Китруда инструкция к применению взрослым

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Внутривенно (в/в), в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания»). Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или аналогичного набора. Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования, статус MSI-H или dMMR, не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

Доза. Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 нед или 400 мг каждые 6 нед, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым.

Пациентам с ПКР, получающим лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом, следует ознакомится с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 нед или более.

Для пациентов с раком эндометрия, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию препаратом Китруда® у пациентов с меланомой проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда®. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Китруда® для управления нежелательными реакциями в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонит Умеренная (2-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень), или рецидивирующая умеренная (2-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая (2-я или 3-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефрит Умеренная (2-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатии Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*.
Для пациентов с тяжелой (3-я степень) или жизнеугрожающей (4-я степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2-й степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда®
Иммуноопосредованный гепатит
В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы
Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз) Отменить лечение
У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2-я степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 нед Отменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции, или синдром Стивенса-Джонсона (ССД), или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Тяжелые кожные реакции (3-я степень) или подозрение на ССД или ТЭН Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелые кожные реакции (4-я степень) или подтвержденный ССД или ТЭН Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции В зависимости от тяжести и типа реакции (2-я или 3-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелый или жизнеугрожающий (3-я или 4-я степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре Отменить лечение
Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень) Отменить лечение
Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Отменить лечение

Примечание. Оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

*При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед или, если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом  Китруда®должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4-й степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом:

— если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба;

— если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда® в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Способ применения

Препарат Китруда® следует вводить внутривенно, в виде инфузии, в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор препарата Китруда® не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или прекращения использования препарата Китруда® (см. ниже Описание некоторых нежелательных реакций).

Безопасность пембролизумаба при применении в монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 5884 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия) НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед, 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена их частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,3 мес (диапазон от 1 дня до 31 мес) и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (20%), и диарея (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 1067 пациента с НМРЛ или плоскоклеточным РГШ (ПРГШ) в режимах дозирования 200 мг, 2 или 10 мг/кг каждые 3 нед. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (50%), тошнота (50%), усталость (37%), запор (35%), диарея (30%), нейтропения (30%), снижение аппетита (28%) и рвота (25%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степеней тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ПКР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 нед и 5 мг акситиниба 2 раза в день. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение АД (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при монотерапии сунитинибом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с ленватинибом изучалась у 94 пациентов с раком эндометрия в режиме дозирования пембролизумаба 200 мг каждые 3 нед и ленватиниба 20 мг перорально 1 раз в сутки до развития признаков неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, установленных исследователем. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение артериального давления (64%), диарея (63%), усталость (54%), снижение аппетита (51%), гипотиреоз (49%), тошнота (48%), рвота (39%), стоматит (36%), снижение веса (36%), артралгия (33%), головная боль (33%), запор (32%), дисфония (29%), инфекция мочевыводящих путей (29%), боль в животе (27%), гипомагниемия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), одышка (25%), кашель (21%), миалгия (21%) и боль в спине (20%). Среди указанных наиболее частых зарегистрированных нежелательных явлений, развившихся более чем у 2% пациентов, были отмечены следующие нежелательные явления 3–4-й степени тяжести: повышение артериального давления, усталость, боль в животе, тошнота, диарея, инфекция мочевыводящих путей, снижение веса, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и одышка.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом, гемцитабином и карбоплатином) изучалась у пациентов с ТНРМЖ. Нежелательными реакциями, встречающимися у пациентов, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с химиотерапией, не менее чем в 20% случаев и при более высокой частоте случаев (разница ≥5%) по сравнению с пациентами с ТНРМЖ, получающих плацебо в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином) были диарея (28 против 23%), снижение аппетита (21 против 14%) и сыпь (20 против 12%). Из указанных нежелательных реакций случаями 3–4-й степени тяжести были диарея (1,8 против 1,8%), снижение аппетита (0,8 против 0,4%) и сыпь (0,8 против 0,0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в таблице 2.

Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2

Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®*

Частота развития Монотерапия В комбинации
С химиотерапией С акситинибом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто Пневмония Пневмония Пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто Анемия Анемия, нейтропения, тромбоцитопения  
Часто Тромбоцитопения, лимфопения, Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
Нечасто Нейтропения, лейкопения, эозинофилия   Лимфопения, эозинофилия
Редко Иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Эозинофилия  
Со стороны иммунной системы
Часто Инфузионная реакцияа Инфузионная реакцияа Инфузионная реакцияа
Нечасто Саркоидоз    
Неизвестно Отторжение трансплантата сóлидного органа    
Со стороны эндокринной системы
Очень часто Гипотиреозb   Гипертиреоз, гипотиреозb
Часто Гипертиреоз Гипотиреоз, гипертиреоз Гипофизитd, тиреоидитe, недостаточность функции надпочечниковс
Нечасто Недостаточность функции надпочечниковс, гипофизитd, тиреоидитe Гипофизитd, тиреоидитe, недостаточность функции надпочечниковс  
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита Гипокалиемия, снижение аппетита Снижение аппетита
Часто Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия Гипонатриемия, гипокальциемия Гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия
Нечасто Сахарный диабет 1 типаf Сахарный диабет 1 типаf Сахарный диабет 1 типаf
Нарушения психики
Часто Бессонница Бессонница Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль Головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дисгевзия Головная боль, дисгевзия
Часто Головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия, Вялость Головокружение, вялость, периферическая нейропатия
Нечасто Эпилепсия Эпилепсия Миастенический синдромh
Редко Синдром Гийена-Барреg, миастенический синдромh, менингит (асептический)i, энцефалит, миелитii    
Со стороны органа зрения
Часто Сухость глаз Сухость глаз Сухость глаз
Нечасто Увеитj   Увеитj
Редко Синдром Фогта-Коянаги-Харада    
Со стороны сердца
Часто Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий) Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий) Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий)
Нечасто Перикардиальный выпот, перикардит Перикардиальный выпот, перикардит Миокардитk
Редко Миокардитk Миокардитk, перикардит  
Со стороны сосудов
Очень часто     Повышение артериального давления
Часто Повышение артериального давления Повышение артериального давления  
Нечасто   Васкулит  
Редко Васкулит    
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Одышка, кашель Одышка, кашель Одышка, кашель, дисфония
Часто Пневмонитl Пневмонитl Пневмонитl
Со стороны ЖКТ
Очень часто Диарея, боль в животеm, тошнота, рвота, запор Диарея, боль в животеm, тошнота, рвота, запор Диарея, боль в животеm, тошнота, рвота, запор
Часто Колитn, сухость во рту Колитn, сухость во рту Колитn, сухость во рту
Нечасто Панкреатитo, изъязвление стенки ЖКТ++ Панкреатитo, изъязвление стенки ЖКТ++ Панкреатитo, изъязвление стенки ЖКТ++
Редко Перфорация тонкого кишечника    
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто     Гепатитp
Нечасто Гепатитp Гепатитp  
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто Сыпьq, зудr Сыпьq, алопеция, зудr Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпьq, зудr
Часто Тяжелые кожные реакцииs, эритема, сухость кожи, витилигоt, экзема, алопеция, акнеиформный дерматит Тяжелые кожные реакцииs, эритема, сухость кожи Тяжелые кожные реакцииs, акнеиформный дерматит, дерматит, сухость кожи, алопеция, экзема, эритема
Нечасто Лихеноидный кератозu, псориаз, дерматит, папулы, изменение цвета волос Псориаз, акнеиформный дерматит, дерматит, витилигоt, экзема Изменение цвета волос, лихеноидный кератозr, папулы, псориаз, витилигоt
Редко ТЭН, ССД, узловатая эритема Изменение цвета волос, лихеноидный кератоз, папулы  
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Скелетно-мышечная больv, артралгия Скелетно-мышечная больv, артралгия Скелетно-мышечная больv, артралгия, боль в конечности
Часто  Боль в конечности, миозитw, артритx Миозитw, боль в конечности, артритx Миозитw, артритx теносиновитy
Нечасто Теносиновитy Теносиновитy Синдром Шегрена
Редко Синдром Шегрена Синдром Шегрена  
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто   Нефритz, острое повреждение почек Острое повреждение почек, нефритz
Нечасто Нефритz    
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Усталость, астения, отекaa, повышение температуры тела Усталость, астения, повышение температуры тела, отекaa Усталость, астения, повышение температуры тела
Часто Гриппоподобное заболевание, озноб Озноб, гриппоподобное заболевание Отекaa, гриппоподобное заболевание, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто   Повышение концентрации креатинина в крови Повышение активности АЛТ, АСТ, повышение концентрации креатинина в крови
Часто Повышение активности АЛТ, АСТ в крорви, повышение активности щелочной фосфотазы в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови, креатинина в крови Гиперкальциемия, повышение активности АЛТ, АСТ в крови, повышение активности щелочной фосфотазы в крови Повышение активности ЩФ в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови
Нечасто Повышение активности амилазы Повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности амилазы Повышение активности амилазы

*Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

+На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

aИнфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов).

bГипотиреоз (микседема).

cНедостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников).

dГипофизит (гипопитуитаризм).

eТиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы).

fСахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз).

gСиндром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия).

hМиастенический синдром (миастения гравис, включая обострение).

iМенингит асептический (менингит, менингит неинфекционный).

iiМиелит (включая поперечный миелит).

jУвеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит).

kМиокардит (аутоиммунный миокардит).

lПневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся).

mБоль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, в нижней части живота).

nКолит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит).

oПанкреатит (аутоиммунный и острый панкреатит).

++Изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва).

pГепатит (аутоиммунный, иммуноопосредованный гепатит и лекарственное повреждение печени и острый гепатит)).

qСыпь (эритематозная, фолликулярная, генерализованная, макулезная, макулопапулезная, папулезная, зудящая, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах).

rЗуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов).

sТяжелые кожные реакции (буллезный, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3-й степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная, генерализованная, макулопапулезная, зудящая, пустулезная сыпь и повреждение кожи).

tВитилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и век).

uЛихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай).

vСкелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея).

wМиозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая, рабдомиолиз).

хАртрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот).

yТеносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

zНефрит (аутоиммунный, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром и мембранозный гломерулонефрит).

aaОтек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век, губ, лица, локализованный и периорбитальный отек).

Описания некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации о пациентах, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в 4 режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед, 10 мг/кг каждые в 2 или 3 нед, 200 мг каждые 3 нед).

Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит. У 253 (4,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5-й степени тяжести у 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) и 9 (0,2%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,3 мес (диапазон от 2 дней до 26,8 мес). Медиана продолжительности составила 1,9 мес (диапазон от 1 дня до 25,3+ мес). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3,4%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 98 (1,7%) пациентов. Пневмонит разрешился у 138 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5-й степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев.

Иммуноопосредованный колит. У 107 (1,8%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 31 (0,5%), 62 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,3 мес (диапазон от 7 дней до 24,3 мес). Медиана продолжительности составила 0,9 мес (диапазон от 1 дня до 8,7+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 29 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 84 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит. У 50 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 8 (0,1%), 31 (0,5%) и 8 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,6 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,1 мес (диапазон от 1 дня до 20,9+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 19 (0,3%) пациентов. Гепатит разрешился у 36 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит. У 22 (0,4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 5 (0,1%), 14 (0,2%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,0 мес (диапазон от 12 дней до 21,4 мес). Медиана продолжительности составила 2,6 мес (диапазон от 6 дней до 12,0 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 13 пациентов, в 3 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3-й степени тяжести и 0,4% для 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У 46 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 19 (0,3%), 20 (0,3%) и 3 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,4 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 26,2+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 4 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 16 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения.

У 36 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 13 (0,2%), 19 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начата развития гипофизита составила 5,9 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности составила 3,3 мес (диапазон от 3 дней до 18,1+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 244 (4,1%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 64 (1,1%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 22,5 мес). Медиана продолжительности составила 1,8 мес (диапазон от 4 дней до 29,2+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 191 (78,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 645 (11,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 475 (8,1%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 19,6 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 32,6+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 153 (23,7%) пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) с частотой 0,4% для 3-й степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3-й степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции. У 89 (1,5%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5-й степени тяжести у 10 (0,2%), 65 (1,1%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 мес (диапазон от 3 дней до 19,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,6 мес (диапазон от 1 дня до 27,3+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 9 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 64 пациентов. Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия. Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при кЛХ. Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная ТГСК после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной ТГСК составила 5,1 мес (диапазон от 0 до 26,2 мес).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР. В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и ACT (13%) 3-й и 4-й степеней тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 мес (диапазон от 7 дней до 19,8 мес). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз (2–4-я степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0–1-й степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5-й степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей. Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3-й или 4-й степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов — 10,9%, снижение концентрации натрия — 8,2%, гемоглобина — 6,3%, фосфатов — 5,2%, увеличение концентрации глюкозы — 4,8%, повышение активности ACT — 2,8%, щелочной фосфатазы — 2,7%, АЛТ — 2,7%, снижение концентрации калия — 2,2%, повышение концентрации кальция — 1,8%, снижение числа нейтрофилов — 1,8%, повышение концентрации калия — 1,8%, повышение концентрации билирубина — 1,7%, снижение числа тромбоцитов — 1,7%, снижение концентрации альбумина — 1,6%, снижение концентрации кальция — 1,5%, повышение концентрации креатинина — 1,3%, снижение числа лейкоцитов — 0,8%, повышение концентрации магния — 0,7%, снижение концентрации глюкозы — 0,6%, снижение концентрации магния — 0,2%, повышение концентрации натрия — 0,2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4-й степени тяжести, составила снижение числа нейтрофилов — 26,7%, снижение числа лимфоцитов — 23,9%, снижение концентрации гемоглобина — 19,1%, снижение числа лейкоцитов — 17,9%, снижение числа тромбоцитов — 12,2%, снижение концентрации натрия — 10,2%, снижение концентрации фосфатов — 8,9%, повышение концентрации глюкозы — 7,4%, снижение концентрации калия — 6,5%, повышение концентрации креатинина — 3,3%, повышение активности АЛТ — 3,1%, повышение активности ACT — 3,1%, снижение концентрации кальция — 3,1%, повышение концентрации калия — 3,0%, снижение концентрации альбумина — 2,9%, повышение концентрации кальция — 2,3%, повышение активности щелочной фосфатазы — 1,2%, снижение концентрации глюкозы — 0,8%, повышение концентрации билирубина — 0,7%, повышение концентрации натрия — 0,3%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4-й степени тяжести, составила повышение активности АЛТ — 20,1%, ACT — 13,2%, снижение числа лимфоцитов — 10,8%, повышение концентрации глюкозы — 8,9%, снижение концентрации натрия — 7,8%, фосфатов — 6,4%, повышение концентрации калия — 6,2%, повышение концентрации креатинина — 4,3%, снижение концентрации калия — 3,6%, повышение концентрации билирубина — 2,1%, снижение концентрации гемоглобина — 2,1%, повышение активности щелочной фосфатазы — 1,7%, повышение МНО — 1,5%, снижение числа лейкоцитов — 1,4%, снижение числа тромбоцитов — 1,4%, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — 1,2%, снижение числа нейтрофилов — 1,2%, повышение концентрации натрия — 1,2%, снижение концентрации кальция — 0,7%, повышение концентрации кальция — 0,7%, снижение концентрации альбумина — 0,5%, снижение концентрации глюкозы — 0,2%.

Иммуногенность. У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети. Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 154 пациентов детского возраста с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (31%), рвота (26%), головная боль (22%), боль в животе (21%), анемия (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. У 69 (44,8%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3–5-й степени тяжести, из которых у 6 (3,9%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные явления, включая тяжелые случаи и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда® и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1-й или менее степени тяжести начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2-й (умеренной) степени и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный колит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени колита и полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда®, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом Китруда® в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников и гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда®, также сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® при тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.

Кожные реакции тяжелой степени. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента к специалистам для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит. Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда® следует временно отменить при нежелательных реакциях 2-й степени и 3-й степени и назначить кортикостероиды.

Применение препарата Китруда® можно возобновить в течение 12 нед после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг преднизона или эквивалента в день.

