Кеппра® (250 мг)
МНН: Леветирацетам
Производитель: ЮСБ Фарма С. А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Levetiracetam
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№014389
Информация о регистрации в РК:
12.11.2019 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
102 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Кеппра®
- Международное непатентованное название
Леветирацетам
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг, 1000 мг
Состав
активное вещество – леветирацетам 250 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол 6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
состав оболочки Опадрай 85F20694 голубой: краситель FD&C голубой №2/индигокармин алюминиевый лак (E132), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный; тальк, титана диоксид (E171).
- Одна таблетка 500 мг содержит
активное вещество — леветирацетам 500 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол 6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
состав оболочки Опадрай 85F32004 желтый: железа оксид желтый (E172), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный; тальк, титана диоксид (E171).
Одна таблетка 1000 мг содержит
активное вещество – леветирацетам 1000 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол 6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
состав оболочки Опадрай 85 F 18422 белый: макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный; тальк, титана диоксид (E171).
Описание
Таблетки 250 мг
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской для разлома, выдавленной надписью «ucb» и цифрой «250» на одной стороне таблетки
Таблетки 500 мг
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской для разлома, выдавленной надписью «ucb» и цифрой «500» на одной стороне таблетки
Таблетки 1000 мг
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской для разлома, выдавленной надписью «ucb» и цифрой «1000» на одной стороне таблетки
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Леветирацетам.
Фармакологические свойства
Всасывание
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Всасывание полное и носит линейный характер, что позволяет предсказать концентрации препарата в сыворотке на основании принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и приема пищи. Биодоступность составляет около 100 %. Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) достигается через 1,3 часа после перорального применения дозы 1000 мг и составляет 31 мкг/мл; после повторной дозы – 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 дня, концентрация составляет 270 нг/мл; после повторного применения дозы 1000 мг – 308 нг/мл. Постоянные концентрации достигаются через 2 дня при применении дважды в сутки.
Фармакокинетика леветирацетама у детей имеет линейный характер в интервале доз 20–60 мг/кг/день; Cmax достигается через 0,5-1 ч.
Распределение
Степень связывания леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 0,5-0,7 л/кг, что аналогично общему объему жидкости организма.
Метаболизм
Леветирацетам не метаболизируется экстенсивно в человеческом организме. Основным механизмом метаболизма (24 %) является ферментный гидролиз ацетамидной группы, метаболиты которого обнаруживаются в большинстве тканей, включая кровяные тельца. Образование основного, фармакологически неактивного метаболита (ucb L057), происходит без участия цитохрома Р450 печени.
In vitro леветирацетам и его первичные метаболиты не подавляются изоформами цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), глюкуронидтрансферазами (UGT1A1, UGT1A6) и эпоксид гидроксилазой. Леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.
В клеточной культуре гепатоцитов леветирацетам не имеет или имеет очень низкую степень влияния на CYP2B6 и CYP3A4. Не ожидается значительного взаимодействия между леветирацетамом и оральными контрацептивами, варфарином и дигоксином. Таким образом, взаимодействие леветирацетама с другими субстанциями маловероятно.
Выведение
Период полувыведения (T½) у взрослых составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима применения. Средний системный клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками. Выделение с фекалиями составляет около 0.3 % от принятой дозы. Кумулятивное выведение леветирацетама и его первичных метаболитов с мочой составляет 24-66 % от принятой дозы, преимущественно в течение первых 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно.
Не наблюдается изменений клиренса после повторного приема.
Пол, раса
Пол и раса не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов T½ возрастает на 40 % (до 10–11 ч), что связано с ухудшением почечных функций у пациентов этой группы.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушениями функций почек клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбирать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. У взрослых с почечной недостаточностью на терминальной стадии T½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа — во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа выводится до 51 % леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с незначительными или умеренными нарушениями функции печени значительных изменений клиренса леветирацетама не наблюдается. В большинстве случаев при тяжелых нарушениях функции печени и сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается на 50 %, в основном, из-за сопутствующего ухудшения почечного клиренса.
Дети
T½ у детей (от 6 до 12 лет) после перорального применения разовой дозы 20 мг/кг составляет около 5-6 часов. Системный клиренс у детей приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых и напрямую зависит от массы тела. После повторного приема внутрь препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) детьми с эпилепсией (от 6 до 12 лет), леветирацетам быстро всасывается. Пик концентрации в плазме наблюдается от 0,5 до 1,0 часа после приема препарата. Наблюдалось линейное и дозо-пропорциональное повышение пика концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составляет примерно 5 часов. Очевидный клиренс составил 1,1 мл/мин/кг.
