследовании комбинированной терапии дважды
усиленных ингибиторов протеазы ВИЧ положительных взрослых, при одновременном
применении типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг
дважды в день) и с лопинавир/ритонавиром (400/100 мг дважды в день) отмечалось
снижение AUC и C_min на 55% и 70% соответственно. Поэтому
одновременное применение лопинавир/ритонавира и типранавира с низкой
дозой ритонавира не рекомендуется.

Телапревир. Одновременное применение телапревира и
лопинавир/ритонавира приводит к снижению равновесной экспозиции телапревира,
в то время как равновесная экспозиция лопинавира не была нарушена.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора
CCR5

Маравирок. Одновременное применение маравирока и
лопинавир/ритонавира повышает уровень маравирока в плазме крови. Доза маравирока
должна быть уменьшена до 150 мг два раза в день во время одновременного
применение с лопинавир/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки. Для получения
дополнительной информации см. полную инструкцию для медицинского применения маравирока.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир. Одновременное применение ралтегравира и
лопинавир/ритонавира понижает уровень С₁₂ на 30%. Коррекция дозы не требуется.

Другие лекарственные средства

Аналгетики

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего
можно ожидать повышение концентраций фентанила в плазме. При
одновременном применении фентанила и лопинавир/ритонавира рекомендуется
тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение
дыхания.

Антиаритмические препараты. Концентрации антиаритмических
препаратов (амиодарона, бепридила, дронедарона, лидокаина и хинидина)
могут повышаться при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром. Следует
соблюдать осторожность и, по возможности, контролировать концентрацию этих
препаратов в плазме крови.

Дигоксин

Концентрация в плазме крови может быть увеличена за счет ингибирования
Р-гликопротеина (P-gp) препаратом Калетра. Повышенный уровень дигоксина
может уменьшаться со временем по ходу развития P-gp индукции.

При совместном назначении Калетры вместе с дигоксином необходима
осторожность. В этом случае также рекомендуется проводить мониторинг
терапевтической концентрации дигоксина (при его доступности). Особая
осторожность требуется при назначении Калетры пациентам уже принимающим дигоксин,
так как резкое ингибирование P-gp ритонавиром сопровождается значительным
повышением концентрации дигоксина. Назначение дигоксина пациентам
уже получающим Калетру, как правило, сопровождается меньшим, чем ожидалось,
повышением уровня дигоксина.

Противоопухолевые препараты (Большинство ингибиторов
тирозинкиназы, таких как абемациклиб, апалутамид, дазатиниб, энкорафениб,
ибрутиниб, ивосидениб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин,
винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные
концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых нежелательных реакций,
некоторые из которых могут быть очень серьезными.

В случае совместного применения с лопинавир/ритонавиром рекомендуется
тщательный мониторинг толерантности к этим противоопухолевым средствам.

Комбинированное назначение венетоклакса или ибрутиниба и
лопинавир/ритонавира может обусловить повышение концентрации венетоклакса и
ибрутиниба, что в свою очередь потенциально может повысить риск
возникновения синдрома распада опухоли.

Совместный прием энкорафениба или ивосидениба с
лопинавир/ритонавиром может увеличивать воздействие энкорафениба или ивосидениба,
а также потенциально риск серьезных нежелательных реакций, таких как продление
интервала QT.

Доза венотоклакса, энкорафениба, ибрутиниба, ивосидениба, нилотиниба и
дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по
применению данных препаратов.

Совместный прием апалутамида с лекарственным средством Калетра
противопоказан поскольку апалутамид может уменьшить воздействие Калетры
с потенциальной потерей вирусологического ответа.

Кроме того, совместный прием апалутамида и Калетры может привести
к увеличению воздействия апалутамида и, как результат, увеличению
потенциальных побочных реакций, включая судороги.

Антогонисты рецепторов ГнВГ

Элаголикс. Совместный прием элаголикса с лопинвир/ритонавиром
может вызывать увеличение воздействия элаголикса посредством ингибирования
ОАТР, CYP ЗА и P-gp. Известные серьезные побочные реакции для элаголикса
включают суицидальные мысли и повышение уровня печеночной трансаминазы. Кроме
того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, который
может уменьшить воздействие лопинавир/ритонавира. Для получения информации о
дозировании сильных ингибиторов CYP-ЗА4 обратитесь к инструкции по медицинскому
применению на элаголикс.

Ингибиторы киназы (см. также противоопухолевые препараты выше).

Фостаматиниб. Совместный прием фостаматиниба с
лопинавир/ритонавиром может увеличить воздействие метаболита фостаматиниба
R406, что приводит к побочным реакциям, связанным с дозой, таким как
гепатотоксичность и нейтропения.

Антикоагулянты. Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном
применении с лопинавир/ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей системы
свертывания крови.

Ривароксабан. Совместный приём Калетры и ривароксабана может
привести к увеличению концентрации последнего, что может увеличить риск
кровотечений, поэтому совместный приём не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин,
карбамазепин)

Фенитоин. При применении фенитоина с препаратом Калетра средняя равновесная
концентрация фенитоина умеренно снижается ввиду индукции последним
CYP2C9 и CYP2C19. Концентрация лопинавира снижается ввиду индукции CYP3A фенитоином.
Необходимо тщательно следить за уровнем фенитоина в плазме крови при
одновременном применении с препаратом Калетра. Следует иметь в виду возможное
увеличение дозы препарата Калетра, однако коррекция дозы не оценена в
клинической практике.

Карбамазепин и фенобарбитал. При применении карбамазепина
с препаратом Калетра сывороточная концентрация карбамазепина может
увеличиваться ввиду подавления последним CYP3A. Концентрация лопинавира
снижается ввиду индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.
Необходимо тщательно следить за уровнем карбамазепина или фенобарбитала
в плазме крови при одновременном применении с препаратом Калетра. Следует иметь
в виду возможное увеличение дозы препарата Калетра, однако коррекция дозы не
оценена в клинической практике.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и
любого из этих препаратов связано с сокращением экспозиции противосудорожных
препаратов. Сообщалось о сокращении экспозиции ламотриджина на 50%
влияния. Используйте с осторожностью. Может понадобиться увеличение дозы
противосудорожных препаратов при одновременном применении с
лопинавир/ритонавиром. Может быть необходим мониторинг терапевтических
концентраций противосудорожных препаратов, особенно при подборе дозы
лопинавир/ритонавира.