Применение препарата Китруда® следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3-й степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4-й степени. При 3-й или 4-й степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда® следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции. Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение перапартом Китруда®. Лечение препаратом Китруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск развития РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможной РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом при ПКР. При терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3-й и 4-й степени тяжести (см. «Побочные действия»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, отмечались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда® под тщательным наблюдением врача и/или премедикацией с использованием жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины. Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 мес при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ. В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 мес после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ. В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой. Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР. У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3-й и 4-й степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR. В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 мес лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18 лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка от 6 мес до 12 лет и 99 подростков от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда® (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз препарата Китруда®.

Концентрации препарата Китруда® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).

По рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать, не встряхивать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда® (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Режим дозирования»)

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Режим дозирования»)

При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%), усталость (37%), запор (34%), нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерапии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Режим дозирования»)

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба следует ознакомиться с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба 2 раза/сут, либо 20 мг ленватиниба 1 раз/сут соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение АД (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение массы тела (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерапии.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®*

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

+ На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция и синдром высвобождения цитокинов);

b гипотиреоз (микседема);

cтиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);

d гипертиреоз (Базедова болезнь);

e недостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

f гипофизит (гипопитуитаризм);

g сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

h энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);

i синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полинейропатия);

j миелит (включая поперечный миелит);

k миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

l менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

m увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

n миокардит (аутоиммунный миокардит);

o васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);

p пневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);

q боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

r колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный колит);

s панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);

t изъязвление стенки ЖКТ (язва желудка и дуоденальная язва);

u гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

v сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

w зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов);

x тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);

y витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

z лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

aa скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

bb миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

сс артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

dd теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

ee нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);

ff отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Иммуноопосредованный пневмонит

У 286 (4.6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2,3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2.1%), 73 (1.2%), 17 (0.3%) и 9 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.5 месяца (диапазон от 2 дней до 26.7 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (диапазон от 1 дня до 33.0 месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8.2%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4.2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1.9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациента, в 4 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5.7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2.2%), 47 (1.7%), 14 (0.5%) и 10 (0.4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8.9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210) и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

Иммуноопосредованный колит

У 121 (2.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0.6%), 67 (1.1%) и 5 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4.7 месяца (диапазон от 7 дней до 24.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.0 месяца (диапазон от 1 дня до 12.4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0.5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6.5% (все степени тяжести) с 2.0% 3 степени тяжести и 1.3% 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У 61 (1.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0.1%), 41 (0.7%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3.8 месяца (диапазон от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.1 месяца (диапазон от 1 дня до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0.4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 25 (0.4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0.1%), 15 (0.2%) и 2 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.1 месяца (диапазон от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (диапазон от 6 дней до 19.6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0.2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 52 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0.4%), 21 (0.3%) и 4 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5.5 месяца (диапазон от 1 дня до 23.7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32.4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0.1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 38 (0.6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0.2%), 19 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5.9 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (диапазон от 3 дней до 30.4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 261 (4.2%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 64 (1.0%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 4 дней до 27.6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79.3%) пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертиреоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0.2% для 3 степени тяжести.

У 699 (11.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 510 (8.2%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (диапазон от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24.5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16.1% (все степени тяжести) с частотой 0.3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15.2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0.2% для 3 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 102 (1.6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0.2%), 77 (1.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3.5 месяца (диапазон от 3 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяца (диапазон от 1 дня до 33.0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациента, в 1 случае наблюдались осложнения.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Режим дозирования» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2.3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз(2-4 степень тяжести, n= 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10.8%, снижение концентрации натрия 8.3%, снижение концентрации гемоглобина 6.4%, снижение концентрации фосфатов 5.4%, увеличение концентрации глюкозы 5.0%, повышение активности ACT 3.1%, повышение активности AЛT 3.0%, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) 2.7%, снижение концентрации калия 2.4%, снижение числа нейтрофилов 2.1%, снижение числа тромбоцитов 1.7%, повышение концентрации кальция 1.9%, повышение концентрации калия 1.9%, повышение концентрации билирубина 1.9%, снижение концентрации альбумина 1.6%, снижение концентрации кальция 1.5%, повышение концентрации креатинина 1.5%, снижение числа лейкоцитов 0.9%, повышение концентрации магния 0.7%, снижение концентрации глюкозы 0.6%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0.2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37.7%, снижение числа лимфоцитов 25.8%, снижение числа лейкоцитов 25.2%, снижение концентрации гемоглобина 20.3%, снижение числа тромбоцитов 13.3%, снижение концентрации натрия 11.3%, снижение концентрации фосфатов 8.9%, снижение концентрации калия 7.2%, повышение концентрации глюкозы 6.7%, повышение активности АЛТ 5.8%, повышение активности АСТ 5.4%, снижение концентрации кальция 3.6%, повышение концентрации калия 3.4%, снижение концентрации альбумина 2.8%, повышение концентрации креатинина 2.7%, повышение активности ЩФ 2.3%, повышение концентрации билирубина 1.9%, повышение концентрации кальция 1.7%, снижение концентрации глюкозы 1.0%, повышение концентрации натрия 0.6% и повышение концентрации гемоглобина 0.1%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23.0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12.0%, снижение концентрации натрия 11.4%, повышение активности амилазы 11.2%, повышение концентрации триглицеридов 11.2%, повышение активности АЛТ 10.4%, повышение активности АСТ 8.9%, повышение концентрации глюкозы 7.8%, снижение концентрации фосфора 7.3%, снижение концентрации фосфатов 6.8%, снижение концентрации калия 6.1%, повышение концентрации калия 5.1%, повышение концентрации холестерина 4.5%, повышение концентрации креатинина 4.4%, снижение концентрации гемоглобина 4.2%, снижение концентрации магния 4.0%, снижение числа нейтрофилов 3.5%, повышение активности ЩФ 3.1%, снижение числа тромбоцитов 3.0%, повышение концентрации билирубина 2.8%, снижение концентрации кальция 2.2%, снижение числа лейкоцитов 1.7%, повышение концентрации магния 1.6%, повышение МНО 1.5%, снижение концентрации глюкозы 1.4%, снижение концентрации альбумина 1.2%, повышение концентрации кальция 1.2%, повышение концентрации натрия 0.4%, повышение концентрации гемоглобина 0.1%.

Иммуногенность

У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациента детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кХЛ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47.2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3.1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Китруда

МНН: Пембролизумаб

Производитель: МСД Ирландия (Карлоу)

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пембролизумаб

Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№021845

Информация о регистрации в РК:
08.10.2020 — 08.10.2030

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Китруда

Международное непатентованное название

Пембролизумаб

Лекарственная форма

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество — пембролизумаб 25 мг

вспомогательные вещества: L-гистидин — 1.55 мг, полисорбат-80 — 0.2 мг, сахароза — 70 мг, вода для инъекций — до 1.0 мл.

Описание

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты, другие. Моноклональные антитела. Пембролизумаб

Код АТХ L01XC18

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата изучалась у 2195 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 1 — 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 2 — 10 мг/кг 1 раз в 3 недели. У пациентов с солидными опухолями средний коэффициент вариации клиренса (CL), равновесный объем распределения, и конечный период полувыведения составили соответственно 202 мл/сут (37%), 7.38 л (19%), и 27 дней (38%).

При постоянном режиме дозирования 1 раз в 3 недели стабильная концентрация пембролизумаба достигалась к 19 неделе терапии, а системная кумуляция увеличилась примерно в 2.2 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг при назначении 1 раз в 3 недели.

Особые группы. Анализ фармакокинетических данных установил, что клиренс пембролизумаба увеличивается пропорционально массе тела, что требует коррекции дозы. Однако на клиренс пембролизумаба не влияют такие факторы, как возраст пациента (возраст от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность, легкая степень печеночной недостаточности или степень тяжести опухолевого процесса.

Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой (скорость клубочковой фильтрации СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n= 937), средней (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=201) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=4) степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2, n= 1027) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью не выявлено.

Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой степенью печеночной недостаточностью (общий билирубин (ОБ) ≤ верхней границе нормы (ВГН) и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 — 1.5 раза и любой уровень АСТ, n=269) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (ОБ и АСТ ≤ ВГН, n=1871) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. В настоящее время не достаточно данных по определению клинически значимой разницы в клиренсе пембролизумаба между пациентами со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Механизм действия. Пембролизумаб относится к моноклональным антителам, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках и блокируют их связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток. Связывание лиганд PD-1 (PD-L1, PD-L2) с рецепторами PD-1, которые располагаются на Т-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток, выработку цитокинов и блокирует противоопухолевый иммунный надзор. Таким образом, происходит реактивация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде и противоопухолевого иммунитета. При повышении количества лиганд PD-1 в опухоли ингибируется активный иммунологический надзор Т-клеток над опухолевым ростом.