- Фармакодинамика
Леветирацетам, действующее вещество препарата Кеппра®, представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида), отличающееся от известных противоэпилептических препаратов по структуре. Механизм действия леветирацетама изучен не полностью, но очевидно отличается от механизмов действия существующих противоэпилептических средств.
Данные исследований in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не влияет на основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.
В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на концентрацию ионов Ca2+ в нейронах, частично препятствуя току ионов Ca2+ через каналы N-типа и подавляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ток через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, подавляемый действием цинка и β-карболинов.
Показания к применению
В качестве монотерапии при лечении:
-
парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков от 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией
В качестве вспомогательной терапии при лечении:
-
парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей старше 1 года с эпилепсией
-
миоклонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
-
первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
У пациентов с затрудненным актом глотания возможно применение препарата в виде инъекций (взрослые и дети старше 4 лет).
Способ применения и дозы
Терапия может начинаться с внутривенного или перорального введения. Переход на иную форму введения должен осуществляться напрямую, без титрования дозы. Необходимо придерживаться общей суточной дозы и частоты введения. Таблетки препарата Кеппра® принимают перорально, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточным количеством жидкости.
- Монотерапия
-
Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с суточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (по ½ таблетки 500 мг 2 раза в день). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки). В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг каждые 2 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).
В качестве вспомогательной терапии
Взрослые и подростки от 18 лет и старше и подростки от 12 до 17 лет с массой тела 50 кг или более
Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на два приема (по 500 мг дважды в сутки). Данная доза должна назначаться в первый день курса.
В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата, доза может быть увеличена до 1500 мг, назначаемых дважды в сутки. Коррекцию дозы (уменьшение или увеличение) с шагом 500 мг дважды в день можно осуществлять каждые 2-4 недели.
Дети
Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.
Таблетированная форма препарата не предназначена для использования у детей младше 6 лет. Также таблетированная форма препарата не подходит для детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, испытывающим трудности с актом глотания, или тем, кому показано назначение дозы препарата менее 250 мг. Во всех перечисленных выше случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.
Монотерапия
Эффективность и безопасность Кеппры® у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена.
Вспомогательная терапия для детей и подростков с массой тела менее 50 кг
Начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела два раза в день. В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки. Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.
Рекомендации по дозировке для детей и подростков
Вес
Стартовая доза: 10 мг/кг два раза вдень
Максимальная доза: 30 мг/кг два раза в день
25 кг(1)
250 мг дважды в день
750 мг дважды в день
от 50 кг(2)
500 мг дважды в день
1500 мг дважды в день
(1)-детям до 25 кг или менее, начинать лечение следует леветирацетамом раствором для приема внутрь 100 мг/мл
(2)- дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.
Пожилые пациенты
Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью
Суточная доза должна быть индивидуализирована в соответствии со степенью почечной дисфункции.
Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.
Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:
[140 – возраст (годы)] × масса тела (кг)
КК (мл/мин) = ——————————————————
72 × сывороточный КК (мг/дл)
Клиренс креатинина у женщин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.
Коррекцию на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:
КК (мл/мин)
КК (мл/мин/1,73 м²) = —————————x 1,73
ППТпациента (м²)
Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек
Почечная недостаточность
КК (мл/мин)
(мл/мин/1,73 м²)
Схема дозирования
Нормальная функция почек
> 80
500-1500 мг дважды в день
Незначительная степень нарушения
50-79
500–1000 мг дважды в день
Умеренная степень нарушения
30-49
250–750 мг дважды в день
Тяжелая степень нарушения
< 30
250–500 мг дважды в день
Терминальная стадия – пациенты на диализе*
—
500–1000 мг один раз в день **
* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг
Печеночная недостаточность
При слабых и умеренных нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функций почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную дозу рекомендуется снизить на 50 %.
У детей с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности.
Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м2 у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):
Рост (см) х ks
КК (мл/мин/1,73 м²) =
Креатинин сыворотки (мг/дл)
Ks=0,55 в случае детей до 13 лет и подростков-девочек; в случае подростков-мальчиков ks=0,7.
