Коксибы препараты названия цена инструкция по применению цена отзывы аналоги

Химическое название

5-Хлор-6′-метил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3′-бипиридин

Химические свойства

Эторикоксиб – нестероидное противовоспалительное средство. Относится к группе коксибов.

Фармакологическое действие

Обезболивающее, противовоспалительное, жаропонижающее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Эторикоксиб угнетает активность ЦОГ-2 по избирательному механизму, препятствует биосинтезу медиаторов воспаления простагландинов. Происходит уменьшение выраженность симптомов воспалительного процесса. При этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения циклооксигеназы-2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ-1 (если суточная дозировка не превышает 150 мг).

Данное вещество значительно снижает степень проницаемости сосудов, улучшает микроциркуляцию крови и интенсивность выработки простагландинов, кининов и лейкотриенов. Происходит блокировка энергообеспечения воспалительного процесса.

Обезболивание осуществляется за счет снижения интенсивности воспаления, уменьшения количества вырабатываемого в процессе брадикинина. Благодаря способности лекарства снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге, оно оказывает жаропонижающее действие.

После перорального приема средства, вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. Лекарство обладает практически 100%-ой биодоступностью. После приема 120 мг Эторикоксиба, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 минут. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 часов.

Степень связывания с белками плазмы крови = 92%. Средство преодолевает гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты: 6-гидроксиметил-эторикоксиб, 6-карбокси-ацетил-эторикоксиб и прочие.

Ежедневный прием лекарства в дозировке 120 мг приводит к установлению равновесной концентрации в течение недели. Период полувыведения составляет порядка 22 часов. Выводится лекарство с помощью почек и с каловыми массами, в виде метаболитов и в неизмененном виде (меньше 2%).

Установлено, что возраст, почечная и печеночная недостаточность незначительно изменяют фармакокинетические параметры вещества. Исследования не проводились у пациентов младше 12 лет и с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Показания к применению

Эторикоксиб применяют:

• для устранения симптомов ревматоидного артрита, остеоартроза, анкилозирующего спондилита;
• при подагрическом артрите;
• для купирования краткосрочной боли при проведении стоматологических манипуляций.

Противопоказания

Лекарство противопоказано к применению:

• при аллергии на действующее вещество либо группу веществ;
• если у пациента бронхиальная астма, рецидивирующий полипоз носа либо пазух и непереносимость НПВС либо Аспирина (наблюдалась ранее);
• при язвах и эрозиях в желудке и 12-перстной кишке;
• у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, при болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, при кровотечении в ЖКТ;
• у больных гемофилией, с нарушением процессов свертывания крови;
• при цереброваскулярном либо другом виде кровотечения;
• если у пациента выраженная хроническая либо острая сердечная недостаточность (2-4 класса);
• при серьезных заболеваниях печени;
• у больных с тяжелой почечной недостаточностью, гиперкалиемией, с прогрессирующими заболеваниями почек;
• при болезнях периферических артерий;
• у больных с ишемией;
• у беременных женщин на любом сроке;
• если пациент недавно перенес аортокоронарное шунтирование;
• при повышенном АД, если гипертензия достигает более 140 мм рт. ст. на 90 мм рт. ст.;
• у детей в возрасте до 16 лет;
• при кормлении грудью.

Побочные действия

Во время лечения Эторикоксибом могут проявиться следующие побочные реакции:

• головокружение, ощущение сердцебиения, общая слабость, головная боль, повышенное артериальное давление;
• понос, кашель, тошнота, несварение желудка, повышенное газообразование;
• болезненные ощущения в эпигастральной области;
• экхимоз, повышение уровня печеночных ферментов;
• отечность, симптомы гриппа.

Редко (у менее 1% больных) наблюдаются:

• искажение вкусовых ощущений и запахов, сонливость, парестезии, бессонница, гиперстезия, нарушения кровоснабжения мозга;
• депрессивные расстройства, тревожность, снижение концентрации внимания, приливы;
• лейкопения, нарушение зрения, шум в ушах, вертиго, конъюнктивит;
• сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий;
• одышка, кровь из носа, кашель, развитие инфекций верхних дыхательных путей;
• гастрит, эзофагит, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, инфаркт миокарда, тромбоцитопения;
• запор, тяжесть в животе, икота, сухость слизистой ротовой полости;
• снижение либо повышение аппетита, язва 12-перстной кишки и желудка, рвота;
• гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей, протеинурия, миалгия;
• снижение судорожного порога, артралгия, высыпания на коже, зуд, аллергический отек лица;
• увеличение веса, болезненные ощущения в груди и за грудиной, гиперкалиемия;
• гиперурикемия, повышения уровня мочевины в крови.

Очень редко возникают:

• почечная недостаточность (состояние нормализуется при отмене препарата);
• гипернатриемия, шок, анафилактические реакции;
• синдром Стивенса-Джонсона, крапивница;
• перфорация и кровотечения в ЖКТ;
• синдром Лайелла, гепатит, бронхоспазм;
• гипертонический криз, спутанность сознания и галлюцинации.

Эторикоксиб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство предназначено для приема внутрь. Дозировка и схема лечения зависит от болезни и рекомендаций врача.

Обычно принимают от 0,06 до 0,12 г один раз в день. При печеночной недостаточности не рекомендуется принимать более 60 мг средства в сутки.

Передозировка

При передозировке данным веществом могут значительно усилиться побочные реакции, в особенности со стороны сердца, сосудов, почек и пищеварительного тракта.

Лечение направлено на устранение опасных симптомов передозировки. Лекарство не выводится из организма при перитонеальном диализе и гемодиализе.

Взаимодействие

С осторожностью сочетают лечение данным веществом с приемом пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол) в течение длительного времени (от 3 недель). Такая комбинация значительно повышает риск развития тромбоэмболии.

Если пациент принимает Ацетилсалициловую кислоту в небольшой дозировке для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, то проводить лечение Эторикоксибом следует с осторожностью. Увеличивается вероятность развития язв и эрозий пищеварительного тракта.

У пациентов, которые принимают Варфарин, препарат может увеличить протромбиновый индекс и МНО. Поэтому рекомендуется перед началом терапии и во время лечения контролировать данные показатели. Также можно скорректировать суточную дозировку (не выше 60 мг), особенно в начале лечения.

Лекарственные средства, входящие в группы неселективных НПВС и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 снижают эффективность ингибиторов АПФ. У больных с почечной недостаточностью такая комбинация крайне нежелательна и может привести к функциональной недостаточности почек и повышению АД.

Сочетанный прием Эторикоксиба, Циклоспорина и Такролимуса усиливает нагрузку на почки.

Данное лекарственное средство может повысить уровень лития в плазме крови при сочетании с препаратами лития.

Эторикоксиб повышает плазменную концентрацию Метотрексата и снижает его почечный клиренс.

Сочетание препарата с Дигоксином допустимо. Лекарство не оказывает влияния на величину AUC и процесс выведения Дигоксина. Однако, повышается максимальная концентрация кардиотоника в крови, это может вызвать передозировку препаратом.

Не рекомендуется комбинация Эторикоксиба и Рифампицина.

Условия продажи

При покупке лекарства нужен рецепт от врача.

Срок годности

Препараты Эторикоксиба хранят в течение 3 лет.

Особые указания

Во время лечения данным средством следует учитывать все риски и ограничения, связанные с приемом НПВС (кровотечения в ЖКТ, цереброваскулярные нарушения).

Рекомендуется назначать вещество с осторожностью:

• при сахарном диабете или курении;
• пожилым пациентам;
• больным, которые ранее длительно лечились НПВС;
• в сочетании с антикоагулянтами, глюкокортикостероидами, антиагрегантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• при алкоголизме (хроническом, в сочетании с печеночной недостаточностью).