В опухолевых моделях изогенных линий мышей блокирование активности PD-1 привело к снижению роста опухоли.

Показания к применению

— меланома (лечение пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после проведения терапии ипилимумабом и ингибитором BRAF в случае мутации гена BRAF V600)

— немелкоклеточный рак легких (лечение пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), опухолевые клетки которых достоверно имеют лиганды PD-L1 при прогрессировании заболевания во время или после проведения химиотерапии препаратами платины; лечение пациентов при наличии геномных опухолевых отклонений, включая наличие рецепторов эпидермального роста (EGFR) и апластической лимфомной киназы (ALK), с прогрессированием заболевания после ранее проведенной терапии)

Способ применения и дозы

Выбор пациентов

Пациенты включаются в группу для лечения прогрессирующих стадий НМРЛ исходя из наличия у них лиганд PD-L1 в клетках опухоли.

Клиническая эффективность Китруды продемонстрирована при применении специального метода исследования (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), которое выявляло количество опухолевых клеток с лигандами PD-L1 ≥ 50%.

Китруда назначается из расчета 2 мг/кг массы тела в форме внутривенной (в/в) инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. При развитии неприемлемой токсичности или при прогрессировании заболевания лечение следует прекратить.

Изменение дозировки

Терапия Китрудой приостанавливается в следующих случаях:

  • пневмонит 2 степени*

  • колит 2 или 3 степени

  • эндокринопатия 3 или 4 степени

  • нефрит 2 степени

  • повышение уровня АСТ или АЛТ ≥ ВГН в 3-5 раз или повышение ОБ ≥ ВГН в 1.5 — 3 раза

  • развитие других побочных реакций тяжелой или 3 степени тяжести, связанных с проводимой терапией,

Терапия Китрудой может быть возобновлена при уменьшении тяжести побочных эффектов до 0-1 степени.

Терапия Китрудой отменяется в следующих случаях:

  • развитие любой побочной реакции, представляющей угрозу для жизни — кроме эндокринопатии, контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии

  • пневмонит 3, или 4 степени или рецидив пневмонита 2 степени

  • нефрит 3 или 4 степени

  • повышение уровней АСТ или АЛТ ≥ ВГН в 5 раз или ОБ ≥ ВГН более чем в 3 раза

  • повышение АСТ или АЛТ ≥ 50% от исходного уровня и сохранение данного повышения в течение 1 недели у пациентов с метастазами в печени, начавших терапию при уровне АСТ или АЛТ 2 степени

  • реакции 3 или 4 степени в месте введения инфузии

  • невозможность снижения дозы кортикостероидной терапии преднизона ≤ 10 мг в день течение 12 недель

  • побочные реакции 2 или 3 степени, которые не уменьшаются до 0-1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы Китруды

  • повторное развитие любых побочных реакций тяжелой или 3 степени, связанных с терапией

* Степень тяжести заболеваний определяется по классификации Американского Национального Онкологического Института (NCI-CTCAE)

Приготовление инфузионного раствора

Препарат следует защищать от прямого солнечного света, не замораживать и не трясти. Перед применением раствор Китруды необходимо довести до комнатной температуры.

  • Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует визуально осмотреть для выявления видимых частиц и изменения цвета перед введением. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтоватого цвета. В случае появления видимых частиц раствор не годен для применения.

  • Перед в/в введением требуется развести раствор Китруды.

  • Необходимый объем препарата следует набрать из раствора во флаконе из расчета 2 мг/кг массы тела и поместить во флакон или пакет для внутривенных вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл и осторожно перемешать.

  • Следует выбросить флакон с неиспользованными остатками препарата. Препарат не содержит консервантов.

Хранение приготовленного раствора

Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного использования приготовленного раствора, его можно хранить не более 6 ч при комнатной температуре, включая время инфузии. Так же приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С. Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением раствор во флаконе или пакете для в/в вливаний следует довести до комнатной температуры.

НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР!

Введение инфузионного раствора

Следует вводить раствор посредством в/в инфузии в течение 30 мин, используя в/в катетер со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным, слабо связывающим белки плазмы крови фильтром с диаметром пор 0.2–5.0 микрон.

Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать согласно официальным требованиям.

Применение в педиатрии. В настоящее время недостаточно данных по безопасности и эффективности применения Китруды у педиатрических пациентов.

Пожилые пациенты. Из 411 пациентов с меланомой, получавших терапию Китрудой, 39% были старше 65 лет. У данных пациентов не выявлено различий в общем профиле безопасности и эффективности по сравнению с пациентами младшей возрастной группы. Из 550 пациентов с НМРЛ, получавших Китруду, 47 % были старше 65 лет. Каких-либо значимых различий в безопасности и эффективности терапии пембролизумабом между пожилыми и молодыми пациентами не выявлено.

Почечная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (ОБ ≤ ВГН и уровень АСТ ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 — 1.5 раза и любой уровень АСТ). В настоящее время нет данных по применению Китруды у пациентов средней (ОБ ˃ ВГН в 1.5-3 раза и любой уровень АСТ) и тяжелой (ОБ ˃ ВГН в 3 раза и любой уровень АСТ) печеночной недостаточностью.

Побочные действия

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах инструкции:

— иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованный колит, иммуноопосредованный гепатит, иммуноопосредованные эндокринопатии, почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит, другие иммуноопосредованные побочные реакции и инфузионные реакции

Неоперабельная и метастатическая меланома

Побочные эффекты, которые отмечались у ≥10% пациентов, получавших терапию Китрудой:

— усталость, повышение температуры тела, слабость

— зуд, сыпь‡,, витилиго§

— артралгия, боли в спине

— запор, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота

— кашель, одышка

— снижение аппетита

— головная боль

‡- включая сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь

§- включая гипопигментацию кожи

Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с меланомой, получавших препарат Китруда:

— гипергликемия, гиперглицеридемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, снижение уровня бикарбонатов, гипокальциемия, гиперхолестеролемия

— анемия, лимфопения

НМРЛ

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших Китруду*:

— усталость†, повышение температуры тела, периферические отеки

— снижение аппетита

— одышка, кашель‡

— тошнота, диарея, запор, рвота

— артралгия, боль в спине

— анемия

— зуд, сыпь§

* из ≥10% побочных реакций ни в одном случае не отмечалось развития реакций 4 или 5 степени тяжести

† включая усталость и астению

‡включая кашель, влажный кашель и кровохарканье

§ включая дерматит, акнеформный дерматит, полиморфную эритему, лекарственную сыпь, сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, макулезную сыпь / макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь

Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с НМРЛ:

— гипергликемия*, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, гипертриглицеридемия, повышение АСТ, гиперхолестеролемия*, анемия*

* Только гипергликемия, гиперхолестеролемия, и анемия достигали 4 степени тяжести

Противопоказания

  • гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с Китрудой.

Особые указания

Иммуноопосредованный пневмонит

Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит, включая летальные исходы, развивался у пациентов, получавших Китруду. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита, поэтому следует использовать рентгенодиагностику. При диагностировании пневмонита 2 степени тяжести и выше следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением.

Необходимо приостановить терапию Китрудой у пациентов с пневмонитом средней тяжести (2 степени) и полностью отменить терапию Китрудой при тяжелом пневмоните (3 степени) или пневмоните, представляющем угрозу для жизни (4 степени), или рецидиве пневмонита средней степени (2 степени).

Меланома. В клинических исследованиях из 1567 пациентов с меланомой пневмонит развился у 32 пациентов (2.0%), включая пневмонит 1 степени (0.8%), 2 степени (0.8%) и 3 степени (0.4%). В среднем пневмонит диагностировался через 4.3 месяца после начала терапии и продолжался в среднем в течение 2.6 месяцев. Двенадцать (38%) из 32 пациентов получали кортикостероидную терапию, 9 из 12 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 8 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероидов. У 9 (0.6%) пациентов пришлось отменить терапию Китрудой; пневмонит разрешился у 21 (66%) из 32 пациентов.

