Калквенс инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

АстраЗенека АБ

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Фармакологическая группа

Характеристика

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ).

Фармакология

Показания к применению

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов; мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили по крайней мере одну линию терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к акалабрутинибу; детский возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Нарушение функции печени тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; необходимость проведения диализа; беременность и кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Симптомы передозировки акалабрутиниба не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и при необходимости получать симптоматическое лечение.

Способ применения и дозы

Внутрь, 2 раза в сутки.

Меры предосторожности

Калквенс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006172

Торговое наименование:

Калквенс^®

Международное непатентованное наименование:

акалабрутиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

В одной капсуле содержится:

Действующее вещество: акалабрутиниб 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная 66 мг, крахмал прежелатинизированный 66 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 6 мг, магния стеарат 2 мг; твердая желатиновая оболочка капсулы: желатин¹ 74,16 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,46 мг, индиготин – FD&C Blue 2 0,21 мг, титана диоксид 1,17 мг; чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: 0,15 мг, шеллак глазуревидный – 45% (20% этерифицированный) в этаноле 0,104 мг, краситель железа оксид черный 0,043 мг, пропиленгликоль 0,002 мг, аммиак водный 28% 0,000002 мг.

¹ Содержит в среднем 14,5% воды.

Описание

Твердые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса жёлтого цвета с надписью «АСА 100mg», нанесенной черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство – протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ:

не присвоен.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Акалабрутиниб – это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ГКБ (ИК₅₀ ≤5 нм) с минимальными побочными взаимодействиями. Единственными дополнительными взаимодействиями при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленными в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, были взаимодействия с киназами ВМХ и ERBB4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, при терапии в дозе 100 мг дважды в сутки, медиана устойчивого связывания ТКБ ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс^® в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QTc (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

Фармакокинетика

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе, мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC_24h) для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг × ч/мл и 4091 нг × ч/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (С_max) – 466 нг/мл и 420 нг/мл, соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Абсорбция

Медиана времени до достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (Т_max) составила 0,75 ч и 1 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс^® составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97,5% для акалабрутиниба и 98,6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (V_ss) – приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени – посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в условиях in vitro. ACP-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют P-gp, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует BCRP при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана периода полувыведения (t_1/2) для акалабрутиниба составила 0,9 (от 0,6 до 2,8) ч, для АСР-5862 – 6,9 (от 2,7 до 9,1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч, соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% – через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и через почки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73м² согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73м²) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1,73м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73м²), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1,9, 1,5 и 5,3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=79) или средней степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина 1,5-3 × ВГН при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего билирубина и активность ACT в пределах BГН).

Показания к применению

• Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов.
• Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Препарат Калквенс^® не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс^®. Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс^® у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистопия была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2,3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс^® и в течение 2 суток после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс^® на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Калквенс^® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс^® более чем на 3 часа, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс^® при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в Таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс^® для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях¹

Возникновение нежелательной реакции	Изменение дозы Начальная доза – 100 мг 2 раза в сутки
1-ый и 2-ой раз	Возобновить терапию в дозе 100 мг два раза в сутки
3-ий раз	Возобновить терапию в дозе 100 мг в сутки
4-ый раз	Прекратить терапию препаратом Калквенс®

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока

	Сопутствующая терапия	Рекомендации по применению препарата Калквенс®
Ингибиторы CYP3A	Мощный ингибитор CYP3A	Рассмотреть альтернативные методы терапии или вести тщательное наблюдение за пациентом с целью мониторирования развития нежелательных реакций
Индукторы CYP3A	Мощный индуктор CYP3A	Рассмотреть альтернативные методы терапии. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличить дозу препарата Калквенс® до 200 мг 2 раза в сутки
Препараты, снижающие кислотность желудочного сока	Ингибиторы протонного насоса	Следует избегать совместного применения
Антагонисты Н2-рецепторов гистамина	Следует принимать препарат Калквенс® за 2 ч до применения антагониста Н2-рецепторов гистамина
Антациды	Принимать препараты с интервалом, не менее 2-х ч

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс^® следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1,73м² согласно MDRD).

Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1,5-3 × ВГН при любой активности ACT). Применение препарата Калквенс^® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина >3 × ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс^®.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс^® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Побочное действие

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17,6%), нейтропения (14,2%) и анемия (7,8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4,2% пациентов доза препарата была снижена, у 9,3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98,7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс^® в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24,6 месяцев.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

