Ксалкори — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-001917
Торговое название:
Ксалкори®
Международное (непатентованное) название (МНН):
кризотиниб
Лекарственная форма:
капсулы
Состав на 1 капсулу:
активное вещество: кризотиниб – 200 мг, 250 мг.
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83,00/103,75 мг, кальция фосфат 83,00/103,75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг, магния стеарат 12,00/15,00 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 200 мг: корпус капсулы – желатин 44,27 мг, титана диоксид 1,33 мг, крышечка капсулы — желатин 29,55 мг, титана диоксид 0,60 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,25 мг.
Дозировка 250 мг: корпус капсулы – желатин 55,99 мг, титана диоксид 1,14 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,47 мг, крышечка капсулы — желатин 37,33 мг, титана диоксид 0,76 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,31 мг.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, аммиака раствор концентрированный 1-2 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, вода очищенная 15-18 %.
Описание
Дозировка 200 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.
Содержимое капсулы – белый или слегка желтоватый порошок.
Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.
Содержимое капсулы – белый или слегка желтоватый порошок.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.
Код АТХ:
L01XE16
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.
Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в диапазоне доз 200 мг – 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.
При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.
Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) и Cmax приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.
При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2,3 % принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.
Распределение
Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91 %, вне зависимости от концентрации.
Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина.
Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.
После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и Cmax кризотиниба повышались на 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).
Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).
Пациенты с нарушением функции печени
Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.
Возраст
Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.
Масса тела и пол
Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.
Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.
Влияние на функцию сердца
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.
Показания к применению
ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.
Противопоказания
— гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
— нарушение функции печени — повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
— нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
— одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— беременность, период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью
Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Особые указания»), а также при нарушении функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба в период беременности не проводилось.
Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.
Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции.
При применении препарата Ксалкори® в период беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.
Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.
В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.
Способ применения и дозы
Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМРЛ необходимо определение транслокации ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).
Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.
Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа
| Степень выраженности CTCAEб | Режим дозирования кризотиниба |
| Степень 3 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования. |
| Степень 4 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в суткив. |
а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).
б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).
в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.
Таблица 2.
Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.
| Степень выраженности CTCAEа | Режим дозирования кризотиниб |
| Повышение активности АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤ 1 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в суткиб. |
| Повышение активности АЛТ или АСТ до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) | Полная отмена препарата. |
| Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжестив | Полная отмена препарата. |
| Удлинение интервала QTc 3 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг, 2 раза в суткиб. |
| Удлинение интервала QTc 4 степени | Полная отмена препарата. |
| Брадикардия 2, 3 степениг (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) |
Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе. |
| Брадикардия 4 степениг, д (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство) |
Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на частоту сердечных сокращений. В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на частоту сердечных сокращений и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в сутки. |
а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.
в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.
г частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.
д постоянная отмена препарата для восстановления.
Нарушение функции печени
Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью.
Нарушение функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.
Побочное действие
Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥ 25 % пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
| Очень частые | ³10 % |
| Частые | ³1 % и <10 % |
| Нечастые | ³0,1 % и <1 % |
| Редкие | ³0,01 % и <0,1 % |
| Очень редкие | <0,01 % |
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые — брадикардия (в том числе синусовая), снижение частоты сердечных сокращений; частые — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.
Со стороны органов чувств: очень частые — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).
Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); частые — диспепсия; нечастые — печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта.
Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности «печеночных» трансаминаз* (АЛТ, АСТ, гаммаглутамилтрансферазы), нарушение функции печени; частые — повышение активности щелочной фосфатазы; нечастые — печеночная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: очень частые — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; частые — лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечастые — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита; частые — гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: очень частые — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, невралгия, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: частые — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: частые — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатина в крови, снижение почечного клиренса креатина.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.
Прочие: очень частые — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частые — снижение концентрации тестостерона в крови (гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).
* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.
Передозировка
В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.
In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.
Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.
Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)
Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.
Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в том числе атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.
Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в том числе карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.
Одновременное применение кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUCtau и Cmax кризотиниба в равновесном состоянии на 84 % и 79 %, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии.
Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом
Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).
После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раз (90 % ДИ: 2,63 – 5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.
Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока
Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10 % и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды).
Комбинирование с
Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.
In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.
В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.
In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.
Особые указания
Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет 0,1 %. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).
На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.
При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых двух недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.
Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 недель терапии. Диарея и запор в среднем развиваются в течение 13 и 17 дней, соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.
На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.
Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами
Исследования влияния препарата Ксалкори® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).
Форма выпуска
Капсулы 200 мг и 250 мг
По 10 капсул в ПВХ/алюминиевый блистер.
По 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Производитель
Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.
Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:
123112 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Ксалкори® (Xalkori) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Ксалкори®
💊 Состав препарата Ксалкори®
✅ Применение препарата Ксалкори®
📅 Условия хранения Ксалкори®
⏳ Срок годности Ксалкори®
Описание лекарственного препарата
Ксалкори®
(Xalkori)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2015 года, дата обновления: 2022.08.15
Код ATX:
L01ED01
(Кризотиниб)
Лекарственные формы
| Ксалкори® |
Капс. 200 мг: 10 или 60 шт. рег. №: ЛП-001917 |
|
|
Капс. 250 мг: 10 или 60 шт. рег. №: ЛП-001917 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ксалкори®
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ200» — на корпусе; содержимое капсул — белый или слегка желтоватый порошок.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 83 мг, кальция фосфат — 83 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 20 мг, магния стеарат — 12 мг.
Состав корпуса желатиновой капсулы: желатин — 44.27 мг, титана диоксид — 1.33 мг.
Состав крышечки желатиновой капсулы: желатин — 29.55 мг, титана диоксид — 0.6 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0.25 мг.
Состав чернил: шеллак — 24-27%, этанол — 23-26%, изопропанол — 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль — 3-7%, краситель железа оксид черный (E172) — 24-28%, аммиака раствор концентрированный — 1-2%, калия гидроксид — 0.05-0.1%, вода очищенная — 15-18%.
10 шт. — блистеры ПВХ/Алюминий (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры ПВХ/Алюминий (6) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ250» — на корпусе; содержимое капсул — белый или слегка желтоватый порошок.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 2.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 103.75 мг, кальция фосфат — 103.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 25 мг, магния стеарат — 15 мг.
Состав корпуса желатиновой капсулы: желатин — 55.99 мг, титана диоксид — 1.14 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0.47 мг.
Состав крышечки желатиновой капсулы: желатин — 37.33 мг, титана диоксид — 0.76 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0.31 мг.
Состав чернил: шеллак — 24-27%, этанол — 23-26%, изопропанол — 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль — 3-7%, краситель железа оксид черный (E172) — 24-28%, аммиака раствор концентрированный — 1-2%, калия гидроксид — 0.05-0.1%, вода очищенная — 15-18%.
10 шт. — блистеры ПВХ/Алюминий (1) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры ПВХ/Алюминий (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в диапазоне доз 200 мг-300 мг 2 раза/сут возрастают в большей степени относительно принятой дозы.
При приеме кризотиниба 2 раза/сут равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.
Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Cmax приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.
Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.
При однократном приеме кризотиниба терминальный Т1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.
После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и Cmax кризотиниба повышались на 79% и 34%, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).
Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).
Пациенты с нарушением функции печени
Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности АСТ (АСТ) или АЛТ (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.
Возраст
Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.
Масса тела и пол
Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп.
Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.
Влияние на функцию сердца
У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.
Показания препарата
Ксалкори®
- распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).
Режим дозирования
Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.
Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа
а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).
б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.
Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.
а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.
в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.
г 2 степень — проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень — тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень — жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.
д постоянная отмена препарата для восстановления.
Нарушение функции печени
Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.
Нарушение функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.
Побочное действие
Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и невропатия.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — брадикардия (в т.ч. синусовая); часто — снижение ЧСС, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.
Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.
Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз* (АЛТ, АСТ, ГГТ), нарушение функции печени; часто — повышение активности щелочной фосфатазы.
Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто — лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечасто — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.
Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.
* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.
Противопоказания к применению
- нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;
- нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
- одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);
- гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
С осторожностью
Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Особые указания»), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба при беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.
Женщин детородного возраста следует предупредить о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции.
При применении препарата Ксалкори® при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.
Неизвестно, выделяется ли кризотиниб с грудным молоком. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.
В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.
Применение при нарушениях функции печени
Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.
Применение при нарушениях функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.
Применение у детей
Противопоказано назначение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.
Особые указания
Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0.5%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).
На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.
При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.
Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.
На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».
Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.
Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования влияния препарата Ксалкори® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).
Передозировка
В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.
In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.
Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.
Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)
Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФ-ГТ, маловероятно.
Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.
Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3.2 и 1.4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.
Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз/сут) приводило к снижению значений AUCinf и Cmax кризотиниба на 82% и 69%, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.
Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом
Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).
После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.
Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока
Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды).
Комбинирование с субстратами транспортеров
Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.
In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.
В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.
In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.
Условия хранения препарата Ксалкори®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Ксалкори®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО
(Россия)
|
123112 Москва, Пресненская наб. 10 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Ксалкори® (250 мг)
МНН: Кризотиниб
Производитель: Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кризотиниб (Crizotinib)
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020769
Информация о регистрации в РК:
23.08.2019 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
29 003.79 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Ксалкори®
Международное непатентованное название
Кризотиниб
Лекарственная форма
Капсулы 200 мг и 250 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – кризотиниб 200 мг или 250 мг,
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), кальция гидрофосфат безводный,
натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат
корпус капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный
(E 172)
крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172)
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером №1 с белым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе — «CRZ 200» и крышечке — «Pfizer» (для дозировки 200 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером №0 с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе — «CRZ 250» и крышечке — «Pfizer» (для дозировки 250 мг).