Средства, применяющиеся при отвыкании
от курения

Бупропион. AUC и С_mах бупропиона и его активного
метаболита-гидроксибупропиона снижались приблизительно на 50%. Этот эффект
возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если
совместное применение лопинавир/ритонавира вместе с бупропионом необходимо,
оно должно проводиться под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона
без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на индукцию, которая наблюдается.

Антидепрессанты

Тразодон. При изучении фармакокинетики у здоровых добровольцев совместное
применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной
дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в
плазме (AUC увеличивается в 2,4 раза). В ходе этого исследования наблюдались
следующие нежелательные реакции: тошнота, головокружение, артериальная
гипотензия и синкопе. Комбинацию нужно применять с осторожностью, назначая
наименьшую эффективную дозу тразодона.

Средства, снижающие кислотность желудочного сока (омепразол, ранитидин). Изменение дозы лопинавир/ритонавира
не требуется.

Агонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Ввиду подавления CYP3 лопинавир/ритонавиром, предполагается
увеличение концентрации альфузозина. Совместное применение альфузозина
и Калетры противопоказано, ввиду нежелательных действий со стороны альфузозина,
таких как гипотензия.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин). Лопинавир/ритонавир может повышать их
концентрации в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за
терапевтическим эффектом и побочными реакциями при совместном назначении
Калетры и блокаторов кальциевых каналов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин,
симвастатин, при одновременном назначении с лопинавир/ритонавиром будут
иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Поскольку повышенные
концентрации ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы могут вызывать миопатию, включая
рабдомиолиз, комбинация ловастатина и симвастатина с
лопинавир/ритонавиром противопоказана. Аторвастатин в меньшей степени
метаболизируется CYP3A. При одновременном приёме аторвастатина и
лопинавир/ритонавира отмечалось увеличение С_mах и AUC аторвастатина в среднем
в 4,7 и 5,9 раза соответственно. При одновременном назначении с
лопинавир/ритонавиром следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
Результаты исследования взаимодействия лопинавир/ритонавира и правастатина
не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина
и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с
лопинавир/ритонавиром не прогнозируется. Следует проявить внимание и
использовать меньшую дозу при одновременном приёме розувастатина и
Калетры. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется
применять правастатин или флувастатин.

Липид-модифицирующие средства

Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы
CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы
увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Одновременное применение умеренных
или сильных ингибиторов CYP3А4 с ломитапидом противопоказано.

Антипсихотические средства. Вследствие ингибирования изофермента
CYP3A лопинавир/ритонавиром, возрастает концентрация кветиапина.
Одновременное применение лопинавир/ритоонавира и кветиапина
противопоказано, так как может увеличить токсичность, связанную с кветиапином.

Кортикостероиды

Дексаметазон. Может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира
в крови.

Рекомендован клинический мониторинг противовирусного действия при
одновременном приеме с препаратом Калетра.

Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон для
ингаляционного, инъекционного или интраназалъного применения: не рекомендуется одновременное
применение лопинавир/ритонавира и флутиказона или других
глюкокортикоидов, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев,
когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов
глюкокортикостероидов, таких как синдром Кушинга и подавление функции
надпочечников.

Системные эффекты кортикостероидов, включая синдром
Кушинга и подавление функции надпочечников, были зарегистрированы у пациентов,
получавших ритонавир и флутиказона пропионат ингаляционно или
интраназально. Это также может наблюдаться при лечении другими кортикостероидами,
которые метаболизируются с участием Р450 ЗА, например, будесонид,
триамцинолон.

Следует рассмотреть необходимость снижения дозы
глюкокортикоидов с мониторингом локальных и системных эффектов или переход на
глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон).

Флутиказона пропионат. Применение флутиказона пропионата 50 мкг
интраназально 4 раза в день с ритонавиром 100 мг 2 раза в день сопровождалось
увеличением концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и
уменьшением концентрации кортизола на 86%.

Наиболее выраженный эффект может наблюдаться при ингаляционном применении
флутиказона пропионата. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы
кортикостероида и контроле местных и системных нежелательных эффектов, а также
применении глюкокортикостероидов, не метаболизирующихся CYP3A4 (например, беклометазон).
Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов, рекомендуется рассмотреть
необходимость длительного снижения дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Лечение легочной гипертензии. Приём силденафила для лечения
легочной гипертензии и Калетры противопоказан. Приём таделафила и
Калетры не рекомендуется.

Лечение эректильной дисфункции. Следует проявить особую осторожность
при назначении силденафила и таделафила для лечения эректильной
дисфункции у лиц, получающих Калетру. Необходим мониторинг нежелательных
реакций, включая артериальную гипотензию, синкопальные состояния, нарушения
зрения, длительную эрекцию. При совместном приёме с Калетрой, доза силденафила
должна быть снижена до 25 мг в 48 часов, таделафила — 10 мг в 72 часа.

Варденафил. Совместный приём с Калетрой противопоказан.

Аванафил: совместный приём с Калетрой противопоказан, т.к может
привести к значительному увеличению экспозиции аванафила.

Ингибиторы HCV протеазы

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки.

Совместный приём боцепревира и Калетры не рекомендуется, т.к
вследствие уменьшается равновесная концентрация боцепривира и
лопинавира.

Симепревир

Одновременное применение лопинавир/ритонавира и симепривира может
привести к увеличению концентрации в плазме крови последнего. Одновременный
приём не рекомендован.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир:

Совместный прием Софосбувир/велпатасвир/воксилапревира и
лопинавир/ритонавира не рекомендуется, т.к. потенциальная возможность повышения
токсичности может негативно сказаться на приеме лекарственного средства.

Телапревир 750 мг 3 раза в сутки. Совместный приём телапревира
и Калетры не рекомендуется, т.к. может уменьшать равновесную концентрацию телапревира,
в то время как равновесная концентрация лопинавира остается без изменений.

