Клопогон кистевидный инструкция по применению цена отзывы

BP (Британская Фармакопея)

Входит в состав таких препаратов, как КЛИМАДИНОН^®,

КЛИМАДИНОН^® УНО,

СИМИДОНА УНО,

СИМИДОНА ФОРТЕ. Подробнее о препаратах…

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Русский медицинский журнал», 2008, том 16, №9 с. 2-11

Карел Рауш¹, Козима Брюкер², Кристоф Горков³ , Вольфганг Вуттке^4
1Университет Чарльза, Прага, Чехия ²Клиника Северного Нюрнберга, Нюрнберг, Германия ³Бионорика АГ, Ноймаркт, Германия ⁴Отделение клинической и экспериментальной эндокринологии Университета Георга–Августа, г. Гёттинген, Германия

Впери– и постменопаузальном периоде более двух третей женщин страдают от климактерических нарушений. Выраженные вазомоторные проявления, включая приливы, отмечаются у 70–75% женщин. Примерно у половины подобных пациенток эти симптомы сохраняются в течение 5 и более лет. Двадцать процентов женщин называют эти проявления нестерпимыми [1]. В этой связи именно данные нарушения являются решающим фактором, заставляющим начинать лечение.

Вазомоторные симптомы (приливы) вызваны повышенной активностью гипоталамического центра, выделяющего гонадотропин-рилизинг гормон, который, в свою очередь, действует на нейроны, регулирующие температуру [2]. Приливы коррелируют с изменениями в секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3], а в процессе регуляции температуры участвуют многочисленные медиаторы, включая адреналин и серотонин [4,5].

Постменопаузальная гормональная заместительная терапия (ГЗТ), то есть прием эстрогенов с прогестинами или без, в течение длительного времени являлась стандартом в лечении в связи с тем, что она воздействует на большинство из связанных с менопаузой жалоб и заболеваний, таких как остеопороз. В то же время результаты недавно проведенного исследования Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, Women’s Health Initiative и Million Women Study показали, что ГЗТ сопровождается повышенным риском развития рака груди, тромбоэмболии, инсульта и, возможно, заболеваний сердца [6–8]. В этой связи все больший интерес привлекают альтернативные неэстрогенные виды лечения, и их преимущества и недостатки активно изучаются.

Альтернативные виды лечения включают препараты растительного происхождения, такие как соя, красный клевер и клопогон кистевидный (Actaea или Cimicifuga racemosa (экстракт Цимицифуги рацемозы)). В связи с содержанием в соевых экстрактах изофлавонатов даидзеина и генистейна необходимо учитывать их потенциальные негативные эстрогенные эффекты. При приеме в высоких дозах в течение 5 лет гиперплазия эндометрия развивалась у 3,37% женщин, получавших лечение, и у 0% женщин, получавших плацебо [9].

Экстракт Цимицифуги рацемозы является более перспективным в связи с тем, что его прием приводит к снижению выраженности климактерических жалоб и усилению синтеза костной ткани [10–14]. Несмотря на предполагаемую эстроген-селективность, в экстрактах Цимицифуги рацемозы до настоящего времени не выявлено веществ с эстрогенными свойствами [15–19].

Наличие на рынке различных экстрактов Цимицифуги рацемозы, полученных с применением разных технологий, может являться объяснением того, что в одних исследованиях было показано, что данный экстракт действует независимо от эстрогеновых рецепторов, а в других, что он обладает эстрогенной или даже антиэстрогенной активностью.

С другой стороны, в экспериментальных условиях даже при применении высоких доз экстрактов Цимицифуги рацемозы не было установлено никаких эстрогенных эффектов на матку крыс с удаленными яичниками [15,20].

В недавно проведенных исследованиях было показано, что экстракт Цимицифуги рацемозы содержит вещества, связывающиеся с серотониновыми рецепторами, действие которых может объяснять эффекты данного препарата на приливы [21]. Также показано существование дофаминергического действия [22], при этом известно, что эстрогенные вещества повышают концентрацию дофамина в мозге женщин, находящихся в постменопаузальном периоде [23]. Тем не менее точный механизм действия экстракта Цимицифуги рацемозы на симптомы, вызванные недостатком эстрогенов, продолжает оставаться неясным.

Одним из основных недостатков ГЗТ является то, что прием эстрогенов у женщин, имеющих матку, всегда должен сопровождаться также приемом прогестинов с учетом того, что при приеме только эстрогенов возрастает риск развития рака эндометрия. В связи с тем, что экстракт Цимицифуги рацемозы рассматривается в качестве альтернативного метода лечения, возникает вопрос о том, действительно ли данное растительное средство не приводит к гиперплазии эндометрия. Целью настоящего исследования являлось получение достаточного количества данных о развитии гиперплазии и/или других изменений эндометрия и изучение безопасности и переносимости, а также эффективности приема экстракта Цимицифуги рацемозы BNO 1055 в течение 12 месяцев. Как и при проведении исследований ГЗТ, мы следовали рекомендациям European Agency for the Evaluation of Medicinal Products [24].

Методы

Дизайн исследования

Данное открытое, несравнительное, проспективное, многоцентровое международное исследование было проведено в 44 гинекологических клиниках Чехии и Польши в период с 2002 по 2004 г. (одобрено Чешским институтом контроля над лекарственными препаратами за номером 1779/02 и Польским центром по регистрации клинических исследований за номером 196/02). Проведение исследования, обработка данных и их статистический анализ были выполнены в соответствии с рекомендациями International Conference on Harmonization–Good Clinical Practice (ICH-GCP) и Хельсинкской декларацией. Протокол исследования был одобрен девятью этическими комитетами обеих стран до начала работы (рис. 1).

Рис. 1. Схема проведения исследования

После получения письменной и устной информации о сущности, целях, рисках, преимуществах и длительности работы, а также об альтернативных методах лечения женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании [25,26].

Необходимое число больных в исследовании было рассчитано в соответствии с рекомендациями European Agency for the Evaluation of Medicinal Products [24]. Для получения необходимого уровня статистической достоверности требовалось не менее 300 пациенток, которые должны были получать лечение в течение 12 месяцев (верхняя граница 95%–го доверительного интервала не должна превышать точечный оценочный показатель более чем на 2%). Для того чтобы подтвердить, что безопасность данного препарата не уступает таковой для ГЗТ, частота гиперплазии и других изменений эндометрия не должна была превышать 2% в соответствии с рекомендациями European Agency for the Evaluation of Medicinal Products [24]. Таким образом, число женщин с подобными изменениями должно было быть не более шести. В связи с тем, что ожидаемая частота выбывания из исследования составляла 20%, мы включили в исследование 400 женщин.

Состояние пациенток оценивали при первом (за 1-4 недели до начала исследования), втором (начало исследования), третьем (через 4 недели после начала исследования), четвертом (через 13 недель после начала исследования), пятом (через 26 недель после начала исследования), шестом (через 39 недель после начала исследования) и седьмом (через 52 недели после начала исследования)визитах.

Критерии включения/исключения

В исследование включали пациенток, соответствующих следующим критериям включения: амбулаторные пациентки; получено информированное согласие; возраст от 50 до 75 лет; после менопаузы с симптомами, вызванными недостатком эстрогенов; не менее 7 приливов в течение нескольких недель до первого и второго осмотров; наличие матки; индекс массы тела менее или равный 28 кг/м2; последний менструальный период не менее двух лет назад; уровень фолликулостимулирующего гормона 35 мЕд/мл и более; уровень 17β–эстрадиола менее 40 пг/мл; толщина эндометрия 5 мм или менее; отсутствие патологических изменений в эндометрии, то есть при гистологическом исследовании было достаточно материала для установления диагноза в соответствии с классификацией Committee for Proprietary Medical Products (CPMP) [24], модифицированной Kurman и Mazur [27], и эндометрий был отнесен к категории 2–0 (атрофический и/или неактивный эндометрий), 3–1 (секреторный эндометрий, циклический тип), 3–2 (секреторный эндометрий, прогестационный тип) или 4–0 (пролиферативный эндометрий) или материала было недостаточно (категория 1–0, недостаточно ткани для диагноза), а толщина эндометрий составляла 5 мм или менее.

Пациентки, имевшие какие-либо из критериев исключения (табл. 1), в исследование не включались.

Таблица 1. Критерии исключения

Препарат

Изучавшийся препарат сухого водно-этанолового экстракта Цимицифуги рацемозы BNO 1055 из корневища Actaea (она же экстракт Цимицифуги рацемозы – клопогон кистевидный) (Климадинон®, Бионорика, Германия), произведенный в соответствии с Good Manufacturing Practice, был предоставлен в форме таблеток в оболочке. Ежедневная доза состояла из двух таблеток внутрь. Каждая таблетка (серия номер 2471502) содержала от 1,66 до 2,86 мг экстракта, что со ответствует 20 мг растительного препарата.

Соответствующим образом упакованные и подписанные упаковки, содержавшие 200 таблеток, выдавали на втором, четвертом, пятом и шестом визитах.

Оценивавшиеся показатели безопасности и эффективности

Биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике [9] с применением вакуумного забора эндометрия при первом посещении, в конце исследования, если пациентки прекращали участие преждевременно, при развитии метроррагии и через 52 недели после начала исследования (визит 7) [28]. Повторную биопсию проводили в случае отсутствия ткани эндометрия (стадия 0–0) на первом визите или стадии 0–0 или 1–0 (количество эндометриальной ткани недостаточно для постановки диагноза) на 7–м визите или при преждевременном прекращении участия в исследовании. Образцы ткани оценивали два независимых эксперта согласно ранее описанной классификации CPMP [24], модифицированной Kurman и Mazur [27]. При наличии расхождений во мнении двух патологов спорные образцы исследовал третий специалист. Если они не могли придти к единому мнению, для дальнейшего анализа использовали наиболее неблагоприятный диагноз [24]. Патологи не знали ни дизайна исследования, ни типа применявшегося препарата.

Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ (частота ≥5 Мгц), учитывая все слои в области дна матки, где толщина была максимальной на первом, пятом и седьмом визитах, а также в конце исследования в случае его преждевременного завершения. Толщина эндометрия более 5 мм на фоне лечения рассматривалась, как неблагоприятный эффект препарата. Этим пациенткам выполняли выскабливание или гистероскопию после забора биопсии.

Наличие и интенсивность кровотечений (оценивавшихся по следующей классификации: кровотечения нет, «мажущие» выделения, слабое, умеренное, выраженное) регистрировали по данным дневников пациенток. Эпизоды кровотечения и сопутствующие жалобы фиксировали, как побочные эффекты лечения.

Осмотр груди, измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений и веса тела проводили на первом, пятом и седьмом визитах, а также в случае преждевременного прекращения участия в исследовании.

Если при исследовании груди обнаруживали какие–либо отклонения, пациенткам выполняли маммографию до включения в исследование (если подобное исследование проводили в течение 12 месяцев до включения в работу, его не повторяли), в конце исследования, а также в случае преждевременного прекращения участия в исследовании, если маммография не выполнялась в течение последних 12 месяцев. Ультразвуковое исследование груди выполняли в случае преждевременного прекращения участия в исследовании, если последняя маммограмма была сделана не ранее чем за 12 месяцев, и осмотр груди не выявил изменений.

Все маммограммы были оценены централизованно и ретроспективно с целью выявления любых изменений по сравнению с исходными исследованиями, проведенными до начала лечения. Плотность молочных желез оценивали в соответствии с Wolfe [29] и BIRADS [30].

На первом, четвертом, пятом и седьмом визитах проводили забор крови для исследования уровней 17β–эстрадиола, Л Г, ФСГ и маркеров активности остеобластов (остеокальцин) и остеокластов (β–CrossLaps – продукты распада коллагена 1 α 1), которое выполняли с помощью системы ELECSYS 2010 (Roche–Diagnostics, Мангейм, Германия). Для изучения метаболизма костной ткани женщин разделили на три подгруппы в зависимости от исходных уровней β–CrossLaps (высокий исходный уровень: ≥0,5 нг/мл; средний – от 0,217 до 0,5 нг/мл, низкий – менее 0,217 нг/мл).

Уровни общего холестерина, липопротеинов выской плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов оценивали с применением ферментных цветовых тестов.

Исследование уровней креатинина, общего белка, натрия, калия, общего билирубина, глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, глутамат-пируват-трансаминазы, гамма-глутамил-трансферазы, щелочной фосфатазы, глюкозы, общего анализа крови, уровня гемоглобина и состояния системы гемостаза (международное нормализованное отношение) проводили на первом, пятом и седьмом визитах в центральной лаборатории.

Развитие (серьезных) побочных эффектов оценивали (тип, тяжесть, длительность, связь с приемом препарата) и регистрировали.

Для оценки тяжести климактерических нарушений пациентки заполняли анкету Menopause Rating Scale II (MRSII) (табл. 2) [31]. Частота (раз в день) и тяжесть приливов (легкая – приливы без потливости и нарушений повседневной деятельности, средняя – приливы с или без потливости, нарушающие, но не препятствующие повседневной активности, тяжелая – приливы с потливостью, препятствующие повседневной активности) отмечались пациентками в дневниках.

Таблица 2. Симптомы, оцениваемые в опроснике Menopause Rating Scale II

Приливы жара, потливость (эпизоды потливости) Дискомфорт в области сердца (необычное ощущение сердцебиения, беспокойство) Проблемы со сном (сложности с засыпанием, сном, ранние пробуждения) Депрессивное настроение (ощущение печали, плаксивость, резкие колебания настроения, отсутствие желания что–либо делать) Раздражительность (нервозность, внутреннее напряжение, агрессивность) Тревожность (внутреннее беспокойство, паника) Физическое и умственное истощение (снижение работоспособности, нарушения памяти, сниженная концентрация внимания, забывчивость) Сексуальные нарушения (изменения сексуального желания, сексуальной активности и удовлетворения от нее) Нарушения мочеиспускания (затруднения при мочеиспускании, поллакиурия, недержание мочи) Сухость влагалища (ощущение сухости или жжения во влагалище, затруднения при половом акте) Проблемы с костями и мышцами (боли в суставах, ревматические симптомы)

Степень тяжести: нет – 0, легкая – 1, средняя – 2, тяжелая – 3, очень тяжелая – 4.

Статистический анализ

Основным оценивавшимся в исследовании показателем являлась частота встречаемости гиперплазии эндометрия или более тяжелых побочных эффектов (рак эндометрия) после приема препарата в течение 52 недель. До проведения дальнейшего анализа полученные данные разделяли на положительные (при наличии гиперплазии и/или рака эндометрия) или отрицательные, если подобные изменения отсутствовали. В дальнейшем рассчитывали вероятность развития этих осложнений и ее 95%–й доверительный интервал [32].

Статистический анализ других показателей был основан на данных, полученных у 375 женщин, которые прошли лечение в течение 52 недель в соответствии с протоколом исследования. Были оценены исходные характеристики этих пациенток, толщина эндометрия, плотность груди, эпизоды кровотечений из влагалища, основные показатели общего осмотра, а также побочные эффекты. В случае если показатели концентрации гормонов в крови выходили за пределы крайних для данного метода измерения значений, их заменяли на крайние значения.

Изменения лабораторных показателей рассчитывали как разницу между исходными значениями и таковыми после 52 недель лечения. Для выявления различий использовали знаковый ранговый критерий.

Особый интерес уделяли анализу средних изменений остеокальцина и β–CrossLaps. Для оценки изменений этих показателей на фоне лечения также применяли знаковый ранговый критерий.

Сумма баллов ответов на вопросы с 1 по 11 из MRS II до и после лечения была сопоставлена с применением теста Вилкоксона.

Приливы оценивали с применением количественного показателя, который составляли, суммируя ежедневное число легких приливов, умноженное на 1, число приливов средней степени тяжести, умноженное на 2, и число тяжелых приливов, умноженное на 3. Рассчитывали средние значения данного показателя за период 4 недели. Изменения данного среднего показателя сравнивали, используя значения, полученные после 26 и 52–й недель лечения с применением теста Вилкоксона.

Значения р≤0,05 рассматривали как статистически достоверные. Все расчеты были выполнены с применением программы SAS версия 8.2.

Результаты

Общие сведения об участницах исследования представлены в таблице 3. В целом на предмет возможности участия в исследовании были оценены 686 больных. Одна пациентка не пришла на второй визит, а 285 не могли быть включены в исследование. Основными причинами этого были нарушения критериев включения или исключения (в большинстве случаев – данные гистологического исследования). У пяти женщин гиперплазия и/или более тяжелые изменения эндометрия были выявлены до начала исследования (в двух случаях стадия 6–1 – простая гиперплазия эндометрия (железы с нарушениями структуры, включая измененный характер пролиферации и кистозную железистую гиперплазию) и по одному случаю стадии 5–3 – эндометрий с по липами (полипы с признаками пролиферации/гиперплазии), 7–1 – рак эндометрия, и 8–1 – другое (виды гиперплазии или опухоли, не указанные в категориях 5–3, 6 или 7). В общей сложности 400 женщин соответствовали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения и стали участницами исследования. Прежде временно прекратили участие в исследовании 25 пациенток (16 – отказ от ин формированного согласия, 7 – недостаточная эффективность, 2 – нарушение режима приема препарата). В общей сложности 375 женщин прошли лечение в течение 52 недель в соответствии с протоколом исследования. Из них одна отказалась от биопсии на седьмом визите, а результаты биопсии еще 39 женщин не поддавались оценке в связи с тем, что относились к стадии 0–0 (эндометриальной ткани не получено) или 1–0 (количество эндометриальной ткани недостаточно для постановки диагноза) (n=24) или вследствие того, что биопсию брали более чем через 42 дня после прекращения приема препарата (n=15). Таким образом, основной оценивавшийся показатель мог быть проанализирован по данным, полученным у 335 пациенток.

В таблице 3 представлены основные демографические показатели 400 женщин, включенных в исследование, и 375 женщин, закончивших его.