Содержимое капсул – порошок от белого до светло-желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие.
Ингибиторы протеинкиназы. Кризотиниб.
Код ATХ L01XE16
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТCmax) составляет 4-6 ч. При приеме два раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %. Пища с высоким содержанием жиров снижает величины AUCinf и Cmax после приема однократной дозы 250 мг кризотиниба приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения (Vss) кризотиниба составляет 1 772 л после внутривенного введения в дозе 50 мг, что свидетельствует о значительном распределении в ткани из плазмы крови.
Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91 % и не зависит от концентрации лекарственного препарата. Проведенные исследования позволяют предположить, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).
Метаболизм
Исследования in vitro
Основными ферментами, участвующими в метаболическом клиренсе кризотиниба являются CYP3A4 и CYP3A5. Основной метаболический путь препарата у человека — окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и деалкилирование по атому О с последующей конъюгацией фазы 2 O-деалкилированных метаболитов.
В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A, активность которого изменяется во времени. В клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.
Кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Однако в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами ферментов UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.
Исследования на гепатоцитах человека показали, что в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2.
Выведение
После приема однократной дозы кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови (T1/2)у пациентов составляет 42 часа.
После приема однократной дозы 250 мг кризотиниба 63 % и 22 % дозы было обнаружено в фекалиях и моче соответственно. В неизмененном виде с фекалиями и мочой было выведено 53 % и 2,3 % принятой дозы соответственно.
Совместный прием с препаратами, являющимися субстратами для белков-переносчиков
Кризотиниб ингибирует P-гликопротеин (P-gp) in vitro, поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые являются субстратами P-gp. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2.
В клинически значимых концентрациях кризотиниб in vitro не ингибировал транспортные белки человека OATP1B1 или OATP1B3, обеспечивающие транспорт веществ в клетки печени, или транспортные белки человека OAT1 или OAT3, отвечающие за транспорт веществ в клетки почек. В связи с этим, вероятность лекарственных взаимодействий в результате опосредованного кризотинибом ингибирования транспорта в клетки печени или почек лекарственных веществ, являющихся субстратами названных транспортных белков, маловероятна.
Влияние на другие транспортные белки
Кризотиниб в клинически значимых концентрациях in vitro не ингибирует белок BSEP.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Так как кризотиниб подвергается интенсивному метаболическому преобразованию в печени, при нарушении функции печени существует вероятность повышения концентраций кризотиниба в плазме крови. Однако применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в этих исследованиях, продемонстрировал, что исходные уровни общего билирубина или АСТ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ клиренс креатинина (КлКр) < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется.
После однократного приема кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин), не нуждавшихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, показатели AUC и Cmax кризотиниба увеличиваются на 79 % и 34 % соответственно, по сравнению с этими же показателями у пациентов с нормальной функцией почек. При назначении кризотиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, не нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется коррекция дозы препарата.
Возраст
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.
Пациенты пожилого возраста
Данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.
Масса тела и пол
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, масса тела или пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемое значение AUC в равновесном состоянии (95 % доверительный интервал (ДИ)) было на 23-37 % выше у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов не азиатского происхождения. В целом, у пациентов азиатского происхождения нежелательные эффекты наблюдаются несколько чаще, чем у пациентов не азиатского происхождения, в том числе кисты почек, а также нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести.
Электрофизиология сердца
Способность кризотиниба увеличивать интервал QT оценивалась у всех пациентов, получавших кризотиниб по 250 мг два раза в сутки. Записывали серию из трех электрокардиограмм (ЭКГ) последовательно после однократной дозы и в равновесном состоянии, чтобы оценить влияние кризотиниба на интервалы QT. Было обнаружено, что у 16 из 1196 пациентов (1,3 %) интервал QTcF составлял ≥ 500 мс, а у 51 из 1165 пациентов (4,4 %) повышение относительно интервала QTcF на исходном уровне равнялось ≥ 60 мс (при автоматической оценке прибором для снятия ЭКГ).
Было проведено подисследование ЭКГ по изучению влияния кризотиниба на параметры ЭКГ с ручным измерением интервалов ЭКГ в слепом режиме с участием 52 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. У 11 (21 %) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс и у 1 (2 %) пациента наблюдалось увеличение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во всех временных точках 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс. Анализ фармакокинетики и фармакодинамики показал предположительное наличие связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. Кроме того, снижение частоты сердечных сокращений было связано с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови, при этом максимальное среднее уменьшение составляло 17,8 удара в минуту (уд./мин) по прошествии 8 часов в 1-й день 2-го цикла.
Фармакодинамика
Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы и его онкогенных вариантов (т. е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) и «Recepteur d’Origine Nantais», называемую «нантский» рецептор (RON). Кризотиниб в зависимости от концентрации способен подавлять активность киназы ALK и с-Met в биохимических тестах, а также ингибировать фосфорилирование и преобразовывать киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK), либо демонстрирующих амплификацию локусов генов ALK или МЕТ.
Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует со степенью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.
Клинические исследования
Рандомизированное исследование 1 фазы III
Применение кризотиниба в монотерапии при лечении распространенного ALK-положительного НМРЛ с метастазами в головной мозг или без метастазов изучали в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование 1). Первичной целью данного исследования было продемонстрировать, что кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки был более эффективен, чем стандартная химиотерапия во второй линии (пеметрексед в дозе 500 мг/м2 или доцетаксел в дозе 75 мг/м2) внутривенно (в/в) один раз в 21 день, с точки зрения увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее получали только один режим химиотерапии на основе соединений платины по поводу распространенного НМРЛ. Наличие транслокации гена ALK у пациентов с НМРЛ подтверждалось перед рандомизацией в центральной лаборатории с помощью тестового набора для выявления перестроек с участием гена ALK методом флюоресцентной гибридизации («Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit»). У пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, преимущественным выбором была терапия пеметрекседом, за исключением случаев, когда пациенты получали пеметрексед в рамках своей предшествующей терапии или у них был плоскоклеточный рак. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась ВБП, при этом явления прогрессирования заболевания определялись в результате независимой радиологической экспертизы (НРЭ). Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО), определяемую по решению независимой радиологической экспертизы (НРЭ), длительность ответа (ДО), общую выживаемость (ОВ), вероятности выживаемости в течение 6 месяцев и 1 года и результаты, полученные путем анкетирования пациентов (РППАП). На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного с помощью НРЭ по Критериям Оценки Ответа при Солидных Опухолях (RECIST) прогрессирования заболевания, если считалось, что терапия приносит пациентам пользу. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли перейти в группу кризотиниба в случае определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, подтвержденного НРЭ. Полная анализируемая популяция в исследовании 1 включала 347 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ. 173 пациента были рандомизированы в группу кризотиниба (172 пациента получали кризотиниб) и 174 пациента были рандомизированы в группу химиотерапии (99 (58 %) пациентов получали пеметрексед и 72 (42 %) пациента получали доцетаксел). Рандомизация была стратифицирована в соответствии с общим состоянием по шкале ECOG (0-1, 2), наличием метастазов в головной мозг (имеются, отсутствуют) и предшествующей терапией ингибиторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (да, нет). Медиана длительности лечения в рамках исследования составляла 31 неделю в группе кризотиниба по сравнению с 12 неделями в группе химиотерапии.
Пятьдесят восемь из 84 (69 %) пациентов, получавших кризотиниб, и 17 из 119 (14 %) пациентов, получавших химиотерапию, продолжили терапию в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.
Ключевые демографические и исходные характеристики пациентов в группах кризотиниба и химиотерапии данного исследования были сопоставимыми. Демографические характеристики общей исследуемой популяции были следующими: 56 % — женщины, медиана возраста составляла 50 лет, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (39 %) или 1 (52 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 45 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 33 % курили в прошлом и 63 % никогда не курили. Заболевание было охарактеризовано как метастатическое заболевание у 93 % пациентов, и у 93 % пациентов гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома.
Кризотиниб существенно увеличивал ВБП по сравнению с химиотерапией согласно оценке НРЭ (см. таблицу 1 и рисунок 1). Благоприятный эффект кризотиниба в отношении ВБП наблюдался во всех подгруппах, выделенных на основании исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, статус курильщика, время с момента постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале ECOG, наличие метастазов в головной мозг и предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Кризотиниб также существенно улучшал ЧОО (согласно оценке НРЭ) по сравнению с химиотерапией.
Медиана ДО составляла 32,1 недели (95 % ДИ: 26,4; 42,3) в группе лечения кризотинибом и 24,4 недели (95 % ДИ: 15,0, 36,0) в группе химиотерапии.
На время проведения анализа ВБП данные по общей выживаемости (ОВ) еще не были готовы. Предварительный анализ ОВ (без коррекции с учетом возможных искажающих эффектов перехода на другую терапию) не выявил статистически значимого различия между группами кризотиниба и химиотерапии. Из 174 пациентов в группе химиотерапии 112 (64,4 %) пациентов в дальнейшем проходили терапию кризотинибом.
Данные по эффективности, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III, обобщены в таблице 1, а кривая Каплана — Мейера для ВБП показана на рисунке 1. Кривая Каплана — Мейера для ОВ приводится на рисунке 2.