Системно-органный класс	Термин	Общая частота (реакции всех степеней тяжести по СТСАЕ1)	Частота реакций ≥3 степени тяжести по СТСАЕ1
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения2	Очень часто (16,2%)	14%
Нейтропения	Очень часто (15,7%)	14%
Анемия	Очень часто (13,8%)	8%
Тромбоцитопения	Часто (8,9%)	4,8%
Нарушения со стороны сердца	Мерцание/трепетание предсердий2	Часто (4,4%)	1,3%
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Очень часто (37,8%)	1,1%
Головокружение	Очень часто (13,4%)	0,2%
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение	Часто (7,0%)	0,3%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Очень часто (36,7%)	2,6%
Тошнота	Очень часто (21,7%)	1,2%
Запор	Очень часто (14,5%)	0,1%
Боль в животе2	Очень часто (12,5%)	1%
Рвота	Очень часто (13,3%)	0,9%
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемость	Очень часто (21,3%)	2%
Астения	Часто (5,3%)	0,8%
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Синдром лизиса опухоли3	Нечасто (0,5%)	0,4%
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия	Очень часто (19,1%)	0,7%
Боль в мышцах и костях2	Очень часто (33,1%)	1,5%
Инфекции и инвазии	Инфекция2	Очень часто (66,7%)	18%
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования	Второе первичное злокачественное новообразование2	Очень часто (12,2%)	4,1%
Второе первичное злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи)2	Часто (6,5%)	3,8%
Немеланомный рак кожи2	Часто (6,6%)	0,5%
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кровоподтеки2	Очень часто (34,1%)	–
Сыпь2	Очень часто (20,3%)	0,6%
Нарушения со стороны сосудов	Кровотечение/гематома2	Очень часто (12,6%)	1,8%

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).
² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.
³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие во при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

Системно-органный класс	Термин	Общая частота (реакции всех степеней тяжести по СТСАЕ1)	Частота реакций 3-4 степени тяжести по СТСАЕ
Данные лабораторных исследований (на основании результатов исследований, представленных в виде степеней тяжести по СТСАЕ)	Снижение абсолютного числа нейтрофилов	Очень часто (41,8%)	20,7%
Снижение концентрации гемоглобина	Очень часто (42,6%)	10,1%
Снижения количества тромбоцитов	Очень часто (31,1%)	6,9%

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс^® в качестве монотерапии, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% – в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Калквенс^® не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (N=17) С_max акалабрутиниба увеличивалась в 3,7 раз, а AUC – в 5,1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенною изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс^®, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYPЗА

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (N=24) С_max акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC – на 77%.

При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс^® до 200 мг 2 раза в сутки.

Препараты снижающие кислотность желудочого сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или антагонистом Н₂-рецепторов гистамина (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс^® и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс^® за 2 ч до применения антагониста Н₂-рецепторов гистамина при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонного насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс^® может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс^®

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro и при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, АСР-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»).

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом С_max уменьшилась на 73%, а Т_max увеличилось на 1-2 часа.

Особые указания

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3,6% пациентов, при этом у 0,1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехий, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс^®, как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести – у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс^® (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Калквенс^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг

По 6 капсул в алюминиевом блистере. 10 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель, фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

АстраЗенека АБ, Гартунаваген, 151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

123100, г. Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д. 21, стр. 1, этаж 30, комнаты 13 и 14

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Калквенс 100 мг 60шт. капсулы 

Инструкция по применению Калквенс 100 мг 60шт. капсулы 

Состав

1 капсула содержит: акалабрутиниб -100 мг.

Твердые капсулы размером №1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса жёлтого цвета с надписью «АСА 100 mg», нанесенной черными чернилами.

Показания к применению

Мантийноклеточная лимфома у пациентов, которые получили, по крайней мере, один предшествующий курс терапии.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ).

Способ применения и дозы

Терапию лекарственным средством КАЛКВЕНС следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Рекомендуемая дозировка (пациенты в возрасте 18 лет и старше)

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза составляет 100 мг (1 капсула лекарственного средства КАЛКВЕНС) два раза в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рекомендуемая доза составляет 100 мг (1 капсула лекарственного средства КАЛКВЕНС) два раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. В случае приема двух лекарственных средств в один день вначале следует принять лекарственное средство КАЛКВЕНС. Информацию о дозировке обинутузумаба смотрите в Инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Информация о назначении комбинированной терапии приведена в разделе «Фармакологические свойства».

Интервал между приемом доз лекарственного средства КАЛКВЕНС должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропущенный прием

Если пациент пропустил прием лекарственного средства КАЛКВЕНС более, чем на 3 часа, очередную дозу лекарственного средства КАЛКВЕНС следует принять в обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу лекарственного средства для компенсации пропущенной дозы.

Корректировка дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по корректировке дозы лекарственного средства КАЛКВЕНС при возникновении нежелательных реакций степени тяжести 3 и выше приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по корректировке дозы при возникновении нежелательных реакций¹

Нежелательная реакция	Возникновение нежелательной реакции	Корректировка дозы (Начальная доза – 100 мг два раза в сутки)
Негематологические нежелательные реакции степени тяжести 3 и выше, Тромбоцитопении степени тяжести 3 со значимым кровотечением, Тромбоцитопении степени тяжести 4 Или Нейропении степени тяжести 4 длительностью более 7 дней	Первый и второй раз	Следует временно приостановить терапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. После разрешения нежелательной реакции до степени тяжести 1 или до исходного уровня следует возобновить терапию в дозе 100 мг два раза в сутки
Третий раз	Следует временно приостановить терапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. После разрешения нежелательной реакции до степени тяжести 1 или до исходного уровня следует возобновить терапию в дозе 100 мг два раза в сутки.
Четвертый раз	Следует прекратить терапию лекарственным средством КАЛКВЕНС.