В течение первых 14 дней терапии рекомендуется контролировать артериальное давление и работу печени.

Средство лучше не сочетать с другими нестероидными противовоспалительными препаратами.

Требуется с осторожностью водить автомобиль и выполнять потенциально опасные, требующие высокой концентрации внимания действия.

Пожилым

Пациентам преклонного возраста препарат назначают с особой осторожностью и в минимальной дозировке.

При беременности и лактации

Средство противопоказано к приему во время беременности и при кормлении грудью. Женщинам, которые принимают лекарство, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Эторикоксиба)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Аркоксиа
• Аторика табс
• Бикситор
• Костарокс
• Эторелекс
• Долококс
• Эториакс
• Риксия
• Рикотиб
• Этория

Отзывы

Отзывов о применении лекарства множество. В основном оно помогает снять боль и воспаление при длительном использовании. Также можно обнаружить много сообщений о развитии побочных реакций, со стороны пищеварительной системы. Некоторые пациенты предпочли перейти на более безопасные аналоги и заменители этого лекарства.

Некоторые отзывы о Эторикоксибе:

• “… Принимала этот препарат 3 недели, мне его назначили после операции по поводу межпозвоночной грыжи. У меня от него эрозия желудка появилась. Сейчас грыжа не беспокоит, но пришлось лечить эрозию”;
• “… Частный платный врач мне назначил этот препарат. Должна отметить, что он достаточно дорогой и мне совершенно не помог. Боль ушла только после приема другого лекарства, проверенного временем”.

Цена Эторикоксиба, где купить

Цена таблеток с Эторикоксибом дозировкой 120 мг составляет около 500 рублей за упаковку.

Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки

Статьи

Опубликовано в:

«ЭФ. Ревматология. Травматология. Ортопедия.» »» 1/2011

Д. м. н. А.Е. Каратеев

На российском фармацевтическом рынке представлено 15 нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для лечения ревматических заболеваний. эквивалентных дозах и при достаточном времени наблюдения все они демонстрируют аналогичную эффективность. Фактором, ограничивающим их применение, является частота класс-специфических осложнений. В обзоре сравниваются четыре селективных ЦОГ-2 ингибитора — мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб — по частоте развития таких побочных явлений, как осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Автор анализирует данные наиболее репрезентативных зарубежных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, а также популяционных и ретроспективных наблюдательных исследований. Анализ показал: наиболее безопасным препаратом в своем классе является целекоксиб.

Лечение ревматических заболеваний (РЗ) основывается на патогенетическом подходе [1]. Однако патогенетическая терапия не всегда приводит к полному, а главное быстрому облегчению страданий всех больных. Кроме того, добиться терапевтического успеха можно, только когда активное лечение назначается в период дебюта болезни. К сожалению, в реальной клинической практике большинство пациентов с хроническими РЗ болеют в течение длительного времени, зачастую инвалидизированы, у многих из них имеется стойкая деформация суставов и выраженные функциональные нарушения. В этих случаях ревматолог вынужден прибегать к симптоматической терапии — использовать лекарства, хотя и не влияющие на развитие болезни, но способные устранять ее наиболее неприятные клинические проявления.

С этой целью в ревматологической практике наиболее широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), позволяющие эффективно купировать боль — самое тяжелое проявление патологии опорнодвигательной системы [2, 3].

Значение НПВП для современной ревматологии убедительно показывает исследование германских ученых, результаты которого были опубликованы в октябре 2010 г. Susanne Ziegler и соавт. провели анализ динамики тяжести и исходов ревматоидного артрита (РА) за 10 лет (1997-2007), используя национальную базу данных, содержащую информацию о 38 723 больных с этим заболеванием. Внедрение новых методов лечения, прежде всего генноинженерных биологических препаратов, и комбинированное использование базисных противовоспалительных препаратов позволило достичь впечатляющих успехов. Так, число больных с высоким уровнем активности РА по шкале Disease Activity Score (DAS28>5,1) снизилось с 35,9% в 1997 г. до 10% в 2007; гораздо больше стало лиц с низкой активностью процесса (DAS28<3,2) — 22,5 и 49,1%, а также закономерно больше лиц с ремиссией (DAS28<2,6) — 13,7 и 27,3% соответственно. В то же время уровень боли, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), фактически не изменился. Так, если в 1997 г. средняя оценка боли составляла 4,7 балла, то в 2007 — 4,5 балла; выраженная боль (7-10 баллов) отмечалась у 27,6 и 23,2% пациентов соответственно. Совершенно очевидно, что не изменилась и потребность в симптоматических средствах — если в 1997 г. НПВП получали 47,3% больных, то в 2007 г. лишь чуть меньше — 44,7%, однако при этом возросло число потребителей анальгетиков иных классов — с 7,5 до 11,4% [4].

Спектр НПВП, представленных на российском рынке, весьма широк. Насчитывается 15 различных наименований: ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб. В данной связи вполне закономерен вопрос о рациональном выборе препарата для конкретной клинической ситуации. Причем этот выбор, несомненно, должен основываться на объективном сравнении достоинств и недостатков различных представителей этой лекарственной группы.

Отметим: заключение о преимуществах того или иного препарата не следует обосновывать мнением экспертов или локальным клиническим опытом. Оно должно базироваться на четко доказанных положениях по сравнительной эффективности и безопасности, и основным источником достоверной информации здесь, безусловно, являются хорошо организованные многоцентровые рандомизированные клинические исследования (РКИ). Кроме того, важнейшие данные по безопасности лекарства в реальной клинической практике дают исследования эпидемиологов. Популяционные исследования имеют особую ценность, поскольку РКИ в силу своей «искусственности» (в частности, исключения больных с серьезными факторами риска), не всегда позволяют оценить вероятность развития ряда опасных, но относительно редких осложнений [3].

В настоящей работе мы предлагаем анализ достоинств и недостатков четырех препаратов, которые российским научным сообществом принято относить к селективным ЦОГ-2 ингибиторам (с-НПВП): мелоксикама, нимесулида, целекоксиба и эторикоксиба.

Крупных и хорошо организованных исследований, в которых проводилось прямое («head to head») сравнение эффективности интересующих нас препаратов, немного. Так, имеются два РКИ, в которых сравнивалось лечебное действие целекоксиба 200 мг/сутки, эторикоксиба 30 мг/сутки и плацебо у 1200 больных остеоартрозом (ОА). По всем параметрам оценки — выраженности боли, оценке самочувствия и др. — достоверной разницы между двумя коксибами выявлено не было.

Одним из наиболее показательных критериев эффективности лекарства является число больных, которые прерывают лечение из-за его неэффективности. Оценке этого показателя был посвящен специальный анализ, проведенный R. Andrew Moore и соавт. В частности, число отмен при таком заболевании, как остеоартроз, было оценено для целекоксиба в дозе 200/400 мг, эторикоксиба 30/60 мг, ибупрофена 2400 мг, напроксена 1000 мг и плацебо. Напроксен демонстрировал наибольшую эффективность — терапию этим препаратом прервали лишь 4% больных, целекоксиб фактически не отличался от эторикоксиба — 8% против 8-6%, лишь ибупрофен оказался явно хуже — 13% отмен. Однако все НПВП превосходили плацебо, на фоне приема которого прервали лечение 19% больных [6].

Имеется метаанализ, проведенный китайскими учеными и представляющий сравнение эффективности и безопасности 7 различных НПВП по данным 19 РКИ продолжительностью от 2 до 8 недель, выполненных в Китае (суммарно 4657 больных ОА и РА). Согласно полученным результатам, нимесулид демонстрировал несколько лучшее лечебное действие, чем мелоксикам — он был оценен как «эффективный» у 79,8% больных (75,7-84,0%). Мелоксикам давал значимое улучшение у 68,4% (59,2-79,6%) больных. Для примера, среди пациентов, получавших диклофенак, терапия оказалась эффективной у 77,1% (69,2-85,0%) [7].