Таблица 3. Демографические характеристики пациенток

Показатель	Среднее±СО	Минимум	Медиана	Максимум
Возраст, лет
ЗИ	56,45±4,77	48,92	55,59	74,94
ВИ	56,38±4,73	48,92	55,43	74,94
Рост, см
ЗИ	166,14±6,38	145,00	165,00	184,00
ВИ	166,09±6,34	145,00	166,00	184,00
Вес, кг
ЗИ	68,16±8,47	44,00	68,00	88,00
ВИ	68,14±8,55	44,00	68,00	88,00
Индекс массы тела, кг/м2
ЗИ	24,65±2,40	18,56	24,68	29,00
ВИ	24,66±2,41	18,36	24,67	29,00
Длительность менопаузы, мес.
ЗИ	71,27±53,38	18,00	50,83	334,43
ВИ	71,14±52,86	18,00	50,58	334,43
1 7β–эстрадиол, пг/мла
ЗИ	19,86±9,38	5,00	21,50	39,40
ВИ	20,19±9,03	5,00	21,50	39,40
MRS II (общая сумма)
ЗИ	13,82±7,49	3,00	12,00	36,00
ВИ	13,92±7,45	3,00	13,00	36,00
Приливы (среднее за 4 недели)
ЗИ	11,9±8,9	1,9	9,1	55,9
ВИ	11,9±8,8	1,9	9,1	55,9
ЗИ – закончившие исследование (n=375); ВИ – включенные в исследование (n=400); MRS – Menopaus Rating Scale; СО — стандартное отклонение; a – значения ниже пределов измерения заменены минимальными определяемыми значениями

Биопсии эндометрия

Из 375 женщин, закончивших исследование, трехкратная оценка биопсийного материала была необходима в 6 случаях на первом визите, в одном случае на пятом визите и в 4 случаях на седьмом визите.

Распределение стадий результатов биопсии эндометрия представлено на рисунке 2. Несмотря на то, что шесть случаев гиперплазии и/или более тяжелых изменений эндометрия рассматривались в качестве удовлетворительного результата в соответствии с рекомендациями CPMP, ни одна из следующих категорий:

• Эндометрий с полипами (полипы с признаками пролиферации/гиперплазии)
• Простой гиперпластический эндометрий (железы только со структурными отклонениями, включая измененную пролиферацию и кистозную гиперплазию желез)
• Комплексная гиперплазия эндометрия (скопления желез со структурными отклонениями без цитологической атипии)
• Атипичная гиперплазия эндометрия (железы с цитологическими и структурными отклонениями)
• Рак (эндометриоидный)
• Рак (неэндометриоидный)
• Рак (другой)
• Другое (типы гиперплазии и опухолей, не указанные в категориях 5–3, 6 или 7) не было выявлено в ходе исследования.

Рис. 2. Частота разных стадий по результатам гистологического исследования ткани эндометрия согласно классификации Kurman и Mazur [27] среди пациенток, биопсии которых могли быть оценены (n=335) до начала исследования (первый визит) и после 52 недель лечения (седьмой визит)

Таким образом, вероятность развития гиперплазии эндометрия или более тяжелых изменений составила 0,0 с верхней границей 95%–го доверительного интервала 0,011.

Наиболее часто при исследовании биопсийного материала, полученного как в начале, так и в конце исследования, обнаруживали атрофию, что согласуется с возрастом и гормональным статусом обследованных. Количество случаев атрофии по мере проведения исследования увеличивалось (178 до начала исследования, 251 по окончании исследования), что в сочетании с отсутствием осложнений со стороны эндометрия описанным выше (рис. 2), поддерживает гипотезу о безопасности экстракта Цимицифуги рацемозы. Из 178 женщин, у которых исходно имела место атрофия, пролиферация эндометрия была выявлена в конце исследования у 16. Более выраженные изменения у этих женщин выявлены не были. Из 55 женщин с пролиферативным эндометрием в начале исследования к его окончанию у 38 имела место картина атрофии. Более того, на фоне лечения было отмечено всего два случая формирования эндометрия стадий выше 4–0 (пролиферативный эндометрий). Одна пациентка была отнесена к стадии 5–1 (эндометрий с атрофическими полипами) и еще одна к 8–2 (менее серьезные изменения, не указанные в рубриках с 0–0 по 5–2), а именно – полипоидный эндометрий с некротическими и пролиферативными характеристиками. В обоих случаях эти данные не были патологическими.

Среди прекративших исследование случаев гиперплазии или более опасных изменений выявлено не было. Таким образом, в одном случае имела место стадия 0–0 (ткани эндометрия не получено), в пяти – 2–0 (атрофичный и/или неактивный эндометрий) и в двух – 4–0 (пролиферативный эндометрий). Среди 27 выбывших из исследования 17 женщин отказались от проведения повторной биопсии. Среди пациенток, данные биопсии которых не были включены в окончательный анализ в связи с тем, что последняя была выполнена более чем через 42 дня после окончания приема препарата (n=15), не было выявлено случаев гиперплазии или более опасных изменений. В этой группе были выявлены стадия 1–0 (ткани эндометрия не получено) в пяти случаях, стадия 2–0 (атрофичный и/или неактивный эндометрий) в четырех, 3–1 (секреторный эндометрий, циклический тип) в трех и 4–0 (пролиферативный эндометрий) в трех.

Толщина эндометрия

В соответствии с результатами биопсии эндометрия толщина последнего не на фоне лечения не увеличивалась. Это относится как к тем случаям, которые были включены в окончательный анализ (n=335), так и к тем, которые не были в него включены (n=39) (рис. 3). Среди 39 результатов биопсии, не включенных в анализ, большинство было получено более чем через 42 дня после последнего приема препарата (n=15) или выявления стадий 0–0 (22, отсутствие ткани эндометрия) и 1–0 (2, недостаточно материала для установки диагноза). Только в двух случаях толщина эндометрия превышала 5 мм, что считается верхней границей нормы. В одном случае толщина эндометрия составила 7,5 мм на пятом визите (26 недель) и гистологическое исследование выявило стадию 4–0. У другой больной толщина эндометрия составила 9,0 мм на шестом визите (39 недель). По данным гистологического исследования была выявлена стадия 2–0 (атрофия).

Рис. 3. Толщину эндометрия оценивали по данным ультразвукового исследования на первом визите и после 26 и 52–й недель исследования среди женщин, прошедших его до конца (ЗИ – закончившие исследование), у которых удалось получить биопсию, которая могла быть оценена (n=335), а также у тех, кто прошел исследование, однако их биопсии не могли быть оценены в связи с тем, что они относились к стадиям 0–0, 1–0 или были выполнены более чем через 42 дня после последнего приема препарата (n=39). Показаны средние значения±стандартное отклонение, а также максимальные значения.

Влагалищные кровотечения

В общей сложности 59 женщин отметили эпизоды кровотечения в период приема препарата (36 – мажущие выделения, 8 – слабое кровотечение, 9 – кровотечение средней тяжести, 6 – тяжелое кровотечение). Уровни эстрадиола и ФСГ сыворотки крови оставались в пределах нормальных постменопаузальных значений (ФСГ≥35 мЕд/мл, 17β–эстрадиол Исследования груди, артериального давления, частоты сердечных сокращений, веса тела

Результаты исследования груди, артериального давления, частоты сердечных сокращений и веса тела на фоне лечения не изменялись.

Маммограммы (плотность груди)

Отклонения при маммографии были выявлены только у одной женщины, у которой во время исследования был выявлен инвазивный рак груди. Этот случай был расценен как не связанный с приемом препарата (подробности данного случая представлены в разделе «Побочные эффекты»). Маммограмма, выполненная у этой женщины до начала исследования, не показывала каких–либо подозрительных изменений.

Маммограммы 138 женщин, полученные до и после лечения, были централизованно проанализированы.

То, что централизованно проанализированы были маммограммы, полученные лишь у 138 женщин, было вызвано тремя причинами:

1. В связи с юридическими проблемами маммограммы, полученные в Польше, были исключены из это го анализа. Таким образом, централизованно могли быть оценены только маммограммы, полученные в Чехии (n=327).
2. Идея централизованного анализа возникла только после окончания исследования. В связи с этим данный анализ не был частью информированного согласия. Во избежание нарушения закона о защите личной информации некоторые исследователи отказались предоставить необходимые материалы. В связи с этим 139 женщин из 9 центров не могли быть оценены.
3. Некоторые радиологи не предоставили достаточной информации. В некоторых случаях маммограммы, полученные до или после лечения были потеряны. Некоторые были сделаны более чем за 12 месяцев до начала исследования. В связи с этим еще 50 женщин не могли быть включены в этот анализ.

По данным 138 маммограмм, оцененных с применением классификаций Wolfe [29] и BI–RADS [30], не было отмечено увеличения плотности груди, за исключением одной женщины (0,72%) с повышенной плотностью.

Метаболизм костной ткани

В соответствии с концентрацией β–CrossLaps 80 женщин были отнесены к группе с высоким уровнем (среднее значение 0,72±0,21 нг/мл, минимум 0,51 нг/мл, медиана 0,66 нг/мл, максимум 1,57 нг/мл). В группах со средним (среднее значение 0,33±0,08 нг/мл, минимум 0,22 нг/мл, медиана 0,33 нг/мл, максимум 0,50 нг/мл) и низким (среднее значение 0,16±0,05 нг/мл, минимум 0,01 нг/мл, медиана 0,18 нг/мл, максимум 0,22 нг/мл) уровнями была 201 и 79 женщин соответственно. На фоне лечения у женщин из группы с низкими концентрациями отмечено достоверное увеличение уровня β–CrossLaps на 137,78, 166,63 и 96,31% после 12, 26 и 52–й недель лечения соответственно. В те же временные периоды было отмечено повышение уровня остеокальцина на 34,47, 52,52 и 36,64% соответственно.

В группе со средним уровнем метаболизм костной ткани изменялся меньше. В то же время в группе с высокими концентрациями имело место существенное снижение β–CrossLaps (примерно на 26%), то есть было отмечено антирезорбтивное действие по сравнению с исходными показателями (изменение через 13, 26 и 52 недели лечения: 9,62, 23,36 и 25,67% соответственно), при этом остеокальцин повышался лишь незначительно (изменение по сравнению с исходными показателями после 13, 26 и 52 недель лечения: 7,12, 8,25 и 5,66% соответственно). Антирезорбтивное действие, заключавшееся в снижении уровня маркера костной резорбции (β–CrossLaps), а также отсутствии существенных изменений концентрации остеокальцина (формирование костей) у пациенток с исходными значениями β–Cross Laps выше 0,5 нг/мл, представлено на рисунке 4.