Схема дозирования у детей и подростков с массой тела меньше 50 кг с нарушением функции почек
Стадия
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
Доза и частота применения
Дети и подростки с массой
тела менее 50 кг
Нормальная функция почек
> 80
10–30 мг/кг дважды в день
Незначительная степень нарушения
50-79
10–20 мг/кг дважды в день
Умеренная степень нарушения
30-49
5–15 мг/кг дважды в день
Тяжелая степень нарушения
< 30
5–10 мг/кг дважды в день
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе
—
10–20 мг/кг один раз в день (1) (2)
(1) В первый день применения леветирацетама рекомендуется прием нагрузочной дозы 15 мг/кг.
(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.
- Побочные действия
- Профиль побочных реакций основан на анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с охватом 3416 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были назофарингит, утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение.
-
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
Очень часто
— назофарингит
— сонливость
— головная боль
Часто
— анорексия (чаще при сопутствующем назначении с топираматом)
— депрессия, агрессия, беспокойство, бессонница, нервозность, раздражительность, эмоциональная лабильность/смена настроения,
— судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор
— вертиго
— кашель
— боль в области живота, диарея, диспепсия, тошнота, рвота
— сыпь
— астения/утомляемость
Нечасто
— лейкопения, тромбоцитопения
— снижение/увеличение массы тела
— попытки суицида, суицидальные мысли, психические расстройства, нарушение поведения, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/смена настроения, возбуждение
— амнезия, нарушение памяти, атаксия/нарушения координации, парестезии, расстройство внимания
— диплопия, нечеткость зрения
— патологические результаты печеночных проб
— алопеция (регрессия при отмене препарата), экзема, зуд
— мышечная слабость, миалгия
— травмы
Редко
— инфекции
— панцитопения (в некоторых случаях сопровождалась миелосупрессией костного мозга), нейтропения, агранулоцитоз
— лекарственные реакции в виде эозинофилии и системных реакций (DRESS)
— гипонатриемия
— суицид, патологическое мышление, расстройство личности,
— хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия
— панкреатит
— печеночная недостаточность, гепатит
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
При сравнении данных, полученных при лечении 645 детей в возрасте от 4 до 16 лет, было выявлено, что профиль побочных реакций между детьми и взрослыми аналогичен за исключением поведенческих и психических расстройств, которые встречаются с большей частотой у детей. У данной когорты следующие побочные реакции встречаются чаще, чем у взрослых: рвота, тревога, перемены настроения, лабильность, агрессия, атипичное поведение, летаргия.
Противопоказания
— гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому вспомогательному компоненту препарата
— детский возраст до 6 лет (рекомендуется применение препарата в виде раствора для приема внутрь)
— детский и подростковый возраст до 18 лет (для таблеток с дозой 250 мг)
- Лекарственные взаимодействия
- Противоэпилептические препараты
Леветирацетам не влияет на концентрацию известных противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, топирамат, габапентин и примидон).
Как и у взрослых, в детской популяции не наблюдалось значительного взаимодействия лекарственных препаратов при назначении препарата Кеппра® в дозе 60 мг/кг/сутки.
Оценка показателей фармакокинетики у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия препаратом Кеппра® при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с леветирацетамом. Тем не менее, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20 % выше, чем у детей, которые не принимали такие препараты. Коррекции дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства, сульфонамиды и метотрексат неизвестно.
Оральные контрацептивы, дигоксин и варфарин
Препарат Кеппра® в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).
Препарат Кеппра® в суточной дозе 2000 мг не влияет на фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Антациды
Нет данных о влиянии антацидов на процесс абсорбции леветирацетама.
Слабительные
При одновременном приеме с осмотическим слабительным макроголом – эффективность леветирацетама снижается, в связи с чем макрогол следует принимать за 1 час до или 1 час после приема препарата Кеппра®.
Пища и алкоголь
Прием пищи не влияет на степень всасывания леветирацетама, однако скорость всасывания несколько замедляется. Данные о взаимодействии препарата Кеппра® с алкоголем отсутствуют.
Особые указания
В соответствии с текущей клинической практикой, в случае необходимости отмены препарата ее необходимо производить постепенно (снижая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели.
Почечная или печеночная недостаточность
Назначение препарата Кеппра® пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функции почек перед началом терапии.
Депрессия/суицидальные мысли
Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя оценка риска увеличения данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов показала, что степень риска возрастает незначительно. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.
Дети
Таблетированная форма препарата Кеппра® не рекомендуется к применению у детей младше 6 лет.
Существующие данные о применении препарата у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.
Эффективность и безопасность леветирацетама у детей младше 1 года в качестве вспомогательной терапии при парциальных приступах с вторичной генерализацией или без нее не установлена.
Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве вспомогательной терапии у детей младше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией илис идиопатической генерализованной эпилепсией не установлена.