Таблица 1. Данные по эффективности терапии распространенного ALK-положительного НМРЛ, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)
|
Параметр ответа |
Кризотиниб (N = 173) |
Химиотерапия (N = 174) |
|
Выживаемость без прогрессирования (по оценке НРЭ) |
||
|
Количество с явлениями, n (%) |
100 (58 %) |
127 (73 %) |
|
Тип явления, n (%) |
||
|
Прогрессирование заболевания |
84 (49 %) |
119 (68 %) |
|
Смертельный исход без объективного прогрессирования заболевания |
16 (9 %) |
8 (5 %) |
|
Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) |
7,7 (6,0, 8,8) |
3,0 a (2,6, 4,3) |
|
ОР (95 % ДИ) б |
0,49 (0,37, 0,64) |
|
|
p-значение в |
< 0,0001 |
|
|
Общая выживаемость г |
||
|
Количество смертельных исходов, n (%) |
49 (28 %) |
47 (27 %) |
|
Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) |
20,3 (18,1, НД) |
22.8 (18,6, НД) |
|
ОР (95 % ДИ) б |
1,02 (0,68, 1,54) |
|
|
p-значение в |
0,54 |
|
|
Вероятность выживаемости через 6 месяцев, д % (95 % ДИ) |
86,8 (80,4, 91,2) |
83,8 (77,0, 88,7) |
|
Вероятность выживаемости через 1 год,д % (95 % ДИ) |
69,5 (60,6, 76,8) |
71,8 (63,3, 78,7) |
|
Ответ опухоли (по оценке НРЭ) |
||
|
Частота объективного ответа % (95 % ДИ) |
65 % (58, 72) |
20 % е (14, 26) |
|
p-значение ж |
< 0,0001 |
|
|
Продолжительность ответа |
||
|
Медиана д, месяцы (95 % ДИ) |
7,4 (6,1, 9,7) |
5,6 (3,4, 8,3) |
ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнуто.
a) Медиана ВБП составляла 4,2 месяца (95 % ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (ОР = 0,59; p = 0,0004 для Ксалкори® в сравнении с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95 % ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (ОР = 0,30; p < 0,0001 для Ксалкори ® в сравнении с доцетакселом).
б) На основании стратифицированного анализа пропорциональной регрессии рисков Кокса.
в) На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.
г) Промежуточный анализ ОВ, проведенный по данным 40 % явлений от общего количества, необходимого для заключительного анализа.
д) Оценка по методу Каплана — Мейера.
е) ЧОО составляла 29 % (95 % ДИ: 21 %, 39 %) для пеметрекседа (p < 0,0001 при сравнении с Ксалкори®) и 7 % (95 % ДИ: 2 %, 16 %) для доцетаксела (p < 0,0001 в сравнении с Ксалкори®).
ж) На основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля -Хензеля.
Рисунок 1. Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (по оценке НРЭ) для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)
Рисунок 2. Кривые Каплана — Мейера для общей выживаемости для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 (полная анализируемая популяция)
В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и LC-13 при включении в исследование и по меньшей мере один раз после первого визита.
Кризотиниб улучшал симптоматику, существенно увеличивая время до ухудшения (медиана: 5,6 месяца в сравнении с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о симптомах боли в груди, одышки или кашля, по сравнению с химиотерапией (отношение рисков 0,54; 95 % ДИ: 0,40, 0,71; логранговое p-значение с поправкой Хохберга < 0,0001).
Рисунок 3. График Каплана — Майера для времени до увеличения интенсивности боли (в грудной клетке), одышки или кашля (комбинированная конечная точка) для групп лечения (популяция, для которой имелись результаты, полученные путем анкетирования пациентов)
Кризотиниб продемонстрировал существенно более значимое улучшение от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в отношении алопеции (циклы со 2 по 15; p < 0,05), кашля (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), одышки (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), кровохарканья (циклы со 2 по 20; p < 0,05), боли в руке или плече (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), боли в грудной клетке (циклы со 2 по 20; p < 0,0001) и боли в других частях тела (циклы со 2 по 20; p < 0,05). Кризотиниб привел к значительно меньшему ухудшению от исходного уровня степени тяжести периферической нейропатии (циклы с 6 по 20; p < 0,05), дисфагии (циклы с 5 по 11; p < 0,05) и стоматита (циклы со 2 по 20; p < 0,05) по сравнению с химиотерапией.
В целом кризотиниб улучшал общее качество жизни, при этом в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии наблюдалось статистически значимое более выраженное улучшение от исходного уровня (циклы со 2 по 20; p < 0,05).
Исследования в одной группе с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ
Применение Ксалкори® в монотерапии для лечения распространенного ALK-положительного НМРЛ изучалось в 2 многоцентровых, международных неконтролируемых исследованиях (исследования А и B). Из включенных в эти исследования пациентов описанные ниже пациенты ранее получали системную терапию по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. Первичной конечной точкой оценки эффективности в обоих исследованиях была ЧОО в соответствии с критериями RECIST. Вторичные конечные точки включали время до ответа опухоли (ВДОО), ДО, ВБП и ОВ.
Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки.
Для включения в клиническое исследование А у пациентов с распространенным НМРЛ должна быть подтверждена транслокация гена ALK. ALK-положительный статус НМРЛ определялся с помощью ряда клинических анализов, выполняемых в лечебном учреждении. В исследование А на дату окончания сбора данных было включено 149 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее уже получавших лечение по поводу ALK-положительного распространенного НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 50 % — женщины, медиана возраста составляла 51 год, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (32 %) или 1 (55 %), 61 % принадлежали к европеоидной расе и 30 % были азиатского происхождения, менее 1 % курили во время проведения исследования, 27 % курили в прошлом и 72 % никогда не курили. Характеристики заболевания: в 94 % случаев — метастатическое заболевание, у 98 % злокачественных новообразований гистологический тип был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.
Для включения в клиническое исследование В у пациентов с распространенным НМРЛ должен быть подтвержден ALK-положительный статус. У большинства пациентов ALK-положительный статус НМРЛ определялся с использованием тестового набора «Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit». В исследовании B на дату окончания сбора данных получали лечение кризотинибом 934 пациента с распространенным ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 57 % — женщины, медиана возраста — 52 года, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0/1 (82 %) или 2/3 (18 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 44 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 30 % курили в прошлом и 66 % никогда не курили. Характеристики заболевания: 92 % — метастатическое заболевание, гистологический тип в 94 % злокачественных новообразований был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности терапии таких пациентов составила 23 недели. На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, если продолжение лечения было обосновано соотношением пользы и риска. 77 из 106 пациентов (73 %) продолжали терапию кризотинибом в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.
765 пациентов (82 %) из исследования B, ранее получавшие лечение по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ, подходили для оценки ответа, а также были идентифицированы с использованием того же метода флуоресцентной гибридизации in situ, который применялся в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Было зарегистрировано 8 полных ответов и 357 частичных ответов, что соответствовало ЧОО 48 %. Медиана ДО составляла 47,3 недели. В 83 % случаев объективные ответы опухоли были достигнуты в течение первых 12 недель терапии.
Основные данные оценки эффективности из исследований А и В приводятся в таблице 2.
Таблица 2. Основные данные для оценки эффективности из исследований А и В.
|
Параметр оценки эффективности |
Исслед. A (N = 125) |
Исслед. B (N = 765) |
|
Частота объективного ответа a [% (95 % ДИ] |
60 (51, 69) |
48 (44, 51) |
|
Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недели |
7,9 (2,1, 39,6) |
6,1 (3, 49) |
|
Продолжительность ответа б [медиана (95 % ДИ)], недели |
48,1 (35,7, 64,1) |
47,3 (36, 54) |
|
Выживаемость без прогрессирования заболевания б [медиана (95 % ДИ)], месяцы |
9,2 (7,3, 12,7) |
7,8 (6,9, 9,5)в |
|
Медиана ОВ |
Не достигнуто |
Не достигнуто |
|
Вероятность ОВ через 12 месяцев б [% (95 % ДИ)] |
72 (63, 80) |
66,5 (62, 70,6)в |
ДИ — доверительный интервал.
a) Ответ не поддавался оценке у 4 пациентов в исследовании A и у 42 пациентов в исследовании B.
б) Оценка по методу Каплана — Мейера.
в) Данные по ВБП и ОВ в исследовании B включали 807 пациентов популяции анализа безопасности, у которых наличие мутации определяли с помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Гистологически подтвержденное отсутствие аденокарциномы
В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 12 пациентов, ранее проходивших терапию по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Эта подгруппа была слишком мала для того, чтобы можно было сделать достоверные выводы.
В исследованиях А и В получены данные для оценки ответа только по 48 пациентам, которые ранее получали терапию по поводу НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Частичный ответ наблюдался у 20 из этих пациентов с ЧОО 42 %, что было меньше величин ЧОО, полученных в исследованиях А (60 %) и В (48 %).
Пациенты пожилого возраста
Из 172 пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, 27 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 149 пациентов в исследовании A 20 (13 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 934 пациентов в исследовании В 152 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A или исследовании B пациенты в возрасте 85 лет или старше отсутствовали в группе кризотиниба.
Пациенты с метастазами в головной мозг
В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 52 пациента, принимавших кризотиниб и 57 получавших химиотерапию пациентов, которые ранее получали или не получали терапию по поводу бессимптомных метастазов в головной мозг (МГМ). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) через 12 недель определялась как лучший ответ за весь период в виде подтвержденного полного ответа (ПО), подтвержденного частичного ответа (ЧО) или подтвержденной стабилизации заболевания (СЗ) на 12-й неделе. ЧКЗ для внутричерепных (ВЧ) опухолевых очагов на 12-й неделе составляла 65 % и 46 % в группе кризотиниба и в группе химиотерапии соответственно.
Пациенты детского возраста
Европейское агентство по контролю лекарственных средств отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований препарата Ксалкори® во всех подгруппах пациентов детского возраста с НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого) в связи с тем, что рак легких включен в список заболеваний, для которых не требуется проведение исследований для пациентов детского возраста, и это заболевание, как правило, не наблюдается в группе детских пациентов.