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Корректировка дозы при применении лекарственного средства КАЛКВЕНС одновременно с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока

Рекомендации по корректировке дозы лекарственного средства КАЛКВЕНС приведены в Таблице 2 (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия»).

Таблица 2. Применение лекарственного средства КАЛКВЕНС одновременно с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока

	Сопутствующие лекарственные средства	Рекомендации по применению лекарственного средства КАЛКВЕНС
Ингибитор CYP3A	Сильный ингибитор CYP3A	Следует избегать совместного применения. Если сильные ингибиторы применяются кратковременно (например, прием лекарственных средств для лечения инфекций до 7 дней), следует временно прекратить терапию лекарственным средством КАЛКВЕНС.
Ингибитор CYP3A умеренной силы действия	Следует снизить дозу лекарственного средства КАЛКВЕНС до 100 мг один раз в сутки.
Индуктор CYP3A	Сильный индуктор CYP3A	Следует избегать совместного применения. Если совместное применение необходимо, рекомендуется увеличить дозу лекарственного средства КАЛКВЕНС до 200 мг два раза в сутки.
Ингибиторы протонной помпы	Следует избегать совместного применения.
Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока	Антагонисты H2-рецепторов гистамина	Следует принимать лекарственное средство КАЛКВЕНС за 2 часа до применения антагониста H2-рецепторов гистамина.
Антациды	Следует принимать лекарственные средства с интервалом не менее 2 часов

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Не требуется корректировки дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации рСКФ ≥30мл/мин/1,73м² согласно MDRD). Фармакокинетика и безопасность применения лекарственного средства КАЛКВЕНС у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <29 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы лекарственного средства КАЛКВЕНС не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1,5-3 х ВГН при любом уровне активности фермента ACT). Применение лекарственного средства КАЛКВЕНС у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина >3 х ВГН при любом уровне активности фермента ACT) не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не участвовали в клинических исследованиях лекарственного средства КАЛКВЕНС.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у детей и подростков

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАЛКВЕНС у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не изучались.

Капсулы лекарственного средства КАЛКВЕНС следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Меры предосторожности

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая явления с летальным исходом, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. Массивные кровотечения (кровотечения степени тяжести 3 и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3,6% пациентов, при этом у 0,1 % пациентов отмечены кровотечения с летальным исходом. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромботические лекарственные средства одновременно с лекарственным средством КАЛКВЕНС, риск развития кровотечений может быть повышен. В клинических испытаниях у 3% пациентов, принимавших лекарственное средство КАЛКВЕНС без одновременного приема антитромботических лекарственных средств, были зафиксированы сильные кровотечения. Одновременное назначение антитромботических лекарственных средств увеличило процент таких пациентов до 4,3%. Следует оценить соотношение риска и пользы при совместном применении антитромботических лекарственных средств и лекарственного средства КАЛКВЕНС.

Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо оценивать соотношение пользы и риска прекращения приема лекарственного средства КАЛКВЕНС в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от вида типа операции и риска развития кровотечения.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая события с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. У пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактики.

Инфекции степени тяжести 3 и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частым инфекционным заболеванием степени тяжести 3 и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения степени тяжести 3 и 4, которая развивается на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. Во время лечения следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии принятой практикой.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака (кроме рака кожи) были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию лекарственным средством КАЛКВЕНС. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, зафиксированный у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия и трепетание предсердий

Мерцание и трепетание предсердий степени тяжести 3 было отмечено у 1% пациентов, мерцание и трепетание предсердий степени тяжести 1 или 2 было отмечено у 3% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию лекарственным средством КАЛКВЕНС (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания и трепетания предсердий (таких как сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и, при необходимости, проводить электрокардиографию

Применение у пациентов пожилого возраста

Из 1040 пациентов, получавших лекарственное средство КАЛКВЕНС в виде монотерапии в рамках клинических исследований, 41% были в возрасте ≥65 лет и до 75 лет, 22% — в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте ≥65 лет не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности данного лекарственного средства по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Применение у детей и подростков

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАЛКВЕНС у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не изучались.