Следует считать аксиомой: в эквивалентных дозах и при достаточном времени наблюдения (хотя бы несколько дней) все НПВП — как селективные, так и неселективные — демонстрируют одинаковую эффективность. Конечно, в ряде работ между препаратами могли фиксироваться определенные различия. Так, в знаменитом исследовании CLASS (Celecoxid long-term arthritis safety study), в ходе которого ~8000 больных РА и ОА в течение 6 месяцев принимали целекоксиб 800 мг, диклофенак 150 мг или ибупрофен 2400 мг, было показано достоверное (хотя и небольшое) преимущество с-НПВП. На фоне приема целекоксиба терапия была прервана из-за неэффективности у 12,8%, а на фоне препаратов сравнения — у 14,8% больных (р<0,05) [8]. В то же время в не менее крупном, но кратковременном исследовании MELISSA (Meloxicam large-scale international study safety assessment) (4 недели, n = 9323), в котором сравнивались мелоксикам в дозе 7,5 мг и диклофенак 100 мг/сутки, первый препарат оказался менее действенным — терапия была прервана из-за неудовлетворенности больных у 1,7% и 1,0% участников соответственно [9].

Тем не менее эти примеры не изменяют общую тенденцию. И хотя прямых сравнений мелоксикама, нимесулида и коксибов не проводилось (за исключением ряда небольших локальных работ), у нас нет оснований считать, что эти лекарства существенно различаются по своему лечебному действию.

Основным различием между этими препаратами является, безусловно, частота класс-специфических осложнений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку именно риск развития этих побочных эффектов является основным фактором, ограничивающим применение НПВП. По этой причине частота осложнений — важнейший критерий, отражающий достоинство тех или иных представителей селективных ЦОГ-2 ингибиторов, ведь, собственно говоря, вся эта лекарственная группа создавалась как более безопасная альтернатива традиционным НПВП.

ЖКТ-безопасность целекоксиба, по данным РКИ

Целекоксиб — единственный препарат из группы НПВП, прошедший многоплановую проверку по всем возможным параметрам безопасности. Исследователи из различных стран придирчиво и скрупулезно оценивают влияние целекоксиба на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), сердечно-сосудистую систему, почки, печень, кожу, органы дыхания и др., поэтому так называемая доказательная база для определения степени риска при использовании целекоксиба является наиболее репрезентативной.

Достоверное снижение риска развития опасных осложнений со стороны ЖКТ подтверждено данными масштабных РКИ — CLASS и SUCCESS-1 [8, 10]. Об этом свидетельствуют результаты метаанализа R. Andrew Moore, основанного на данных 31 РКИ целекоксиба против неселективных НПВП (н-НПВП), проведенных к 2005 г. и включавших 39 605 больных РА и ОА. В этих работах было зафиксировано суммарно 184 эпизода клинически выраженных язв и кровотечений. Было показано, что опасные осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема целекоксиба возникали более чем в 2 раза реже, чем в контроле — 0,4 и 0,9% соответственно [11].

В 1999 г. были опубликованы данные двух масштабных РКИ, в которых оценивалось появление язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне приема целекоксиба 400 мг/сутки, напроксена 1000 мг/сутки и диклофенака 150 мг/сутки, по данным эндоскопического исследования, которое проводилось всем включенным в исследование пациентам с РА (n=659 и n=400). За период наблюдения, составивший 3 и 6 месяцев, язвы были выявлены у 4 и 25% (р=0,001) и 4 и 15% (р=0,001) соответственно [12, 13].

Следует отметить, что в последние годы подход к оценке патологии ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП, коренным образом изменился. Если раньше областью основного внимания было развитие так называемой НПВП-гастропатии, характеризующейся повреждением верхних отделов ЖКТ, то сейчас исследователи в качестве параметра безопасности рассматривают состояние всей пищеварительной трубки. Этот подход вполне логичен, ведь НПВП могут вызывать осложнения не только со стороны желудка и начальных отделов двенадцатиперстной кишки, но также тонкой и толстой кишки. Причем нередко данная патология проявляется малозаметной кровопотерей, источником которой могут быть трудно диагностируемые изменения слизистой тощей кишки, приводящие к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии (ЖДА).

Примером современного комплексного подхода к оценке осложнений со стороны ЖКТ, вызываемых НПВП, является работа Gurkirpal Singh и соавт. Она представляет собой метаанализ 52 РКИ (n=51048), в которых целекоксиб сравнивался с плацебо и н-НПВП — преимущественно с диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном. Согласно полученным результатам, частота осложнений со стороны ЖКТ, включающая ЖКТ-кровотечения и перфорации верхних и нижних отделов ЖКТ, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА, на фоне приема целекоксиба составила 1,8%. Это было несколько (недостоверно) выше, чем на плацебо — 1,2%, но намного ниже, чем при использовании «традиционных» препаратов — 5,3% (p<0,0001) [14].

В 2010 г. были опубликованы результаты РКИ CONDOR (Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis) — исследования, которое, несомненно, является одним из наиболее ярких и ожидаемых научных событий последних лет. Эта масштабная работа объективно доказала преимущество целекоксиба над н-НПВП и позволила дать четкий ответ на вопрос, давно волновавший практикующих врачей и организаторов медицины: что безопаснее в плане развития осложнений со стороны ЖКТ — с-НПВП или «традиционные» препараты в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Причем ответ на этот вопрос был получен именно с точки зрения современного комплексного подхода к оценке состояния пищеварительного тракта.

В ходе этого исследования 4481 больной с РА или ОА, имеющие факторы риска НПВП-гастропатии (язвенный анамнез или возраст старше 60 лет), но при этом не инфицированные H. pylori, в течение 6 месяцев принимали целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак 150 мг/сутки + омепразол 20 мг. Согласно полученным данным, комбинация «традиционного» НПВП и ИПП отчетливо уступала по своей безопасности с-НПВП. Так, число серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании комбинации оказалось достоверно выше: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, железодефицитная анемия — у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений со стороны ЖКТ потребовалась 8 и 6% больных соответственно (р<0,001) [15].

Серьезным, хотя и не столь важным в сравнении с CONDOR доказательством относительной безопасности целекоксиба в отношении патологии тонкой кишки стало исследование Jay L. Goldstein и соавт. Эта работа основана на применении методики капсульной эндоскопии. В ходе исследования 356 добровольцев, прошедших капсульную эндоскопию и у которых не было выявлено какой-либо патологии тонкой кишки, в течение двух недель получали целекоксиб 400 мг, напроксен 1000 мг + омепразол 20 мг или плацебо. Согласно полученным результатам, изменения со стороны верхних отделов ЖКТ отмечались с одинаковой частотой. Однако в отношении патологии тонкой кишки ситуация была другой. На фоне приема целекоксиба число больных с выявленным повреждением слизистой тонкой кишки было достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими напроксен, — 16 и 55% (p<0,001), хотя и больше в сравнении с плацебо (7%) [16].

ЖКТ-безопасность эторикоксиба, по данным РКИ

Эторикоксиб, так же как и целекоксиб, был создан для решения проблемы негативного влияния НПВП на ЖКТ. На сегодняшний день эторикоксиб — самый селективный ЦОГ-2 ингибитор. Безопасность в отношении ЖКТ (вернее, достоверно меньшая опасность развития осложнений в сравнении с н-НПВП) — его основное достоинство, подтвержденное серией масштабных, организованных с соблюдением всех требований доказательной медицины, исследований. Однако здесь имеются некоторые спорные вопросы, на которых необходимо остановить наше внимание.