- Беременность и период лактации
- Фертильность
- Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.
- Беременность
- В постмаркетинговых проспективных регистрах описаны случаи применения препарата у беременных в первом триместре. Несмотря на то, что по результатам этих данных в целом не прослеживалось повышения частоты врожденных аномалий, тератогенный риск не может быть исключен. При одновременном назначении нескольких противоэпилептических препаратов повышается риск врожденных аномалий, в связи, с чем должна рассматриваться монотерапия.
- Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
Не рекомендуется применять препарат Кеппра® у беременных женщин и женщин детородного возраста, не применяющих методов контрацепции, за исключением случаев клинической необходимости.
Как и с другими противоэпилептическими препаратами, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама (снижение уровня в сыворотке крови). Наиболее выраженное снижение наблюдается в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации).
Женщины, получавшие леветирацетам во время беременности, должны быть обеспечены соответствующим клиническим обследованием. Перерывы в лечении противоэпилептическими средствами могут привести к обострению заболевания, что может повредить здоровью матери и плода.
Период лактации
Леветирацетам экскретируется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. Однако, если применение препарата Кеппра® кормящими матерями необходимо, следует провести оценку пользы и риска от приема/отмены препарата.
Препарат Кеппра® не рекомендуется во время периода лактации, если нет клинической необходимости.
- Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Влияние препарата Кеппра® на способность управлять автомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Однако, в связи с разной индивидуальной чувствительностью к препарату со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии или при увеличении доз, следует воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции.
Передозировка
Симптомы: сонливость, возбуждение, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение: в остром периоде – искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим применением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости обеспечивают симптоматическое лечение в клинике с применением гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама – 60 %, для его основного метаболита – 74 %).
- Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг, 1000 мг.
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги. По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после окончания срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ЮСБ Фарма С.А., Бельгия
Chemin du Foriest, B-1420 Braine l’Alleud, Belgium
Владелец регистрационного удостоверения
ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд., Великобритания
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, UK
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане
050059, г. Алматы, ул. Фурманова, 273
Номер телефона: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96
Номер факса: + 7 727 258 28 90
Адрес электронной почты: kaz.med@gsk.com
Утвержденную инструкцию по медицинскую применению также смотрите на сайте www.dari.kz
| 586268981477976660_ru.doc | 123 кб |
| 158337841477977818_kz.doc | 143 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Кеппра® (Keppra®)
💊 Состав препарата Кеппра®
✅ Применение препарата Кеппра®
Описание активных компонентов препарата
Кеппра®
(Keppra®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.03.18
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
N03AX14
(Леветирацетам)
Лекарственная форма
| Кеппра® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 30 или 60 шт. рег. №: П N014627/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Кеппра®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую — «250»; на изломе — однородные, белого цвета.
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, макрогол 6000, кремния диоксид, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: опадрай 85F20694 (краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171)).
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.
Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.
Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.
У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.
Фармакокинетика
Леветирацетам хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Леветирацетам имеет линейную фармакокинетику с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после повторного его введения. Независимый от времени фармакокинетический профиль был также подтвержден при в/в введении 1500 мг 2 раза/сут в течение 4 дней. Cmax после в/в однократного введения 1500 мг достигалась через 15 мин и составляла 51±19 мкг/мл.
После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.
После приема в дозе 1 г Cmax в плазме крови достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.
Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. Vd леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг. Равновесное состояние достигается через 2 сут при приеме 2 раза/сут.
Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
У взрослых T1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0.6 мл/мин/кг и 4.2 мл/мин/кг соответственно.
У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории больных. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Фармакокинетика леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 12 лет) носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут. Cmax достигается через 0.5-1 ч. T1/2 у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.
Показания активных веществ препарата
Кеппра®
В качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.
В составе дополнительной терапии при лечении: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 1 месяца (в соответствующей лекарственной форме для детского возраста) с эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь, в/в.
Лечение может быть начато как с приема внутрь, так и с в/в введения.
Переход от перорального к в/в введению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.
В зависимости от показаний и возраста пациента разовая доза — 250-750 мг. Кратность применения — 2 раза/сут.
У детей леветирацетам следует применять в соответствующей лекарственной форме в зависимости от возраста.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; редко — гипонатриемия.
Нарушения психики: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность, возбуждение; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог.
Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.
Со стороны сердца: редко — удлиненный интервал QT на ЭКГ.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, миалгия; редко — рабдомиолиз и увеличение уровня КФК в крови.
Общие расстройства: часто — астения/усталость, травмы, интоксикации и осложнения манипуляций; нечасто — случайные повреждения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, детский возраст до 1 месяца.