Влияние на лабораторные показатели

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Акалабрутиниб – это низкомолекулярный
ингибитор тирозинкиназы Брутона (Bruton’s tyrosine kinase, ВТК).
Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с
цистеиновым остатком в активном центре ВТК, что приводит к ингибированию
ферментативной активности ВТК. ВТК является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего
В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов
посредством ВТК способствует пролиферации В-лимфоцитов и необходима для
клеточной миграции, хемотаксиса и адгезии. В доклинических исследованиях
акалабрутиниб ингибировал опосредованную ВТК активацию нисходящих сигнальных
белков CD86 и CD69, подавлял пролиферацию и выживание злокачественных
В-лимфоцитов и угнетал рост опухоли на модели ксенографтов у мышей.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными
лимфопролиферативными заболеваниями, при терапии в дозе 100 мг дважды в сутки,
медиана устойчивого связывания ВТК ≥95% в периферической крови сохранялась
более 12 часов, что приводило к инактивации ВТК на протяжении рекомендуемого
интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние лекарственного средства на
интервал QT изучалось в рандомизированном, двойном слепом исследовании с
плацебо и активным контролем, с четырьмя перекрестами. В исследовании принимали
участие 48 здоровых добровольцев. Однократное назначение акалабрутиниба в дозе,
в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к
клинически значимому удлинению интервала QTc (т.е. длительность интервала
не превышала 10 мс).

Клинические исследования

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Безопасность и эффективность
лекарственного средства КАЛКВЕНС в лечении МКЛ были изучены в открытом,
мультицентровом исследовании фазы 2 с одной группой испытуемых (ACE-LY-004). В исследовании принимали
участие 124 ранее леченых пациента. Все пациенты принимали лекарственное
средство КАЛКВЕНС перорально в дозе 100 мг два раза в сутки до прогрессирования
заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследовании не принимали
участие пациенты, ранее принимавшие ингибиторы ВТК.

Первичной конечной точкой являлся
оцениваемый исследователей общий коэффициент ответов (ORR) по классификации Лугано для неходжкинской лимфомы (NHL). Продолжительность ответа (DoR) также подвергалась оценке. Результаты
оценки эффективности приведены в Таблице 11.

Средний возраст пациентов составлял
68 лет (диапазон от 42 до 90 лет), в исследовании принимали участие 79,8%
пациентов мужского пола, 74,2% пациентов принадлежали к европеоидной расе. На
исходном уровне 92,8% пациентов имели статус по шкале ECOG 0 или 1. Медианное время
после постановки диагноза составляло 46,3 месяца, а среднее количество предшествующих
курсов терапии составляло 2 (диапазон от 1 до 5), в том числе 17,7% пациентов с
предыдущей трансплантацией стволовых клеток. Наиболее частые предыдущие режимы
терапии: на основе CHOP (51,6%) и ARA-C (33,9%). На исходном уровне
37,1% пациентов имели как минимум одну опухоль с наибольшим диаметром >5 см,
72,6% пациентов имели опухоль с вовлечением лимфоузлов, в том числе 50,8% — с
вовлечением костного мозга. Баллы по упрощенной шкале MIPI (включает оценку возраста,
балл по шкале ECOG и содержание лактатдегидрогеназы и лейкоцитов на исходном
уровне) были средними у 43,5% пациентов и высокими у 16,9% пациентов. Медианная
интенсивность дозы составляла 98,5%.

Таблица 11. Результаты оценки
эффективности у пациентов с МКЛ в исследовании АСЕ- LY-004

	Оценка исследователя, N=124	Оценка независимого экспертного совета (IRC), N=124
n (%) (95% CI*)	n (%) (95% CI*)
Общий коэффициент ответов (ORR)a
Общий коэффициент ответов	100 (80,6%) (72,6, 87,2)	99 (79,8%) (71,7, 86,5)
Полный ответ	49 (39,5%) (30,9,48,7)	49 (39,5%) (30,9, 48,7)
Частичный ответ	51 (41,1%) (32,4, 50,3)	50 (40,3%) (31,6, 49,5)
Стабилизация заболевания	11 (8,9%) (4,5,15,3)	9 (7,3%) (3,4, 13,3)
Прогрессирование заболевания	10 (8,1%) (3,9,14,3)	11 (8,9%) (4,9,15,3)
Не поддается оценке§	3 (2,4%) (0,5, 6,9)	5 (4,0%) (1,3, 9,2)
Продолжительность ответа (DoR)
Медиана (месяцы)	NR [от 1+ до 20+]	NR [от 1+ до 20+]
Продолжительность ответа (DOR) в определенных временных точках
12-месячная оценка (%) (95% CI)	72.1 (61,6, 80,2)	72.3 (61,9, 80,2)
18-месячная оценка (%) (95% CI)	63.3 (49,4, 74,3)	56.0(38,2, 70,6)

^а*По
классификации 2014 Лугано.

СI=Доверительный
интервал; NR = Не достигнуто

^*95%-ый биномиальный доверительный интервал.