Регистрация
Данный препарат был зарегистрирован по так называемой схеме «условной регистрации». Это означает, что ожидается дальнейшее проведение исследований по этому препарату, включая окончательные результаты по ОВ рандомизированного исследования 1 фазы III. Европейское агентство по контролю лекарственных средств будет продолжать изучение информации по данному препарату не реже одного раза в год и соответствующим образом обновлять базу данных.
Показания к применению
— лечение взрослых, ранее получавших лечение по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), у которых обнаружена экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK)
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Ксалкори® должно начинаться и осуществляться строго под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.
Анализ перестроек гена ALK
Для отбора пациентов для лечения препаратом Ксалкори® необходим точный и валидированный метод выявления перестроек гена ALK, который позволит избежать ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов анализа.
ALK-положительный статус НМРЛ должен быть установлен до начала терапии препаратом Ксалкори® . Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей опыт в проведении такого исследования.
Способ применения
Препарат принимается перорально.
Капсулы следует глотать целиком, предпочтительно с водой, их не следует раздавливать, растворять или открывать. Препарат Ксалкори® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Следует исключить грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это повышает концентрацию препарата Ксалкори® в плазме, также следует исключить прием зверобоя, так как он снижает концентрацию кризотиниба в плазме крови.
Режим дозирования
Рекомендуемый режим дозирования препарата Ксалкори® — 250 мг два раза в сутки (суточная доза 500 мг) в течение длительного времени.
Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее, чем за 6 часов до приема следующей дозы — в этом случае пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать 2 дозы сразу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Коррекция дозы препарата
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.
При необходимости дозу Ксалкори® следует снизить до 200 мг два раза в сутки. Если необходимо дальнейшее снижение дозы, то, с учетом индивидуальной безопасности и переносимости, дозу можно снизить до 250 мг с приемом один раз в сутки.
Рекомендации по снижению дозы для гематологической и негематологической токсичности представлены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3.
Изменение дозы препарата Ксалкори® — гематологическая токсичность а, б
|
Степень тяжести по CTCAE в |
Режим дозирования Ксалкори® |
|
3-я степень |
Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить по той же схеме дозирования |
|
4-я степень |
Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки г |
a за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).
б для пациентов с нейтропенией и лейкопенией.
в критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
г в случае рецидива следует приостановить прием препарата до выздоровления до степени ≤ 2, затем возобновить прием в дозе 250 мг один раз в сутки. В случае дальнейшего рецидива 4-й степени тяжести препарат Ксалкори® следует отменить.
Таблица 4.
Изменение дозы препарата Ксалкори® — негематологическая токсичность
|
Степень тяжести по CTCAE a |
Режим дозирования Ксалкори® |
|
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3-й или 4-й степени при уровне общего билирубина ≤ 1-й степени. |
Приостановить прием до ≤ 1-й степени выздоровления или до исходного уровня, затем возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки с ее увеличением до 200 мг два раза в сутки при клинической переносимости б |
|
Повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й, 3-й или 4-й степени с одновременным повышением уровня общего билирубина 2-й, 3-й или 4-й степени (при отсутствии холестаза или гемолиза). |
Полная отмена препарата Ксалкори® |
|
Пневмонит/интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) любой степени |
Временно прекратить прием препарата при подозрении на пневмонит/ИБЛ и полностью отменить его при подтверждении пневмонита/ИБЛ, связанных с лечением в |
|
Удлинение интервала QTc 3-й степени |
Приостановить до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени, определить уровень электролитов и откорректировать его при необходимости, а затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки б |
|
Удлинение интервала QTc 4-й степени |
Полная отмена препарата Ксалкори® |
|
Брадикардия 2-й или 3-й степени тяжести в, г Симптоматическая брадикардия, может быть тяжелой и значимой с медицинской точки зрения, показано медицинское вмешательство |
Приостановить прием препарата Ксалкори® до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени тяжести или до восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Оценить сопутствующие лекарственные препараты, которые способны вызывать брадикардию, также как и антигипертензивные препараты. При выявлении способствовавшего возникновению брадикардии сопутствующего лекарственного препарата и его отмене или коррекции дозы возобновить прием кризотиниба в предыдущей дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен, или применение способствовавших возникновению брадикардии сопутствующих лекарственных препаратов не прекращено, или их доза не скорректирована, возобновить применение кризотиниба в уменьшенной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. |
|
Брадикардия 4-й степени тяжести в, г, д Опасные для жизни последствия, показано неотложное вмешательство. |
Полностью отменить кризотиниб, если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат выявлен, и его прием прекращен или его доза скорректирована, возобновить прием кризотиниба в дозе 250 мг один раз в сутки после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более с осуществлением частого наблюдения. |
a критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
б следует полностью приостановить прием препарата Ксалкори® в случае дальнейшего рецидива ≥ 3-й степени тяжести.
в см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия».
г частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд./мин).
д полная отмена препарата в связи с рецидивом.
Нарушение функции печени
Применение препарата Ксалкори® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Клинические исследования не проводились на пациентах с уровнем АСТ или АЛТ, превышающим в 2,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или превышающим в 5,0 раз ВГН вследствие основного злокачественного заболевания, или с уровнем общего билирубина, превышающим в 1,5 раза ВГН.
Лечение препаратом Ксалкори® следует проводить с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Препарат Ксалкори® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ КлКр < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется, поскольку популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых изменений воздействия препарата Ксалкори® в равновесном состоянии у пациентов данной группы.
У пациентов с тяжелым нарушением (КлКр < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может быть повышена. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, необходимо изменить дозу препарата Ксалкори® до 250 мг внутрь один раз в сутки. После, как минимум, 4-х недель лечения доза препарата может быть увеличена до 200 мг два раза в сутки, исходя из индивидуальной безопасности и переносимости.
Пациенты пожилого возраста
В целом различий в безопасности и эффективности при сравнении пациентов пожилого возраста с более молодыми пациентами выявлено не было.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Ксалкори® у детей не установлена. Данные отсутствуют.
Побочные действия
При применении препарата Ксалкори® побочные действия были классифицированы по частоте их проявления на следующие группы: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100).
Очень часто(≥ 1/10)
— нейтропения а, анемия б
— пониженный аппетит
— нейропатия в, дисгевзия
— головокружение г
— нарушение зрения д
— рвота, тошнота, диарея, запор
— повышенная утомляемость, отек к
— повышенный уровень трансаминаз з
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
— лейкопения
— гипофосфатемия
— удлинение интервала QT на ЭКГ, брадикардия е, обморок
— интерстициальная болезнь легких ж
— диспепсия
— сыпь
— киста почки и
— повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
— печеночная недостаточность
— перфорация желудочно-кишечного тракта
Случаи, зарегистрированные под групповыми терминами.
a нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов)
б анемия (пониженный уровень гемоглобина)
в нейропатия (дизестезия, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия, чувство жжения кожи).
г головокружение (нарушение равновесия, постуральное головокружение)
д нарушение зрения (диплопия, фотофобия, фотопсия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела)
е брадикардия (синусовая брадикардия)
ж интерстициальная болезнь легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит)
з повышенные уровни трансаминаз (повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы, нарушение функции печени)
и киста почки
к отек (отек лица, генерализованный отек, местная припухлость, местный отек, периферический отек, периорбитальный отек).
Описание выборочных нежелательных реакций
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Тошнота, диарея, рвота и запор были самыми частыми побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Медиана времени до возникновения тошноты и рвоты составляло от 2 до 3 дней. Большинство из этих явлений были легкими или умеренными по степени тяжести, и их частота снижалась через 3-4 недели. Поддерживающее лечение должно включать применение противорвотных препаратов. Диарея и запор были преимущественно легкими или умеренными по степени тяжести. Поддерживающая терапия при диарее и запоре должна включать применение стандартных противодиарейных и слабительных препаратов соответственно.
В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о явлениях перфорации органов желудочно-кишечного тракта. Были зарегистрированы сообщения о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом в ходе пострегистрационного применения Ксалкори®.
Удлинение интервала QT
Интервал QTcF (скорректированный по методу Фридеричиа) ≥ 500 мс был зарегистрирован у 5 (3,4 %) и 10 (1,1 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и в исследовании B соответственно, и максимальное удлинение интервала QTcF относительно исходного уровня на ≥ 60 мс наблюдалось у 9 (6,3 %) и 38 (4,3 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 и в исследовании B соответственно. В рандомизированном исследовании 1 фазы III удлинение интервала QT на электрокардиограмме любой причинной обусловленности 3-й или 4-й степени было зарегистрировано у 6 (3,5 %) пациентов.
В подисследовании с изучением данных ЭКГ с одной группой при использовании ручного измерения параметров ЭКГ в слепом режиме у 11 (21 %) пациентов наблюдалось удлинение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс, и у 1 (2 %) пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение значения QTcF от исходного уровня составило 12,3 мс (95 % ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение, полученное методом наименьших квадратов [МНК], из дисперсионного анализа (ANOVA)), и произошло через 6 часов после приема дозы в 1-й день 2-го цикла. Все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во все временные точки 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс.
Удлинение интервала QT может приводить к аритмиям и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение интервала QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Электролитные нарушения, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно повышать риск удлинения интервала QTc, и по этой причине у пациентов с токсическими явлениями со стороны ЖКТ рекомендуется периодически проводить мониторинг с помощью ЭКГ и определения уровней электролитов.
Брадикардия
Возникающая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности наблюдалась у 8 (5 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 13 (9 %) и 108 (10 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно.
Частота пульса < 50 ударов в минуту отмечалась у 19 из 170 (11 %) пациентов в исследовании 1, 26 из 144 (18 %) пациентов в исследовании A и 90 из 890 (10 %) пациентов в исследовании B. Следует выполнить тщательную оценку применения сопутствующих лекарственных средств, вызывающих брадикардию. Терапию пациентов, у которых возникла симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».