Метаанализ данных РКИ, законченных к 2003 г. (всего 5441 больной), в ходе которых сравнивалась безопасность эторикоксиба и ряда н-НПВП у больных РЗ, продемонстрировал существенно меньшую частоту опасных осложнений со стороны ЖКТ при использовании этого препарата. Общая частота ЖКТ-кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема эторикоксиба 60-120 мг составила 1,24%, в то время как при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) — 2,48% (p<0,001) [17].

Четким подтверждением большей безопасности эторикоксиба в отношении развития НПВП-гастропатии стали 2 крупных двенадцатинедельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивалась частота развития эндоскопических язв у пациентов РА и ОА, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг, ибупрофен 2400 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Суммарная частота язв желудка и ДПК на фоне приема эторикоксиба составила 8,1 и 7,4%, что оказалось более чем в 2 раза меньше по сравнению с н-НПВП — 17 и 25,3% (p<0,001), хотя и выше в сравнении с плацебо (1,9 и 1,4%). Следует отметить, что прием эторикоксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне ибупрофена кровопотеря возрастала более чем в 3 раза (3,26, p<0,001) [18].

Самой главной проверкой достоинств эторикоксиба стала исследовательская программа MEDAL (Multinational etoricoxib and diclofenac arthritis long-term programme). Это наиболее крупное и длительное исследование НПВП в мировой практике — в него был включен 34 701 пациент с ОА и РА, которые в среднем в течение 1,5 лет непрерывно принимали эторикоксиб в дозе 60 или 90 мг, или диклофенак 150 мг/сутки. Дизайн MEDAL моделировал реальную клиническую практику и допускал использование гастропротекторов у больных с серьезными факторами риска НПВП-гастропатии, а также аспирина в низкой дозе при наличии кардиоваскулярных факторов риска [19].

Полученные результаты подтвердили лучшую переносимость эторикоксиба. Общая частота осложнений со стороны ЖКТ при использовании этого препарата оказалась существенно ниже в сравнении с диклофенаком — 1,0 и 1,4% соответственно (р<0,001). Число отмен терапии из-за осложнений со стороны ЖКТ также было значительно ниже при использовании эторикоксиба и достигало (в зависимости от дозы и диагноза) 8,6%, в то время как в контрольной группе составляло до 11,2% (р<0,001) [20].

В то же время число эпизодов ЖКТ-кровотечений и перфораций на фоне приема эторикоксиба и диклофенака было практически одинаковым — 0,3 и 0,32 на 100 пациентов/лет. Этот факт вызывает некоторое недоумение, ведь именно снижение риска опасных осложнений со стороны ЖКТ считается основным достоинством эторикоксиба по сравнению с «традиционными» НПВП. Конечно, имеется вполне рациональное объяснение данного результата: существенная доля больных получала низкие дозы аспирина (а он, как известно, значительно повышает опасность развития осложнений со стороны ЖКТ при использовании с-НПВП). К тому же не менее значимая доля больных получали ИПП, которые «защищали» пациентов с факторами риска НПВП-гастропатии и принимавших диклофенак [20].

Сложнее объяснить другой факт — оказалось, что частота осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ также фактически не различалась при приеме эторикоксиба и диклофенака. Их общее количество составило 0,32 и 0,38 на 100 пациентов/лет, причем наиболее часто из этих осложнений были отмечены кишечные кровотечения — 0,19 и 0,23 эпизода соответственно. И здесь уже невозможно говорить о роли ИПП, ведь гастропротекторы защищают только верхние отделы ЖКТ [21].

ЖКТ-безопасность мелоксикама и нимесулида, по данным РКИ

В нашей стране мелоксикам и нимесулид принято причислять к селективным НПВП. Хотя с этим согласны далеко не все эксперты, однако едва ли имеет смысл вступать в терминологическую дискуссию, тем более что для клинической практики важно не наименование препарата в соответствии с той или иной классификацией, а реальный уровень его безопасности.

ЖКТ-безопасность мелоксикама прошла серьезную проверку. Не вызывает сомнения, что этот препарат лучше переносится, чем н-НПВП, однако это верно только в случае, если его использовать в дозе 7,5 мг/сутки. Такое заключение можно сделать на основании данных двух масштабных четырехнедельных РКИ (суммарно почти 18 тыс. больных) — MELISSA и SELECT (Safety and efficacy largescale evaluation of COX-inhibiting therapies trial in osteoarthritis) [9, 22]. Так, в исследовании MELISSA (n=9323) прием мелоксикама в дозе 7,5 мг достоверно реже по сравнению с диклофенаком 100 мг вызывал нежелательные эффекты со стороны ЖКТ — 13,3 и 18,7%, в том числе потребовавшие прекращения терапии — 3,0 и 6,1% (р<0,001). При этом серьезные осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема мелоксикама отмечались недостоверно реже — 5 и 7 случаев соответственно. РКИ SELECT (n=8656) имело аналогичный дизайн, однако в качестве сравнения использовался пироксикам в дозе 20 мг. Это исследование показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникших у 7 и 16 больных соответственно (р<0,05). Так же, как и в MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены терапии достоверно чаще отмечалась у больных, получавших препарат сравнения — 10,3 и 3,8% против 15,4 и 5,3% соответственно (р<0,001).

Однако длительные исследования, в которых изучалась безопасность более высоких доз мелоксикама — 15 мг и 22,5 мг/сутки, — не позволили выявить существенных различий в частоте опасных осложнений со стороны ЖКТ между этим препаратом и диклофенаком [23, 24]. Это четко показывают результаты метаанализа 28 РКИ (n=24196), в которых мелоксикам сравнивался с н-НПВП: частота ЖКТ-кровотечений при использовании дозы 7,5 мг/сутки составила 0,03%, а 15 мг — уже 0,2%, в то время как на фоне приема диклофенака в дозе 100-150 мг/сутки — 0,15% [25].

Сравнительная безопасность нимесулида не проходила проверки в РКИ, сопоставимых по своим размерам с исследованиями целекоксиба, эторикоксиба и мелоксикама. В то же время в Европе и России было проведено немало работ по оценке лечебного действия и переносимости нимесулида при самых различных заболеваниях. Среди них есть и длительные, 6-12-месячные исследования нимесулида у больных ОА. Их результаты демонстрируют, что суммарное число осложнений со стороны ЖКТ при использовании нимесулида достоверно ниже, чем на фоне приема н-НПВП. Однако речь идет лишь о диспепсии или неосложненных язвах. Поскольку число пациентов в этих исследованиях было относительно невелико (от нескольких десятков до 300), четких данных о снижении риска опасных осложнений со стороны ЖКТ, таких как кровотечения, в этих работах получить не удалось [26-32].

Мы не располагаем информацией о крупных и хорошо организованных испытаниях мелоксикама и нимесулида, основанных на проведении плановой эндоскопии верхних отделов ЖКТ всем включенным в них больных (так называемые эндоскопические исследования). Для этих препаратов также нет четких данных о риске развития осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ.

Кардиоваскулярные осложнения при использовании целекоксиба, эторикоксиба, мелоксикама и нимесулида, по данным РКИ

После печально знаменитого «кризиса коксибов» риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании целекоксиба и эторикоксиба оказался областью пристального внимания исследователей и организаторов медицины.

По данным метаанализа РКИ (n=33763), в которых целекоксиб в дозе от 200 до 800 мг/сутки применялся для лечения боли, связанной с ревматологической патологией, риск кардиоваскулярных катастроф при использовании этого представителя коксибов не превышал аналогичный для н-НПВП. Суммарно сердечно-сосудистые осложнения возникли на фоне приема целекоксиба и н-НПВП у 0,96 и 1,12% больных, из них острая коронарная смерть — у 0,21 и 0,41%, инфаркт миокарда — у 0,57 и 0,34%, а ишемический инсульт — у 0,18 и 0,34% [33].