Противовирусные
препараты прямого действия

Глекапревир/пибрентасвир

Одновременный прием не рекомендован вследствие увеличения риска повышения
уровня АЛТ, связанного с повышенным воздействием глекапревира.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир

Концентрация омбитасвира, паритапревира и ритонавира может
увеличиваться при совместном приеме с лопинавир/ритонавиром. Совместный прием
не рекомендован.

Иммуносупресаны

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный приём с
лопинавир/ритонавиром может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется
чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до установления их
стабильного уровня в плазме крови.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации в
плазме крови кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола
и итраконазола (>200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Совместного применения вориконазола и низкой дозы
ритонавира (100 мг два раза), содержащейся в препарате Калетра, рекомендуется
избегать, если оценка соотношения польза/риск для пациента не оправдывает
использование вориконазола.

Средства для лечения подагры

Колхицин. При совместном приеме колхицина и лопинавир/ритонавира ожидается
увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Были отмечены опасные
для жизни и смертельные случаи у пациентов, принимавших колхицин и
ритонавир.

Противомикробные средства

Фузидовая кислота. В виду подавления CYP3A лопинавир/ритонавиром,
предполагается увеличение концентрации фузидовой кислоты. Совместное
назначение фузидовой кислоты и Калетры по дерматологическим показаниям
противопоказано. При остеоартикулярных инфекциях, когда назначение фузидовой
кислоты неизбежно, требуется тщательный мониторинг в отношении
нежелательных реакций со стороны мышечной системы.

Антибиотики

Кларитромицин. Лопинавир/ритонавир умеренно повышает AUC кларитромицина.
Больным с почечной или печёночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Опиоиды

Бупренорфин. Лопинавир/ритонавир не влияет на концентрацию бупренорфина
в дозе 16 мг в день при одновременном приеме. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в
плазме крови. Рекомендуется мониторинг плазменных концентраций метадона.

Пероральные
противозачаточные средства или противозачаточные средства в форме пластыря

Поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует
использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при
одновременном приёме эстрогенсодержащих контрацептивов и лопинавир/ритонавира.

Противотуберкулезные средства

Рифабутин. При одновременном приеме рифабутина в дозе 150 мг и
препарата Калетра на протяжении 10 дней С_max и AUC рифабутина
увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При назначении с препаратом
Калетра рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю
по определённым дням (например Понедельник — Среда — Пятница). Следует
тщательно отслеживать рифабутин-ассоциированные нежелательные эффекты,
включая нейропению и увеит, в связи с ожидаемым увеличением концентрации рифабутина.
Дальнейшее уменьшение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю
рекомендуется при плохой переносимости рифабутина, назначенного в дозе
150 мг три раза в неделю. Следует иметь в виду, что доза 150 мг два раза в неделю
может оказаться недостаточной, что приведет к увеличению риска развития
резистентности к рифамицину и неэффективности лечения. Коррекция дозы
препарата Калетра не требуется.

Рифампицин. Значительное снижение концентрации лопинавира может
наблюдаться за счет индукции CYP3A рифампицином.

Из-за сильного понижения концентрации лопинавира рифампицин не
следует применять в комбинации с препаратом Калетра, что сопряжено с
терапевтической неэффективностью лопинавира. Корректировка дозы препарата
Калетра 400 мг/400 мг (т.е. Калетра 400мг/100мг + ритонавир 300 мг) дважды в
день позволяет компенсировать эффект индукции CYP3A4 рифампицином.
Однако такая коррекция дозы сопряжена с увеличением концентраций АСТ/АЛТ и
гастроинтестинальными расстройствами. Таким образом, следует избегать данной
комбинации и применять ее только в случае крайней необходимости. Если
комбинация этих препаратов считается необходимой, следует использовать
повышенные дозы препарата Калетра — 400 мг/400 мг два раза в день с рифампицином
при тщательном контроле безопасности и терапевтической эффективности. Доза
препарата Калетра должна быть подобрана только после назначения рифампицина.

Бедаквилин. В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых
добровольцах изучался приём 400 мг бедаквилина однократно и
лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, при
этом наблюдалось увеличение экспозиции бедаквилина (AUC) на 22%.

В связи с риском связанных с бедаквилином
нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и лопинавира/ритонавира
следует избегать. Следует с осторожностью принимать одновременно бедаквилин
и лопинавир/ритонавир и только тогда, когда потенциальная польза преобладает
над риском. Рекомедуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг
трансаминаз.

Деламанид. В исследовании по взаимодействию препаратов на здоровых
добровольцах деламанид в дозе 100 мг и лопинавир/ритонавир в дозе
400/100 мг принимались два раза в сутки в течение 14 дней, при этом экспозиции деламанида
и его метаболита DM-6705 несколько увеличивались.

Одновременный приём деламанида с сильным ингибитором CYP3A
(лопинавир/ритонавир) может несколько увеличивать экспозицию метаболита деламанида,
что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Если необходим одновременный
приём деламанида и лопинавира/ритонавира, то в виду риска пролонгации
интервала QT, связанного с DM-6705, рекомендован частый мониторинг ЭКГ в
течение всего периода лечения деламанидом.

Противопаразитарные средства. При одновременном приёме
лопинавир/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической
концентрации, поэтому может быть необходимым повышение дозы атоваквона.

Растительные препараты. Пациентам на терапии лопинавир/ритонавиром не следует
применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой
продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных
концентраций ингибиторов протеаз, что, в свою очередь, может уменьшить
клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или
ингибиторам протеаз.

Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует отменить их, и
если это возможно, проверить вирусную нагрузку. Концентрация лопинавира и
ритонавира может увеличиваться на фоне отмены препаратов зверобоя. Может
потребоваться коррекция дозы препарата Калетра. Эффект индукции ферментов может
сохраняться в течение около 2 недель после прекращения лечения препаратом
зверобоя. Поэтому препарат Калетра может применяться безопасно через 2
недели после прекращения приёма препарата зверобоя.

Дисульфирам/метронидазол. Калетра, раствор для перорального применения,
содержит этиловый спирт, что может вызвать реакции дисульфирамовой токсичности
при одновременном приёме с дисульфирамом или с другими препаратами, способными
вызывать такие реакции, например с метронидазолом.