Рис. 4. Представлены относительные изменения по сравнению с исходными показателями значений β–CrossLaps и остеокальцина из подгруппы с высокими исходными показателями (≥ 0,5 нг/мл) (n=80) β–CrossLaps и достоверными (*) значениями р по сравнению с исходными показателям (критерий знаков)

Гормоны

Было отмечено небольшое статистически достоверное повышение уровней 17β-эстрадиола и снижение ЛГ и ФСГ (табл. 4). Повышение уровня эстрадиола было связано с двумя женщинами, у которых, по–видимому, имела место овуляция и концентрация 17β–эстрадиола составила 800 и 821,5 пг/мл, что сочеталось с существенным снижением уровней ЛГ и ФСГ. В связи с этим более информативным является среднее значение концентрации 17β–эстрадиола, которое снизилось на 4,6 мг/мл. Следует отметить, впрочем, что степень этих изменений была далека от клинической значимости.

Таблица 4. Средние изменения лабораторных показателей (на 52–й неделе по сравнению с исходными)

		Неделя 0 (среднее±СО)	Неделя 52 (среднее±СО)	Различие (среднее±СО)	p
Гормоны	17β–эстрадиол (пг/мл)а	19,86±9,38	22,66±50,35	2,81±50,38	ДР
ФСГ (мЕд/мл)б	75,05±27,36	68,86±33,44	-6,19±29,45	ДР
ЛГ (мЕд/мл)а	31,79±11,48	29,64±13,26	-2,15±11,85	ДР
Липиды	Общий холестерин (мг/дл)	202,91±26,41	216,06±36,07	13,15±37,28	ДР
ЛПВП (мг/дл)	64,28±12,60	71,38±15,52	7,11±12,65	ДР
ЛПНП (мг/дл)	124,14±22,59	132,10±30,25	7,96±31,47	ДР
Триглицериды (мг/дл)	110,47±38,75	138,93±85,03	28,46±84,55	ДР
Биохимические показатели	Глутамат-оксалоацетат-трансаминаза (ед/л)	21,78±10,37	31,47±11,67	9,69±13,77	ДР
Глутамат-пируват-трансаминаза (ед/л)	25,21±11,53	28,48±35,22	3,27±35,53	ДР
Гамма-глутамил-трансфераза (ед/л)	26,61±17,47	27,44±31,54	0,83±32,84	НР
Общий билирубин (мг/дл)	0,51±0,25	0,56±0,29	0,05±0,25	ДР
Мочевая кислота (мг/дл)	4,42±1,10	4,42±1,10	0,00±1,12	НР
Глюкоза (мг/дл)	98,46±13,42	100,62±27,78	2,16±28,84	НР
Гемостаз	МНО	1,01±0,11	0,96±0,26	-0,05±0,27	ДР
ФСГ – фолликуло–стимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; МНО – международное нормализованное отношение; ДР – достоверное различие, НР – недостоверное различие а – значения ниже нижних пределов измерения заменены минимальными определяемыми значениями; б – значения выше высших пределов измерения заменены максимальными определяемыми значениями

Метаболизм липидов

Известно, что недостаток 17β–эстрадиола приводит к изменениям в метаболизме липидов и в особенности к увеличению уровня общего холестерина. Изменения уровней липидов у женщин, получавших лечение, представлены в таблице 4. Статистически достоверное увеличение имело место в случае общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и триглицеридов, хотя эти изменения не были клинически значимыми и согласовались со снижением уровней 17β–эстрадиола. Не было отмечено никаких субъективных жалоб, связанных с данными изменениями. Соотношение ЛПНП/ЛПВП снизилось у 64,8% пациенток к концу исследования (52–я неделя) и увеличилось у 35,2%. Только 4 женщины (1%) имели значения более 3,5, то есть выше порогового показателя, указывающего на повышение риска развития ишемической болезни сердца.

Биохимические показатели

Результаты обследования, имеющие патофизиологическое значение, представлены в таблице 4. Несмотря на наличие в некоторых случаях статистически достоверных различий, их клиническое значение представляется сомнительным. Верхние значения нормы для глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, глутамат-пируват-трансаминазы и гамма-глутамил-трансферазы согласно протоколу должны были превышать нормальные значения в три раза. У 3 женщин были отмечены более высокие показатели глутамат-пируват-трансаминазы. У двух женщин отмечен эпизод повышения уровня данного фермента на пятом визите, при этом к седьмому визиту показатель пришел в норму. У одной женщины повышение имело место на седьмом визите. В связи с тем, что дальнейшее обследование не проводилось, данное отклонение расценено как окончательное. В общей сложности у 7 женщин было выявлено повышение уровня гамма-глутамил трансферазы. У одной пациентки данный показатель был повышен и на пятом, и на седьмом визитах, у пяти – только на пятом и у одной только на седьмом. Все эти отклонения регистрировали, как неопасные побочные эффекты, не связанные с приемом препарата. Эти повышения оказали влияние на средние значения. В отношении показателей, не представленных в таблице 4 (натрий, калий, креатинин, щелочная фосфатаза, общий белок и данные общего анализа крови), изменений выявлено не было.

Гемостаз

Клинически значимых изменений международного нормализованного отношения отмечено не было (табл. 4).

MRS II/среднее число приливов за 4 недели

Выраженность климактерических нарушений, отражавшаяся в сумме баллов MRS II (вопросы с 1 по 11, табл. 2) снизилась примерно на 50% (рис. 5). На фоне приема экстракта Цимицифуги рацемозы BNO 1055 среднее количество приливов за 4 недели снизилось на 80,7% по сравнению с исходными значениями (рис. 6).

Рис. 5. Общая сумма баллов Menopause Rating Scale II (MRS II) (вопросы с 1 по 11) и изменения по сравнению с исходными показателями после 4, 13, 26, 39 и 52–й недель лечения экстрактом Цимицифуги рацемозы BNO 1055 (ежедневная доза соот ветствует 40 мг растительного препарата). Представлены среднее±стандартная ошибка среднего и значения р (* – достоверные) по сравнению с исходными показателями (тест Вилкоксона)

Рис. 6. Среднее количество приливов за 4 недели (количество приливов в день, умноженное на коэффициент, зависящий от выраженности: тяжелый – 3, умеренный – 2, легкий – 1; сумма всех дней за предшествующие 4 недели, разделенная на количество дней). Представлены среднее±стандартная ошибка среднего и значения р (* – достоверные) по сравнению с исходными показателями (тест Вилкоксона, коррекция по Bonferroni)

Побочные эффекты

В общей сложности было зарегистрировано 752 побочных эффекта (ПЭ). Из них 414 (55%) были расценены, как не связанные с приемом препарата и 12 (1,6%) были исключены из дальнейшего анализа. Связь с приемом препарата была расценена как возможная в 318 (42%) и вероятная в 8 (1%) случаях ПЭ. Большинство из связанных с приемом препарата побочных эффектов (295 случаев) выражалось в повышении уровня липидов сыворотки крови (97 – повышение уровня три глицеридов, 95 – повышение общего холестерина, 101 – повышение ЛПНП, 2 – снижение ЛПВП). Также имели место 4 случая желудочно–кишечных расстройств. Семь случаев ПЭ, связанных с приемом препарата, были отнесены к категории заболеваний половой системы и молочных желез. В одном из этих случаев гиперплазия эндометрия (9 мм) была установлена по данным УЗИ, в то время как гистологическое исследование подобных изменений не подтвердило. Еще 20 случаев ПЭ, вызванных приемом препарата, были связаны с другими органами и системами (один случай гипотиреоидизма, четыре – повышение уровня глюкозы, два – повышение гамма-глутамил-трансферазы, один – повышение калия, два случая рака шейки матки второй стадии, четыре случая артериальной гипертензии, один – тромбофлебита, один – аллергического дерматита, два случая головных болей, один случай депрессии и один случай гриппа).

Тяжесть ПЭ была легкой в 88% случаев, умеренной в 10,5% и тяжелой в 1,9%.

Примерно в 65% случаев ПЭ проходили без остаточных явлений, в 30% они сохранялись до конца исследования. Ни в одном из 25 случаев преждевременное прекращение участия в исследовании не было связано с ПЭ.

Из 752 случаев ПЭ 8 были расценены как серьезные. Они имели место у 3 женщин: одна плановая госпитализация по поводу холецистэктомии вследствие желчекаменной болезни; у одной из 3 женщин имели место 5 побочных эффектов, 4 явились результатом несчастного случая (афакия, кровоизлияние в глаз, разрыв глазного яблока, патологический перелом, перелом плечевой кости) и один – длительной госпитализации по поводу острого бронхита. Еще одна женщина с диагнозом рака молочной железы в период лечения была госпитализирована, и ей было выполнено оперативное вмешательство, зарегистрированное в качестве отдельного побочного эффекта. Операция была выполнена по поводу так называемой интервальной опухоли, при этом на маммограмме, выполненной до начала исследования, никаких изменений не было. В связи с тем, что злокачественной опухоли молочной железы требуется от 7 до 10 лет для того, чтобы достигнуть стадии, на которой она может быть выявлена, данный случай никак не может быть связан с приемом препарата. Все серьезные побочные эффекты, по нашему мнению, не были связаны с приемом препарата.