^§ Включаются субъекты исследования без проведенной
адекватной оценки течения заболевания после исходного уровня

Лимфоцитоз

После начала приема лекарственного
средства КАЛКВЕНС наблюдалось временное повышение содержания лимфоцитов
(абсолютное количество лимфоцитов (ALC) увеличивалось
до >50% от исходного уровня, достигая значения >5×10⁹ после исходного уровня) лимфоцитоза составляло
1,1 неделю, а средняя продолжительность лимфоцитоза — 6,7 недель.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Пациенты
с ранее нелеченым ХЛЛ

В рандомизированном, открытом, мультицентровом исследовании
фазы 3 (ELEVATE-TN) с
участием 535 пациентов изучались безопасность и эффективность лекарственного
средства в отношении ранее нелеченного ХЛЛ. Пациентам назначали лекарственное
средство КАЛКВЕНС одновременно с обинитузумабом, лекарственное средство
КАЛКВЕНС в виде монотерапии или одновременный прием обинитузумаба и
хлорамбуцила. В исследование ELEVATE-TN включались пациенты в
возрасте 65 лет и старше, а также пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими
медицинскими патологиями. По условиям исследования пациенты могли принимать
антитромботические лекарственные средства за исключением варфарина или
антагонистов витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три
группы со следующими схемами лечения:
— Лекарственное средство
КАЛКВЕНС одновременно с обинитузумабом (Калквенс+G): лекарственное средство КАЛКВЕНС в дозе 100 мг назначали два
раза в сутки, начиная с Дня 1 Цикла 1 до прогрессирования заболевания или развития
неприемлемой токсичности. Обинитузумаб назначали, начиная с Дня 1 Цикла 2 в
течение 6 циклов максимально. Обинитузумаб в дозе 1000 мг назначали в День 1 и
День 2 (100 мг в День 1 и 900 мг в День 2), День 8 и День 15 Цикла 2, затем
назначали дозу 1000 мг в День 1 Циклов с 3 по 7. Продолжительность каждого цикла
составляла 28 дней.
— Лекарственное средство
КАЛКВЕНС в виде монотерапии: лекарственное средство КАЛКВЕНС в дозе 100 мг
назначали два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой
токсичности.
— Одновременный прием обинитузумаба
и хлорамбуцила (GClb): обинитузумаб и хлорамбуцил
назначали в течение 6 циклов максимально. Обинитузумаб в дозе 1000 мг назначали
в День 1 и День 2 (100 мг в День 1 и 900 мг в День 2), День 8 и День 15 Цикла
1, затем назначали дозу 1000 мг в День 1 Циклов со 2 по 6. Хлорамбуцил в дозе
0,5 мг/кг назначали в День 1 и День 15 Циклов с 1 по 6. Продолжительность
каждого цикла составляла 28 дней.

Пациентов стратифицировали по статусу делеции 17р (наличие либо
отсутствие), статусу по шкале ECOG (0/1 либо 2) и географическому
региону (Северная Америка / Восточная Европа либо иной регион). После
подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов были рандомизированы в
группу GClb с перекрестом в группу монотерапии лекарственным средством
КАЛКВЕНС. В Таблице 12 приведены демографические данные исходного уровня, а
также характеристики заболевания в популяции субъектов исследования.

Таблица 12. Характеристики исходного
уровня у пациентов с ранее нелеченым ХЛЛ в исследовании ELEVATE-TN

Характеристика	Лекарственное средство КАЛКЕНС плюс Обинитузумаб N=179	Монотерапия лекарственным средством КАЛКВЕНС N=179	Обинитузумаб плюс Хлорамбуцил N=177
Возраст в годах; среднее значение (диапазон)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Пациенты мужского пола; %	62	62	59,9
Пациенты европеоидной расы; %	91,6	95	93,2
Статус по шкале ECOG 0-1; %	94,4	92,2	94,4
Медианное время после постановки диагноза (месяцы)	30,5	24,4	30,7
Генерализованная лимфаденопатия с лимфоузлами ≥5 см; %	25,7	38	31,1
Цитогенетика/категория FISH; %
17 р делеция	9,5	8,9	9
11 q делеция	17,3	17,3	18,6
ТР53 мутация	11,7	10,6	11,9
Немутированный ген IGHV	57,5	66,5	65,5
Комплексный кариотип (>3 аномалий)	16,2	17,3	18,1
Стадии по Rai; %
0	1,7	0	0,6
I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

Первичной конечной точкой являлась выживаемость без
прогрессирования (PFS) пациентов в группе Калквенс+G по сравнению с пациентами в группе GClb по оценке независимого экспертного совета (IRC) в соответствии с критериями,
предложенными Международной рабочей группой по хроническому лимфолейкозу (IWCLL) 2008 г., а также с учетом пояснений,
касающихся лимфоцитоза, обусловленного лечением (Cheson 2012). Проведенный независимым экспертным советом анализ
выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) за период последующего наблюдения, равный в среднем 28,3
месяца, выявил 90%-ное статистически достоверное снижение риска
прогрессирования заболевания, а также снижение риска летальных исходов ранее
нелеченых пациентов с ХЛЛ в группе Калквенс+G по сравнению с группой GClb. На момент проведения анализа
медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной группе, при этом было
зарегистрировано 37 летальных исходов: 9 (5%) в группе Калквенс+G, 11 (6,1%) в группе монотерапии
лекарственным средством КАЛКВЕНС и 17 (9,6%) в группе GClb. Результаты оценки
эффективности приведены в Таблице 13. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без
прогрессирования заболевания приведена на Рисунке 1.

