Химическое название
5′-Дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин
Химические свойства
Капецитабин – пиримидиновый антагонист, относится к группе противоопухолевых антиметаболитов. Производное фторпиримидина растворимо в воде, молекулярная масса = 359,3 грамма на моль.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Вне организма вещество не обладает цитотоксическим действием. Только проникнув в ткани опухоли, начинает оказывать селективное цитотоксическое действие. В опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием вещества тимидинфосфорилазы (ангиогенный противоопухолевый фактор). Воздействие средства на здоровые ткани организма практически не происходит.
Активные метаболиты 5-ФУ активно повреждают клетки опухоли, используя 2 разных механизма. Первый из них, когда 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат (активные метаболит средства) и N-5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с ферментом тимидилатсинтетазой и образуют третичный комплекс, что приводит к невозможности синтеза ДНК и деления клеток. Второй механизм обусловлен наличием ошибки в процессе синтеза РНК, когда ферменты ядра, отвечающие за транскрипцию РНК, по ошибке включают в нее второй активный метаболит 5-фторуридина трифосфат, вместо трифосфата. Это также приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка в клетках опухоли.
После введения препарата в организм и его последовательной ферментной биотрансформации в клетках опухоли достигается высокая концентрация метаболитов. Концентрация в тканях опухоли обычно в 3,2 раза выше, чем в близлежащих тканях.
Активность процесса биотранcформации и образовавшихся метаболитов в 4 раза выше, чем аналогичные показатели в здоровых органах и тканях. Данные показатели наблюдались у больных раком толстой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка и яичника.
В ходе клинических испытаний была подтверждена возможность использовать Капецитабин для лечения метастазирующего рака прямой и ободочной кишки.
Также высокую эффективность показала схема лечения: Капецитабин + доцетаксел при лечении различных видов рака молочной железы. Данная комбинация увеличивала выживаемость, частоту и продолжительность ремиссий.
Вещество не оказывает мутагенного влияния на клетки бактерий и млекопитающих. Однако обладает тератогенным действием, влияет на фертильность и повышает число смертей эмбрионов мышей, при использовании 198 мг на кг веса в сутки. Данный показатель у приматов наблюдался в дозировке 90 мг на кг веса в сутки.
После приема таблетированной формы средство полностью и быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в тканях опухоли. Максимальная концентрация достигается в течение 1,5-3,34 часов.
Первоначально средство гидролизуется в печени с помощью фермента карбоксилэстеразы до 5′-ДФЦТ, затем с помощью цитидиндезаминазы превращается в 5′-ДФУР, и далее под действием тимидинфосфорилазы до 5-фторурацила. 5-ФУ превращается в активные метаболиты ФУТФ, ФдУМФ и 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил. Последний вследствие расщепления пиримидинового кольца превращается в неактивные метаболиты.
Различные метаболиты имеют разную степень связывания с белками плазмы. Период полувыведения Капецитабина – 0,85 часов, его метаболитов – от 1 до,3,3 ч. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Однако AUC 5-фторурацила на 35% увеличивается через 14 дней лечения.
Выводится средством преимущественно с мочой, незначительно – с калом. Значимого изменения фармакодинамики препарата в зависимости от возраста и состояния почек и печени не наблюдалось.
Показания к применению
Капецитабин используют:
- вместе с доцетакселом для лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, если курс препаратов антрациклинового ряда оказался малоэффективным;
- при раке ободочной кишки;
- для лечения колоректального метастазирующего рака;
- при распространенном раке желудка, пищевода или поджелудочной железы.
Противопоказания
Лекарство не назначают:
- лицам с аллергией на вещество или вспомогательные ингредиенты;
- если ранее у больного наблюдались реакции гиперчувствительности на фторафур, фторурацил, фторпиримидин;
- при серьезных заболеваниях почек;
- пациентам, ранее получавшим соривудин или его структурные аналоги;
- при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы.
Особую осторожность следует соблюдать в возрасте до 18 лет, при ИБС, пожилым лицам.