С осторожностью
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять леветирацетам при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, также как и других противоэпилептических препаратов. При беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в I триместре (до 60% от базовой концентрации в период, предшествующий беременности).
Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что вредно для как для матери, так и для плода.
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание в период лечения не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период лактации, то следует тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения относительно важности грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применения при заболеваниях печени в стадии декомпенсации.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять при почечной недостаточности.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 месяца.
Предназначен для применения у детей старше 1 месяца в соответствующей лекарственной форме.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.
Особые указания
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
В очень редких случаях применение леветирацетама сопровождалось острым поражением почек, развивающаяся начиная от нескольких дней до нескольких месяцев.
Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацитама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.
При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В мета-анализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен. Поэтому при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.
Ненормальное и агрессивное поведение: леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, следует изменять дозу в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.
Нарастание выраженности судорог: как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.
Удлинение интервала QT на ЭКГ: леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.
Использование в педиатрии
Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Леветирацетам оказывает минимальное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. В связи с возможными различиями индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов на фоне лечения может развиваться сонливость или другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих отработанных навыков, например, при управлении автотранспортом или при работе с механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что их способность к выполнению перечисленных задач не нарушена.
Лекарственное взаимодействие
Согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противосудорожными препаратами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.
Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сут), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.
При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Кепайра-Веро®
(ВЕРОФАРМ, Россия)
Кеппра®
(UCB Pharma, Бельгия)
Конвилепт®
(BELUPO, Pharmaceuticals & Cosmetics, Хорватия)
Леветинол®
(ГЕРОФАРМ, Россия)
Леветирацетам
(КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА, Россия)
Леветирацетам
(HETERO DRUGS Limited, Индия)
Леветирацетам
(АТОЛЛ, Россия)
Леветирацетам Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)
Леветирацетам-Акрихи…
(Pharmaceutical Works «POLPHARMA», Польша)
Леветирацетам-Алиум
(АЛИУМ, Россия)
Все аналоги
В/в капельно, в виде инфузии, в течение 15 мин.
Переход от перорального к внутривенному применению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.
Один флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 500 мг леветирацетама (100 мг/мл).
Суточную дозу делят на два введения в одинаковой дозе.
Перед применением концентрат необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл.
Инструкция по дозированию раствора
| Доза, мг | Объем препарата | Объем растворителя, мл | Время вливания, мин | Частота введения, раз в сутки | Суточная доза, мг/сут |
| 250 | 2,5 мл (половина ампулы 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 500 |
| 500 | 5 мл (1 ампула по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 1000 |
| 1000 | 10 мл (2 ампулы по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 2000 |
| 1500 | 15 мл (3 ампулы по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 3000 |
В качестве растворителей могут использоваться:
— 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;
— раствор Рингера лактатный для инъекций;
— 5% раствор декстрозы для инъекций.
Раствор сохраняет химическую стабильность при температуре 15–25 °C в течение 24 ч в пакетах из ПВХ.
Однако с точки зрения микробиологической чистоты препарат необходимо использовать непосредственно после разведения.
В случае необходимости допускается хранение раствора при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч при условии, если разбавление было произведено в асептических условиях. В этом случае ответственность за микробиологическую чистоту лежит на пользователе.
Не допускается использование препарата при изменении окраски раствора или появлении механических включений.
Монотерапия
Взрослые и подростки старше 16 лет. Лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 введения (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии
Дети от 4 до 11 лет и подростки 12–17 лет с массой тела до 50 кг. Лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 введения (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 10 мг/кг может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение.
Клинический опыт инфузионного применения леветирацетама в период, превышающий 4 дня, отсутствует.
Следует применять минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей (от 4 лет) и подростков (до 17 лет)
| Масса тела, кг | Начальная доза — 10 мг/кг, 2 раза в день | Максимальная доза — 30 мг/кг, 2 раза в день |
| 15 | 150 мг 2 раза в день | 450 мг 2 раза в день |
| 20 | 200 мг 2 раза в день | 600 мг 2 раза в день |
| 25 | 250 мг 2 раза в день | 750 мг 2 раза в день |
| от 50 | 500 мг 2 раза в день | 1500 мг 2 раза в день |
Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг. Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 введения (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Продолжительность курса лечения определяется врачом.
Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу делят на 2 приема в одинаковой дозе.
Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.
Таблетки не предназначены для детей младше 6 лет в связи с невозможностью правильного подбора дозы.