Таблица 13. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ
в исследовании ELEVATE-TN

	Лекарственное средство КАЛКЕНС плюс Обинитузумаб N=179	Монотерапия лекарственным средством КАЛКВЕНС N=179	Обинитузумаб плюс Хлорамбуцил N=177
Выживаемость без прогрессирования*
Число событий (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Число летальных исходов (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Медианна (95% CI), месяцы	NR	NR (34, 2, NR)	22,6 (20,2, 27,6)
Значение HR § (95% CI)	0,10 (0,06, 0,17)	0,20 (0,13, 0,30)	—
Р- значение	<0,0001	<0,0001	—
24-месячная оценка, % (95% CI)	92,7 (87,4, 95,8)	87,3 (80,9, 91,7)	46,7 (38,5, 54,6)
Общий коэффициент ответов (ORR)* (CR + Cri + nPR + PR)
ORR, n (%) (95% CI)	168 (93,9) (89,3, 96,5)	153 (85,5) (79,6, 89,9)	139 (78,5) (71,9, 83,9)
P-значение	<0,0001	0,0763	—
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6%)	2 (1,1%)	3 (1,7%)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)
PRL, n (%)	0	2 (1,1)	0
SD, n (%)	4 (2,2)	8 (4,5)	15 (8,5)
PD, n (%)	0	3 (1,7)	0
Не поддается оценке, n (%)	0	1 (0,6)	8 (4,5)
Неизвестно, n (%)	6 (3,4)	12 (6,7)	12 (6,8)

CI= доверительный интервал; HR= отношение рисков; NR= не достигнуто; CR= полный ответ; CRi= полный ответ с неполным
восстановлением количества кровяных телец; nPR= нодулярный частичный ответ;
PR= частичный
ответ; PRL= частичный ответ (PR) с лимфоцитозом; SD= стабилизация заболевания; PD= прогрессирование
заболевания

⃰ по оценке независимого экспертного совета

^§ на основании страцифицированной регрессионной модели
пропорциональных рисков Кокса

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без
прогрессирования заболевания пациентов с ХЛЛ (популяция с назначенным лечением/ITT) по результатам оценки
независимого экспертного совета (данные исследования ELEVANTE-TN)

Количество пациентов, подверженных риску
Месяц	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39
Калквенс	179	166	161	157	153	150	148	147	103	94	43	40	4	3
Калквенс+ G	179	176	170	168	163	160	159	155	109	104	46	41	4	2
GCIb	177	162	157	151	136	113	102	86	46	41	13	13	3	2

Результаты определения
выживаемости без прогрессирования заболевания для группы монотерапии
лекарственным средством КАЛКВЕНС и в комбинации с обинитузумабом согласовались
между собой в подгруппах, характеризующихся высоким риском. В популяции ХЛЛ
высокой степени риска (делеция 17р, делеция 11q, мутация ТР53 и немутированный ген IGHV), отношение рисков при расчете
выживаемости без прогрессирования заболевания для монотерапии лекарственным
средством КАЛКВЕНС или в комбинации с обинитузумабом по отношению к комбинации
обинитузумаб плюс хлорамбуцил составляло 0,08 [95% ДИ (0,04, 0,15)] и 0,15 [95%
ДИ (0,09, 0,25)], соответственно.

Пациенты
с ХЛЛ, ранее получившие как минимум один курс терапии

В рандомизированном, открытом, мультицентровом исследовании
фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов с
рефрактерным ХЛЛ, которые ранее получали как минимум один курс терапии, были
изучены безопасность и эффективность лекарственного средства КАЛКВЕНС.
Пациентам назначали лекарственное средство КАЛКВЕНС в виде монотерапии либо
одну из следующих комбинаций на выбор исследователя: иделалисиб плюс ритуксимаб
или бендамустин плюс ритуксимаб. По условиям исследования пациенты могли
принимать антитромботические лекарственные средства за исключением варфарина
или антагонистов витамина К.

Пациенты
были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы со следующими схемами
лечения:
— Лекарственное средство
КАЛКВЕНС в виде монотерапии: Лекарственное средство КАЛКВЕНС в дозе 100 мг
назначали два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития
неприемлемой токсичности.
Или
— На выбор исследователя:
— Иделалисиб в дозе 150 мг два
раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности
в комбинации с ≤8 инфузиями ритуксимаба (375 мг/м²/500 мг/м²)
в День 1 каждого 28-дневного цикла — на протяжении максимум 6 циклов.
— Бендамустин в дозе 70 мг/м²
(в День 1 или День 2 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом
(375 мг/м²/500 мг/м²) в День 1 каждого 28-дневного цикла
— на протяжении максимум 6 циклов.