НМРЛ. Клинические исследования установили, что у 19 (3.5%) из 550 больных с НМРЛ, после терапии Китрудой развился пневмонит, включая 2 степень тяжести (1.1%), 3 степень тяжести (1.3%), 4 степень тяжести (0.4%), или 5 степень тяжести (0.2%). В среднем пневмонит развивался через 1.7 месяцев после начала терапии. У пациентов, получавших терапию Китрудой в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, пневмонит развивался через 1.5 месяца после начала терапии, тогда как у пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, пневмонит развивался через 3.5 месяцев. 84% пациентов (16 из 19 больных) получали кортикостероидную терапию, 74% (14 из 19) из них потребовалось лечение высокими дозами системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентная суточная доза). У всех 14 пациентов, принявших участие в исследовании, начальная доза высокодозированных кортикостероидов в среднем составила 60 мг/сут со средней продолжительностью терапии 8 дней. В среднем пневмонит продолжался в течение 1.2 месяцев. Пневмонит чаще диагностировался у пациентов с астмой / хроническим обструктивным заболеванием легких в анамнезе (5.4%), по сравнению с пациентами без подобного анамнеза (3.1%). Пневмонит чаще развивался у пациентов с предшествующей лучевой терапией с воздействием в области груди (6.0%), чем у пациентов, которые ранее не проходили подобные виды лучевой терапии (2.6%). Диагностирование пневмонита привело к отмене терапии Китрудой у 12 (2.2%) пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 9 пациентов. Через 30 дней после окончания терапии Китрудой отмечен летальный исход у пациента с недолеченным пневмонитом.

Иммуноопосредованный колит

Иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших препарат Китруда. Необходимо выявлять признаки и симптомы колита. При развитии колита 2 степени тяжести и выше необходимо назначать кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней (2 степени) или тяжелой (3 степени) степени и отменить терапию Китрудой при развитии колита (4 степени), представляющем угрозу для жизни.

Меланома. В клинических исследованиях из 1567 пациентов колит был диагностирован у 31 (2.0%) пациентов, включая колит 2 степени (0.5%), 3 степени (1.1%) и 4 степени (0.1%). В среднем колит развивался через 3.4 месяца после начала терапии. Длительность заболевания в среднем составила 1.4 месяцев. 21 (68%) из 31 пациентов потребовалось назначение кортикостероидов в высокой дозе и лечение в среднем продолжалось в течение 6 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. У 14 (0.9%) потребовалась отмена терапии Китрудой вследствие колита. Колит разрешился у 27 пациентов (87%) из 31.

НМРЛ. В ходе клинического исследования колит 2 степени (0.2%) или 3 степени (0.4%) развился у 4 из 550 больных (0.7%). В среднем колит развился через 1.6 месяцев и продолжался в течение 16 дней. 2 больных начали лечение с высокодозированных кортикостероидов (≥ 40 мг/сут преднизона или эквивалента) и двоим пациентам была назначена терапия низкодозированными кортикостероидами. 1 пациенту (0.2%) из-за колита отменили лечение Китрудой. У 3 пациентов с колитом отмечено полное разрешение процесса.

Иммунноопосредованный гепатит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функций печени. При развитии гепатита 2, 3 степени и выше необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут и 1-2 мг/кг/сут, соответственно, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию Китрудой.

Меланома. В клинических исследованиях у 16 (1.0%) пациентов из 1567 пациентов был диагностирован гепатит, включая гепатит 2 степени (0.1%), 3 степени (0.7%) и 4 степени (0.1%). В среднем гепатит развивался через 26 дней и продолжался в течение 1.2 месяца. 11 (69%) из 16 пациентов получали кортикостероиды, 10 из 11 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 5 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. Развитие гепатита привело к отмене терапии Китрудой у 6 (0.4%) пациентов. Заболевание разрешилось у 14 (88%) из 16 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованный гипофизит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гипофизит. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизита, включая развитие гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения надпочечниковой недостаточности и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости. При выявлении гипофизита средней степени (2 степени) необходимо приостановить терапию Китрудой. При диагностировании гипофизите тяжелой степени (3 степень) или гипофизите, представляющем угрозу для жизни (4 степени), необходимо приостановить или полностью отменить терапию Китрудой.

Меланома. В проведенных клинических исследованиях гипофизит диагностировался у 13 (0.8%) из 1567 пациентов, включая гипофизит 2 степени (0.3%), 3 степени (0.3%) и 4 степени (0.1%). В среднем гипофизит развивался через 3.3 месяцев со средней продолжительностью заболевания 2.7 месяцев. 12 (92%) из 13 пациентов получали кортикостероиды, 4 из 12 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе. Развитие гипофизита привело к отмене терапии у 4 (0.3%) пациентов. Гипофизит разрешился у 7 (54%) из 13 пациентов.

НМРЛ. В клиническом исследовании у 1 пациента (0.2%) из 550 пациентов, принявших участие в данном исследовании, развился гипофизит 3 степени. Заболевание было диагностировано через 3.7 месяцев. Пациент получал системные кортикостероиды и заместительную гормональную терапию на фоне продолжающейся терапии Китрудой.

Нарушения функции щитовидной железы

Нарушения функции щитовидной железы могут развиться в любом периоде лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале терапии, периодически во время терапии и по показаниям) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы.

Необходимо назначить заместительную гормональную терапию при диагностировании гипотиреоза и тионамиды и бета-блокаторы при диагностировании гипертиреоза. Необходимо приостановить или полностью отменить Китруду при диагностировании гипертиреоза тяжелой степени (3 степени) или гипертиреоза, представляющего угрозу для жизни (4 степени).

Меланома. В клинических исследованиях гипертиреоз диагностировался у 51 (3.3%) из 1567 пациентов, включая гипертиреоз 2 степени (0.6%) и 3 степени (0.1%). В среднем заболевание развивалось через 1.4 месяца и длилось 1.7 месяцев. У 2 пациентов (0.2%) развитие гипертиреоза привело к полной отмене терапии. Гипертириоз полностью разрешился у 19 пациентов.

У 75 (7.4%) из 1012 пациентов был диагностирован гипотиреоз, включая 1 пациента (0.1%) с 3 стадией заболевания. Среднее время до начала заболевания составило 3.5 месяцев. Необходимости в отмене терапии при развитии гипотиреоза не требовалось.

НМРЛ. Гипертиреоз был диагностирован у 10 (1.8%) из 550 пациентов, получающих терапию Китрудой, включая гипертиреоз 2 (0.7%) или 3 (0.3%) степени. В среднем гипертиреоз развивался через 1.8 месяцев и средняя продолжительность заболевания составила 4.5 месяца. Диагностирование гипертиреоза не являлось причиной для отмены терапии Китрудой.

Гипотиреоз развился у 38 (6.9%) из 550 пациентов, получающих терапию Китрудой, включая гипертиреоз 2 (5.5%) или 3 (0.2%) степени. В среднем гипотиреоз диагностировался через 4.2 месяца, а средняя продолжительность составила 5.8 месяцев. Диагностирование гипотиреоза не являлось причиной для отмены терапии Китрудой.

Сахарный диабет 1 типа

В ходе клинических исследований у 3 (0.1%) из 2117 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших препарат Китруда, наблюдался сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа необходимо рассмотреть необходимость назначения инсулина, приостановить терапию Китрудой и назначить гипогликемические препараты.

Почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит

При терапии Китрудой возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет выявления изменений функции почек, и при выявлении нефрита 2 или более степени назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней (2) степени и отменить терапию Китрудой при тяжелой (3) степени тяжести или при представляющем угрозу для жизни (4 степени) нефрите.

Меланома. У 7 (0.4%) из 1567 пациентов, получавших терапию Китрудой, был диагностирован нефрит, включая нефрит 2 степени (0.2%), 3 степени (0.2%) и 4 степени (0.1%). Время до развития нефрита составило 5.1 месяцев и продолжалось в течение 1.1 месяцев. 6 (86%) из 7 пациентов получали кортикостероиды, из них 5 пациентов получали системные кортикостероиды в высокой дозе в среднем в течение 15 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероида. У 2 пациентов (0.1%) терапия Китрудой была прекращена вследствие развития нефрита, у 4 пациентов (57%) из 7 пациентов нефрит разрешился.