Бензодиазепины

Мидазолам. Калетра не должна назначаться совместно с пероральными
формами мидазолама, т.к это приводит к повышению AUC в 13-кратном
размере.

При совместном применении препарата Калетра с мидазоламом для
парентерального введения происходит повышение AUC в 4-х кратном размере
вследствие ингибирования CYP3A препаратом Калетра.

Назначение Калетры и парентеральных форм мидазолама следует
проводить с особой осторожностью в условиях отделения интенсивной терапии (для
обеспечения необходимой помощи в случаях дыхательных нарушений и длительной
седации). Необходима коррекция дозы мидазолама, особенно при повторных
введениях мидазолама.

Агонисты β₂-адренорецепторов
(длительного действия)

Сальметерол. Совместное применение может привести к увеличению количества
нежелательных реакций, обусловленных действием сальметерола, включая
увеличение интервала QT, пальпитацию и синусовую тахикардию. Совместное
назначение сальметерола и Калетры не рекомендуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между
лопинавир/ритонавиром и дезипрамином, ранитидином, омепразолом или
ралтегравиром.

Исходя из известных метаболических профилей, не следует ожидать
клинически значимых взаимодействий между лопинавир/ритонавиром и флувастатином,
дапсоном, триметопримом/сулъфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом
у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Сосудорасширяющие средства. Бозентан. Следует назначать с осторожностью.

По отношению к лопинавиру и ритонавиру: может снижаться концентрация
лопинавира и ритонавира в плазме крови вследствие индукции фермента CYP3A4 бозентаном.

По отношению к бозентану: увеличивается AUC и С_mах в 5-ти и 6-ти кратном размере
соответственно. Вследствие ингибирования CYP3A4 лопинавиром и ритонавиром,
начальная C_min бозентана увеличивается примерно в 48-ми
кратном размере.

При одновременном назначении следует контролировать эффективность
антиретровирусной терапии и иметь в виду возможность развития нежелательных
реакций бозентана, особенно в первые недели терапии.

Фармакодинамика

Механизм действия

Лопинавир обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеазы
предотвращает расщепление полипротеина gag-pol, приводя к продуцированию
незрелого неинфекционного вируса.

Изменения на электрокардиограмме. Интервал QTcF был оценен в ходе
рандомизированного перекрестного плацебо-контролированного и с активным
контролем исследования (моксифлоксацин 400 мг один раз в сутки) при
участии 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 ч на 3-й
день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница с
плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг
два раза в сутки и сверх терапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки
лопинавир/ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5
мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавир/ритонавира (800/200 мг два раза в
сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий
день со значением, приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, которые
наблюдались с постоянно рекомендуемой дозой лопинавир/ритонавира один или два
раза в сутки. При этом не наблюдалось увеличение QTcF >60 мсек по сравнению
с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально
клинически значимого порога 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также было отмечено у пациентов, которые
получали лопинавир/ритонавир в ходе такого же исследования на третий день.
Средние отклонения от базового для интервала PR расположились от 11,6 мсек до
24,4 мсек в 12 часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек.

Антивирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных
штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в
остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В
отсутствие сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀)
лопинавира против пяти разных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ.

При отсутствии и в присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC₅₀
лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1_шв в клетках
МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ, соответственно. При отсутствии сыворотки крови
человека средняя 50% эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира
против некоторых клинических изолятов ВИЧ-1 составила 6.5 нМ.

Резистентность

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной
чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был пересеян in vitro с
лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир в концентрациях, наблюдаемых при
терапии препаратом Калетра. Генотипический и фенотипический анализ вирусов,
отобранных в этих пассажах, предполагает, что присутствие ритонавира, в этих
концентрациях, заметно не влияет на селекцию вирусов, резистентных к
лопинавиру. В целом характеристика фенотипической перекрестной устойчивости
между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы in vitro позволяет
предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует с
уменьшением восприимчивости к ритонавиру и индинавиру, но не коррелирует
тесно с уменьшением восприимчивости к ампренавиру, саквинавиру и
нелфинавиру.

Анализ резистентности у пациентов, не получавших ранее
антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным числом анализируемых изолятов,
селекция резистентности к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не
получавших лечение, без существенной резистентности ингибитора протеазы на
исходном уровне.

Анализ резистентности у пациентов, леченных ингибиторами
протеаз

Селекция резистентности к лопинавиру у пациентов, которым не помогла
терапия ингибитором протеазы, характеризовалась путем анализа лонгитудинальных
изолятов от 19 субъектов, получавших лечение ингибиторами протеаз, в 2
исследованиях II фазы и в одном исследовании III фазы, у которых наблюдалась
либо неполная вирусологическая супрессия, либо вирусный возврат после
первоначального ответа на Калетру, и которые продемонстрировали инкрементную
резистентность in vitro между исходным значением и возвратом (определяется
как появление новых мутаций или 2-кратное изменение фенотипической
чувствительности к лопинавиру). Инкрементная резистентность чаще встречалась у
пациентов, чьи исходные изоляты имели несколько мутаций, ассоциируемых с
ингибиторами протеаз, и < в 40 раз сниженную исходную восприимчивость к
лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали чаще всего. Мутации L33F, I50V
и V32I в сочетании с 147V/А также наблюдались. 19 изолятов продемонстрировали
увеличение EC₅₀ в 4,3 раза по сравнению с исходными изолятами (от
6.2- до 43-кратное увеличение по сравнению с «диким» типом вируса).

Наблюдается генотипическая корреляция со сниженной фенотипической
восприимчивостью к лопинавиру у вирусов селекцированых другими ингибиторами
протеазы.