Большое значение для оценки кардиоваскулярной безопасности НПВП имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии. С одной стороны, артериальное давление легко поддается инструментальному контролю, и поэтому может считаться весьма удобным показателем негативного влияния НПВП на сердечно-сосудистую систему. С другой стороны, артериальная гипертензия — один из наиболее важных факторов риска кардиоваскулярных катастроф.

В данной связи большой интерес представляет работа William B. White и соавт., которые оценивали влияние целекоксиба в дозе 400 мг/сутки и плацебо на уровень артериального давления (по данным суточного мониторирования артериального давления). Исследуемую группу составили 178 больных, получавших эффективную антигипертензивную терапию (лизиноприл 10-40 мг/сутки). Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики артериального давления, как в основной, так и в контрольных группах — изменение систолического артериального давления (САД) в среднем составило 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а диастолического (ДАД) — 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт. ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном суточном мониторировании артериального давления отмечалось его повышение в среднем более 5 мм рт. ст., оказалось одинаковым [34].

Важные результаты были получены в РКИ CRESCENT (Celecoxib rofecoxib efficacy and safety in comorbidities evaluation trial), в котором оценивалось влияние целекоксиба на артериальное давление у больных с высоким кардиоваскулярным риском. В работу были включены 411 пациентов с остеоартрозом и сахарным диабетом второго типа, имевших контролируемую артериальную гипертензию. Согласно плану исследования, они в течение 6 недель принимали целекоксиб в дозе 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сутки. Дестабилизация артериальной гипертензии (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена — у 19%, а рофекоксиба — у 30%. Таким образом, целекоксиб влиял на артериальное давление даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности — напроксен [35].

Эторикоксиб также активно изучался в плане риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Анализ предрегистрационных исследований (фаза IIb/III), в которых проводилось сравнение эффективности и безопасности эторикоксиба с плацебо и н-НПВП у пациентов, страдающих остеоартрозом, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и болью в нижней части спины, не показал существенного риска. Среди ~6500 больных, включенных в эти исследования, кардиоваскулярные катастрофы были отмечены у 64 человек. Оказалось, что существенной разницы между эторикоксибом и плацебо в отношении риска развития этой патологии не было (относительный риск (ОР) 1,11; 0,32-3,81). В сравнении с ибупрофеном и диклофенаком, прием эторикоксиба ассоциировался с меньшей частотой кардиоваскулярных осложнений (ОР 0,83; 0,26-2,64), хотя и уступал напроксену (ОР 1,70; 0,91-3,18) [36].

Главной проверкой кардиоваскулярной переносимости эторикоксиба стало упомянутое выше исследование MEDAL. Следует отметить, что исследуемая группа была серьезно отягощена кардиоваскулярными факторами риска. При среднем возрасте 63,2 года около 41% в каждой группе составляли лица старше 65 лет, по 38% имели 2 и более стандартных фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. В обеих группах, примерно 47% больных страдали диагностированной артериальной гипертензией. Тем не менее частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема эторикоксиба и диклофенака была одинаковой — всего 320 и 323 эпизодов (1,24 и 1,3 случаев на 100 пациентов/лет). Одинаковым оказалось и число летальных исходов, связанных с кардиоваскулярными осложнениями — по 43 (0,26%) [37].

Однако эторикоксиб при этом отчетливо негативно влиял на артериальное давление. Так, для эторикоксиба и диклофенака среднее повышение систолического/диастолического давления составило 3,4-3,6/1,0-1,5 и 0,9-1,9/0,0-0,5 мм рт. ст. соответственно. Терапия была прервана из-за развития или дестабилизации артериальной гипертензии у 2,2-2,5% больных, получавших эторикоксиб, и у 0,7-1,6%, получавших диклофенак [37].

Кардиоваскулярная безопасность мелоксикама изучена недостаточно. Практически все исследования этого препарата проводились в 1990-х гг., когда активного внимания проблеме сердечно-сосудистых осложнений НПВП еще не уделялось. С другой стороны, наиболее крупные РКИ — MELISSA и SELECT — слишком кратковременны, чтобы выявить существенную разницу по частоте подобных осложнений между мелоксикамом и препаратами сравнения.

Данные плацебо контролируемых РКИ показывают отсутствие разницы между мелоксикамом и плацебо в отношении влияния на развитие тромбоэмболических осложнений, однако эти работы кратковременны и невелики [38].

Согласно данным метаанализа 28 РКИ (10 709 пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 7,5 мг, 4644 — мелоксикам в дозе 15 мг и 5957 — диклофенак 100-150 мг), частота сердечно-сосудистых осложнений при использовании мелоксикама 7,5 мг составляла 0,09%, 15 мг — 0,19%, а для диклофенака — 0,22% [25].

Четкие данные о кардиоваскулярной безопасности нимесулида, основанные на результатах контролируемых клинических исследований, отсутствуют.

Сравнение безопасности различных с-НПВП, по данным РКИ

Как было отмечено выше, клинические исследования, в которых проводилось прямое сопоставление эффективности и безопасности с-НПВП, весьма немногочисленны. Одной из таких работ является сравнение эторикоксиба в дозе 30 мг/сутки и целекоксиба 200 мг/сутки в ходе двух хорошо организованных многоцентровых шестимесячных РКИ. Препараты назначались больным ОА, при этом 477 пациентов получали эторикоксиб, 488 — целекоксиб, а 244 — плацебо. Число осложнений достоверно не различалось — суммарно терапия из-за побочных эффектов была прервана у 3,9, 4,1 и 7,4% больных соответственно, при этом проблемы со стороны ЖКТ потребовали прекращения лечения у 1,3, 0,82 и 2,0% больных. Серьезных осложнений со стороны ЖКТ было лишь два — по одному на фоне приема эторикоксиба и целекоксиба (клинически выраженные язвы). Число кардиоваскулярных осложнений не различалось — за все время было отмечено лишь 3 таких эпизода (2 на целекоксибе и 1 на эторикоксибе). При этом развитие или дестабилизация артериальной гипертензии потребовала прервать лечение у 4% больных, получавших эторикоксиб, у 2,5% пациентов, получавших целекоксиб, и у 0,8% больных на плацебо [5].

Нам не удалось найти информацию о хорошо организованных исследованиях, посвященных сравнению безопасности нимесулида, целекоксиба и эторикоксиба. Сопоставить частоту осложнений, возникающих на фоне мелоксикама и нимесулида, можно по данным приведенного выше метаанализа 19 РКИ, выполненных в Китае (n = 4657). Согласно его результатам, мелоксикам оказался безопаснее: суммарное число осложнений при его использовании составило 10,2% (4,2-16,2%), тогда как на нимесулиде в 2 раза больше — 20,2% (16,0-24,3%). Для сравнения, использование диклофенака сопровождалось осложнениями у 19,3% (11,9-26,7%) больных. К сожалению, оценить уровень значимости этого интереснейшего исследования затруднительно из-за сложности доступа к первоисточникам (статья на китайском языке) [7].

Сравнение безопасности различных с-НПВП, по данным популяционных и ретроспективных наблюдательных исследований

Крупные эпидемиологические и ретроспективные наблюдательные исследования — важнейший источник объективной информации об уровне безопасности препаратов в реальной клинической практике. Работы этого рода позволяют сопоставить риск развития ЖКТ- и сердечно-сосудистых осложнений при использовании различных с-НПВП, компенсируя тем самым недостаточное количество сравнительных РКИ.