Другие иммунноопосредованные побочные реакции

Возможно развитие других клинически значимых иммунноопосредованных побочных реакций. При подозрении на развитие иммунноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины для заболевания. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию Китрудой и назначить кортикостероидную терапию. После уменьшения симптомов до 1 степени или менее, следует постепенно в течение 1 месяца снизить дозу кортикостероидов. На основании ограниченных данных из клинических исследований, в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролировались с помощью кортикостероидов, следует рассмотреть применение системных иммуноосупрессоров. В данном случае возможно возобновление терапии Китрудой. Следует отменить терапию Китрудой при иммунноопосредованных побочных реакций тяжелой или 3 степени тяжести, развивающихся повторно и представляющих угрозу для жизни.

В ходе клинических исследований при применении Китруды возникали клинически значимые иммунноопосредованные побочные реакции в форме буллезного пемфигоида и синдрома Гийена-Барре.

Меланома. Такие иммунноопосредованные побочные реакции, как эксфолиативный дерматит, увеит, артрит (1.9%), миозит, панкреатит, тяжелые кожные реакции (1.3%), миастенический синдром, неврит зрительного нерва, рабдомиолиз, гемолитическая анемия, парциальные припадки, возникающие у пациента с очагами воспаления в паренхиме мозга, возникали у пациентов при лечении Китрудой в менее чем 1% случаев.

НМРЛ. Такие иммуноопосредованные побочные реакции, как сыпь, васкулит, гемолитическая анемия, сывороточная болезнь и тяжелая миастения наблюдались у менее чем 1% из 550 пациентов с НМРЛ, принявших участие в клиническом исследовании.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований у пациентов с различными солидными опухолями при введении препарата Китруда (различные дозировки и схемы лечения) развивались инфузионные реакции, включая реакции тяжелой степени и представляющие угрозу для жизни. При развитии тяжелых (3 степени) или угрожающих жизни (4 степени) инфузионных реакций следует прекратить инфузию и отменить терапию Китрудой.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии у 3 (0.1%) из 2117 пациентов тяжелых и угрожающих жизни инфузионных реакций. Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций, включая озноб, лихорадку, хрипы, зуд, приливы, сыпь, гипотензию, гипоксемию и жар. При тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) инфузионных реакциях, остановить инфузию и отменить лечение препаратом Китруда.

Беременность и период лактации

При назначении Китруды беременным женщинам возможно развитие эмбриотоксического действия. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG4 может проходить через плацентарный барьер, поэтому пембролизумаб может попасть от матери к плоду. В настоящее время нет данных по данному риску. Необходимо проинформировать пациентку об угрозе для плода в случае, если во время терапии Китрудой у пациентки диагностируется беременность или препарат планируется назначать во время беременности. Хотя риск развития врожденных дефектов и невынашивания беременности не известен, основываясь на данных популяционного исследования, проведенного в США, предполагается, что уровень врожденных дефектов может составить 2-4% и риск невынашивания беременности 15-20%. Следует рекомендовать использование высокоэффективных контрацептивов во время терапии Китрудой и в течение 4 месяцев после завершения терапии.

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. В настоящее время нет клинических исследований о выделении препарата в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому пациенткам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии Китрудой.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пембролизумаб имеет небольшое влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами.

Передозировка

В настоящее время информации по передозировке Китруды нет.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

По 4 мл препарата помещают во флаконы типа 1 вместимостью 10 мл из бесцветного стекла, укупоренные хлорбутиловыми пробками серого цвета. Каждый флакон обжат алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «флипп-офф».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Перед применением необходимо довести раствор до комнатной температуры. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать! Не трясти!

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия.

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Корп., США.

Владелец Регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное  наблюдение за  безопасностью  лекарственного средства и принимающей претензии потребителей по качеству продукции (товара) на территории Республики Казахстан:

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане, г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 3 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, +7 (727) 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-84

e-mail: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

USPI-MK3475-IV-1512R004 & CCDS-MK3475-IV-062015& USPI-MK3475-IV-1510R003& CRT-S-CCDS-MK3475-IV-082015

606103681477976323_ru.doc 70.13 кб
076774181477977572_kz.doc 172.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

1 мл препарата содержит

активное вещество — пембролизумаб 25 мг

вспомогательные вещества: L-гистидин — 1.55 мг, полисорбат-80 — 0.2 мг, сахароза — 70 мг, вода для инъекций — до 1.0 мл.

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты, другие. Моноклональные антитела. Пембролизумаб

Код АТХ L01XC18

Фармакокинетика

Фармакокинетика пембролизумаба изучалась у 2993 пациентов с  метастатической  или неоперабельной  меланомой, немелкоклеточным раком легкого или карциномой, которые получали препарат в дозировке в диапазоне от 1 до 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели.

Всасывание

Пембролизумаб вводится внутривенным путем, поэтому незамедлительно и полностью  всасывается, таким образом, являясь биодоступным препаратом.

Распределение

В соответствии с ограниченным экстраваскулярным распределением объем распределения пембролизумаба в стабильном состоянии незначителен (~7.5 л; CV: 20%). Как и ожидается для антител, пембролизумаб не связывается с белками плазмы крови специфическим способом.

Метаболизм

Пембролизумаб катаболизируется неспецифическими путями, метаболизм не участвует в его клиренсе.

Выведение

Общий клиренс пембролизумаба составляет ~0.2 л/сут. (CV: 37%) и конечный период полувыведения (t½) составляет ~25 дней (CV: 38%).

Воздействие пембролизумаба, выраженное пиковой концентрацией (Cmax) или площадью под  кривой зависимости «концентрация – время» (AUC), увеличивается пропорционально дозе в пределах эффективного диапазона дозирования. После введения повторной дозы клиренс пембролизумаба не зависит от времени, системная кумуляция примерно в 2.1-раза выше при введении один раз в 3 недели. Равновесная концентрация пембролизумаба достигается к 18 неделе, средний Cmin в равновесном состоянии составляет 21мкг/л при лечении по схеме 2 мг/кг один раз в 3 недели.

Особые группы.

Влияние различных факторов на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела.  Итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг).  Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.

Почечная недостаточность. Влияние нарушения функции почек на клиренс пембролизумаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью почечной недостаточности не выявлено. Применение пембролизумаба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучалось.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой печеночной недостаточностью  (определено с использованием критериев печеночной дисфункции Национального института рака США) в сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. Применение пембролизумаба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

 Фармакодинамика

Механизм действия.

Препарат Китруда является человеческим моноклональным антителом, которое связывается с рецепторами программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и блокирует их взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1- это негативный регулятор активности Т-клеток, который принимает участие в контроле иммунного ответа Т-клеток. Китруда усиливает ответ Т-клеток, в том числе противоопухолевые реакции, блокируя связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются  клетками, представляющими антиген и могут экспрессироваться тканью опухоли или иными клетками в микроокружении опухоли.

Китруда в качестве монотерапии: 

— для лечения поздних стадий (неоперабельной или метастатической) меланомы у взрослых;

— для лечения взрослых пациентов с первой линией метастатического немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) у которых ≥50% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS – tumour proportion score, TPS≥50%), что подтверждено валидированым тестом, без положительной мутации в гене  эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);

— для лечения взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) у которых ≥1% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS≥1%), что подтверждено валидированым тестом, и которые получили, как минимум, один предшествующий курс химиотерапии. Пациенты с мутациями в гене  эпидермального роста (EGFR) или киназы апластической лимфомы (ALK), также должны получить таргетную терапию перед началом лечения препаратом Китруда.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.

Тесты на PD-L1 у пациентов с НМРЛ

Пациентам с немелкоклеточным раком легких следует подбирать курс лечения, исходя из экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированным  тестом.

Дозировка

Препарат Китруда следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут 1раз в 3 недели.

Рекомендуемая доза препарата Китруда составляет:

• 200 мг для лечения НМРЛ, пациентам ранее не получавшим химиотерапию

• 2 мг / кг для лечения НМРЛ, пациентам, ранее получавшим химиотерапию или при меланоме

Пациенты должны получать лечение препаратом Китруда до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Имеются сведения о возникновении атипичного ответа (например, первоначальное кратковременное  увеличение размера опухоли или появление небольших новообразований в течение первых нескольких месяцев терапии, с последующим уменьшением массы опухоли). Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания следует продолжать получать курс лечения до подтверждения прогрессирования заболевания.