Влияние на зрение
Возникающее в ходе терапии нарушение зрения любой причинной обусловленности, наиболее часто — ухудшение зрения, фотопсия, нечеткость зрения и плавающие помутнения стекловидного тела, отмечалось у 103 (60 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 99 (66 %) и 513 (55 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Это явление было зарегистрировано как легкое (96 %), умеренное (3 %) и тяжелое (< 1 %), а медиана времени до возникновения составляло 5 дней, 15 дней и 7 дней в исследованиях 1, A и B соответственно. Временное прекращение терапии не потребовалось ни одному из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и потребовалась 1 пациенту в исследовании А и 4 пациентам в исследовании В. У одного пациента в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 1 пациента в исследовании B в связи с нарушением зрения была снижена доза препарата. Ни одному пациенту в исследованиях 1, A или B не потребовалась полное прекращение терапии кризотинибом из-за нарушения зрения.
На основании данных «Опросника по оценке зрительных симптомов» (VSAQ-ALK), в рандомизированном исследовании 1 фазы III у пациентов, принимавших препарат Ксалкори®, частота возникновения расстройства зрения была выше, чем у пациентов, которым проводили химиотерапию. Проявление нарушений зрения обычно начиналось в течение первой недели приема препарата. Расстройства зрения наблюдались у большинства пациентов в группе препарата Ксалкори® в рамках исследования 1 фазы III (> 50 %); они возникали с частотой каждые 4-7 дней в неделю, длились до 1 минуты и оказывали незначительное влияние или совсем не влияли на повседневную активность (оценки 0-3 из 10), о чем свидетельствуют данные заполненного пациентами опросника.
Было проведено офтальмологическое подисследование с использованием специальных офтальмологических оценок в определенных временных точках у 54 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. 38 (70,4 %) из 54 пациентов испытывали нежелательное явление любой причинной обусловленности, возникшее после начала терапии, в системно-органном классе «Нарушения со стороны органа зрения»; из них 30 пациентов прошли офтальмологические обследования. У 14 (36,8 %) из 30 пациентов отмечалась офтальмологическая патология любого типа, и у 16 (42,1 %) пациентов не отмечалось офтальмологических изменений. Наиболее частые изменения касались биомикроскопии, выполненной с помощью щелевой лампы (21,1 %), обследования глазного дна (15,8 %) и остроты зрения (13,2 %). Уже имевшаяся офтальмологическая патология и сопутствующие заболевания, которые могли внести вклад в офтальмологические изменения, отмечались у многих пациентов; таким образом, установить убедительную причинно-следственную связь с кризотинибом не представлялось возможным. Изменений, связанных с количеством клеток в водянистой влаге и оценкой опалесценции водянистой влаги в передней камере, не было. Нарушения зрения, связанные с кризотинибом, по всей видимости, не были связаны с изменениями в оптимально скорректированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.
Если нарушение зрения сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования.
Влияние на нервную систему
Возникшая после начала лечения нейропатия любой причинной обусловленности (определение см. в разделе «Побочные действия») наблюдалась у 33 (19 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 36 (24 %) и 178 (19 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Дисгевзия также часто регистрировалась в этих исследованиях и в основном была 1-й степени тяжести.
Киста почки
Возникшая после начала лечения сложная киста почки любой причинной обусловленности была зарегистрирована у 7 (4 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 1 (< 1 %) и 12 (1 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. У некоторых пациентов наблюдалась кистозная инвазия вне пределов почки. У пациентов с развившейся кистой почки следует рассмотреть необходимость периодического мониторинга с использованием методов визуализации и выполнения анализа мочи.
Нейтропения и лейкопения
Нейтропения 3-й или 4-й степени была отмечена у 13 %, 6 % и 11 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Медиана времени до возникновения нейтропении любой степени тяжести составляла 43, 197 и 47 дней соответственно; медиана времени до возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 165, 197 и 64 дня соответственно. Нейтропения сопровождалась снижением дозы у 2 %, 1 % и 3 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Нейтропения была связана с полной отменой препарата у < 1 % пациентов в исследовании B. В исследовании A и рандомизированном исследовании 1 фазы III случаев полной отмены лечения в связи с нейтропенией зарегистрировано не было. Менее чем у 1 % пациентов в рамках клинических исследований кризотиниба была зарегистрирована фебрильная нейтропения.
Лейкопения 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2 % пациентов как в рандомизированном исследовании 1 фазы III, так и в исследовании B, а также у < 1 % пациентов в исследовании A. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B медиана времени до возникновения лейкопении любой степени тяжести составляла 64, 75 и 43 дня соответственно; медиана времени до возникновения лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 373, 299 и 75 дней соответственно.
Лейкопения сопровождалась снижением дозы у < 1 % пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и исследовании B. В исследовании A снижения дозы препарата в связи с лейкопенией не проводилось. Лейкопения не сопровождалась полной отменой терапии ни у одного из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3, исследовании A или исследовании B.
В рандомизированном исследовании 1 фазы III усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой 5 % и 13 % соответственно. В исследовании A усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно. В исследовании B усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно.
Общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются отклонения 3-й или 4-й степени или если происходит повышение температуры или развивается инфекция, а также у пациентов, у которых развиваются отклонения от нормы результатов общего анализа крови.
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска его применения. Всех пациентов и медицинских работников просят сообщать о любых нежелательных реакциях, выявленных во время приема Ксалкори® по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
— гиперчувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных
веществ
— тяжелое нарушение функции печени
Лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Препараты, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Совместный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 150 мг перорально с кетоконазолом (200 мг два раза в сутки), сильным ингибитором CYP3A, приводил к увеличению системной экспозиции кризотиниба, при этом значения AUCinf и Cmax кризотиниба были соответственно в 3,2 и 1,4 раза выше, чем при отдельном приеме кризотиниба.
Поэтому следует избегать комбинирования препарата Ксалкори® с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как определенные ингибиторы протеаз, например атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, определенные азоловые противогрибковые препараты, такие как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, определенные макролиды, такие как кларитромицин, телитромицин и тролеандомицин.
Грейпфруты или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию Ксалкори® в плазме крови, поэтому их совместный прием следует исключить.
Кроме того, не установлено влияние ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотиниба в равновесном состоянии.
Препараты, которые могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Совместный прием однократной дозы Ксалкори® 250 мг и рифампицина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора CYP3A4, приводит к снижению на 82 % и 69 %, соответственно величин AUCinf и Cmax для кризотиниба в сравнении с этим величинами при приеме одного кризотиниба. Совместный прием Ксалкори® с сильными индукторами CYP3A приводит к снижению концентрации кризотиниба в плазме крови. Следует исключить совместный прием с препаратом Ксалкори® сильных индукторов CYP3A, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой. Кроме того, не установлено влияние индукторов CYP3A на экспозицию Ксалкори® в равновесном состоянии.
Совместное применение с лекарственными препаратами, повышающими pH желудка
Растворимость Ксалкори® в водных растворителях зависит от значения pH, при этом более низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Однократный прием препарата Ксалкори® в дозе 250 мг после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общего воздействия кризотиниба (AUCinf) примерно на 10 % и не влияет на максимальное воздействие (Cmax); степень изменения общего воздействия не является клинически значимой. Таким образом, при совместном применении Ксалкори® с препаратами, повышающими значение pH в желудке (такими как ингибиторы протонной помпы, H2-блокаторы или антациды), коррекции начальной дозы не требуется.
Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться под действием кризотиниба
После 28 дней приема Ксалкори® в дозе 250 мг два раза в сутки у пациентов с раком величина AUC для перорально принимаемого мидазолама была в 3,7 раза выше, чем при индивидуальном приеме мидазолама, свидетельствуя о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Поэтому следует исключить совместный прием препарата Ксалкори® и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая, помимо прочего, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если необходим совместный прием, следует обеспечить тщательный контроль клинических показателей.
Исследования in vitro показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому Ксалкори® может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз).
Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать регулируемые Х-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростанов (CAR) ферменты, например CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. Однако индуцирование in vivo не наблюдалось, когда кризотиниб принимался совместно с маркерным субстратом CYP3A — мидазоламом. Ксалкори® следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые метаболизируются преимущественно этими ферментами. Следует отметить, что при одновременном применении с Ксалкори® возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов.
Исследования in vitro также продемонстрировали, что кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, метаболизирующихся преимущественно ферментом UGT1A1 (например, ралтегравира и иринотекана) или ферментом UGT2B7 (например, морфина и налоксона).
Исходя из результатов исследования in vitro, прогнозируется, что кризотиниб будет ингибировать P-gp кишечника. Поэтому совместный прием кризотиниба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. При приеме кризотиниба совместно с этими препаратами рекомендуется обеспечить тщательный клинический контроль. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (например, метформина и прокаинамида).
Фармакодинамические взаимодействия
В клинических исследованиях кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Таким образом, совместное применение кризотиниба с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с препаратами, индуцирующими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes) (например, класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.). В случае совместного приема с такого типа препаратами следует осуществлять контроль интервала QT.
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях брадикардии, поэтому кризотиниб следует с осторожностью применять одновременно с другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), из-за опасности чрезмерной брадикардии.
Сильные ингибиторы/индукторы цитохрома CYP3A4 и субстраты цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом
Следует исключить совместное применение кризотиниба с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома CYP3A4 и субстратами цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Следует избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию, лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и/или антиаритмическими средствами.