Побочные действия
Более, чем у 2% пациентов наблюдались:
- артралгия, болезненные ощущения в конечностях и пояснице, отек ног, миалгия;
- головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость и парестезии;
- анемия, повышенная температура тела;
- нарушение вкусовых ощущений, бессонница, астения, периферическая нейропатия, сонливость;
- кашель, болезненные ощущения в горле, одышка;
- понос, рвота, стоматит, тошнота, боли в эпигастральной области животе, запор, сухость во рту;
- конъюнктивит, слезливость и раздражение глаз;
- гиперпигментация, грибковые поражения ногтей;
- кандидоз ротовой полости, гипербилирубинемия;
- снижение аппетита и как следствие анорексия, несварение желудка, повышенное газообразование, изменение консистенции каловых масс;
- ладонно-подошвенный синдром, сухость кожных покровов, дерматиты, алопеция, высыпания на коже и зуд.
Реже проявлялись:
- энцефалопатия, атаксия, нарушение координации движений и равновесия, спутанность сознания;
- кардиалгия, стенокардия, внезапная смерть, кардиомиопатия;
- ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
- тахикардия, аритмии, экстрасистолия;
- повышение и понижение артериального давления;
- флебит, панцитопения, тромбофлебит, угнетение функции кроветворения и деятельности костного мозга;
- общее снижение иммунитета, развитие грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний, сепсис;
- диспноэ, эмболия сосудов легких, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром;
- эзофагит, гастрит, колит, кровотечения в ЖКТ, гепатит, печеночная недостаточность, дуоденит;
- боли в грудине и за грудиной, гипергликемия;
- повышенная чувствительность к свету, трещины на коже, ломкость и потеря цвета ногтей, онихолизис.
При использовании дополнительно доцетаксела наблюдались:
- дегидратация, быстрая потеря веса;
- кровотечения из носа, стеноз слезно-носового канала;
- боли и отечность в конечностях, артралгия, миалгия.
Капецитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Перорально. Таблетку необходимо проглотить не позже, чем через 30 минут после еды.
Курс лечения и схему приема должен назначать квалифицированный врач-онколог, который ранее уже имел опыт работы с данным препаратом.
При проведении монотерапии обычно используют по 1250 мг на м2 тела, 2 раза в день, через равные промежутки времени. Лекарство принимают по схеме 14 дней ежедневного приема таблеток + 7 дней перерыва, обычно используют 3 цикла.
При сочетании Капецитабина с доцетакселом используют такую же дозировку средства. Но после 14 дневной терапии, во время недельного перерыва назначают доцетаксел. Премедикация производится в соответствии с рекомендациями в инструкции к доцетакселу.
Если во время прохождения курса лечения заболеваний прогрессирует или же у пациента развиваются признаки тяжелой формы токсичности, то лекарство необходимо заменить.
Передозировка
Симптомами передозировки являются: рвота, мукозит, тошнота, кровотечения и раздражение желудочно-кишечного тракта, нарушения в работе костного мозга, иммуносупрессия, развитие инфекционных осложнений. Лечение проводят согласно проявившимся симптомам, специфического антидота нет.
Взаимодействие
Лекарство можно принимать совместно с паклитакселом, доцетакселом, фолинатом кальция.
С осторожностью следует сочетать препарат с антацидами алюминия и магния, они увеличивают плазменную концентрацию вещества и его активного метаболита.
При сочетании с циклофосфамидом усиливается цитотоксичность препарата.
Одновременный прием лекарства и кумариновых антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона) может привести к нарушениям свертываемости крови и кровотечениям. Иногда данные нарушения возникали после месяца лечения.
При сочетании средства с фенитоином, повышается концентрация последнего в плазме крови.
Соривудин и аналогичные препараты усиливают токсичность Капецитабина.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Вдали от детей, в прохладном месте.
Срок годности
2 года.
Особые указания
Чтобы устранить побочные токсические эффекты используют симптоматическое лечение и проводят коррекцию дозировки. При развитии токсичности 2 или 3 степени прием вещества прекращают и продолжают лечение после исчезновения нежелательных эффектов. Также рекомендуется скорректировать дозировку средства.