Терапия Китрудой отменяется в следующих случаях:

— развитие любой побочной реакции, представляющей угрозу для жизни (4 степени) — кроме эндокринопатии, контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии

— невозможность снижения дозы кортикостероидной терапии преднизоном (или эквивалент) ≤ 10 мг в день в течение 12 недель

— если токсичность, связанная с лечением,  не уменьшается до 0-1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы Китруды

— повторное развитие любых побочных реакций ≥ 3 степени, связанных с терапией.

Введение инфузионного раствора

Следует вводить раствор посредством в/в инфузии в течение 30 мин. Препарат не вводить в виде в/в болюсной инъекции.

Приготовление инфузионного раствора

· Препарат следует защищать от прямого солнечного света, не замораживать и не трясти.

· Перед применением раствор Китруды необходимо довести до комнатной температуры (не выше 25°C).

· Перед разбавлением препарата, флакон может находиться при температуре не выше 25°C в течение  24 часов.

· Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует визуально осмотреть для выявления видимых частиц и изменения цвета перед введением. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтоватого цвета. В случае появления видимых частиц раствор не годен для применения.

· Необходимый объем препарата следует набрать до 4 мл (100 мг) из раствора во флаконе и поместить во флакон или пакет для в/в вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл и осторожно перемешать. В каждом флаконе содержится дополнительно 0.25 мл (общий объем во флаконе — 4.25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл раствора. Смешать полученный раствор осторожным вращением.

· Готовый раствор следует использовать немедленно. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР! В случае невозможности немедленного использования (учитывая химическую и физическую стабильность) готового раствора,  приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С. При невозможности немедленного использования приготовленного раствора, его можно хранить не более 6 ч при комнатной температуре (при температуре не ниже 25 ° С), включая время инфузии. Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением раствор во флаконе или пакете для в/в вливаний следует довести до комнатной температуры.

· Введение инфузионного раствора

· Инфузионный раствор вводят в/в  в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5.0 микрон, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

· Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера.

· Следует выбросить флакон с неиспользованными остатками препарата. Препарат не содержит консервантов.

Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать согласно официальным требованиям.

Специальные группы

Пожилые пациенты. Различий в эффективности и безопасности препарата между пожилыми (≥ 65 лет) и молодыми (<65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Меланома глаза (сетчатки). Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG)  ≥ 2

Пациенты с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥ 2 были исключены из клинических исследований.

Применение в педиатрии. В настоящее время недостаточно данных по безопасности и эффективности применения Китруды у  детей до 18 лет.

Выводы по профилю безопасности

Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство реакций, включая тяжелые реакции, разрешающиеся после введения соответствующего лекарственного лечения или отмены пембролизумаба см. «Описание  отдельных нежелательных явлений» ниже.

Оценка безопасности пембролизумаба проводилась в клинических исследованиях у 2953 пациентов с поздней стадией меланомы или немелкоклеточным раком легкого, которым были назначены четыре дозы (2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели). У этой популяции пациентов самыми распространенными нежелательными явлениями (> 10%) при введении пембролизумаба были: усталость (24%), сыпь (19%), зуд (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и артралгия (10%). Большая часть сообщаемых нежелательных явлений была 1 или 2 степени тяжести. Самыми серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции.

Перечень нежелательных явлений

Нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических и постмаркетинговых исследованиях по всему миру, представлены в Таблице 2. Эти явления классифицированы по  системам органов и по частоте. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления  представлены в порядке убывания их серьезности.

Описание отдельных нежелательных явлений

Данные по следующим иммуноопосредованным нежелательным явлениям были получены в клинических исследованиях у пациентов, которым были назначены три дозы (2 мг/кг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели). Рекомендации по управлению этими нежелательными явлениями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные явления

Иммуноопосредованный пневмонит

Пневмонит возник у 103 (3.5%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи  2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 40 (1.4%), 27 (0.9%), 9 (0.3%) и 4 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала пневмонита составляло 3.1 месяца (в диапазоне от 2 дней до 19.3 месяцев). Средняя продолжительность составила 1.8 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.2+ месяца). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 42 (1,4%) пациентов. Пневмонит был устранен  у 61 пациента.

Иммуноопосредованный колит

Колит проявился у 51 (1.7%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 11 (0.4%), 32 (1.1%) и 2 (<0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала колита составляло 3.5 месяца (в диапазоне от 7 дней до 16.2 месяцев). Средняя продолжительность составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 8.7+ месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 15 (0.5%) пациентов. Колит был устранен у 43 пациентов.

Иммуноопосредованный гепатит

Гепатит проявился у 19 (0.6%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 4 (0.1%), 12 (0.4%) и 2 (<0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гепатита составило 1.3 месяца (в диапазоне от 8 дней до 21.4 месяца). Средняя продолжительность составила 1.8 месяца (в диапазоне от 8 дней до 20.9+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 6 (0.2%) пациентов. Гепатит был устранен у 15 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

Нефрит возник у 10 (0.3%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 3 (0.1%), 5 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациента, соответственно. Среднее время до начала нефрита составило 5.0 месяца (в диапазоне от 12 дней до 12.8 месяцев). Средняя продолжительность составила 2.5 месяца (в диапазоне от 12 дней до 8.9+ месяца). Нефрит привел к отмене пембролизумаба у 3 (0.1%) пациентов. Нефрит был устранен у 6 пациентов.

Иммуноопосредованная эндокринопатия

Гипофизит возник у 18 (0.6%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 6 (0.2%), 9 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациента, соответственно. Среднее время до начала гипофизита составило 4.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 11.9 месяцев). Средняя продолжительность составила 4.7 месяца (в диапазоне от 8+ дней до 12.7+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 4 (0.1%) пациентов. Гипофизит был устранен  у 7 пациентов, 2 с осложнениями болезни.

Гипертиреоидизм (гипертиреоз) проявился у 108 (3.4%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 26 (0.9%) и 4 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гипертиреоза составило 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 21.9 месяцев). Средняя продолжительность составила 2.0 месяца (в диапазоне от 10 дней до 15.0+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у 2 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз был устранен  у 82 (76%) пациентов.

Гипотиреоз возник у 251 (8.5%) пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 182 (6.2%) и 3 (0.1%) пациентов, соответственно. Среднее время до начала гипотиреоза составило 3.5 месяца (в диапазоне от 1 дня до 18.9 месяцев). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 27.7+ месяцев). Один (<0.1%) пациент прекратил прием пембролизумаба из-за гипотиреоза. Гипотиреоз был устранен у 51 (20%) пациента, 2 с осложнениями болезни.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в две или три недели, у 26 (2.0%) из 1289 подлежащих оценке пациентов,  наблюдался положительный анализ на антитела к пембролизумабу, появившиеся за время лечения.  Данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанные с развитием анти-пембролизумаб-связывающих антител, не обнаружено.

— Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с пембролизумабом.

Пембролизумаб выводится из циркуляции посредством катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов перед началом курса Китрудой из-за их потенциального негативного воздействия на фармакодинамическую активность и эффективность Китруды. Однако, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться после начала курса Китруды для лечения иммуноопосредованных побочных реакций.

Оценка состояния PD-L1

При оценке опухолевого статуса PD-L1 важно выбрать валидированную и устойчивую методику с целью минимизации ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов.

Иммунноопосредованные нежелательные явления

У пациентов, получавших Китруду, возникали иммуноопосредованные нежелательные явления. В клинических испытаниях большинство  иммуноопосредованных нежелательных явлений были обратимыми, при прекращении введения препарата Китруда, введении кортикостероидов и поддерживающем лечении.

Иммуноопосредованные нежелательные явления также возникали после последней дозы пембролизумаба.

При подозрении на развитие иммунноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины для заболевания. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию Китрудой и назначить кортикостероиды.

После уменьшения симптомов до 1 или менее степени, следует постепенно в течение 1 месяца снизить дозу кортикостероидов. На основании ограниченных данных из клинических исследований, в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролировались с помощью кортикостероидов, следует рассмотреть применение системных иммуносупрессоров.  Возможно возобновление терапии Китрудой в течение 12 недель, если сохраняется нежелательное явление 1 степени тяжести, после постепенного снижения дозы кортикостероидов (≤ 10 мг преднизона в сутки).