В случае раствора дозирование осуществляют с помощью мерного шприца, входящего в комплект препарата, номинальной вместимостью 10 мл (что соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 25 мг (что соответствует 0,25 мл). Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды (200 мл).
Дозирование раствора осуществляют с помощью мерных шприцов, входящих в комплект поставки препарата. Имеются шприцы номинальной вместимостью:
— 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) и с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей 4 лет и старше, подростков и взрослых;
— 3 мл (соответствует 300 мг) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей от 6 мес до 4 лет;
— 1 мл (соответствует 100 мг) и ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) для детей от 1 до 6 мес.
Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды или детской бутылочке.
Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца
1. Открыть флакон: для этого нажать на колпачок и повернуть его против часовой стрелки.
2. Вставить адаптер шприца в горлышко флакона, убедиться в хорошей фиксации, затем взять шприц и поместить его в адаптер.
3. Перевернуть флакон вверх дном.
4. Наполнить шприц небольшим количеством раствора, потянув поршень вниз, затем нажать на поршень вверх (для удаления пузырьков воздуха).
5. Потянув поршень, заполнить шприц раствором до деления, соответствующего количеству мл раствора назначенной врачом дозы.
6. Перевернуть флакон горлышком вверх и вытащить шприц из адаптера.
7. Содержимое шприца ввести в стакан с водой или детскую бутылочку, надавив на поршень до упора.
8. Выпить полностью все содержимое стакана (или детской бутылочки).
9. Промыть шприц водой.
10. Закрыть флакон пластиковой крышкой.
Монотерапия
Взрослые и подростки старше 16 лет. Начальная суточная доза — 500 мг в 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии
Дети от 1 до 6 мес. Начальная лечебная доза равна 7 мг/кг 2 раза в сутки. В зависимости от клинической эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует назначать минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей от 1 до 6 мес
| Масса тела, кг | Начальная доза — 7 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза — 21 мг/кг 2 раза в сутки |
| 4 | 28 мг (0,3 мл) 2 раза в сутки | 84 мг (0,85 мл) 2 раза в сутки |
| 5 | 35 мг (0,35 мл) 2 раза в сутки | 105 мг (1,05 мл) 2 раза в сутки |
| 7 | 49 мг (0,5 мл) 2 раза в сутки | 147 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки |
Дети от 6 мес до 11 лет и подростки от 12 до 17 лет с массой тела менее 50 кг. Лечение следует начинать с дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 20 мг/кг (по 10 мг/кг 2 раза в сутки) массы тела может осуществляться каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей (от 6 мес) и подростков (до 17 лет)
| Масса тела, кг | Начальная доза — 10 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза — 30 мг/кг 2 раза в сутки |
| 6* | 60 мг (0,6 мл) 2 раза в сутки | 180 мг (1,8 мл) 2 раза в сутки |
| 10* | 100 мг (1 мл) 2 раза в сутки | 300 мг (3 мл) 2 раза в сутки |
| 15* | 150 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки | 450 мг (4,5 мл) 2 раза в сутки |
| 20* | 200 мг (2 мл) 2 раза в сутки | 600 мг (6 мл) 2 раза в сутки |
| 25 | 250 мг 2 раза в сутки | 750 мг 2 раза в сутки |
| от 50** | 500 мг 2 раза в сутки | 1500 мг 2 раза в сутки |
* Детям с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать лечение с препарата Кеппра®, раствор для приема внутрь, 100 мг/мл.
** Дозировка для детей и подростков с массой тела более 50 кг такая же, как и у взрослых.
В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей с массой менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг, а также для пациентов, имеющих трудности при их проглатывании. В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.
Взрослые и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг. Начальная суточная доза — 1000 мг в 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина.
Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин=(140−возраст, годы)×масса тела, кг/72×Cl креатинина сыворотки, мг/дл
Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем клиренс креатинина корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2=Cl креатинина, мл/мин×1,73/ППТ объекта, м2
Коррекция дозы для взрослых
| Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования |
| Отсутствует (норма) | >80 | от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки |
| Легкая | 50–79 | от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки |
| Умеренная | 30–49 | от 250 до 750 мг 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | от 250 до 500 мг 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе) | — | от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки* |
* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.
Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков, детей и новорожденных, используя следующую формулу (формула Шварца):
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2=рост, см×ks/Cl креатинина сыворотки, мг/дл
ks=0,45 для детей до 1 года; ks=0,55 для детей младше 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков мужского пола.