Противовирусную активность лопинавира in vitro оценивали на 112
клинических изолятах, взятых у пациентов с неэффективной терапией одним или
несколькими ингибиторами протеазы. В рамках данной выборки следующие мутации в
протеазе ВИЧ были связаны с уменьшением восприимчивости к лопинавиру in
vitro-. L10F /I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / л, F53L, I54L
/ T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V и L90M. Медиана EC50 лопинавира против
изолятов с 0 — 3,4 -5, 6 — 7 и 8 — 10 мутациями в вышеупомянутых аминокислотных
позициях была в 0,8, 2,7 13,5 и 44,0 раз выше, чем ЕС50 против «дикого» вируса
ВИЧ, соответственно. 16 вирусов, которые демонстрировали > 20-кратное
изменение восприимчивости, все имели мутации в положениях 10, 54, 63 плюс 82 и
/ или 84. Кроме того, они содержали в среднем (медиана) 3 мутации в
аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к мутациям,
описанным выше, мутации V32I и I47A наблюдались в изолятах со сниженной
восприимчивостью к лопинавиру от пациентов с вирусным возвратом, с леченных
ингибиторами протеазы, и получающих терапию Калетрой, и мутации I47A и L76V
наблюдались в таких же изолятах от пациентов, получавших терапию
лопинавир/ритонавиром. Выводы о значимости конкретных мутаций или мутационных
паттернов могут изменяться при получении дополнительных данных. Рекомендуется
всегда сверяться с актуальными системами интерпретации результатов анализа
резистентности.

Противовирусная активность препарата Калетра у пациентов,
которые не ответили на терапию ингибиторами протеазы

Клиническая значимость снижения восприимчивости к лопинавиру in vitro
была изучена путем оценки вирусологического ответа на терапию препаратом
Калетра, касательно исходного генотипа и фенотипа вируса, у 56 пациентов,
которые не ответили на терапию несколькими ингибиторами протеазы. EC₅₀
лопинавира против 56 исходных вирусных изолятов варьировалась от значения в 0,6
и до 96 раз выше, чем EC₅₀ для «дикого» типа ВИЧ. После 48 недель лечения препаратом Калетра, эфавиренцем
и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы содержание РНК ВИЧ в
плазме ≤400 копий/мл наблюдалось у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8)
пациентов с <10 ти-кратным, от 10 до 40-кратным, и >40-кратным исходным
снижением восприимчивости к лопинавиру, соответственно. Кроме того,
вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6)
пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями вышеуказанных мутаций в протеазе ВИЧ,
связанными со снижением восприимчивости к лопинавиру in vitro. Поскольку
эти пациенты ранее не подвергались лечению препаратом Калетра или эфавиренцем,
часть ответа может объясняться противовирусной активностью эфавиренца,
особенно у пациентов с вирусом, высокорезистентным к лопинавиру. В исследовании
не участвовала группа пациентов, которая не получала лечение препаратом
Калетра.

Перекрестная резистентность

Активность других ингибиторов протеазы против изолятов, развивших
инкрементную резистентность к лопинавиру после терапии препаратом Калетра, у
пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы: наличие перекрестной
резистентности к другим ингибиторам протеазы анализировали в 18 изолятах,
которые продемонстрировали развитие резистентности к лопинавиру в ходе 3
исследований фазы II и одного исследования фазы III препарата Калетра у
пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы. Средняя кратность (медиана)
увеличения EC₅₀ лопинавира для этих 18 изолятов исходно и при
вирусном возврате («рикошете») составила 6.9- и 63 раз, соответственно, по
сравнению с «диким» типом вируса. В целом, изоляты «рикошетов» либо сохраняли
(при наличии исходной перекрестной резистентности), либо приобретали
значительную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру.
Умеренное снижение активности ампренавира отмечали со средним (медиана)
от 3.7- до 8-кратным увеличением ЕС₅₀ исходно и при «рикошете»,
соответственно. Изоляты сохраняли восприимчивость к типранавиру со
средним (медиана) увеличением ЕС₅₀ исходно и при «рикошете» в 1.9- и
1,8 раз, соответственно, по сравнению с «диким» типом вируса.

Клинические
исследования.

Эффекты препарата Калетра (в комбинации с другими антиретровирусными
препаратами) на биологические маркеры (уровни РНК ВИЧ в плазме крови и уровень
CD4+ Т-клеток) были исследованы в контролируемых исследованиях препарата
Калетра продолжительностью от 48 до 360 недель.

Применение у взрослых пациентов

Пациенты,
ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Исследование М98-863 представляло собой рандомизированное, двойное слепое
испытание с участием 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию,
сравнившее терапию препаратом Калетра (400/100 мг два раза в день) и нелфинавиром
(750 мг три раза в день), а также дополнительно ставудином и ламивудином.
Средний исходный уровень CD4+ Т- клеток составил 259 клеток/мм³
(диапазон от 2 до 949 клеток/мм³) и средний исходный уровень РНК
ВИЧ-1 в плазме составил 4,9 log₁₀ копий/мл (диапазон от 2,6 до 6.8 log₁₀ копий/мл).

Таблица 5

Результаты на 48 неделе: исследование М98-863
	Калетра (N=326)	Нелфинавир (N=327)
РНК ВИЧ <400 копий/мл*	75%	63%
РНК ВИЧ <50 копий/мл*+	67%	52%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+Т-клеток  (клеток/мм3)	207	195

*при проведении анализа пациенты с недостающими данными считались
неответчиками + р<0.001

Сто тринадцать пациентов в группе нелфинавира и
74 пациента в группе лопинавир/ритонавира имели РНК ВИЧ выше 400 копий / мл во
время лечения с 24-й недели до 96 недели включительно. Из них изоляты 96
пациентов, пролеченных нелфинавиром и 51 пациента, пролеченного
лопинавир/ритонавиром, можно было амплифицировать для оценки резистентности.
Резистентность к нелфинавиру, определяемая как присутствие мутации D30N
или L90M в протеазе, наблюдалась у 41/96 (43%) пациентов. Резистентность к
лопинавиру, определяемая как наличие любых первичных или активных участков
мутаций в протеазе (смотрите выше), наблюдалась у 0/51 (0%) пациентов.
Отсутствие резистентности к лопинавиру было подтверждено фенотипическим
анализом.