Пациентов стратифицировали по статусу делеции 17р (наличие
либо отсутствие), статусу по шкале ECOG (0/1 либо 2) и количеству
предшествующих курсов лечения (от 1 до 3 либо ≥4). После подтверждения
прогрессирования заболевания 35 пациентов были рандомизированы на выбор
исследователя либо в группу иделалисиб плюс ритуксимаб, либо в группу
бендамустин плюс ритуксимаб с перекрестом в группу лекарственное средство
КАЛКВЕНС в виде монотерапии. В Таблице 14 приведены демографические данные исходного
уровня, а также характеристики заболевания в популяции субъектов исследования.

Таблица 14. Характеристики исходного уровня у пациентов с ХЛЛ
в исследовании(ASCEND)

Характеристики	Монотерапия лекарственным средством КАЛКВЕНС N=155	Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб, на выбор исследователя, N=155
Возраст в годах; среднее значение (диапазон)	68 (32-89)	67 (34-90)
Пациенты мужского пола; %	69,7	64,5
Пациенты европеоидной расы; %	93,5	91,0
Статус по шкале ECOG; %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Медианное время после постановки диагноза (месяцы)	85,3	79,0
Генерализованная лимфаденопатия с узлами >5 сm; %	49,0	48,4
Среднее число предшествующих курсов лечения ХЛЛ (диапазон)	1 (1-8)	2(1-10)
Число предшествующих курсов лечения ХЛЛ; %
1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
>4	10,3	11,6
Цитогенетика/категория FISH; %
17р делеция	18,1	13,5
11q деления	25,2	28,4
ТР53 мутация	25,2	21,9
Немутированный ген IGHV	76,1	80,6
Комплексный кариотип (>3 аномалий)	32,3	29,7
Стадии по Rai; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Первичной конечной точкой являлась
выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов
по оценке независимого экспертного совета (IRC) в соответствии с критериями, предложенными Международной
рабочей группой по хроническому лимфолейкозу (IWCLL) 2008 г., с учетом пояснений, касающихся лимфоцитоза,
обусловленного лечением (Cheson 2012). Проведенный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания
(PFS) за период последующего наблюдения,
равный в среднем 16,1 месяцев, выявил 69%-ное статистически достоверное
снижение риска прогрессирования заболевания, а также снижение риска летальных
исходов в группе, принимавшей лекарственное средство КАЛКВЕНС в виде
монотерапии. На момент проведения анализа медиана общей выживаемости не была достигнута
ни в одной группе, при этом было зарегистрировано 33 летальных исхода: 15
(9,7%) в группе, принимавшей лекарственное средство КАЛКВЕНС в виде монотерпии,
18 (11,6%) в группах иделалисиб плюс ритуксимаб или бендамустин плюс
ритуксимаб, на выбор исследователя. Результаты оценки эффективности приведены в
Таблице 15. Кривая Каплана- Мейера выживаемости без прогрессирования
заболевания приведена на Рисунке 2.

Таблица 15. Результаты оценки эффективности
у пациентов с ХЛЛ в исследовании ASCEND

	Монотерапия лекарственным средством КАЛКВЕНС, N=155	Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб, на выбор исследователя, N=155
Выживаемость без прогрессирования *
Число событий (%)	27(17,4)	68 (43,9)
РD, n(%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Число летальных исходов (%)	8 (5,2)	9(5,8)
Медиана (95% CI), месяцы	NR	16,5(14,0, 17,1)
Значение HR§ (95% CI)	0б31 (0,20, 0,49)
Р-значение	<0,0001
15-месячная оценка, % (95% CI)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4, 63,5)
Общий коэффициент ответов (ORR) * (CR + CRi + nPR + PR)
ОRR, n (%)	126(81,3)	117(75,5)
(95% CI)	(74,4, 8,6)	(68,1, 81,6)
Р-значение	0,2248	—
CR, n (%)	0	2(1,3)
РR, n (%)	126 (81,3)	115(74,2)
PRL, n (%)	11 (7,1)	3 (1,9)
SD, n (%)	9(5,8)	12 (7,7)
PD, n (%)	2(1,3)	1 (0,6)
Неизвестно, n (%)	7(4,5)	22 (14,2)
Продолжительность ответа (DoR)
Медиана (95% CI), месяцы	NR	13,6 (11,9, NR)

С1=доверительный интервал; НR=отношение рисков; NR=нe достигнуто; СR=полный ответ; РR=частичный ответ; РRL=частичный ответ (PR) с лимфоцитозом; SD=стабилизация заболевания; PD= прогрессирование
заболевания

*по оценке независимого
экспертного совета

^§ На основании стратифицированной
регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса

Рисунок 2. Кривая
Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания пациентов с ХЛЛ
(популяция с назначенным лечением/ITT) по результатам оценки независимого экспертного совета (данные
исследования ASCEND.