Коррекция дозы для новорожденных, детей и подростков с массой тела менее 50 кг
| Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования | |
| от 1 до 6 мес | от 6 мес | ||
| Отсутствует (норма) | >80 | 7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Легкая | 50–79 | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 1 раз в сутки |
| Умеренная | 30–49 | 3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,105 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–10 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе) | — | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз в сутки* | 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг)1 раз в сутки** |
* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг). После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).
** В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг). После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью снижение клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.
 |
Способ применения и дозировка Кеппра таблетки 250мгВнутрь, независимо от приема пищи.Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.Таблетки не предназначены для детей младше 6 лет в связи с невозможностью правильного подбора дозы.Монотерапия: взрослым и подросткам с 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500мг, разделенной на 2 приема (по 250мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000мг (по 500мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000мг (по 1500мг 2 раза в сутки).В составе дополнительной терапии: взрослым и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000мг, разделенной на 2 приема (по 500мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000мг (по 1500мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.Детям с 6 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50кг лечение следует начинать с суточной дозы 20мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20мг/кг массы тела (по 10мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60мг/кг массы тела (по 30мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей весом менее 25кг, при назначении дозы менее 250мг, а также для пациентов, имеющих трудности при глотании.В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.Детям с массой тела более 50кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:КК (мл/мин) = [140 — возраст (годы)] масса тела (кг) / 72 КК сыворотки (мг/дл)Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:КК (мл/мин/1,73м2) = КК (мл/мин) / ППТ объекта (м2) 1,73.Корректировка дозы для взрослых: При почечной недостаточности в норме (КК более 80мл/мин) доза составит от 500 до 1500мг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности легкой степени (КК 50-79мл/мин) доза составит от 500 до 1000мг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-49мл/мин) доза составит от 250 до 750мг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30мл/мин) доза составит от 250 до 500мг 2 раза в сутки; терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) — доза составит от 500 до 1000мг 1 раз в сутки. После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750мг.Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.Клиренс креатинина (мл/мин/1,73м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца):КК (мл/мин/1,73м2) = Рост (см) ks / КК сыворот (мг/дл);ks=0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков мужского пола.Дозирование для детей и подростков весом менее 50кг с нарушением функции почек.При почечной недостаточности в норме (КК более 80мл/мин) доза составит 10-30мг/кг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности легкой степени (КК 50-79мл/мин) доза составит 10-20мг/кг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-49мл/мин) доза составит 5-15мг/кг 2 раза в сутки; при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30мл/мин) доза составит 5-10мг/кг 2 раза в сутки; терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) — доза составит 10-20мг/кг 1 раз в сутки (15мг/кг рекомендованная нагрузочная доза в первый день лечения; рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5-10мг/кг).Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина менее 60мл/мин/1,73м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%. Для детей младше 6 лет рекомендуемой лекарственной формой является раствор для приема внутрь.Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500мг каждые 2-4 недели (у взрослых и подростков весом больше чем 50кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10мг/кг массы тела 2 раза сутки каждые 2 недели.Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно.Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.Пациентам с заболеваниями почек и некомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений. |
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика: леветирацетам — активное вещество препарата Кеппра — является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин — ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.Механизм действия леветирацетама до конца не изучен. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N- типа и, снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.Фармакодинамические эффекты: леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом про-конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.Клиническая эффективность и безопасность: дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4-х лет с эпилепсией. Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, по применению 1000мг, 2000мг и 3000мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме постоянной дозы (12/14 недель) составила 27,7%, 31,6% и 41,3% у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000мг соответственно, и 12,6% у пациентов, принимавших плацебо.Педиатрическая популяция: эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включавшем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоянной дозе 60мг/кг/сутки (в два приема).44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. На фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4% пациентов не имели припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 7,2% — в течение, по крайней мере — 1 года.В плацебо контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте младше 6 месяцев.Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией: эффективность леветирацетама в монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с контролируемым высвобождением по 400-1200мг/сутки или леветирацетамом по 1000-3000мг/сутки, продолжительностью до 121 недели в зависимости от ответа.Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым высвобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2% (95% доверительный интервал: -7,8; 8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов на леветирацетаме и на карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно).В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).Дополнительная терапия для лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.В данном исследовании доза леветирацетам составляла 3000мг/сутки в два приема. 58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайне мере, 50% уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за неделю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21% пациентов — в течение, по крайней мере, одного года.Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией: эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000мг/сутки для взрослых и подростков или 60мг/кг/сутки для детей, разделенная на два приема.72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайне мере, 6 месяцев, и 31,5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайне мере, одного года.Фармакокинетика: не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток. Леветирацетам хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000мг и при однократном приеме составляет 31мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7л/кг.Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метаболическим путем (24% от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ucbL057 происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит ucbL057 является фармакологически неактивным.Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6% дозы. Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиометрическому превращению in vivo.В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основных изоформ цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), активности глюкуронилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 или вообще не изменял их активности. Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодействий с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероятность взаимодействия препарата Кеппра с другими препаратами, и наоборот, является маловероятной.Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1ч и не зависит от дозы, способа введения или частоты введения. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96мл/мин/кг. Основной путь выведения почками в среднем 95% от дозы (около 93% от дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет 0,3% от дозы.Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболита с мочой в первые 48 часов составляет 66% и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucbL057 составляет 0,6 и 4,2мл/мин/кг, соответственно, свидетельствуя о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнении к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина.У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%. Дети (4-12 лет): T1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше и находится в прямой зависимости от массы тела.После многократного перорального применения (доза от 20 до 60мг/кг/сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное, пропорциональное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составил около 5 часов. Кажущийся общий клиренс был равен 1,1мл/мин/кг. |
 |
Побочное действие Кеппра таблетки 250мгПредставленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10000).Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; редко — инфекцииНарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.Нарушения со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; редко — гипонатриемия. Нарушения психики: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечная слабость, миалгия; редко — рабдомиолиз и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови.Общие расстройства: часто — астения/усталость.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — случайные повреждения.Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга. Распространенность рабдомиолиза и увеличения уровня креатинфосфокиназы в крови существенно выше у пациентов из Японии, по сравнению с представителями других национальностей.Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты Кеппры у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что Кеппра не отличалась от плацебо (не уступала ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинированный Скрининг Памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.В результате анализа поведеческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Аченбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих препарат Кеппра. Однако пациенты, принимавшие Кеппру в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем. |
 |
Взаимодействие Кеппра таблетки 250мгПротивоэпилептические препараты: результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона) и эти противоэпилептические препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60мг/кг/сутки, отсутствуют.Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее, согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами, на 20% выше. Корректировки дозы не требуется.Пробенецид: показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500мг 4 раза/сутки), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.Метотрексат: при одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено, что снижается клиренс метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препаратов, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия: леветирацетам в суточной дозе 1000мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); а также не изменяет показатели эндокринной функции (лютеинизирующего гормона и прогестерона).Леветирацетам в суточной дозе 2000мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; и не меняет протромбиновое время.Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.Пища и алкоголь: пища не влияет на степень всасывания леветирацетама, но слегка уменьшает скорость всасывания.Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет. |
 |
Особые указанияНарушение функции почек: пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.Количество форменных элементов крови: случаи уменьшения количества кровяных телец (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацитама. Анализ крови, с подсчетом кровяных телец, рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.Суицид: при лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В метаанализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен.Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль признаков депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости проводить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.Педиатрическая ПОПУЛЯЦИЯ: имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы в период лечения (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость) необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. |
Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), частота неизвестна (из-за недостаточности данных).
Со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость, утомляемость, астения.
Часто: амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти. Постмаркеттговые сообщения (частота неизвестна): парестезии, хореоатетоз, дискинезия.
Со стороны психики
Часто: возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, переменчивость
настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления.
Постмаркеттговые сообщения (частота неизвестна): поведенческие расстройства, тревога, гневливость, спутанность сознания, галлюцинации, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.
Со стороны органа зрения Часто: диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны дыхательной системы
Часто: усиление кашля, назофарингит, инфекции
Со стороны пищеварительной системы
Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, повышение массы тела. Риск анорексии возрастает при одновременном приеме с топираматом. Постмаркетинговые сообщения (частота неизвестна): панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела, изменение функциональных проб печени.
Со стороны кожных покровов
Часто: кожная сыпь, экзема, зуд.
Постмаркетинговые сообщения (частота неизвестна): алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата), синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие
Часто: миалгия, вертиго, случайные повреждения.
Как показали исследования полученные данные у детей и подростков были схожи с данными, полученными у взрослых, за исключением побочных эффектов, которые влияют на поведение и психику. Они встречались чаще у детей, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет были рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), перепады настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1, 7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и сонливость (часто, 3,9%), чем в других возрастных группах или по всему профилю побочных эффектов.
При появлении побочных эффектов сообщите об этом лечащему врачу. Это касается всех возможных побочных эффектов, включая и таковые, не описанные в данном листке- вкладыше.