Устойчивый вирусологический ответ на лечение
препаратом Калетра (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами
обратной транскриптазы) также наблюдался в небольшом исследовании фазы II
(М97-720) через 360 недель лечения. В этом исследовании исходно сто пациентов
получили лечение лопинавир/ритонавиром (в том числе 51 пациент, получавший
400/100 мг два раза в день и 49 пациентов либо 200/100 мг два раза в день, либо
400/200 мг два раза в день). Всех пациентов перевели на открытый приём
препарата Калетра в дозе 400/100 мг два раза в день между 48-й неделей и 72-й
неделей. Тридцать девять пациентов (39%) прекратили участие в исследовании, в
том числе 16 (16%) — из-за нежелательных эффектов, один из которых был
ассоциирован с летальным исходом. Шестьдесят один пациент завершил исследование
(35 пациентов получали рекомендуемую дозу 400/100 мг два раза в день в течение
всего исследования).

Таблица 6

Результаты на 360 неделе: исследование М97-720
	Калетра (N=100)
РНК ВИЧ <400 копий/мл	61%
РНК ВИЧ <50 копий/мл	59%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+Т-клеток (клеток/мм3)	501

На протяжении 360 недель лечения генотипический анализ
вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 пациентов с подтвержденным
количеством РНК ВИЧ выше 400 копий/мл; не было выявлено первичных или активных
участков мутаций в протеазе (в аминокислотных положениях 8, 30, 32, 46, 47, 48,
50, 82, 84 и 90) или фенотипической резистентности к ингибитору протеазы.

Пациенты, ранее получавшие
антиретровирусную терапию

Исследование М97-765 представляло собой
рандомизированное, двойное слепое испытание препарата Калетра (400/100 мг два
раза в день и 400/200 мг два раза в день) вместе с невирапином (200 мг
два раза в день) и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 70
пациентов, которые ранее получали лечение одним ингибитором протеазы и ранее не
лечились ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Средний (медиана)
исходный уровень CD4+ клеток составлял 349 клеток/мм³ (диапазон от
72 до 807 клеток/мм³), а средний исходный уровень ВИЧ-1 РНК в плазме
крови — 4,0 log₁₀ копий/мл (диапазон от 2,9 до 5,8 log₁₀
копий/мл).

Таблица 7

Результаты на 24 неделе: исследование М97-765
	Калетра 400/100 мг (N=36)
РНК ВИЧ <400 копий/мл*	75%
РНК ВИЧ <50 копий/мл*	58%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3)	174

*при
проведения анализа пациенты с недостающими данными считались неответившими на
лечение

Исследование
М98-957 представляло собой рандомизированное, открытое испытание препарата
Калетра в двух дозировках (400/100 мг два раза в день и 533/133 мг два раза в
день) вместе с эфавирензом (600 мг один раз в день) и нуклеозидным
ингибитором обратной транскриптазы у 57 пациентов, которые получали лечение
несколькими ингибиторами протеазы и не получали ранее лечение ненуклеозидными
ингибиторами обратной транскриптазы. Между 34 и 48 неделями пациенты,
получавшие дозу 400/100 мг были переведены в группу, которая получала дозу
533/133 мг. Средний (медиана) исходный уровень CD4+ клеток составлял 220
клеток/мм³ (диапазон от 13 до 1030 клеток/мм³).

Таблица 8

Результаты на 48 неделе: исследование М98-957
	Калетра 400/100 мг (N=57)
РНК ВИЧ <400 копий/мл*	65%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3)	94

*при проведения анализа пациенты с недостающими данными считались
неответившими на лечение

Применение в педиатрии

М98-940 представляло собой открытое исследование
жидкой формы препарата Калетра у 100 пациентов детского возраста, ранее не
получавших антиретровирусную терапию (44%), и пациентов детского возраста,
получавших антиретровирусную терапию (56%). Все пациенты ранее не получали
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были распределены
или в группу с дозировкой 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на м²,
или в группу с дозировкой 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м².
Пациенты, которые ранее не получали лечение, также получали нуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, которые проходили лечение ранее,
получали невирапин плюс максимум два нуклеозидных ингибитора обратной
транскриптазы. Безопасность, эффективность и фармакокинетические профили двух
режимов дозирования оценивали через 3 недели терапии у каждого пациента.
Впоследствии все пациенты перешли на дозу в 300/75 мг на м². Средний
возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет). 14 пациентов были в
возрасте менее 2-х лет и 6 пациентов в возрасте один год или менее. Средний
исходный уровень CD4 + Т-клеток был 838 клеток/мм³, и средний
исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составил 4,7 log¹⁰ копий/мл.

Таблица 9

Результаты на 48 неделе: Исследование М98-940
	Ранее не получавшие антиретровирусную терапию (N=44)	Ранее получавшие антиретровирусную терапию (N=56)
РНК ВИЧ <400 копий/мл	84%	75%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3)	404	284

KONCERT/PENTA (Педиатрическая
Европейская Сеть по Лечению СПИДа) 18: Рандомизированное исследование
фармакокинетики, безопасности и эффективности применения препарата Калетра
один/два раза в день в сравнении с применением таблеток лопинавира/ритонавира,
дозированных по весу, как часть комбинированной антиретровирусной терапии у
ВИЧ-1 инфицированных детей/ Педиатрическая Европейская Сеть по Лечению СПИДа

KОNCERT/PENTA18 — это проспективное, многоцентровое,
рандомизированное, открытое исследование, изучавшее фармакокинетику,
эффективность и безопасность применения таблеток лопинавира/ритонавира в дозе
100/25 мг один/два раза в день, являющихся частью комбинированной
антиретровирусной терапии у ВИЧ- 1 инфицированных детей (n=173). В исследовании приняли участие
дети, отвечающие следующим условиям: возраст <18 лет, вес >15 кг,
получавшие комбинированную антиретровирусную терапию с использованием
лопинавира/ритонавира, где показатель РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение 24
недель, функция глотания не нарушена. На 24 неделе исследования эффективность и
безопасность таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 100/25 мг дважды в день (n=87) соответствовала результатам
исследования безопасности и эффективности использования ритонавира/лопинавира
дважды в день, полученным у взрослых и детей.

Клиническое
исследование Р1030: открытое клиническое исследование I/II фазы
лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте меньше 6 месяцев.