При возникновении нейтропении прекращать прием лекарства не обязательно. Однако, в этом случае последующее лечение должно сопровождаться тщательным контролем состояния больного.
При первых же признаках развития дегидратации, которая особенно быстро может развиться у пациентов с анорексией, рвотой, поносом и астенией, ее необходимо устранить. Если возникла дегидратация 2 степени, то лечение следует прервать и провести регидратацию.
Если у пациента перед началом лечения количество нейтрофилов было менее 1,5х10^9 клеток на литр или тромбоцитов менее 100х10^9 клеток на литр, то нельзя проводить комбинированную терапию Капецитабином и доцетакселом.
Если во время лечения возник плевральный или перикардиальный выпот, то лекарство отменяют.
Пожилым
Применение у лиц пожилого возраста требует особой осторожности и контроля лечащего врача.
При беременности и лактации
Крайне не рекомендуется использование препарата беременными женщинами. Существует недостаточное количество исследований о безопасности лечения беременных женщин Капецитабином, вещество обладает тератогенными и фетотоксическими свойствами.
Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком во время лактации. Поэтому кормление грудью рекомендуется прекратить.
Препараты, в которых содержится (Аналоги)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Кабецин, Капецитабин-ТЛ, Кселода, Капецитабин, Капецитовер, Тутабин.
Отзывы о Капецитабине
Лекарства, содержащие Капецитабин – достаточно серьезные препараты, чаще всего вызывающие массу побочных эффектов. Тем не менее, судя по отзывам, они достаточно эффективны в борьбе с различными видами рака.
Некоторые отзывы о препарате Кселода:
- “… После приема таблеток развилась сильнейшая диарея, лечила ее в стационаре, потом появились высыпания на коже. Очень долго врач корректировал дозировку. Зато после нескольких курсов метастазы ушли, сейчас у меня ремиссия”;
- ”… У моей подруги обнаружили рак молочной железы, прописали это лекарство. Чтобы устранить тошноту и рвоту назначали параллельно противорвотные, Мильгамму, витамин А. Сейчас подруга пошла на поправку. Так здорово ее снова видеть активной и жизнерадостной”;
- ”… Лекарство достаточно дорогое, но моей тете, к сожалению не помогло. У нее был рак молочной железы в тяжелой форме, сначала были видимые улучшения, однако потом ситуация ухудшилась, врачи только разводили руками”.
Цена Капецитабина, где купить
Купить Капецитабин в составе препарата Кселода можно примерно за 3000 рублей, 60 таблеток по 150 мг.
Вещество Капецитабин, 500 мг, содержится в лекарственном средстве Тутабин. Его примерная стоимость 11500 рублей за 120 таблеток.
Описание препарата Варфарин Никомед (таблетки, 2.5 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2016 году
Дата согласования: 28.09.2016
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
28.09.2016
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
- G45.9 Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
- I22 Повторный инфаркт миокарда
- I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
- I39 Эндокардит и поражения клапанов сердца при болезнях, классифицированных в других рубриках
- I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
- I63.9 Инфаркт мозга неуточненный
- I74 Эмболия и тромбоз артерий
- I82 Эмболия и тромбоз других вен
- I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
- Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
- Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
- Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| варфарин натрия | 2,5 мг |
| вспомогательные вещества: лактоза; крахмал кукурузный; кальция гидрофосфата дигидрат; индигокармин; повидон 30; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
антикоагулянтное.
Фармакодинамика
Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.
Фармакокинетика
Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы — 97–99%. Метаболизируется в печени.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.
Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.
Показания
Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов:
острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;
преходящие ишемические атаки и инсульты;
вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;
профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;
острое кровотечение;
беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);
тяжелые заболевания печени или почек;
острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
дефицит белков С и S;
тромбоцитопения;
пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
варикозное расширение вен пищевода;
аневризма артерий;
люмбальная пункция;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
тяжелые раны (включая операционные);
бактериальный эндокардит;
злокачественная гипертензия;
геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
Применение при беременности и кормлении грудью
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12-й нед беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Способ применения и дозы
Внутрь.
1 раз в сутки, желательно в одно и то же время.
Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед.
Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин: начальная доза — 5 мг/сут (2 табл. в день) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата — 2,5–7,5 мг/сут (1–3 табл. в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин: рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети: данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно — 0,2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина и наблюдение за лечением у детей должен проводить опытный специалист — педиатр. Дозы подбираются в соответствии с Табл. 1.
Таблица 1
Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями MHO
| День 1 | Если базовое значение MHO от 1 до 1,3, то ударная доза — 0,2 мг/кг |
| Дни со 2-го по 4-й, если значение MHO: | Действия: |
| от 1 до 1,3 | Повторить ударную дозу |
| от 1,4 до 1,9 | 50% от ударной дозы |
| от 2 до 3 | 50% от ударной дозы |
| от 3,1 до 3,5 | 25% от ударной дозы |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей |
| Поддержание, если значение MHO: | Действия (недельная доза): |
| от 1 до 1,3 | Повысить дозу на 20% |
| от 1,4 до 1,9 | Повысить дозу на 10% |
| от 2 до 3 | Без изменений |
| от 3,1 до 3,5 | Снизить дозу на 10% |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая |
Пациенты пожилого возраста: не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью: нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного лечения — см. «Передозировка»).
1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.
2. Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
— за 5 дней до операции, если MHO >4;
— за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
— за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.
3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К1 перорально или в/в, если МНО >1,8.
4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочные действия
Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (?1/10); часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100); редко (?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 2
Побочные реакции при применении препарата
| Частота | Побочные реакции |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
|
| Очень часто | Кровоточивость (в различных органах) |
| Часто | Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения |
| Со стороны ЖКТ | |
| Часто | Рвота, тошнота, диарея |
| Очень редко | Мелена |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Редко | Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд |
| Со стороны ССС | |
| Редко | Синдром фиолетового пальца |
| Очень редко | Холестериновая эмболия |
| Со стороны иммунной системы | |
| Часто | Гиперчувствительность |
| Со стороны печени | |
| Редко | Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха |
Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия.
Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень гипокоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни Hb и МНО.
Некрозы. Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие: реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением уровней энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.
Взаимодействие
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.
Таблица 3
Вещества, снижающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Сердечно-сосудистые ЛС | |
| Колестирамин | Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую циркуляцию |
| Бозентан | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени |
| Желудочно-кишечные ЛС | |
| Апрепитант | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9 |
| Месалазин | Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сукральфат | Вероятность уменьшения абсорбции варфарина |
| Дерматологические препараты | |
| Гризеофульвин | Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Ретиноиды | Возможность снижения активности варфарина |
| Противоинфекционные средства | |
| Диклоксациллин | Усиление метаболизма варфарина |
| Рифампицин | Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) | Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Нафциллин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Феназон | Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина |
| Рофекоксиб | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Средства, воздействующие на ЦНС | |
| Барбитураты (например фенобарбитал) | Усиление метаболизма варфарина |
| Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) |
Усиление метаболизма варфарина |
| Антидепрессанты (тразодон, миансерин) | В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение ПВ и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен |
| Глутетимид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма |
| Хлордиазепоксид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Цитостатики | |
| Аминоглутетимид | Усиление метаболизма варфарина |
| Азатиоприн | Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
| Меркаптопурин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Митотан | Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Иммунодепрессанты | |
| Циклоспорин | Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина |
| Гиполипидемические средства | |
| Колестирамин | Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции |
| Диуретики | |
| Спиронолактон, хлорталидон | Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов |
| Средства народной медицины | |
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 нед после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин |
| Женьшень (Panax ginseng) | Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Продукты питания | |
| Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты |
Ослабляют действие варфарина |
| Витамины | |
| Витамин С | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Витамин К | Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания |
Таблица 4
Вещества, усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения |
|
| Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
| Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ |
|
| Циметидин | Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина |
| Глибенкламид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Омепразол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Амиодарон | Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение 1–3 мес после отмены амиодарона |
| Этакриновая кислота | Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей |
| Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4 |
| Пропафенон | Снижение метаболизма варфарина |
| Хинидин | Снижение синтеза факторов свертывания крови |
| Диазоксид | Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязаную с белком субстанцию из белковых связей |