Количество пациентов, подверженных риску
Месяц	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Калквенс	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Схема на выбор исследователя	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

Фармакокинетические
свойства

Фармакокинетика акалабрутиниба
и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием
здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными
заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетика носит
дозозависимый характер, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862
практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики,
фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с
различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не
различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в
том числе, мантийноклеточной лимфомой, МКЛ, и хроническим лимфоцитарным
лейкозом, ХЛЛ) геометрическое среднее суточной площади под кривой зависимости концентрации
в плазме от времени (AUC_24ч) для акалабрутиниба и АСР-5862
составило 1893 нг х ч/мл и 4091 нг х ч/мл, а максимальная концентрация
акалабрутиниба в плазме (С_mах) — 466 нг/мл и 420 нг/мл,
соответственно, при приеме лекарственного средства в рекомендуемой дозе 100 мг
2 раза в сутки.

Абсорбция

Медиана времени до достижения
максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (Т_max) составила 0,75 ч и 1,0 ч,
соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства КАЛКВЕНС
составила 25%.

Распределение

Уровень
обратимого связывания с белками плазмы крови человека составил 97,5% для
акалабрутиниба и 98,6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и
плазме in vitro составляло 0,8 для акалабрутиниба и
0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном
состоянии (Vss) — приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно
подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3А и в
меньшей степени — посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида. АСР-5862
является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение
площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) которого приблизительно в 2-3 раза
выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует
ВТК, чем акалабрутиниб.

Акалабрутиниб
может конкурировать с субстратами BCRP в кишечнике, при этом АСР-5852
может ингибировать МАТЕ1 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Взаимодействие
с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия»).
Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь
100 мг акалабрутиниба средний период полувыведения (t _1/2) для акалабрутиниба составил
0,9 (от 0,6 до 2,8) часов, для АСР-5862 — 6,9 (от 2,7 до 9,1) часов. Средний
установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч,
соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у
здоровых добровольцев и пациентов были зафиксированы схожие фармакокинетические
параметры.

При однократном приеме здоровыми
добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С,
84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% — через почки, и менее 2%
выводилось в неизмененном виде через кишечник и через почки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста, расовой принадлежности и массы тела

По
данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст (от 32 до 90 лет),
пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела
(от 40 до 149 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику
акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек

Акалабрутиниб подвергается минимальному
метаболизму в почках. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не
было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при
сравнении данных 543 пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной
степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30
мл/мин/1,73м², определенная по формуле MDRD/Modification of Diet in Renal Disease). Фармакокинетика акалабрутиниба не
изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29
<мл/мин/1,73м²), а также с нарушением функции почек, требующим
проведения диализа.

Пациенты с нарушением функции
печени

Акалабрутиниб
подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению
фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с
нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью),
умеренной степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой
степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1,9,
1,5 и 5,3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией
печени n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа,
не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции
печени легкой степени тяжести (n=79) или умеренной степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина
1,5-3 х ВГН при любой активности аспартатаминотрансферазы, ACT) по
сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего
билирубина и активность ACT в пределах ВГН).

Исследования
лекарственного взаимодействия

Влияние ингибиторов CYP3A на фармакокинетику
акалабрутиниба

При совместном применении с сильным
ингибитором изофермента цитохрома CYP3А (200 мг итраконазола 1 раз
в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами значение С_mах акалабрутиниба увеличивалась в 3,7
раз, а значение AUC — в 5,1 раз.

При использовании
физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) для моделирования
взаимодействия акалабрутиниба с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A умеренной силы действия (эритромицин, флуконазол, дилтиазем)
было показано, что совместное применение этих лекарственных средств увеличивало
значения С_mах и AUC акалабрутиниба в 2-3 раза
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия»).

Влияние индукторов CYP3A на фармакокинетику
акалабрутиниба

При совместном применении
акалабрутиниба с сильным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) у
здоровых добровольцев С_mах акалабрутиниба снижалась на 68%, a AUC — на 77% (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами и иные формы взаимодействия»).

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба
уменьшается с увеличением значения pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба
с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшало значение AUC акалабрутиниба на 53% у
здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонной помпы (40
мг омепразола в течение 5 дней) уменьшало значение AUC акалабрутиниба на 43% (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы
взаимодействия»).

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность

Акалабрутиниб
не обладал мутагенной активностью в ходе проведения анализа бактериальной
обратной мутации (AMES) in vitro. Кластогенная токсичность в анализах хромосомных аберраций на
человеческих лимфоцитах in vitro, а также в микроядерных тестах
костного мозга крысы in vivo на выявлена не была.

Канцерогенность

Исследований канцерогенности с
использованием акалабрутиниба не проводилось.