Клиническое исследование Р1030 проводилось как
открытое испытание по подбору дозы для грудных ВИЧ-1 инфицированных детей в
возрасте от ≥14 дней до <6 месяцев. Данное исследование изучало
фармакокинетику, переносимость, безопасность и эффективность раствора для
приема внутрь лопинавира/ритонавира в дозе 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира
на /м² дважды в день + 2 нуклеозидных ингибитора обратной
транскриптазы. В исследовании приняло участие 10 грудных детей в возрасте ≥14
дней до <6 месяцев, где средний возрастной показатель (медиана (размах))
составил 5,7 (3,6-6,0) недель, лечение длилось 24 недели. В начале исследования
среднее значение (медиана (размах) РНК ВИЧ было равно 6,0 (4,7-7,2) log10
копий/мл и среднее (медиана (размах)) процентное содержание СВ4+Т-клеток
составляло 41 (16-59). Также в данном исследовании приняли участие 21 грудной
ребенок в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, где средний возрастной показатель
(медиана (размах)) составил 14,7 (6,9-25,7) недель. 19 из 21 испытуемых прошли
курс лечения в 24 недели. В начале исследования средний уровень (медиана
(размах)) РНК ВИЧ был равен 5,8 (3,7-6,9)logl0 копий/мл и среднее (медиана
(размах)) процентное содержание CD4+T-клеток было равно 32 (11-54).

Таблица 10

Клиническое исследование Р1030: результаты 24 недели
	Возраст: ≥14 дней и <6 недель (N=10)	Возраст: ≥6 недель и <6 месяцев (N=21)
РНК ВИЧ <400 копий/мл	70%	48%
Среднее увеличение от исходного значения количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм3)	-1% (95% CI:-10, 18) (n=6)	+4% (95% CI:-1,9) (n=19)

Клиническое исследование Р1060: параллельное
рандомизированное исследование лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей
в возраст от 2 до 6 месяцев.

Клиническое исследование Р1060 это рандомизированное
контролируемое сравнительное исследование режимов терапии, основанных на
применении невирапина или лопинавира/ритонавира у ВИЧ-1 инфицированных в
возрасте от 2 до 36 месяцев, подвергавшихся (когорта I) и не подвергавшихся
(когорта II) лечению невирапином в период беременности с целью предупреждения
передачи ВИЧ от матери к ребенку. Было изучено применение лопинавира/ритонавира
дважды в день в дозе 16/4 мг/кг у испытуемых в возрасте от 2 до 6 месяцев; в
дозе 12/3 мг/кг у испытуемых в возрасте ≥6 месяцев и <15 кг; в дозе 10/2,5
мг/кг у испытуемых в возрасте ≥6 месяцев и весом от >15 кг, но меньше 40 кг,
при весе ≥40 кг дозировка составляла 400/100 мг. Также был изучен курс лечения
с использованием невирапина в дозе 160-200мг/м² 1 раз/сут в течение
14 дней и в дозе 160-200 мг/м² каждые 12 часов. В обеих группах
использовался зидовудин в дозе 180 мг/м² каждые 12 часов и ламивудин
в дозе 4 мг/кг каждые 12 часов. Средний период последующего наблюдения составил
48 недель в когорте I и 72 недели в когорте II. Первичной конечной точкой была
неэффективность терапии на 24 неделе, определяемая, как подтверждённое значение
РНК ВИЧ-1 в плазме крови равного <1 log10 копий/мл ниже исходного,
полученное между 12-24 неделей после начала лечения, подтверждённое значение
РНК ВИЧ-1 >75 000 копий/мл между 12 и 24 неделями, если исходное значение у
участника исследования было >750 000 копий/мл; подтверждённый уровень ВИЧ-1
РНК >400 копий/мл на 24 неделе после рандомизации, или перманентное
прекращение терапии на 24 неделе или ранее, вне зависимости от причины, включая
смерть. В рамках исследования лечение получал 451 испытуемый (164 из когорты I
[82 прошли лечение невирапином и 82 лечились лопинавиром/ритонавиром] и 287 из
когорты II [147 прошли лечение невирапином и 140 получали
лопинавир/ритонавир]). В начале исследования средний возраст (медиана)
составлял 7 месяцев, среднее (медиана) количество CD4+T-клеток было равно 1147
клеток/мм³, среднее (медиана) значение СП4%+Т-клеток составило 19%,
и среднее значение РНК ВИЧ-1 — >750 000 копий/мл. У 13 испытуемых с
вирусологической неудачей в группе, проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром
и имеющих данные по резистентностиустойчивости к данным препаратам обнаружено
не было.

Таблица 11 

Клиническое исследование Р1060: результаты 24 недели
	Когорта 1	Когорта 2
	Лопинавир/ритонавир (N=82)	Невирапин (N=82)	Лопинавир/ритонавир (N=140)	Невирапин (N=147)
Вирусологическая неудача	21,7%	39,6%	19,3%	40,8%

Р=0,015 (Когорта 1); р<0,001
(Когорта 2)

Клиническое исследование CHER: рандомизированное
исследование III фазы лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных детей в
возрасте от 6 до 12 недель

Исследование CHER является рандомизированным,
открытым, где проводилось сравнение 3 стратегий лечения (отсроченное лечение,
раннее лечение в течение 40 недель, раннее лечение в течение 96 недель) у
детей, инфицированных ВИЧ-1 перинатально. 411 пациентов, ранее не лечившихся, в
возрасте от 6 до 12 недель со значением РНК ВИЧ-1 >1 000 копий/мл и
количеством СВ4+Т-клеток ≥25% были рандомизированны в соотношении 1:1:1 в
каждой ветке. До достижения шестимесячного возраста курс лечения включал в себя
зидовудин+ламивудин+300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м² дважды
в день, после чего назначалось лечение 230 мг лопинавира/57,5 мг ритонавира на
м² дважды в день. Первичной критерием эффективности было время до
летального исхода или терапевтической неудачи. Время до терапевтической неудачи
определялось как время до неспособности достижения процентного значения
CD4+T-клеток >20% к 24 неделе исследования или уменьшение процентного
значения СD4+Т-клеток до 20% в течение первых 24 недель терапии; до появления
признаков стадий В и С по классификации СDС; до развития токсичности, требующей
модификации или прекращения лечения; до значения РНК ВИЧ-1 ≥10 000 копий/мл.
Средний период наблюдения (медиана) составил 249 недель, в ходе которого 58
испытуемых достигли основных конечных показателей (32 в период отсроченного
лечения, 13 испытуемых на 40 неделе исследования, и еще 13 на 96 неделе).
Случаев неудачи, обусловленных токсичностью лечения, выявлено не было.