Обсуждение

Настоящее исследование является первым, в котором подтверждена безопасность экстракта Цимицифуги рацемозы для эндометрия. Биопсия эндометрия является золотым стандартом в оценке состояния по след него. В соответствии с рекомендациями Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) [24] для такого по объему исследования допустимо было развитие 6 случаев гиперплазии и более тяжелых изменений эндометрия, при этом мы не выявили ни одного подобного случая. Наиболее важным является отсутствие при знаков стимулирующего действия экстракта на толщину эндометрия, что свидетельствует о высочайшей безопасности исследовавшегося препарата Цимицифуги рацемозы BNO 1055 для эндометрия.

Постменопаузальная атрофия эндометрия является физиологическим процессом. Влагалищные кровотечения у женщин с атрофическим эндометрием – хорошо известное явление, которое может быть связано со склеротическими и дегенеративными изменениями сосудов эндометрия [33]. В связи с тем, что количество женщин с атрофией эндометрия за период лечения увеличилось, вероятность кровотечений также возросла.

У женщин с секреторным или пролиферативным эндометрием может иметь место нерегулярный цикл. Активность эстрадиола может повышаться в результате нерегулярного созревания фолликулов с последующим кровотечением. Подобные изменения с временными повышениями уровня эстрадиола были отмечены у 15 женщин, и это привело к повышению средних показателей уровня эстрадиола в период исследования. В этой связи мы считаем более показательными значения медианы уровня эстрадиола в крови, которые снижались.

Хорошо известно, что прием экзогенных половых стероидов, а именно прогестерона и эстрадиола, может приводить к повышению плотности ткани молочных желез [34], что рассматривается в качестве одного из факторов риска развития рака молочных желез [7]. В некоторых исследованиях было показано увеличение плотности ткани молочных желез на 50% на фоне комбинированной гормональной терапии [35]. Увеличение плотности молочных желез вызвано разрастанием как соединительной, так и эпителиальной тканей. Плотная ткань молочных желез рассматривается в качестве фактора риска развития рака [29,36–38]. Маммографическое исследование не выявило изменений плотности молочных желез среди тех женщин, данные которых могли быть оценены централизованно. Единственный случай рака молочных желез, выявленный во время исследования, был расценен как не связанный с исследовавшимся препаратом.

В исследовании не было отмечено никаких клинически значимых изменений уровней гормонов. Также не было выявлено значимых колебаний показателей биохимического анализа крови и гемостаза. В то же время имели место существенные повышения общего холестерина, ЛПНП, глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и глутамат-пируват-трансаминазы. С другой стороны, благоприятное снижение соотношения ЛПНП к ЛПВП имело место у 65% женщин к концу исследования, а повышение – у 35%. Кроме того, было отмечено повышение ЛПВП. Следует отметить, что клиническое значение этих данных, как благоприятных, так и неблагоприятных, продолжает оставаться сомнительным. Кроме того, следует принять во внимание методологические особенности измерения уровней липидов крови. Международные стандарты данных показателей могут существенно варьировать, так, например, международным стандартом для холестерина является значение 6,5 ммоль/л, при этом оно может колебаться от 5,24 до 7,86 ммоль/л. То же самое имеет место и в случае триглицеридов, верхняя граница которых может колебаться от 1,3 до 1,6 ммоль/л, в то время как международное значение составляет 1,46 ммоль/л. Некоторые из неблагоприятных изменений, представленных в таблице 4, могут быть статистически значимыми и при этом их клиническое значение представляется несущественным. Если применять самые строгие стандарты, то значительная часть пациенток на момент начала исследования нуждалась в проведении лечения статинами [39], особенно это касается женщин с факторами риска, такими как наличие семейного анамнеза, артериальной гипертензии, сахарного диабета и ишемической болезни сердца.

Среди ПЭ, расцененных исследователями как возможно или вероятно вызванных приемом препарата, большинство было связано с повышением уровней холестерина, ЛПНП и триглицеридов. К сожалению, повышение общего холестерина и ЛПНП регистрировали как отдельные побочные эффекты, в то время как они взаимосвязаны (и составили около 60% всех ПЭ). Практически все женщины не имели симптомов, и они не получали лечения и не были направлены к специалистам. В настоящем исследовании не было отмечено неожиданных серьезных реакций на исследованный препарат. Кроме того, ни один из серьезных ПЭ не был связан с приемом препарата.

Что касается значения снижения значений MRS II и количества и выраженности приливов, то кто–то может заметить, что в некоторых исследованиях было отмечено статистически достоверное снижение данных показателей на 40% среди получавших плацебо. Несмотря на отсутствие контрольной группы в настоящем исследовании, снижение показателя MRS II на 50% и количества приливов на 80% являются весьма многообещающими. Следует отметить, что эти изменения носили долгосрочный характер, и нами не было отмечено их колебаний.

Результаты, касающиеся костных маркеров, весьма интересны. Учитывая данные, указывающие на возможность благоприятного влияния препарата на метаболизм костной ткани у женщин с повышением последнего, а также данные экспериментальных исследований, изучение действия данного вещества на костную ткань может стать целью последующих исследований. В этих исследованиях могут быть применены такие методы, как изучение микроструктуры костей, денситометрия и, возможно определение даже более специфичных и чувствительных костных маркеров. В проведенном ранее клиническом исследовании, а также в экспериментальной работе, выполненной на крысах, было отмечено положительное действие на костную ткань [12,40].

Учитывая постоянное увеличение количества женщин, находящихся в постменопаузальном периоде и имеющих различные связанные с этим нарушения, а также возможные побочные эффекты от долговременной гормональной терапии и недавно выявленное действие фитоэстрогенов на эндометрий, применение безопасного для эндометрия экстракта Цимицифуги рацемозы является важным дополнением для лечения симптомов эстрогенного дефицита. Возможное профилактическое действие на костную ткань является дополнительным преимуществом данного препарата и должно быть исследовано более подробно.

Заключение

Результаты настоящего исследования показали, что двенадцатимесячное лечение экстрактом Цимицифуги рацемозы BNO 1055 является безопасным для эндометрия по данным биопсий последнего. Отсутствие действия на плотность молочных желез может свидетельствовать об отсутствии повышения риска развития рака. Кроме того, отсутствие действия на печеночные ферменты и гемостатические факторы может свидетельствовать о том, что данный экстракт не имеет подобных побочных эффектов. На основании показателей, отражающих обмен костной ткани, можно определенно утверждать, что экстракт Цимицифуги рацемозы BNO 1055 обладает антирезорбтивной активностью. Хотя нами было выявлено повышение уровней общего холестерина и ЛПНП, данный эффект может быть компенсирован ростом ЛПВП. Негативное действие триглицеридов нуждается в дальнейшем изучении.

Снижение количества приливов на 80% отражает существенное субъективное улучшение.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Raus K., Brucker C., Gorkow C., Wuttke W. First–time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extracts) CR BNO 1055, The Journal of The North American Menopause Society 2006; 13 (4): 678–691