Особые указания
Гепатотоксичность
Были зарегистрированы случаи гепатотоксичности с летальным исходом, вызванной лекарственным препаратом. Эти случаи были зарегистрированы во время лечения препаратом Ксалкори® менее чем у 1 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях. Одновременное повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН и уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Повышения уровней АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 17 % пациентов, получавших Ксалкори®, в сравнении с 4 % пациентов, получавших химиотерапию, в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Повышение уровня АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 7 % пациентов в исследовании A и у 8 % пациентов в исследовании B. Повышения уровней 3-й или 4-й степени были обычно обратимыми при приостановке приема препарата. Двум пациентам в рандомизированном исследовании 1 фазы III (1 %), 1 пациенту в исследовании А (< 1 %) и 5 пациентам в исследовании В (< 1 %) потребовалась полная отмена препарата. Повышение уровня трансаминаз происходило обычно в первые 2 месяца лечения. По данным исследования A, исследования B и рандомизированного исследования 1 фазы III, медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 1-й или 2-й степени находилось в диапазоне от 22 до 26 дней. Медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 3-й или 4-й степени находилось в диапазоне от 30 до 43 дней. Препарат Ксалкори® не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (в том числе у пациентов с уровнем общего билирубина более чем в 3 раза превышающим ВГН, независимо от уровней АЛТ/АСТ). Биохимические показатели функции печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует определять один раз в неделю в течение первых 2 месяцев терапии, а затем — один раз в месяц и по клиническим показаниям, а также чаще при повышении показателей до 2-й, 3-й или 4-й степени.
У пациентов следует проводить мониторинг для выявления гепатотоксичности и осуществлять терапию в соответствии с рекомендациями в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит
У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, могут возникать случаи тяжелых, угрожающих жизни и (или) завершившихся летальным исходом интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита. Все эти случаи, как правило, имели место в течение 2 месяцев после начала лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких/пневмонит лечение препаратом Ксалкори® должно быть приостановлено. Лекарственные ИБЛ/пневмонит следует рассматривать в качестве возможного диагноза при дифференциальной диагностике у пациентов со следующими схожими с ИБЛ состояниями: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазия. Следует исключить другие причины возникновения пневмонита, и если у пациента диагностирован пневмонит, связанный с лечением, лечение препаратом Ксалкори® должно быть полностью отменено.
Удлинение интервала QT
В клинических исследованиях у пациентов, получавших Ксалкори®, наблюдалось удлинение интервала QTс, которое может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) или внезапной смерти. Пользу и потенциальный риск лечения кризотинибом следует учитывать перед началом терапии у пациентов с изначально присутствующей брадикардией, предрасположенностью к удлинению интервала QTс в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, и у пациентов с имеющейся болезнью сердца, брадикардией и (или) нарушениями электролитного обмена (например, вследствие диареи или рвоты). Препарат Ксалкори® следует с осторожностью применять у таких пациентов, и при его применении требуется регулярное проведение электрокардиографии (ЭКГ), определение уровней электролитов и контроль функции почек. При использовании препарата Ксалкори® следует провести ЭКГ и определить уровни электролитов (например, кальция, магния и калия) непосредственно перед приемом первой дозы препарата, а также рекомендуется периодически проводить ЭКГ и определять уровни электролитов, особенно в начале лечения при наличии рвоты, диареи, обезвоживания или нарушении функции почек. При необходимости проводят коррекцию уровней электролитов. При удлинении интервала QTc на 60 мсек или более относительно исходного уровня, если при этом QTc составляет < 500 мсек, следует приостановить прием кризотиниба и обратиться за рекомендациями к кардиологу. Если интервал QTc составляет 500 мсек или более, необходимо немедленно обратиться за рекомендациями к кардиологу.
Брадикардия
В рамках клинических исследований возникшая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности была отмечена у 5-10 % пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, может развиться симптоматическая брадикардия (такими как обморок, головокружение и гипотензия). Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений с ее урежением может не развиваться, пока не пройдет несколько недель после начала терапии. Следует во всех возможных случаях избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию (например, бета-блокаторами, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, клонидином и дигоксином), поскольку это увеличивает риск развития симптоматической брадикардии. Необходимо регулярно определять частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случаях бессимптомной брадикардии изменение дозы не требуется. Рекомендации по лечению пациентов с брадикардией с клиническими проявлениями см. в разделе «Способ применения и дозы» и «Побочные действия».
Нейтропения и лейкопения
В клинических исследованиях кризотиниба очень часто отмечались случаи нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести (6-13 %). Часто отмечались случаи лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести (2 %). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 1 % пациентов наблюдалась фебрильная нейтропения. Общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются нарушения 3-й или 4-й степени тяжести, или если у пациента возникает повышение температуры или развивается инфекция.
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта
В клинических исследованиях кризотиниба были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. При пострегистрационном применении препарата Ксалкори® были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта со смертельным исходом. Кризотиниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом или метастазами опухоли в желудочно-кишечный тракт в анамнезе, а также у пациентов, получающих одновременно с кризотинибом препараты с известной способностью увеличивать риск перфорации желудочно-кишечного тракта).
У пациентов с развившейся перфорацией желудочно-кишечного тракта Ксалкори® следует отменить. Пациентов следует проинформировать о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости скорейшего обращения за медицинской помощи при их возникновении.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, дозу Ксалкори® следует корректировать.
Влияние на зрение
Если наблюдаются расстройства зрения и степень тяжести этих расстройств сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования (определение остроты зрения, фундоскопия и обследование с помощью щелевой лампы).
Неаденокарциномный гистологический тип НМЛР
Имеется ограниченное количество информации о применении препарата у пациентов с ALK-положительным НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа.
Влияние на репродуктивную функцию, беременность и лактацию
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам, способным к деторождению, следует исключить беременность во время приема препарата Ксалкори®.
Необходимо использовать надлежащие методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 90 дней после окончания терапии.
Беременность
При приеме беременными женщинами препарат Ксалкори® может представлять опасность для плода.
Данные о применении кризотиниба беременными женщинами отсутствуют. Данный препарат не следует применять у беременных женщин, если только не требуется лечение в связи с клиническим состоянием матери. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время лечения препаратом Ксалкори®, или мужчины — партнеры беременных женщин, получающие лечение, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Период лактации
Неизвестно, выделяются ли кризотиниб или его метаболиты в женское грудное молоко. Из-за потенциального риска для младенца женщинам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом Ксалкори®.
Репродуктивная функция
Репродуктивная функция у мужчин и женщин может быть нарушена при лечении препаратом Ксалкори®. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.
Особенности влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами
При управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, так как у пациентов, получающих препарат Ксалкори®, возможно развитие симптоматической брадикардии (обморок, головокружение и артериальная гипотензия), нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость.
Передозировка
Лечение передозировки препарата заключается в проведении общих поддерживающих мер. Антидота для препарата Ксалкори® не существует.
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида и фольги алюминиевой.
По 1 или 6 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель и упаковщик
Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия
Бетриебштатте Фрайбург,
Мусвалдалле 1
79090 Фрайбург, Германия
Владелец регистрационного удостоверения
Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):
Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США) г. Алматы, пр. Абылай хана, 141
тел. (727) 272-27-01, 250-09-16
факс (727) 272-04-06
| 354099271477976692_ru.doc | 876 кб |
| 629791741477977831_kz.doc | 907.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.
Код АТХ: L01ХЕ16
Ксалкори — это противоопухолевый лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества кризотиниб, применяемый для лечения взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого, который характеризуется наличием определенной перестройки или дефекта в гене, называемом киназа анапластической лимфомы (АLК) или в гене, называемом ROS1.
Препарат Ксалкори может быть назначен для первичной терапии распространенной стадии рака легких.
Препарат Ксалкори назначается на поздней стадии заболевания и в случае неэффективности предшествующей терапии.
Препарат Ксалкори может замедлить или остановить прогрессирование рака легкого, а также уменьшить размеры опухоли.
Если у Вас имеются вопросы по механизму действия препарата Ксалкори или о том, почему Вам был назначен этот лекарственный препарат, обратитесь к своему лечащему врачу.
О чем следует знать перед применением препарата Ксалкори.
Не принимайте препарат Ксалкори в следующих случаях:
Если у Вас аллергия на кризотиниб или какие-либо другие компоненты этого лекарственного средства (полный перечень приводится в разделе «Что содержит препарат Ксалкори»).
Особые указания и меры предосторожности
Перед приемом препарата Ксалкори проконсультируйтесь со своим лечащим врачом при следующих обстоятельствах:
Если Вы когда-либо переносили заболевание печени умеренной или тяжелой степени тяжести.
Если у Вас когда-либо имелись другие проблемы с легкими. В ходе лечения препаратом Ксалкори некоторые проблемы с легкими могут усугубляться, поскольку этот препарат в процессе лечения способен вызывать развитие воспаления легких. Симптомы данного заболевания могут совпадать с симптомами рака легких. Если у Вас появятся новые или усилятся имеющиеся симптомы, включая затрудненное дыхание, одышку, кашель с мокротой и без нее или повышение температуры немедленно обратитесь к своему лечащему врачу.
Если Вам известно, что у Вас нарушена работа сердца, что проявляется на электрокардиограмме удлинением интервала QТ.
Если у Вас снижена частота сердечных сокращений.
Если у Вас когда-либо имелись заболевания желудка и кишечника, сопровождавшиеся образованием в их стенках отверстий (перфорации) или если Вы страдаете заболеванием, которое может сопровождаться развитием воспалительного процесса в брюшной полости (дивертикулит), либо если у Вас злокачественная опухоль распространилась на брюшную полость (дала метастазы).
Если у Вас имеются нарушения зрения (Вы видите вспышки света, страдаете нечеткостью зрения или двоением в глазах).
Если у Вас имеется тяжелое заболевание почек.
Если Вы в настоящее время принимаете какое-либо лекарственное средство, из указанных в разделе «При применении Ксалкори с другими лекарственными препаратами».
Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу, если после приема препарата Ксалкори:
у Вас появится сильная боль в желудке или животе, лихорадка, озноб, одышка, учащенное сердцебиение, частичная или полная потеря зрения (на один или оба глаза), а также изменится частота стула.
Большая часть имеющейся информации относится к пациентам со специфическим гистологическим типом АLК-позитивного НМРЛ (аденокарциномой), в отношении других гистологических типов НМРЛ имеются лишь ограниченные сведения.
Дети и подростки
Данный препарат не рекомендуется для лечения детей и подростков. Показания к применению данного препарата не распространяются на детей и подростков.
При применении Ксалкори с другими лекарственными препаратами
Пожалуйста, сообщите своему лечащему врачу или фармацевту, если Вы принимаете в настоящее время, недавно принимали или можете принимать какие-либо другие лекарственные средства, включая препараты растительного происхождения и препараты безрецептурного отпуска.
В частности, следующие лекарственные средства могут повышать риск развития нежелательных реакций препарата Ксалкори:
кларитромицин, телитромицин, эритромицин — антибиотики, используемые для лечения бактериальных инфекций;
кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол — препараты, используемые для лечения грибковых инфекций;
атазанавир, ритонавир, кобицистат — препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции / СПИДа.
Следующие лекарственные средства могут снижать эффективность препарата Ксалкори:
фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал — противоэпилептические препараты, используемые для лечения судорог или припадков;
рифабутин, рифампицин — препараты, используемые для лечения туберкулеза;
препараты, в состав которых входит зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — препараты растительного происхождения, используемые для лечения депрессии.
Препарат Ксалкори может усиливать нежелательные реакции, которые могут развиваться при приеме следующих препаратов:
альфентанил и другие опиаты короткого действия (например, фентанил) — болеутоляющие препараты, используемые при хирургических вмешательствах;
хинидин, дигоксин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, верапамил, дилтиазем — препараты, используемые для лечения заболеваний сердца;
Лекарственные препараты для лечения повышенного артериального давления, называемые бета-блокаторами, такие как атенолол, пропранолол, лабетолол;
пимозид — препарат, используемый для лечения психических заболеваний;
метформин — препарат, используемый для лечения сахарного диабета;
прокаинамид — препарат, используемый для лечения нарушения ритма сердца;
цизаприд — препарат, используемый для лечения заболеваний желудка;
циклоспорин, сиролимус и такролимус — препараты, используемые при трансплантации;
алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин) — препараты, используемые для лечения мигрени;
дабигатран — антикоагулянт, применяемый для снижения свертывания крови; колхицин — препарат, используемый для лечения подагры;
правастатин — препарат, используемый для снижения уровня холестерина;
клонидин, гуанфацин — препараты, используемые для лечения артериальной гипертензии;
мефлохин — препарат, используемый для профилактики малярии;
пилокарпин — препарат, используемый для лечения глаукомы (тяжелого заболевания глаз);
антихолинэстеразные средства, применяемые для восстановления функции мышц;
антипсихотические средства, применяемые для лечения психических заболеваний;
моксифлоксацин — препарат, используемый для лечения бактериальных инфекций;
метадон — препарат, используемый для лечения боли и опиоидной зависимости;
бупропион — препарат, используемый для лечения депрессии и при отказе от курения;
эфавиренз, ралтегравир — препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции;
иринотекан — препарат для химиотерапии, используемый для лечения рака толстой и прямой кишки;
морфин — препарат, используемый для лечения острой боли при раковых заболеваниях;
налоксон – препарат, используемый для лечения зависимости от опиоидных препаратов и абстинентного синдрома.
Следует избегать применения этих лекарственных средств во время лечения препаратом Ксалкори.
Пероральные противозачаточные средства
Если Вы принимаете препарат Ксалкори на фоне приема пероральных противозачаточных средств, последние могут оказаться неэффективными.
При применении препарата Ксалкори с пищей и напитками
Препарат Ксалкори можно принимать независимо от приема пищи; однако во время лечения препаратом Ксалкори следует воздержаться от употребления грейпфрутового сока или грейпфрутов, поскольку они могут изменять содержание препарата в организме.
Беременность и грудное вскармливание
Если Вы беременны, можете забеременеть, планируете беременность или кормите грудью, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом или работником аптеки перед началом приема этого препарата.
Во время лечения препаратом Ксалкори женщинам рекомендуется избегать беременности, а мужчинам — зачатия, так как данный препарат может оказать повреждающее действие на плод. При наличии возможности забеременеть или зачать ребенка, необходимо пользоваться адекватными способами контрацепции во время лечения и, по меньшей мере, в течение 90 дней после его завершения, поскольку пероральные противозачаточные средства в период приема препарата Ксалкори могут оказаться неэффективными.
Не следует кормить грудью во время лечения препаратом Ксалкори. Препарат Ксалкори может оказать неблагоприятное воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Управление транспортными средствами и работа с механическим оборудованием Следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механическим оборудованием, поскольку при приеме препарата Ксалкори, могут развиваться расстройства зрения, головокружение и усталость.
Как применять препарат Ксалкори
Всегда принимайте данный препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 250 мг два раза в сутки внутрь (суточная доза препарата составляет 500 мг).
Принимайте одну капсулу утром и одну капсулу вечером.
Принимайте капсулы приблизительно в одно и то же время каждый день.
Капсулы можно принимать вне зависимости от приема пищи, избегая во всех случаях употребления грейпфрутов.
Капсулы необходимо проглатывать целиком, не раздавливая, не растворяя и не открывая их.
При необходимости Ваш лечащий врач может принять решение о снижении дозы препарата до 200 мг внутрь два раза в сутки (суточная доза препарата составит 400 мг) и, если понадобится дальнейшее снижение дозы, до 250 мг внутрь один раз в сутки.
Если Вы приняли больше капсул препарата Ксалкори, чем следовало
Если Вы случайно приняли слишком много капсул, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу или работнику аптеки. Вам может потребоваться медицинская помощь.
Если Вы забыли принять препарат Ксалкори
Ваши действия в этом случае зависят от того, сколько времени осталось до приема следующей дозы.
Если до приема следующей дозы осталось 6 часов или более, примите пропущенную капсулу, как только вспомните о ней. Примите следующую капсулу в обычное время.
Если до приема следующей дозы осталось менее 6 часов, не принимайте пропущенную капсулу. Примите следующую капсулу в обычное время.
Во время следующего визита к своему лечащему врачу поставьте его в известность о том, что Вы пропустили прием препарата.
Не следует принимать двойную дозу препарата (сразу две капсулы) для восполнения пропущенной дозы.
Если после приема препарата Ксалкори у Вас возникнет рвота, не принимайте дополнительную дозу препарата, а просто примите следующую дозу в обычное время.
Если Вы прекратите прием препарата Ксалкори
Важно принимать препарат Ксалкори каждый день в течение срока, назначенного Вам Вашим лечащим врачом. Если Вы не можете принимать препарат в соответствии с предписаниями Вашего лечащего врача или чувствуете, что он Вам больше не нужен, сразу же обратитесь к своему лечащему врачу.
Если у Вас возникнут дополнительные вопросы по применению этого лекарственного средства, обратитесь к своему лечащему врачу или работнику аптеки.
Возможные нежелательные реакции
Как и все лекарственные средства, этот препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя и не у всех.
Если Вы заметите появление каких-либо нежелательных реакций, в том числе не указанных в данном листке-вкладыше, сообщите об этом своему лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре.
Некоторые нежелательные реакции могут быть серьезными. Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу, если у Вас появятся любые из перечисленных далее серьезных нежелательных реакций (см. также раздел «О чем следует знать перед применением препарата Ксалкори»).
Печеночная недостаточность Бонни
Немедленно поставьте в известность своего лечащего, врача, если Вы почувствуете более выраженную, чем обычно, усталость; Ваша кожа или белки глаз окрасятся в желтый цвет, моча потемнеет или окрасится в коричневый цвет (цвет чая), появится тошнота, рвота или снизится аппетит, появится боль в правой половине живота, зуд или легче начнут образовываться синяки. Ваш лечащий врач может назначать Вам анализы крови для проверки функции печени, и в случае выявления отклонений от нормы, может принять решение о снижении дозы препарата Ксалкори или прекращении терапии.
Воспаление легких
Немедленно поставьте в известность своего лечащего врача, если Вам станет тяжело дышать, особенно если у Вас одновременно появится кашель или повысится температура.
Снижение количества белых клеток крови (в т. ч. нейтрофилов) Немедленно поставьте в известность своего лечащего врача, если у Вас поднимется температура или разовьется инфекция. Ваш лечащий врач может назначать Вам анализы крови, и в случае выявления отклонений от нормы, может принять решение о снижении дозы препарата Ксалкори.
Головокружение, обморок или дискомфорт в грудной клетке
Немедленно поставьте в известность своего лечащего врача, если у Вас возникнут данные симптомы, которые могут свидетельствовать 06 изменениях электрической активности (видны на электрокардиограмме) или нарушении ритма сердца. Во время лечения препаратом Ксалкори Ваш лечащий врач может назначать Вам электрокардиограммы, чтобы убедиться в отсутствии проблем с сердцем.
Частичная или полная потеря зрения на один или оба глаза
Немедленно поставьте в известность своего лечащего врача, если у Вас ухудшилось зрение или произошли какие-либо нарушения и изменения зрения на один или оба глаза. Ваш лечащий врач может остановить терапию препаратом Ксалкори и направить Вас на обследование к офтальмологу.