Так, сравнительный риск ЖКТ-кровотечений при использовании целекоксиба, мелоксикама и нимесулида можно оценить по результатам исследования Joan-Ramon Laporte и соавт. (случай — контроль). Для своих расчетов авторы использовали информацию о 2813 эпизодах этого тяжелого осложнения, 7193 пациента составили соответствующий контроль. Относительный риск кровотечения был наименьшим для целекоксиба — 0,3, существенно выше для мелоксикама — 5,7 и нимесулида — 3,2. Для примера, диклофенак ассоциировался с аналогичным риском — ОР 3,7 [39].

Весьма показательны результаты метаанализа, в котором изучался сравнительный риск ЖКТ-кровотечений для наиболее популярных в Европе НПВП в соответствии с данными всех крупных популяционных работ, опубликованных с 2000 по 2008 г. Elvira L. Masso Gonzalez и соавт. продемонстрировали: мелоксикам отчетливо уступает целекоксибу: риск кровотечения для него составил 4,2 (несколько выше, чем для диклофенака — 4,0), а для целекоксиба — 1,4. Любопытно отметить, что в этом исследовании один из представителей н-НПВП — ацеклофенак — показал низкий уровень риска ЖКТ-кровотечений, аналогичный целекоксибу, — 1,42 [40].

Ретроспективный анализ сравнительной безопасности мелоксикама и целекоксиба был проведен британскими учеными. Они изучили частоту клинически значимых осложнений со стороны ЖКТ на фоне мелоксикама (19 111 больных (1996-1997)) и целекоксиба (17 567 больных (2000)) в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, какое-либо осложнение со стороны ЖКТ было отмечено у 7,2% больных, получавших мелоксикам, и у 6,0% больных, принимавших целекоксиб. Кровотечения и перфорации язв на фоне приема мелоксикама в сравнении с целекоксибом возникли в 2 раза чаще — у 0,4 и 0,2% больных соответственно. Приняв за 1,0 риск развития ЖКТ-кровотечения на фоне приема н-НПВП, после пересчета данных с учетом наличия факторов риска (с-НПВП чаще назначались у больных с высоким риском) снижение аналогичного риска при использовании мелоксикама составило 14%, а для целекоксиба — 62% [41].

К сожалению, эторикоксиб очень редко фигурирует в популяционных работах, вероятно, потому что этот препарат используется сравнительно недавно. Тем не менее можно привести ретроспективное исследование таиландских ученых, в котором сравнивается безопасность этого препарата и целекоксиба. Авторы наблюдали когорту из 1030 больных, которые за период с 2004 по2007 г. регулярно получали НПВП — 31,6% н-НПВП (к которым, кстати, были отнесены нимесулид и мелоксикам), 35,2% — целекоксиб, а 33,2% — эторикоксиб. Взяв риск осложнений со стороны ЖКТ при использовании н-НПВП за 1,0, они рассчитали, что риск развития данной патологии для целекоксиба составляет 0,36, а для эторикоксиба — 0,52 [42].

Серия эпидемиологических исследований, выполненных в последние годы в разных частях света, позволяет оценить сравнительный уровень риска кардиоваскулярных осложнений при использовании различных с-НПВП. Правда, большая часть информации по этому вопросу получена для целекоксиба и мелоксикама, а эторикоксиб и нимесулид фигурируют лишь в единичных работах.

Таблица 1. Риск осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при использовании селективных и неселективных НПВП, по данным клинических исследований

Параметры оценки безопасности	Препарат
Целекоксиб	Эторикоксиб	Мелоксикам	Нимесулид
Общая частота осложнений со стороны ЖКТ (включая диспепсию)	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП
Серьезные осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Ниже по сравнению с н-НПВП в дозе 7,5 мг; в более высоких дозах не отличается от н-НПВП	Неизвестно
Эндоскопические язвы	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Неизвестно*	Неизвестно*
Серьезные осложнения со стороны нижних отделов ЖКТ	Достоверно ниже в сравнении с н-НПВП	Не отличается от н-НПВП (диклофенак)	Неизвестно	Неизвестно
Кардиоваскулярные осложнения	Не отличается от н-НПВП	Не отличается от н-НПВП**	Не отличается от н-НПВП	Не отличается от н-НПВП

* Имеются отдельные открытые кратковременные или ретроспективные исследования, показывающие меньший риск развития эндоскопических язв при использовании нимесулида и мелоксикама в сравнении с н-НПВП, однако уровень исполнения этих исследований не слишком высокий.
** Оказывает четко негативное влияние на дестабилизацию артериальной гипертензии.

Последним крупным популяционным исследованием сравнительной сердечно-сосудистой безопасности НПВП, стала работа датских ученых, опубликованная в 2010 г. Emil Loldrup Fosbol и соавт. проанализировали частоту кардиоваскулярных катастроф у 1 028 427 условно здоровых жителей Дании, которые за 5 лет до исследования не госпитализировались по поводу какого-либо заболевания. Почти половине из них за период с 1997 по 2005 г. хотя бы один раз назначались НПВП: 301001 человек получал ибупрофен, 172362 — диклофенак, 40904 — напроксен, 16079 — рофекоксиб и 15599 — целекоксиб. Из 545945 пациентов от патологии сердечнососудистой системы скончались 2204 человека. Сопоставив частоту кардиоваскулярных осложнений между людьми, получавшими и не получавшими НПВП, авторы определили относительный риск развития данной патологии для различных препаратов этой лекарственной группы. Так, риск гибели от кардиоваскулярных причин не был повышен для напроксена, ибупрофена и целекоксиба — ОР 0,84 (0,50-1,42), ОР 1,08 (0,90-1,29) и ОР 0,92 (0,56-1,51) соответственно, но был значимо выше для рофекоксиба — ОР 1,66 (1,06-2,59) и особенно диклофенака — ОР 1,91 (1,62-2,42). Весьма интересными оказались результаты анализа риска развития отдельных осложнений — кардио- и цереброваскулярных. Риск коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда был повышен для ибупрофена, диклофенака и обоих коксибов — 1,52, 1,82, 1,72, 1,93 соответственно. Лишь напроксен не ассоциировался с повышением этого риска — 0,98. Зато прием напроксена отчетливо повышал риск развития фатального и нефатального инсульта — 1,91, даже больше, чем диклофенак — 1,71; ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб выглядели существенно более безопасными — ОР составил 1,29, 1,14 и 1,2 соответственно. Как видно, по всем параметрам целекоксиб оказался более безопасным в отношении сердечно-сосудистой системы, чем диклофенак [43].

Уровень кардиоваскулярного риска при использовании различных с-НПВП можно сопоставить, ориентируясь на данные эпидемиологических исследований, проведенных в США (Gurkirpal Singh и соавт.: 15343 больных с инфарктом миокарда, 61372 — контроль) и Финляндии (Arja Helin-Salmivaara и соавт.: 33309 больных с инфарктом миокарда, 138949 — контроль). В обеих работах мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития инфаркта миокарда (1,32, 1,25) в сравнении с целекоксибом (1,09, 1,06) и диклофенаком (1,05, 1,35) [44, 45].

Аналогичные результаты показала работа Patricia McGettigan и David Henry, которые провели метаанализ данных 17 исследований «случай — контроль»: 86193 больных с ИМ и 527236 — контроль; 6 когортных исследований: 75520 на с-НПВП, 375619 на н-НПВП и 594720 лиц в качестве контроля. Относительный риск инфаркта миокарда для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама — 1,25 [46].

Оценка кардиоваскулярного риска, связанного с приемом нимесулида, по всей видимости, может быть ограничено лишь работой Arja Helin-Salmivaara и соавт. Нимесулид демонстрировал частоту инфаркта миокарда, близкую другим НПВП (ОR 1,69); при приеме целекоксиба этот показатель был ниже (ОR 1,09) [45].