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa) – одно из наиболее часто используемых растительных лекарственных средств для коррекции симптомов менопаузы, с доказанным в течение многих лет очень хорошим профилем безопасности [4,5]. В то же время безопасность применения С. racemosa недавно была поставлена под сомнение после доклада о единичных, но серьезных случаях гепатотоксичности [6–8]. В 2006 году гепатотоксические реакции были зарегистрированы у 42 женщин, применявших С. racemosa. Тем не менее специалисты Европейского агентства по лекарственным средствам заявили, что все описанные в литературе подобные случаи и отчеты фармаконадзора были «плохо документированы» [9]. Полагаем очевидной необходимость проведения клинических исследований, посвященных индуцированной С. racemosa гепатотоксичности, поскольку в последних докладах фигурировали лишь отдельные клинические наблюдения. Все это побудило нас провести собственное проспективное клиническое исследование с целью получить реальную картину того, насколько безопасно для здоровья женщин использование С. racemosa.
После получения одобрения этического комитета в исследование было включено 100 здоровых женщин в менопаузе – пациентки гинекологической клиники Больницы женского здоровья Ассиутского университета в Египте. В конечный анализ вошли 87 женщин, завершивших весь 12–месячный период наблюдения. Их возраст варьировал от 45 до 54 лет (средний возраст – 50,21±2,18 года). Критерии включения: возраст более 40 лет с истечением 1 года после последней менструации, наличие связанных с менопаузой симптомов, отсутствие гинекологических заболеваний, естественная природа менопаузы, не применение ЗГТ в течение > 6 месяцев до начала исследования, получение письменного согласия на участие в исследовании после подробного ознакомления с дизайном исследования, а также возможность регулярного посещения врача в период наблюдения. Крите­рии исключения: вагинальные кровотечения, активные или хронические заболевания печени и/или нарушение функции печени, тромбоэмболии в анамнезе, опухоли молочной железы или матки, толщина эндометрия более 5 мм при трансвагинальном УЗИ, а также использование альтернативных, дополняющих или растительных лекарственных средств для купирования симптомов менопаузы в течение 3 месяцев до начала исследования.
Менопауза подтверждалась высоким уровнем ФСГ у всех участниц исследования. Все женщины проходили полное клиническое обследование, УЗИ брюшной полости и малого таза, сдавали анализы на гепатит В и С. До начала приема суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa (Климадинон; Бионо­рика АG, Ноймаркт, Гер­мания) и через 12 месяцев после начала лечения пациентки заполняли опросник по субъективной оценке симптомов менопаузы (в частности, приливов). Также оценивали общий печеночный кровоток с помощью цветного допплеровского сканирования. Кроме того, определялись протромбиновое время и концентрация сывороточного альбумина, билирубина, у–глутамил­транс­феразы (ГГТ), щелочной фосфатазы, алани­нами­но­транс­феразы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST). Ультразвуковое оборудование, используемое для допплеровского исследования – Siemens Sonoline Sienna Ultrasound Imaging (Siemens, Мюнхен, Германия). Эта система работает в нескольких режимах: в двухмерном режиме реального времени, В– и M–режимах, спектральном и цветном допплеровском режимах и в режиме ожидания. Доппле­ров­ское исследование осуществлялось в соответствии со стандартными настройками [10]. Иссле­дование проводилось одним и тем же специалистом после ночного голодания пациентки и отдыха в течение 15 минут в положении лежа на спине во время задержки дыхания в середине выдоха. Обсле­дование включало оценку воротной вены и главных печеночных артерий. Расчет кровотока требует измерения диаметра воротной вены (в см) и максимальной скорости потока (в см/с):
портальный кровоток = 22/7х(d2)/4хVmax/2х60 (мм/мин) [11].
Аналогично, кровоток печеночных артерий измеряли в главной печеночной артерии. Общий печеночный кровоток рассчитывался, как среднее от трех измерений суммы потоков в общей печеночной артерии и воротной вене (общий печеночный кровоток = печеночный артериальный кровоток + кровоток воротной вены). Про­тром­биновое время оценивалось с помощью комплекта DiaPlastin [12] (DiaMed AG, Моrat, Швейцария). Уровень сывороточного альбумина, общего и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, алкалинфосфатазы (ALP), UUN измерялись с использованием колориметрического теста на автоматизированном клиническом химическом анализаторе (BM/Hitachi 911; Берингер, Мангейм, Германия).
Microsoft Access (корпорация Microsoft, Редмонд, штат Вашингтон) использовался для сбора данных, которые включали демографические и клинические характеристики пациенток до и после лечения. Дан­ные описывались статистически как среднее ± стандартное отклонение (СО) для непрерывных величин и в виде частоты и процентов для категориальных величин. Пока­затели анализировались с использованием статистического пакета для социальных наук (версия 13:. SPSS Инк Чикаго, Иллинойс). Сравнение количественных переменных выполнялось с использованием t–теста Стью­дента, Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона для изучения индивидуальных корреляций между измерениями, выполненными до и после лечения. Для сравнения категориальных данных выполнялся тест х2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Не выявлено статистически значимых изменений веса или систолического и диастолического артериального давления через 12 месяцев применения Климадинона. Однако отмечено значительное снижение распространенности, ежедневной частоты и тяжести приливов через 12 месяцев (табл. 1). Сущест­венных изменений по результатам доплеровского исследования кровотока печеночной артерии, портальной вены или общего кровотока печени через 12 месяцев использования Климадинона не выявлено (табл. 1), как и изу­ченных показателей функции печени (табл. 1).
Ежегодно в мире миллионы женщин вступают в менопаузальный период. Всемирная Организация Здра­во­охранения указывает, что к 2030 году примерно 1,2 млрд. женщин будет старше 50 лет, что почти в 3 раза превосходит число женщин в этой возрастной группе в 1990 году [13]. Многие женщины воздерживаются от применения ЗГТ для лечения симптомов менопаузы и обращаются к растительным лекарственным средствам. К сожалению, в большинстве стран мира оборот растительных лекарственных средств не столь хорошо регулируется федеральными учреждениями, например, как FDA в США. Это приводит к значительным колебаниям состава, стандартизации, дозировки и качества доступных препаратов [13].
Исследования показали, что более чем 3/4 женщин в пери– и постменопаузе в наиболее богатых странах принимают или принимали в прошлом растительные лекарственные препараты. Более 2/3 женщин описывают их, как полезные для здоровья, естественные, безопасные и более совпадающие с их ценностями, убеждениями и образом жизни [13]. С. racemosa – клопогон кистевидный, травянистое многолетнее растение, характерное для Северной Америки, из семейства лютиковых, содержащее тритерпеновые гликозиды, флавоноиды, ароматические кислоты и другие составляющие [5]. Многие исследования доказали эффективность С. racemosa для контроля вазомоторных симптомов с уменьшением приливов [5,14]. Клопогон, как сообщается, имеет благоприятный профиль безопасности при сроке использования до 6 месяцев. Наиболее частыми побочными эффектами являются незначительные жалобы по поводу желудка, которые, как правило, исчезают через какое–то время. Высокие дозы, однако, могут вызвать головную боль, рвоту и головокружение [14]. Не задокументировано случаев лекарственного взаимодействия с кистевидным клопогонном [15].
В последнее время появилось несколько тревожных сообщений о случаях печеночной недостаточности у женщин, применявших кистевидный клопогон [16–18]. Как уже было сказано выше, в 2006 году Европейское агентство по лекарственным средствам сообщило о гепатотоксических реакциях у 42 женщин, лечившихся С. racemosa, но только в 4–х случаях связь с приемом препарата была достоверной, в 2–х – возможной и в 2–х – вероятной [9]. Амери­кан­ский Наци­о­нальный институт здравоохранения недавно заявил, что не известен потенциальный биологический механизм, который может объяснить гепатотоксический эффект клопогона, и, что миллионы женщин, использующих клопогон, имеют минимальное число побочных эффектов. Тем не менее было предложено мониторировать функцию печени при изучении клопогона кистевидного [19].
В настоящем исследовании С. racemosa был эффективным для купирования вазомоторных симптомов, в частности, приливов, в результате чего достоверно снизилась их распространенность, частота в течение дня и тяжесть после 12 месяцев лечения (p<0,001). Эти положительные результаты согласуются с данными многих других исследований [5,14]. Что касается гепатотоксических реакций, то были протестированы потенциальные механизмы лекарственно–опосредованной гепатотоксичности. Первый – сосудистый механизм, через возможное изменение притока крови к печени, что оценивалось с помощью цветной допплерографии. Второй механизм – прямое токсическое действие на клетки печени оценивался по выбранным показателям функции печени. Учитывая двойное кровоснабжение печени, кровоток измерялся как в портальной вене, так и в общей печеночной артерии.
Это, насколько нам известно, первый доклад о влиянии С. racemosa на печеночную перфузию. Не выявлено достоверных изменений в кровотоке печеночной артерии по результатам допплеровского исследования, портальной вены и общего кровотока через 12 месяцев использования С. racemosa. Кроме того, не отмечено существенных изменений ни одного показателя функции печени через 1 год применения С. racemosa, причем уровень всех маркеров оставался в пределах нормального диапазона значений. Эти результаты согласуются с данными двух недавно завершившихся исследований [9,20]. Однако наши данные не согласуются с результатами недавнего исследования на животных, в котором С. racemosa оказывала гепатотоксический эффект in vivo и in vitro, что проявлялось в апоптотической гибели клеток у крыс [21].
Основываясь на результатах данного исследования и доступной современной литературы, мы считаем, что использование суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa в течение 12 месяцев у здоровых женщин в постменопаузе без заболеваний печени в анамнезе и с нормальной функцией печени является безопасным. Мы также предлагаем контролировать функцию печени во время лечения женщин с нарушениями функции печени. Надеемся, что это исследование будет ценным вкладом в доказательную базу безопасности С. racemosa (клопогон кистевидный) в отношении печени. Тем не менее требуется проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих справедливость этого утверждения.

Реферат подготовлен Е.А. Климовой
по материалам статьи
A. Nasr, H.Nafeh «Influence of black cohosh
(Cimicifuga racemosa) use by postmenopausal women
on total hepatic perfusion and liver functions,
Fertility and Sterility,Vol. 92, No. 5, November 2009