Таблица 12

Клинические исследование CHER: Результаты исследования в сравнении с данными, полученными у группы, проходившей отсроченное лечение
	Когорта 1	Когорта 2
	40 неделя исследования (N=13)	96 неделя исследования (N=13)
Относительный риск (Hazard Ratio) летального исхода или терапевтической неудачи	0,319	0,332

Р=0,0005 (группа 40 недель
терапии); р<0,0008 (группа 96 недель терапии)

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении
вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у
ВИЧ-инфицированных лиц, при этом не получены существенные отличия параметров в
этих группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A.
Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обусловливает
увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов
разных исследований обнаружено, что при введении Калетры в дозе 400/100 мг два
раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в
равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира.
Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации,
которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки.
Эксперименты in vitro показали, что антивирусная эффективная
концентрация ЕС₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем
концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата

Калетра обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание

Многоразовое применение Калетры в дозе 400/100 мг два
раза в сутки на протяжении 2 недель приводило к появлению максимальной
концентрации (С_mах) лопинавира в плазме крови 12,3±5,4 мкг/мл приблизительно через 4 часа
после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением
утренней дозы составляла 8,1±5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12
часов после введения составляла в среднем 113,2±60,5 мкг*час/мл. Величина
абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у
человека не установлена.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность Калетры в виде капсул и раствора не изменялась при приёме
с пищей с умеренным содержанием жиров. Введение одной капсулы Калетры 400/100
мг на фоне умеренного употребления жирной пищи (500-682 ккал, 23-25% жиров)
сопровождалось увеличением AUC и С_mах для лопинавира, в среднем,
соответственно на 48% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. При
введении раствора Калетры в этих условиях AUC и С_mах лопинавира увеличивались
соответственно на 80% и 54%. Введение Калетры с жирной пищей (872 ккал, 56 %
жиров) приводило по сравнению с применением натощак к увеличению AUC и С_mах лопинавира соответственно на 97% и
43% при введении капсул и на 130% и 56% при введении раствора. Для увеличения
биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров Калетру
рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира связывается с
белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с
альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира с
альфа-1-ацидгликопротеином больше. При использовании Калетры в дозе 400/100 мг
два раза в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии
остаётся стабильным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых
добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Метаболический распад

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что
лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир
интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в
частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности
CYP3A и, таким образом, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение
его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченным ¹⁴С-лопинавиром
показали, что после введения людям однократной дозы Калетры 400/100 мг 89% от
общей радиоактивности в плазме крови обусловлено неизменённым активным
веществом. У человека идентифицированы не менее 13 окисленных метаболитов
лопинавира. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических
ферментов, чем ускоряет собственный метаболический распад. При введении
повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозированием уменьшается,
стабилизация концентрации достигается приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

При введении ¹⁴С-лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг через
8 дней вместе с мочой и фекальными массами выводилось, соответственно 10,4±2,3%
и 82,6±2,5% от введённой дозы ¹⁴С-лопинавира. В неизменённом
состоянии в моче и фекалиях находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира
соответственно. После многоразового введения препарата, с мочой в неизменённом
состоянии выводилось менее 3 % от введённой дозы лопинавира. Период
полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями
препарата в среднем составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Фармакокинетика у детей

Данные клинического исследования Р1030 у детей в
возрасте до 2 лет, включали в себя фармакокинетику препарата Калетра в дозе
300/75 мг/м² дважды в день, где в исследовании участвовал 31 ребенок
в возрасте от 14 дней до 6 месяцев. При исследовании у 9 пациентов в возрасте
от 14 дней до 6 месяцев значения AUC₁₀, с_тах и c_тin лопинавира соответственно составили
43,39±14,8 мкг*ч/мл, 5,17±1,84 мкг/мл и 1,40±0,48 мкг/мл. У 18 пациентов в
возрасте от 6 недель до 6 месяцев AUC12, c_тах и c_min лопинавира соответственно составили
74,50±37,87 мкг*ч/мл, 9,39±4,91 мкг/мл, 1,95±1,80 мкг/мл.

В клиническом исследовании М98-940 приняли участие 53 ребенка в возрасте
от 6 месяцев до 12 лет, была изучена фармакокинетика лопинавир/ритонавира в
дозе 300/75 мг/м², назначаемого дважды в день и 230/57,5 мг/м²,
также назначаемого дважды в день. В ходе исследования, где лопинавир/ритонавир
в дозе 230/57,5 мг/м² принимался дважды в день без невирапина,
и в дозе 300/75 мг/м², принимаемого дважды в день в комбинации с невирапином,
концентрация лопинавира в плазме крови была сопоставима с таковой у
взрослых, получавших лечение лопинавир/ритонавиром в дозе 400/100 мг (без невирапина).

Пациенты пожилого возраста, другого пола или расы

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась, но никаких
отличий, зависимых от возраста или пола, у взрослых пациентов не обнаружено.

Фармакокинетически значимые отличия, зависимые от расы, не были
обнаружены.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Калетры не была изучена у больных с
почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен,
уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печёночная недостаточность

Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных
пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени
сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией
печени. В ходе многократного изучения определялись дозы лопинавир/ритонавира
400 мг/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих
концентраций лопинавира приблизительно на 30%, что не имело клинического
значения.

Прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, фактически не
содержащий посторонних частиц.

2 года.

Не принимать после истечения срока годности.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25 °C в
течение 42 дней, после чего остаток следует удалить. Рекомендуется указать на
упаковке дату начала хранения вне холодильника. Не подвергать чрезмерному
воздействию тепла.

По 60 мл раствора находится в янтарного цвета пластиковом флаконе с
навинчивающимся колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию
флакона детьми. Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5
дозаторов (по 5 мл) с ценой деления 0,1 мл.

По рецепту.

Информация о производителе

ЭббВи Инк., США

AbbVie
Inc., USA

Владелец регистрационного
удостоверения

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцарская Конфедерация

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH
(Switzerland)