Таблица 2. Риск осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при использовании селективных и неселективных НПВП, по данным популяционных и ретроспективных наблюдательных исследований

Препарат	Параметры оценки безопасности
Серьезные осложнения со стороны ЖКТ	Кардиоваскулярные катастрофы
Целекоксиб	Существенно ниже в сравнении с н-НПВП, мелоксикамом и нимесулидом	Ниже в сравнении с диклофенаком, но выше напроксена
Эторикоксиб	Нет данных	Нет данных
Мелоксикам	Не отличается от н-НПВП (диклофенак, ибупрофен, напроксен)	Примерно равен другим НПВП, включая целекоксиб
Нимесулид	Не отличается от н-НПВП (диклофенак, ибупрофен, напроксен)	Примерно равен другим НПВП, включая целекоксиб

По данным цитированного ретроспективного анализа, проведенного в Великобритании, общее число сердечно-сосудистых осложнений при использовании целекоксиба несколько (но недостоверно) выше, в сравнении с мелоксикамом, — частота кардиоваскулярных проблем составила 0,16 и 0,1%, цереброваскулярных — 0,39 и 0,27% соответственно. При этом тромбозы периферических сосудов возникали с одинаковой частотой — 0,1% [47].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день, по данным клинических, ретроспективных наблюдательных и популяционных исследований, наиболее безопасным среди с-НПВП является целекоксиб. В сравнении с «традиционными» НПВП, для него доказан достоверно более низкий риск развития осложнений со стороны ЖКТ, причем как верхних отделов (кровотечения, эндоскопические язвы, диспепсия), так и нижних отделов (энтеропатия, кишечные кровотечения, железодефицитная анемия, связанная с повышением кишечной проницаемости). По данным наблюдательных ретроспективных и эпидемиологических исследований, в реальной клинической практике целекоксиб реже вызывает серьезные осложнения со стороны ЖКТ, чем мелоксикам и нимесулид (табл. 1).

На популяционном уровне у лиц, принимающих целекоксиб (так же, как на фоне приема любых других НПВП, включая напроксен), отмечается более высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, чем у людей, не получавших каких-либо препаратов из этой группы. Однако этот риск несколько ниже в сравнении с мелоксикамом и нимесулидом (табл. 2).

Эторикоксиб, так же как целекоксиб, демонстрирует более низкую частоту осложнений со стороны ЖКТ в сравнении с н-НПВП. Это положение подтверждается серией хорошо организованных клинических исследований. Однако речь идет лишь о патологии верхних отделов (кровотечения, эндоскопические язвы, диспепсия). В отношении нижних отделов ЖКТ ситуация с эторикоксибом остается неясной, поскольку результаты наиболее крупного РКИ этого препарата (MEDAL) не показали достоверной разницы по частоте кишечных осложнений, в сравнении с диклофенаком.

Согласно данным клинических исследований, риск развития кардиоваскулярных катастроф на фоне приема эторикоксиба не отличается от н-НПВП. Однако при этом эторикоксиб, в отличие от других с-НПВП, четко негативно влияет на артериальное давление, способствуя дестабилизации артериальной гипертензии.

Результаты двух РКИ показали, что эторикоксиб не отличается по частоте осложнений со стороны ЖКТ от целекоксиба. Поскольку эторикоксиб не фигурирует в крупных популяционных или ретроспективных исследованиях, нет возможности сопоставить реальный уровень развития риска осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при терапии эторикоксибом и другими представителями группы с-НПВП.

Не вызывает сомнений, что мелоксикам и нимесулид в целом лучше переносятся, чем н-НПВП. Однако снижение частоты серьезных осложнений со стороны ЖКТ доказано лишь при использовании мелоксикама в дозе 7,5 мг, но не больших доз. Ситуация с нимесулидом остается не совсем ясной, так как четких подтверждений его большей безопасности в отношении серьезных осложнений со стороны ЖКТ до настоящего времени не получено. Нет неоспоримых доказательств, что мелоксикам и нимесулид реже вызывают язвы верхних отделов ЖКТ, а также патологию тонкого и толстого кишечника, в сравнении с н-НПВП.

Популяционные исследования не подтверждают существенного различия по риску развития ЖКТ- и кардиоваскулярных осложнений при использовании мелоксикама и нимесулида в сравнении с «традиционными» НПВП.