Другие возможные нежелательные реакции препарата Ксалкори:
Очень частые нежелательные реакции (могут встречаться более чем у 1 из 10 пациентов):
влияние на зрение (вспышки света, нечеткость зрения или двоение в глазах, которые часто возникают вскоре после начала лечения препаратом Ксалкори);
расстройство желудка, включая рвоту, диарею, тошноту;
отеки (избыточное скопление жидкости в тканях, в результате чего развивается отечность рук и ног);
запор;
отклонение от нормы в анализе крови, отражающем функцию печени;
снижение аппетита;
утомляемость;
головокружение;
нейропатия (чувство онемения или покалывание в суставах или конечностях);
изменение вкуса;
боль в животе;
снижение количества красных клеток крови (анемия);
кожная сыпь;
снижение частоты сердечных сокращений.
Частые нежелательные реакции (могут встречаться у 1 из 10 пациентов):
нарушение пищеварения;
повышенная концентрация креатинина в крови (может быть показателем нарушения функции почек);
повышенный уровень фермента щелочная фосфатаза в крови (показатель нарушения функции или повреждения органов, и в частности печени, поджелудочной железы, костей, щитовидной железы или желчного пузыря);
гипофосфатемия (низкий уровень фосфатов в крови, в результате чего может появиться спутанность сознания или мышечная слабость);
замкнутые полости в почках, заполненные жидкостью (кисты почек);
обморок;
воспаление пищевода;
снижение концентрации тестостерона, мужского полового гормона;
сердечная недостаточность.
Нечастые нежелательные реакции (могут встречаться у 1 из 100 пациентов):
образование отверстия (перфорация) в стенках желудка или кишечника.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом, работником аптеки или медицинской сестрой. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе не перечисленные в данном листке. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через национальную систему регистрации нежелательных реакций. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности данного препарата.
Условия хранения препарата Ксалкори
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре 15 — 30°С.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на блистере и упаковке после слова «Годен до». Дата истечения срока годности соответствует последнему числу указанного месяца.
Не применять препарат, если его упаковка повреждена или имеет признаки вскрытия.
Лекарственные средства не следует выбрасывать в канализацию или с бытовым мусором. Указания по обращению с неиспользованными лекарственными средствами можно получить у работника аптеки. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Содержимое упаковки и прочие сведения
Что содержит препарат Ксалкори
— Действующим веществом препарата Ксалкори является кризотиниб. Ксалкори 200 мг: каждая капсула содержит 200 мг кризотиниба.
Ксалкори 250 мг: каждая капсула содержит 250 мг кризотиниба.
— Другие компоненты:
Содержимое капсулы: кремния диоксид коллоидный (Е551), целлюлоза микрокристаллическая (Е460), кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат (Е470).
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).
Состав чернил: шеллак (Е904), пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид (Е525), железа оксид черный (Е172).
Внешний вид препарата Ксалкори и содержимое упаковки
Ксалкори 200 мг — твердые желатиновые капсулы, размера 1, непрозрачные, белого / розового цвета, содержащие порошок от белого до светло-желтого цвета, с маркировкой «CRZ 200» на корпусе и «Pfizer» на крышечке, выполненной черными чернилами.
Ксалкори 250 мг — твердые желатиновые капсулы, размера 0, непрозрачные, розового / розового цвета, содержащие порошок от белого до светло-желтого цвета, с маркировкой «CRZ 250» на корпусе и «Pfizer» на крышечке, выполненной черными чернилами.
По 10 капсул в ПВХ/алюминиевом блистере.
По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany
Представительство
“Pfizer Ехроrt В.V.” в Республике Беларусь: г. Минск, пр-т Дзержинского 8- 403, телефон 375-17-309-38-00, факс 375-17-309-38-19
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 147 000
Фармакологические свойства
Ксалкори считается антиопухолевым препаратом. Основное вещество кризотиниб принадлежит к низкомолекулярным ингибиторам. Соединение характеризуется способностью индуцировать аптоз линий клеточных организаций злокачественного характера. Эффект от терапии наступит в случае, если использовать правильную дозировку.
Состав и упаковка выпуска Ксалкори
Главным химическим компонентом продукта считается кризотиниб. В структуру изделия входят другие структурные материалы в виде диоксида кремния, кальция фосфат и других элементов. Медпрепарат выпускается в капсулах.
Показания к применению
Ксалкори назначают при развитии распространенной раковой опухоли немелкоклеточного типа. Особенностью такого образования является его возможность экспрессировать киназу анапластической лимфомы.
Международная классификация болезней (МКБ-10)
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
Побочные эффекты
Медикамент Ксалкори способен вызвать акцидентные признаки в виде пневмонита, гепатотоксичности, отечности, брадикардии; кружения головы; рвоты, невропатии, дисфагии; глоссита, спазм пищевода; недостаточной работы печени. Негативные признаки также регистрировались учеными со стороны нервной организации — парестезия, гипотония, гипестезия, бессонница, неврит и другие патологические процессы. Кризотиниб часто вызывает накожные высыпания, инфицирование организма; ринит, кашель, фарингит, абсцесс почечной структуры; болезненные ощущения в суставах; отечность лицевой части тела, лихорадку; астению, тромбоцитопению, нейтропению.
Противопоказания Ксалкори
Применению средства назначают предварительное медицинское обследование и осмотр доктора. Разрабатывать схему лечения может только опытный врач. Медикамент запрещено принимать при таких состояниях организма, как тяжелые патологические процессы почек у больных, которые зависят от гемодиализа; беременность, лактация; повышенная чувствительность к главному веществу, патологические процессы в печеночном органе. Также запрещено использовать медикамент несовершеннолетним лицам, вместе с некоторыми сильными замедлителями. С повышенной внимательностью рекомендуется назначать средство людям, которые страдают брадикардией, недостаточной работой сердца. Перед введением продукта нужна консультация доктора.
Применение при беременности
Как реагирует организм на Ксалкори во время беременности, неизвестно. Так как тщательных исследований в этой сфере не проводилось. Существует информация о том, что вещество может негативно повлиять на развитие плода. Ученые и врачи не знают, выделяется ли лекарство с материнским молоком. Поэтому во время терапии грудное вскармливание следует немедленно прекратить.
Способ и особенности употребления
Кризотиниб принимают внутрь. Процедуру проводят независимо от приема еды. Капсулы нельзя разжевывать. Чаще всего выписывают по 250 мг препарата несколько раз в день. Терапия в основном длительная. Лечение рекомендуется продолжать до получения положительных результатов. Если возникают негативные реакции, средство отменяют, или же уменьшают дозировку.
С осторожностью назначают вещество при расстройствах печени и дисфункции почек. При необходимости норму препарата корректируют. Пациентам возрастной категории не требуется изменение количества лекарства.
Взаимодействие с другими лекарствами
Кризотиниб способен увеличить объем терапевтических средств в плазме кровяной субстанции. Не желательно сочетать вещество вместе с интраконазолом, нефазодоном, ритонавиром и некоторыми другими соединениями.
Пациент должен внимательно изучить инструкцию по применению перед введением средства. Во время терапии запрещено употреблять грейпфрут или сок из этого плода. Известно, что его сочетание с лекарством способно спровоцировать увеличение концентрации последнего. Существует список медикаментов, которые способны сократить объемы продукта в организме. В него входит фенитоин, фенобарбитал, рифабутин.
Материал не следует вводить вместе с такролимусом, хинидином, циклоспорином, сиролимусом. В результате двухкратного употребления вещества в течение суток и длительности терапии 4 недель у больных, страдающих раковыми патологиями, наблюдалось повышение значения мидазолама в 3,5 раза.
При комплексном внедрении активного компонента Ксалкори с материалами, усиливающими концентрацию желудочного секрета, растворимость исходного соединения улучшалась. Одноразовое употребление действующего элемента в дозировке 250 мг с 40 мг омепразола на протяжении суток и пятидневного курса обеспечивает падение AUC на 1/10 часть, без изменения Cmax.
Степень возрастания экспозиции медикамента в клинической форме не заметна. Поэтому корректировка первоначальной дозировки продукта Ксалкори при одномоментном введении с препаратами, повышающими рН желудочной соляной кислоты, не осуществляется. К взаимодействующим фармакологическим материалам относятся: замедлители протоновой помпы, антагонисты гистаминовых нейронов.
Сочетание с мультилекарственными переносчиками обеспечивает повышение их плотности в кровяной субстанции. Кризотиниб принадлежит к группе ингибиторов транспортных протеинов ОСТ 1 и ОСТ 2 и потому также влияет на коэффициент концентрации в плазме химпрепаратов, относящихся к метаболитам аминокислот.
В тестировании in vitro материал не замедлял белковые соединения печени, относящиеся к транспортным. Таким образом, терапевтическое взаимодействие препарата и медикаментов, которые принадлежат к субстратам вышеуказанных транспортеров, практически невозможно. Инструкция указывает, что средство нельзя причислить к замедлителям транспортных белковых соединений солей желчи.
Передозировка Ксалкори
Перед использованием препарата рекомендуется проконсультироваться с доктором. Только опытный врач способен разработать подходящую схему терапии с учетом индивидуальных особенностей организма и сложности протекания заболевания. Если пациент принял повышенное количество продукта Ксалкори, ему рекомендуется срочно обратиться в больницу за помощью. Эксперты проводят стандартную терапию, целью которой считается поддержание нормальной жизнедеятельности систем. При возможности капсулы следует срочно вывести из организма.
Специального противоядия не существует.
Условия реализации
Ксалкори продается в аптеках только по рецепту.
Условия хранения
Средство рекомендуется сберегать в специальных условиях. Продукт не теряет имеющиеся качества при температурном режиме 25°С. Срок годности изделия – 3 года с момента выпуска. При обнаружении на упаковке каких-либо повреждений вещество Ксалкори нужно срочно утилизировать.
Цены на Ксалкори в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 147 000 руб.