 Следует полностью отменить терапию Китрудой при повторном возникновении любой иммунноопосредованной побочной реакции 3 или 4 степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии.

Иммуноопосредованный пневмонит

Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит, включая летальные исходы, развивался у пациентов, получавших Китруду. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита, поэтому следует использовать рентгенодиагностику. При диагностировании пневмонита 2 и выше степени тяжести следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию Китрудой у пациентов с пневмонитом 2 степени и полностью отменить терапию при тяжелом пневмоните 3 и  4 степени, или рецидиве пневмонита 2 степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

Иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших препарат Китруда. Необходимо выявлять признаки и симптомы колита. При развитии колита 2 и выше степени тяжести необходимо назначать кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при колите 2 или 3 степени и отменить терапию при развитии колита 4 степени.

Иммунноопосредованный гепатит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функций печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и симптомов гепатита. При развитии гепатита 2, 3 и более высокой степени тяжести необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут и 1-2 мг/кг/сут, соответственно, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию Китрудой.

Почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит

При терапии Китрудой возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений функции почек и других причин дисфункции почек. При выявлении нефрита 2 или более степени назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. В зависимости от повышения уровня креатинина, необходимо приостановить терапию Китрудой при нефрите 2 степени и отменить терапию при 3 или 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

При терапии Китрудой у пациентов могут развиться тяжелые эндокринопатии, гипофизит, сахарный диабет 1типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз.

Для пациентов с тяжелой эндокринопатией возможно необходима длительная гормонозаместительная  терапия.

Иммуноопосредованный гипофизит

При терапии Китрудой у пациентов может развиться гипофизит. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизита, включая развитие гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения надпочечниковой недостаточности и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости.

При симптоматическом гипофизите терапию Китрудой приостанавливают до тех пор, пока проводится лечение данного заболевания гормонозаместитительной терапией. После уменьшения дозы кортикостероидов можно рассмотреть возможность возобновления терапии Китрудой, если это необходимо. Следует контролировать функцию гипофиза и уровни гормонов для обеспечения правильной гормонозаместительной терапии.

Сахарный диабет 1 типа

У пациентов, получавших препарат Китруда, наблюдался сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа следует рассмотреть необходимость назначения инсулина, приостановить терапию Китрудой и назначить гипогликемические препараты.

Нарушения функции щитовидной железы

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит) могут развиться в любом периоде лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале терапии, периодически во время терапии и по показаниям) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы.

Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прерывания лечения и без назначения кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Терапию Китрудой временно приостанавливают при гипертиреозе при 3 и выше степени до улучшения состояния до 1 и более  легкой степени. У пациентов с гиперфункцией щитовидной железы 3 или 4 степени тяжести, у которых состояние улучшилось до 2 или более легкой степени можно рассмотреть возможность возобновления терапии Китрудой после уменьшения дозы кортикостероидов, если это необходимо. Следует контролировать функцию щитовидной железы и уровень гормонов для обеспечения проведения надлежащей гормонозаместительной терапии.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получавших Китруду, возникали иммуноопосредованные кожные реакции. Необходимо проводить мониторинг для выяснения этиологии заболевания и исключить другие причины для заболевания. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить или прекратить терапию Китрудой и назначить кортикостероидную терапию.

Имеются данные, что синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), включая летальные исходы, развивались у пациентов, получавших Китруду. При подозрении на синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), следует прекратить применение препарата Китруда и  направить пациента в стационар для диагностики и получения соответствующего лечения. При подтверждении диагноза необходимо отменить прием препарата Китруда.

Другие иммунноопосредованные побочные реакции

Возможно развитие других клинически значимых иммунноопосредованных побочных реакций: воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, артрит, миозит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия и парциальные судороги у пациентов с воспалительными очагами в паренхиме головного мозга.

Иммуннопосредованные  побочные реакции серьезные и со смертельным исходом были зарегистрированы в постмаркетинговых или клинических испытаниях.

В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получавших препарата Китруда.

Лечение препаратом Китруда может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

При возникновении тяжелых побочных реакций необходимо приостановить прием препарата Китруда и начать лечение кортикистероидами.

Лечение можно возобновить в течение 12 недель после приема последней дозы Китруды, если побочная реакция  ≤ 1 степени и при этом доза кортикостероидной терапии преднизоном была снижена до  ≤ 10 мг в день.

Терапия Китрудой отменяется при повторном развитии любых побочных реакций 3 и 4 степени.

Инфузионные реакции

При введении препарата Китруда у пациентов с опухолями развивались инфузионные реакции, включая гиперчувствительности и анафилактическую реакцию. При развитии тяжелых инфузионных реакций следует прекратить инфузию и отменить терапию Китрудой. При развитии легкой или умеренной реакции можно продолжить лечение Китрудой, также можно применить премедикацию с жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Пациенты, исключенные из клинических испытаний

Пациенты со следующими заболеваниями были исключены из клинических испытаний: с активными метастазами в ЦНС; с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG PS) ≥ 2; инфекцией ВИЧ, гепатита В или гепатита С; активным системным аутоиммунным заболеванием; интерстициальной легочной болезнью; предшествующей пневмонией, требующей системной кортикостероидной терапии; тяжелой гиперчувствительностью на другое моноклональное антитело в анамнезе; получающие иммуносупрессивную терапию и с тяжелыми иммуноопосредованными нежелательными явлениями, связанными с лечением ипилимумабом, в анамнезе, определяемыми как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, требующая лечения кортикостероидами (> 10 мг/сут преднизона или его аналога) длительностью более 12 недель. Пациенты с активными инфекциями были исключены из клинических исследований и должны были вылечить свои инфекции до начала лечения пембролизумабом. Активные инфекции, возникающие во время курса лечения пембролизумабом, контролировались посредством соответствующего лекарственного лечения. Пациенты с клинически значимыми почечными (креатинин > 1,5 x ВГН) или печеночными  (билирубин > 1,5 x ВГН, АЛТ, АСТ > 2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени) нарушениями на исходном уровне были исключены из клинических исследований, поэтому данные ограничиваются пациентами с тяжелой почечной и умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

После тщательного рассмотрения потенциального повышенного риска, у таких пациентов можно назначать препарат Китруда с соответствующим консервативным лечением.

Беременность,  период лактации и фертильность

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения препаратом Китруда  и минимум 4 месяца после принятия последней дозы препарата Китруда.

Беременность

Данные по применению препарата Китруда у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной функции на животных для пембролизумаба не проводились, однако, блокада сигнализирования PD-L1 у беременных мышей  продемонстрировала нарушение переносимости для плода и привела к увеличению потерь эмбрионов. Эти результаты указывают на потенциальный риск, основанный на механизме его действия, того, что введение Китруды во время беременности может причинить вред плоду, включая повышение показателей выкидышей или мертворождений. Известно, что человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, он имеет потенциал передачи от матери к развивающемуся плоду. Китруда не рекомендована во время беременности, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому пациенткам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии Китрудой. Препарат противопоказан при грудном вскармливании, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для плода.

Фертильность

Отсутствуют данные влияющие на фертильность. При 1-месячном и 6-месячном исследовании токсичности повторных доз у макак-крабоедов не было обнаружено никаких заметных эффектов на мужских и женских половых органах у обезьян.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пембролизумаб имеет небольшое влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами. Возможно чувство усталости при приеме препарата Китруда.

В настоящее время информации по передозировке Китруды нет.

В случае передозировки пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов побочных реакций и должны получать подходящее симптоматическое лечение.

Раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

По 4 мл препарата помещают во флаконы типа 1 вместимостью 10 мл из бесцветного стекла, укупоренные хлорбутиловыми пробками серого цвета. Каждый флакон обжат алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «флипп-офф».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Перед применением необходимо довести раствор до комнатной температуры. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать! Не трясти!

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Китрил инструкция по применению цена
  • Ккм инструкция ккм амс 100к
  • Китафарм инструкция по применению в ветеринарии
  • Ккм атол 91ф инструкция по применению
  • Китайцы инструкция по применению скачать