Список использованной литературы

1. Ревматология: клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 142 с.
3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б., Кукушкин М.Л., Дроздов В.Н., Исаков В.А., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации. М., ИМА-ПРЕСС, 2009. 167 с.
4. Ziegler S., Huscher D., Karberg K., Krause A, Wassenberg S, Zink A. Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997-2007: results from the National Database of the German Collaborative arthritis Centers // Ann. Rheum. Dis. Vol. 69. 2010. № 10. P. 1803-1808.
5. Bingham C.O., Sebba A.I., Rubin B.R., Ruoff G.E., Kremer J., Bird S., Smugar S.S., Fitzgerald B.J., O’Brien K., Tershakovec A.M. Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed, randomized, placebo-controlled, non-inferiority studies // Rheumatology (Oxf.). Vol. 46. 2007. № 3. P. 496-507.
6. Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Discontinuation rates in clinical trials in musculoskeletal pain: meta-analysis from etoricoxib clinical trial reports // Arthritis Res. Ther. Vol. 10. 2008. № 3. R53.
7. Shi W., Wang Y.M., Cheng N.N., Chen B.Y., Li D. Meta-analysis on the effect and adverse reaction on patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. Vol. 24. 2003. № 11. P. 1044-1048.
8. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long-term arthritis safety study // JAMA. Vol. 284. 2000. № 10. P. 1247-1255.
9. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Dequeker J., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. № 9. P. 937-945.
10. Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L., Levy R.A., Hanrahan P.S., Bello A.E., Andrade-Ortega L., Wallemark C., Agrawal N.M., Eisen G.M., Stenson W.F., Triadafilopoulos G. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study // Am. J. Med. Vol. 119. 2006. № 3. P. 255-266.
11. Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports // Arthritis Res. Ther. Vol. 7. 2005. № 3. P. 644-665.
12. Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., Kivitz A.J., Lipsky P.E., Hubbard R.C., Isakson P.C., Verburg K.M., Yu S.S., Zhao W.W., Geis G.S. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial // JAMA. Vol. 282. 1999. № 20. P. 1921-1928.
13. Emery P., Zeidler H., Kvien T.K., Guslandi M., Naudin R., Stead H., Verburg K.M., Isakson P.C., Hubbard R.C., Geis G.S. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison // Lancet. Vol. 354. 1999. № 9196. P. 2106-2111.
14. Singh G., Triadafilopoulos G., Agrawal N., Makinson G., Li C., Nguyen H. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomised, doubleblinded, parallel-group clinical trials [abstract] // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. Suppl. 10. P. 2205.
15. Chan F.K., Lanas A., Scheiman J., Berger M.F., Nguyen H., Goldstein J.L. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial // Lancet. Vol. 376. 2010. № 9736. P. 173-179.
16. Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B., Gralnek I.M., Zlotnick S., Fort J.G. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. Vol. 3. 2005. № 2. P. 133-141.
17. Ramey D.R., Watson D.J., Yu C., Bolognese J.A., Curtis S.P., Reicin A.S. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis // Curr. Med. Res. Opin. Vol. 21. 2005. № 5. P. 715-722.
18. Hunt R.H., Harper S., Watson D.J., Yu C., Quan H., Lee M., Evans J.K., Oxenius B. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events // Am. J. Gastroenterol. Vol. 98. 2003. № 8. P. 1725-1733.
19. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. Vol. 368. 2006. № 9549. P. 1771-1781.
20. Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomized comparison // Lancet. Vol. 369. 2007. № 9560. P. 465-473.
21. Laine L., Curtis S.P., Langman M., Jensen D.M., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac // Gastroenterology. Vol. 135. 2008. № 5. P. 1517-1525.
22. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. № 9. P. 946-951.
23. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., Caldwell J., Hall D., Roszko P. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple-dose, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators // Arch. Intern. Med. Vol. 160. 2000. № 19. P. 2947-2954.
24. Furst D.E., Kolba K.S., Fleischmann R., Silverfield J., Greenwald M., Roth S., Hall D.B., Roszko P.J. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac // J. Rheumatol. Vol. 29. 2002. № 3. P. 436-446.
25. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam // Am. J. Med. Vol. 117. 2004. № 2. P. 100-106.
26. Lucker P.W., Pawlowski C., Friedrich I., Faiella F., Magni E. Doubleblind, randomised, multi-centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. Vol. 14. 1994. № 2. P. 29-38.
27. Huskisson E.C., Macciocchi A., Rahlfs V.W., Bernstein R.M., Bremner A.D., Doyle D.V., Molloy M.G., Burton A.E. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study // Curr. Ther. Res. Vol. 60. 1999. № 5. P. 253-265.
28. Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., Lehnhardt K., Macciocchi A., Moresino C., Pawlowski C. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis // Int. J. Clin. Pract. Vol. 55. 2001. № 8. P. 510-514.
29. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice // Int. J. Clin. Pract. Vol. 58. 2004. Suppl. s144. P. 27-32.
30. Минушкин О.Н. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Науч.-практич. ревматол. 2003. № 5. С. 72-76.
31. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Насонов Е.Л., Багирова Г.Г., Барсукова Н.А., Воеводина Т.С., Волкорезов И.А., Коновалова Н.В., Негметзянова Е.С., Пешехонова Л.К., Ребров А.П., Фадиенко Г.Р., Якушин С.С. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4-недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите: предварительные данные) // РМЖ. Т. 14. 2006. № 25. С. 1805-1809.
32. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий // Науч.-практич. ревматол. 2003. № 1. С. 45-48.
33. White W.B., West C.R., Borer J.S., Gorelick P.B., Lavange L., Pan S.X., Weiner E., Verburg K.M. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials // Am. J. Cardiol. Vol. 99. 2007. № 1. P. 91-98.
34. White W.B., Kent J., Taylor A., Verburg K.M., Lefkowith J.B., Whelton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. Vol. 39. 2002. № 4. P. 929-934.
35. Sowers J.R., White W.B., Pitt B., Whelton A., Simon L.S., Winer N., Kivitz A., van Ingen H., Brabant T., Fort J.G. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. Vol. 165. 2005. № 2. P. 161-168.
36. Curtis S.P., Ko A.T., Bolognese J.A., Cavanaugh P.F., Reicin A.S. Pooled analysis of thrombotic cardiovascular events in clinical trials of the COX-2 selective Inhibitor etoricoxib // Сurr. Med. Res. Opin. Vol. 22. 2006. № 12. P. 2365-2374.
37. Combe B., Swergold G., McLay J., McCarthy T., Zerbini C., Emery P., Connors L., Kaur A., Curtis S., Laine L., Cannon C.P. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (The MEDAL study) // Rheumatology (Oxf.). Vol. 48. 2009. № 4. P. 425-432.
38. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., Bryan S., Fry-Smith A., Harris G., Taylor R.S. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. Vol. 12. 2008. № 11. P. 1-278.
39. Laporte J.R., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents // Drug Saf. Vol. 27. 2004. № 6. P. 411-420. 40. Masso Gonzalez E.L., Patrignani P., Tacconelli S., Garcia Rodriguez L.A. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. № 6. P. 1592-1601.
40. MacDonald T.M., Morant S.V., Goldstein J.L., Burke T.A., Pettitt D. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gut. Vol. 52. 2003. № 9. P. 1265-1270. 42. Turajane T., Wongbunnak R., Patcharatrakul T., Ratansumawong K., Poigampetch Y., Songpatanasilp T. Gastrointestinal and cardiovascular risk of non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors in elderly patients with knee osteoarthritis // J. Med. Assoc. Thai. Vol. 92. 2009. Suppl. 6. P. 19-26.
41. Fosbol E.L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J.N., Sorensen R., Schramm T.K., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., Kober L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. Vol. 3. 2010. № 4. P. 395-405.
42. Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDS increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class [abstract] // Ann. Rheum. Dis. Vol. 64. 2005. Suppl. 3. № 85.
43. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., Gronroos J.M., Klaukka T., Idanpaan-Heikkila J.E., Huupponen R. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland // Eur. Heart J. Vol. 27. 2006. № 14. P. 1657-1663.
44. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2 // JAMA. Vol. 296.2006. № 13. P. 1633-1644.
45. Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S.A.W. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data // Rheumatology (Oxf.). Vol. 42. 2003. № 11. P. 1354-1364.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.АртритОбезболивающие таблетки

Все авторы

Содержание статьи

• Эторикоксиб: действующее вещество
• Эторикоксиб: от чего
• Эторикоксиб: противопоказания
• Эторикоксиб: побочные действия
• Эторикоксиб и алкоголь: совместимость
• Эторикоксиб или Аркоксиа: что лучше?
• Целекоксиб или Эторикоксиб: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Препарат Целекоксиб, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции. Влияние на сердечно-сосудистую систему Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих 10 реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, его следует назначать в минимальных эффективных дозах и максимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения. В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений. Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в том числе и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения. Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых пациентов, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам. Совместное применение с пероральными антикоагулянтами При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени (МНО)), то после начала лечения препаратом Целекоксиб или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО. Задержка жидкости и отеки Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при 11 назначении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением. Влияние на функцию почек НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Нефротоксичность отмечается так же у пациентов, простагландины которых играют компенсационную роль в поддержании почечного кровотока. Применение НПВП у данной группы пациентов может привести к дозозависимому уменьшению образования простагландинов и, вторично, снижению почечного кровотока, которое приводит к нарушению функции почек. Риск нефротоксичности высок у пациентов с исходным нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, одновременно принимающих диуретики, ИАПФ, АРА II, и у пожилых пациентов. Нефротоксический эффект, как правило, обратим при отмене терапии НПВП. Пациентам с нарушением функции почек следует применять препарат Целекоксиб с осторожностью. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целекоксиб у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целекоксиб. Влияние на функцию печени Препарат Целекоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат Целекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и назначать в наименьшей рекомендованной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба. Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целекоксиб. При появлении признаков поражения печени (кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боли в животе, потемнение мочи, повышение активности «печеночных» трансаминаз) или системные проявления (например, эозинофилия, кожная сыпь и пр.) следует отменить препарат и обратиться к лечащему врачу. Анафилактические реакции При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Побочное действие»). Серьезные реакции со стороны кожных покровов Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целекоксиб при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности. 12 Терапия глюкокортикостероидами Препарат Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности. Влияние на органы кроветворения У пациентов на фоне приема целекоксиба иногда наблюдается анемия. При наличии симптомов анемии или кровопотери следует контролировать показатели гемоглобина и гематокрита. Как правило, препарат в указанных дозировках не оказывает влияния на количество тромбоцитов, показатели протромбинового времени, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов. Бронхиальная астма в анамнезе Применение препарата у пациентов с бронхиальной астмой, провоцируемой приемом НПВП, может вызвать тяжелый бронхоспазм, который может быть фатальным. Существует перекрестная реактивность в виде бронхоспазма между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП. Таким пациентам не следует применять препарат Целекоксиб. Пациенты пожилого возраста Нет существенных различий в эффективности препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами. Угнетение функции изофермента CYP2D6 Пациентам с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9 или с подозрением на такое состояние следует применять препарат с осторожностью. Рекомендуется начать терапию с рекомендуемой дозы, уменьшенной в 2 раза.