Литература
1. Heinemann K. Riibig A, Sixothmann A. Nairnm GG. Heinemann LA. Prevalence and opinions of hormone therapy prior to the Women’s Health Initiative: a multinational survey on four continents. .1 Womens Health (Larchmt) 2008;17: I 151–66.
2. van de Weijer PH. Risks of hormone therapy in the 50–59 year age group. Maturitas 2008:60:59–64.
3. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344:276–85.
4. Huntley A, Ernst E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause 2003;10:58–64.
5. Nappi RE, Malavasi B. Brondu B, Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low–dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol 2005;20:30–5.
6. Chow EC, Teo M, Ring JA, Chen JW. Liver failure associated with the use of black cohosh for menopausal symptoms. Med J Aust 2008;188:420–2.
7. Joy D, Joy J, Duane P. Black cohosh: a cause of abnormal postmenopausal liver function tests. Climacteric 2008:11:84–8.
8. Mabady GB, Low Dog T, Barrett ML. Chavez ML, Gardiner P, Ко R. el al. United States Pharmacopeia review of the black cohosh case reports of hepatotoxicity. Menopause 2008;15:628–38.
9. Firenzuoli F, Goril L, di Sarsina PR. Black cohosh hepatic safety: follow–up of 107 patients consuming a special cimicifuga racemosa rhizome herbal extract and review of literature. Evid Based Complement Alternal Med. In press.
10. Partiquin H. Lafortune M, Bums PN. Dauzat M. Duplex Doppler examination in portal hypertension: technique and anatomy. AJR Am J Roentgenol 1987:149:71–6.
11. Moriyasu F, Ban N. Nishida O, Nakamura T, Miyake T. Uchino H. et al. Clinical application on an ultrasonic duplex system in the quantitative measurement of portal blood flow. J Clin Ultrasound 1986;14:579–88.
12. Quick AJ. cd. Haemorrhagic diseases and thrombosis. Philadelphia: Lee and Febiger. 1966.
13. Geller SE, Studee L. Contemporary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas 2006;55(Suppl 1):S3–13.
14. Blumenthal M, ed. Cohosh, the ABC clinical guide to herbs. Austin, TX: American Botanical Council. 2002.
15. Pepping J. Black cohosh: Cimicifuga racemosa. Am Journal Health Syst Pharm 1999:56:1400–2.
16. Whiting PW. Clouston A. Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002;177:440–3.
17. Lontos S, Jones RM. Angus PW. Gow PJ. Acute liver failure associated with the use of herbal preparations containing black cohosh. Med J Aust 2003;179:390–1.
18. Cohen SM, O’Connor AM, Hart J, Merel NH, Те HS. Autoimmune hepatitis associated with the use of black cohosh: a case study. Menopause 2004;11:575–7.
19. National Institutes of Health. Workshop on the safety of black cohosh in clinical studies. Washington, DC: National Center for Complementary and Alternative Medicine. National Institutes of Health Office of Dietary Supplements. 2004.
20. Mazzanti G. Di Sotto A. Franchitto A. Mastrangelo S. Pezzella M, Vitalone A. et al. Effects of Cimicifuga racemosa extract on liver morphology and hepatic function indices. Phytomedicine. In press.
21. Lude S, Torok M, Dieterle S. Knapp AC. Kaeufeler R. Jaggi R. et al. Hepatic effects of Cimicifuga racemosa extract in vivo and in vitro. Cell Mol Life Sci 2007;64:2848–57.

Клопогон кистевидный (англ. Black cohosh, лат. Actaéa racemósa) – многолетнее травянистое растение из семейства Лютиковые. Произрастает преимущественно на востоке североамериканского континента (Канада, США). Впервые лекарственные свойства растения раскрыли индейцы, эскимосы и другие коренные народы США еще до колонизации европейцами. Только в начале XVIII века клопогон описали ученые – английский профессор ботаники Леонард Плукнет внес его в свой труд «Фитография». Также растение называют цимицифуга ветвистая (лат. Cimicifúga racemosa).

Сейчас клопогон кистевидный активно используют в медицине. Главная отрасль применения – гинекология. Растение устраняет менструальные боли, неприятные симптомы климакса и другие нарушения женской репродуктивной системы. На этом список свойств клопогона не заканчивается. Хотите узнать больше? Вся полезная информация в статье ниже!

Растение клопогон

Растение клопогон имеет ряд особенностей, поэтому внешне он легко отличается от других видов. Его высота может достигать 2 м, листья бордово-красного цвета начинают расти от корня, а на вершине находятся белоснежные кисти. Black cohosh можно обнаружить в штатах Массачусетс, Алабама, Джорджия и т.д. Сейчас ареал распространения расширился. Из американского континента клопогон завезли в Пакистан, Китай и Непал, где похожий климат.

Интересно! Почему растение получило такое название? Оно обладает сладко-горьким ароматом, которое отпугивает насекомых-вредителей. Для людей запах тоже неприятен, но это не мешает использовать клопогон для озеленения территории. Этому способствует его особенность – неприхотливость к почве и быстрое укоренение в новых местах высадки.

Корень

Корень – наиболее ценная часть клопогона кистевидного. Он достаточно объемный и мясистый. Именно в подземном органе содержится большинство полезных веществ, поэтому его используют для изготовления БАДов и лекарств. Корень заготавливают в конце лета или в начале осени. Процесс состоит из таких стадий: промывание, очищение от стеблей, разрезание на части. Затем подготовленные куски вялят на солнце. Их используют в сыром виде в народной медицине или обрабатывают в фармацевтических компаниях.

Стоит отметить, что многие травяные добавки изготовлены из корней как самых питательных частей растения. Например, корень солодки или корень лопуха.

Состав клопогона

В состав клопогона кистевидного входят следующие вещества:

• химические элементы: селен, магний, кальций, железо;
• витамины: A, B1, B2 и C (аскорбиновая кислота);
• фитоэстрогены;
• дубильные вещества;
• органические соединения: кумарины, сапонины, каротин, в том числе фенольные соединения (танин);
• кислоты: салициловая, феруловая и т.д.;
• смолы: рацемозин, цимицифугин;
• камедь (слизь, выделяющаяся при повреждении внешней оболочки растения);
• алкалоиды;
• углеводы (крахмал, сахароза);
• эфирное масло.

Каждый из компонентов наделяет клопогон особыми свойствами. Например, кислоты укрепляют иммунитет, алкалоиды улучшают кровоснабжение, а фитоэстрогены положительно воздействуют на репродуктивную систему.

Лечебные свойства и польза клопогона

Лечебные свойства клопогона открывались постепенно. С древности его использовали для лечения ревматизма, малярии, различных воспалений и давали во время родов при осложнениях. Затем выяснилось, что его польза намного обширней, чем предполагалось.

Клопогон кистевидный влияет на организм следующим образом:

1. стимулирует производство эстрогенов;
2. понижает артериальное давление;
3. обладает противовоспалительными и спазмолитическими свойствами;
4. успокаивает нервную систему;
5. улучшает микроциркуляцию и состав крови;
6. повышает защитные силы организма;
7. оказывает щадящее мочегонное действие.

Кроме того, для растения характерны ганглиоблокирующие свойства. Это означает, что клопогон тормозит передачу нервных импульсов в нервных узлах – ганглиях. В результате снижается артериальное давление, а в периферических сосудах усиливается кровоток. Лекарства с подобными свойствами применяются в исключительных случаях, когда необходимо резко снизить давление. К ним относят гипертонический криз.

Применение клопогона

Применение клопогона полезно в таких случаях:

1. болевой синдром или нарушение менструации;
2. климакс;
3. дисбаланс гормона эстрогена и другие его последствия;
4. мышечные напряжения;
5. боли в суставах и сопутствующие заболевания (ревматизм, артроз, артрит);
6. нервные расстройства;
7. бессонница;
8. иммуннодефицит;
9. воспаления различной локализации.

Кроме медицинской сферы, клопогон кистевидный применяют в декоративном садоводстве. Садовников привлекает необычный внешний вид растения, который растет в виде «забора» и плотно закрывает участок.

Действие клопогона кистевидного связано с его многокомпонентным составом, но главную роль играют фитоэстрогены. Это природные нестероидные соединение, которые по молекулярной структуре и химическому действию похожи на эстрогены – женские половые гормоны. В чем проявляется их эстрогеноподобное свойство? После 37–40 лет выработка эстрогенов у женщин снижается. Организм испытывает нехватку, что приводит к таким симптомам:

1. ухудшение самочувствия;
2. ослабление костей из-за вымывания кальция;
3. нарушение или полное отсутствие менструации;
4. дерматологические проблемы;
5. другие симптомы, связанные с гормональным дисбалансом.

Так организм реагирует на возрастные изменения. Фитоэстрогены похожи на эстрогены, взаимодействуют с теми же рецепторами, но их действие значительно слабее натуральных гормонов. Благодаря этому состояние нормализуется, нехватка гормонов замещается растительными фитоэстрогенами.

Клопогон при ПМС

Считается, что клопогон кистевидный снимает болезненные симптомы при ПМС. Но медицинских исследований, ответивших на этот вопрос, нет. Поэтому перед приемом растения с целью улучшить состояние во время предменструального синдрома нужно обратиться за консультацией к врачу. Лучше использовать проверенный дииндолилметан (DIM) – добавка, которая сглаживает перепады настроения и ослабляет другие симптомы ПМС.

Клопогон при месячных

Клопогон полезен при месячных, а также при их нарушениях. Подробней разберем, почему.

Во время месячных фолликулы, в одном из которых созревает яйцеклетка, выделяют эстрогены. Всего насчитывается около 30 видов гормонов этого подкласса. В начале менструального цикла их количество минимально, поэтому девушка репродуктивного возраста чувствует недомогание и другие симптомы. То же самое происходит при нарушениях менструации, которая вызвана дефицитом или дисбалансом эстрогена. Клопогон кистевидный помогает ослабить симптоматику или восстановить нарушенный цикл.

Особенно действенны БАДы с клопогоном при синдроме поликистозных яичников или бесплодии. При таких диагнозах менструальный цикл восстановить крайне трудно. Ученые провели исследование и выяснили, что растение помогает регулировать наступление менструации¹.

Болезненность месячных помогает устранить шатавари или пажитник, а привести в равновесие уровень женских гормонов можно с помощью экстракта брокколи.

Клопогон при климаксе (менопаузе)

Почему клопогон эффективен при климаксе (менопаузе)? Как отмечалось, с возрастом уровень эстрогена падает, появляется угнетенное состояние и множественные нарушения в работе женского организма. Растение помогает этим процессам протекать медленней, отодвигает естественное старение и угасание детородных функций на несколько лет.

Клопогон кистевидный подавляет следующие проявления климакса:

1. приливы;
2. повышенная потливость (особенно во время сна);
3. сухость половых органов;
4. нарушения сна;
5. нервозность, депрессия, нервные расстройства;
6. снижение либидо;
7. ухудшение крепости костной ткани.

На все перечисленные процессы влияет уровень эстрогена.

В ряде исследований была доказана польза клопогона при менопаузе. Так, в эксперименте 2010 года у испытуемых женщин частота приливов и уровень потливости уменьшились на 26% после того, как они стали регулярно принимать добавки на основе растения². В другом исследовании, за 2013 год, выяснилось, что Black cohosh влияет на целый комплекс климактерических симптомов³.

Важно! Климакс без правильного лечения может спровоцировать заболевания мочеполовой системы, ЖКТ или появление вегето-сосудистой дистонии. Для поддержки здоровья подойдет не только клопогон, но и изофлавоны сои, дягиль или красный клевер.

Клопогон как седативное

Клопогон обладает седативными свойствами, поэтому может использоваться для успокоения нервной системы. Повышенная нервозность, апатия или депрессия часто наблюдается во время климакса, а растение как раз предназначено для поддержки организма в этот период. Одно исследование показало, что у женщин во время менопаузы ослабляются многие психологические нарушения, но уровень тревожности не меняется⁴.

Кроме того, постоянная нервозность и возбужденное состояние могут влиять на качество сна, вызывать бессонницу. Клопогон кистевидный помогает и в этом случае. Исследование с участием 42 женщин показало, что после приема растения улучшается качество и увеличивается продолжительность сна⁵. А с добавлением черники, цинка, имбиря и гиалуроновой кислоты эффект только усиливается⁶.

Клопогон как спазмолитик

Спазмолитические свойства клопогона были выделены одними из первых. Поэтому его использовали для ослабления мышечного напряжения и снятия болей в суставах. Сейчас эти свойства растения отошли на второстепенное место. Его можно использовать при ревматических болях или напряжении гладкой мускулатуры, но лучше заменить узконаправленными БАДами.

Клопогон при кашле

При кашле клопогон вызывает отхаркивание застоявшейся жидкости в дыхательных путях и купирует воспаление. Также в состав растения входят дубильные вещества. Они действуют смягчающе и успокаивают кожу и слизистые оболочки. Со временем кашель проходит, а вместе с ним и болезненные ощущения в горле. Аналогичными свойствами обладает скользкий вяз (за счет слизи в составе) и масло эвкалипта.

Black cohosh — противовоспалительное

Black cohosh обладает противовоспалительными свойствами. Это касается не только горла или органов репродуктивной системы. Так как воспаления бывают разной локализации, клопогон можно применять для лечения экземы, акне и других дерматологических проблем.

Клопогон в капсулах Now Foods 80 мг

1. Различные фармацевтические фирмы предлагают клопогон кистевидный в виде пищевых добавок. На сайте iHerb одним из самых популярных является БАД от Now Foods «Black Cohosh Root» (80 мг, 90 капсул). Компания больше 50 лет производит продукцию для здоровья исключительно высокого класса качества.

«Black Cohosh Root» помогает ослабить симптомы менопаузы. Несмотря на то, что все изменения в организме женщины естественные, без дополнительной поддержки организм справляется намного труднее. Чтобы усилить эффект от добавки, в ее состав включен дягиль и солодка.

Рекомендации по применению: пить по 1 капсуле дважды в день (утром и вечером).

В аптеке

Найти в аптеках качественный клопогон с высокой концентрацией самого растения – задача не из легких. Нередко встречаются подделки по завышенной цене или БАДы от не вызывающих доверие производителей. Есть альтернатива – купить добавку отечественного производства, но никто не даст гарантию, что все условия хранения были соблюдены.

Что делать в таком случае? Оптимальный вариант – приобрести клопогон кистевидный у американских фармацевтических компаний. Их доставкой по всему миру занимается интернет-магазин iHerb. На официальном сайте в каталоге покупатель может выбрать БАД, оформить посылку и ждать. Особенно это удобно жителям больших городов, например, Москвы или СПб.

Инструкция

К добавке из клопогона обязательно есть инструкция. Обычно в ней указывается способ приема, рекомендуемая дозировка и противопоказания. Если соблюдать все предписания, риск появления негативных последствий сводится к 0.

Единого мнения относительно ежедневной дозировки Black cohosh нет. Стандартная доза колеблется от 20 до 200 мг экстракта или около 540 мг порошка на порцию. Все зависит от состояния организма и желаемого эффекта. Часто состав БАДов представлен в виде комплексом, в которые, помимо клопогона, входят изофлавоны сои, зверобой, клевер и т.д.

Клопогон: как принимать

Ответ на вопрос: «Как принимать клопогон?» очень прост. Его принимают перорально, потому что он продается в виде таблеток, капсул или жидкого экстракта. Желательно делать это во время еды, а экстракт предварительно смешивать с водой. Так добавка усваивается лучше.

Противопоказания

У клопогона есть ряд противопоказаний:

• индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
• сильная аллергическая реакция;
• онкозаболевания и их терапия;
• беременность и лактация;
• при приеме препаратов (включая гиполипидемические лекарства, гепатопротекторы или понижающие давление);
• гипотония.

Некоторые ученые выступали с заявлением, что экстракт клопогона кистевидного оказывается токсическое влияние на печень. Американская комиссия не доказала этот тезис, но все равно считается, что растение может навредить органу. Поэтому перед приемом нужно обязательно обратиться к врачу, если есть нарушения в работе печени или патологии.

Вред

Вред от клопогона кистевидного возникает в том случае, если нарушать нормы дозировки и правила приема. К возможным негативным последствиям относят:

• тошнота и рвота;
• боль в животе;
• вагинальное кровотечение;
• боли в суставах и костях;
• утолщение слизистой матки и повышение риска опухоли (при длительном приеме).

Важно! В среднем лечение с использованием клопогона длится до 6 месяцев, но срок можно растянуть до года. Долгосрочный прием добавки не рекомендуется.

Отзывы

Отзывы о клопогоне кистевидном в большинстве случаев оставляют женщины. Кого беспокоили болезненные месячные или резкие изменения во время климакса – многие остались довольны результатом. Женщины отмечают, что повысилась работоспособность, а самочувствие стало намного лучше, что позволило влиться в привычный рабочий режим. Главное, что на остальных системах и функциях организма это никак не сказывается. Это огромное преимущество перед синтетическими лекарствами с целым списком побочных эффектов.

Цена

Качественный клопогон кистевидный значительно отличается в цене от подделок. Именно поэтому среднюю цену назвать трудно. Все зависит от поставщика и продавца. Купить высококонцентрированную добавку от американских фирм можно на сайте, ссылка на который предоставлена ниже. Там же можно применить акции iHerb – они позволяют каждому покупателю получить скидку на первый и дальнейшие заказы.

Вся продукция в каталоге сайте дешевле в несколько раз, чем в других интернет-аптеках (примерно 1,5-3 раза). Масло бораго, черное мыло, коэнзим Q10, 5-HTP – далеко не весь ассортимент. Миллионы людей по всему миру доверяют iHerb.

Купить, заказать клопогон

Вот такой большой ассортимент форм, дозировок и производителей клопогона кистевидного:

Купить капсулы, жидкий экстракт и формулы с Клопогоном кистевидным!

1. Купить клопогон по низкой цене и с гарантированным высоким качеством можно в известном американском интернет-магазине органики iHerb, так полюбившемуся жителям России и СНГ (покупка в рублях, гривнах и т.д., отзывы на русском языке к каждой добавке).
2. Подробная пошаговая инструкция по оформлению заказа (очень простая): Как сделать заказ на iHerb!
3. При заказе можно использовать различные iHerb промокод на скидку и получить выгоду — !скидка 10% для новых и 5% для действующих покупателей, а также выгодные Акции до 60%! Рекомендуем обязательно воспользоваться, также при втором заказе также можно рассчитывать на скидки или вернуть часть средств через лучшие кэшбэк-сервисы, которые оказывают помощь возврата процентов с покупки на и без того невысокие цены! Оцените выгодные акции, например, промокод Яндекс Маркет на сотни, а иногда и тысячи товаров позволяет отлично экономить, промокод Эльдорадо дает возможность экономить на спортивной одежде и обуви, а также промокоды Яндекс Еда май 2023 могут помочь получить скидку на кроссовки до 70%!
4. Подробные статьи о тонкостях доставки и оплаты: iHerb оплата и iHerb доставка!

Список используемых источников:

1. Shahin A., Ismail A. [etc.] Adding phytoestrogens to clomiphene induction in unexplained infertility patients—a randomized trial // Reproductive biomedicine online. – 2008. – Vol. 16(4). – PP. 580-588.
2. Shams T., Setia M. [etc.] Efficacy of black cohosh-containing preparations on menopausal symptoms: a meta-analysis // Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). – 2010.
3. Osmers R. Schnitker J. [etc.] Efficacy of black cohosh (Cimicifuga racemosa) medicines for treatment of menopausal symptoms // Сomments on major statements of the Cochrane Collaboration report 2012 «black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms (review)». – 2013. – PP. 1022-1025.
4. Shahmohammadi A., Ramezanpour N. [etc.] The efficacy of herbal medicines on anxiety and depression in peri- and postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis // Post Reprod Health. – 2019. – Vol. 25(3). – PP. 131-141.
5. Jiang K., Jin Y. [etc.] Black cohosh improves objective sleep in postmenopausal women with sleep disturbance // Climacteric. – 2015. – Vol. 18(4). – PP. 559-567.
6. Cappelli V., Morgante G. Evaluation of the efficacy of a new nutraceutical product in the treatment of postmenopausal symptoms // Minerva Ginecologica. – 2015. – Vol. 67 (6). – PP. 515-521.

Источник фото: iHerb.com

Как вам помогает клопогон кистевидный? Ваш отзыв очень важен для новичков!