| Дигоксин | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Пропранолол | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Тиклопидин | Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО |
| Дипиридамол | Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий) |
| Дерматологические средства | |
| Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта) | Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450 |
| Мочеполовая система и половые гормоны | |
| Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) |
Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза |
| Гормоны для системного применения | |
| Средства, действующие на щитовидную железу | Усиление метаболизма витамин-К-зависимых факторов свертывания |
| Глюкагон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противоподагрические средства | |
| Аллопуринол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфинпиразон | Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками |
| Противоинфекционные средства | |
| Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) |
Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул |
| Тетрациклины | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) |
Снижение метаболизма варфарина |
| Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) |
Снижение метаболизма варфарина |
| Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) |
Снижение метаболизма варфарина |
| Хлорамфеникол | Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 |
| Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) |
Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов |
| Сульфаметоксазол + триметоприм | Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками |
| Антигельминтные средства | |
| Левамизол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противокашлевые средства центрального действия |
|
| Кодеин | Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
| Ацетилсалициловая кислота | Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина |
| НПВС — включая азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб (за исключением ингибиторов ЦОГ-2) |
Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 CYP2С9 |
| Лефлуномид | Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1–2 нед постоянного приема) |
Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день) |
| Фенилбутазон | Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать |
| Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ЦНС | |
| Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) |
Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина |
| Трамадол | Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3A4 |
| Антидепрессанты: СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) |
Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 CYP2C9. Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина |
| Хлоралгидрат | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Цитостатики | |
| Фторурацил | Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 CYP2C9, метаболизирующих варфарин |
| Капецитабин | Снижение изоферментов CYP2C9 |
| Иматиниб | Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 |
| Ифосфамид | Подавление CYP3A4 |
| Тамоксифен | Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма |
| Метотрексат | Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени |
| Тегафур | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Трастузумаб | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Флутамид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Циклофосфамид | Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством |
| Цитотоксические препараты | |
| Этопозид | Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Иммуномодуляторы | |
| Альфа- и бета-интерферон | Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина |
| Препараты для лечения зависимости | |
| Дисульфирам | Снижение метаболизма варфарина |
| Диуретики | |
| Метолазон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Тиениловая кислота | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы |
|
| Зафирлукаст | Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста |
| Сахаропонижающие средства | |
| Троглитазон | Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина |
| Вакцины | |
| Противогриппозная вакцина | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противомалярийные средства | |
| Прогуанил | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений |
| Продукты питания | |
| Клюква | Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9 |
| Тонизирующие напитки, содержащие хинин | Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени прокоагулянтных факторов хинином |
| Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) |
Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений |
Таблица 5
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Дизопирамид | Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина |
| БАД | |
| Коэнзим Q10 | Коэнзим Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за сходства химической структуры коэнзима Q10 и витамина К |
| Прочие вещества | |
| Алкоголь (этанол) | Ингибирование или индукция метаболизма варфарина |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2–3 нед от начала терапии.
Передозировка
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут развиваться незначительные кровотечения (в т.ч. например микрогематурия, кровоточивость десен).
Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К, назначение активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 нед.
Таблица 6
Схемы лечения при передозировке
| Уровень MHO | Рекомендации |
| В случае незначительного кровотечения | |
| <5 | Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO |
| 5–9 | Пропустить 1–2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1–2,5 мг перорально |
| >9 | Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3–5 мг перорально |
| Показана отмена препарата | |
| 5–9 (планируется операция) | Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2–4 мг перорально (за 24 ч до планируемой операции) |
| >20 или сильное кровотечение | Витамин К в дозе 10 мг путем медленной в/в инфузии, переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 ч |
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что Т1/2 варфарина составляет 20–60 ч.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как к усилению, так и снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный Т1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины — одновременный прием варфарина с другими ЛС (см. «Взаимодействие»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень MHO у пациентов с риском гиперкоагуляции, например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. «Способ применения и дозы»).
Форма выпуска
Таблетки, 2,5 мг: во флаконах пластиковых, укупоренных навинчивающимися крышками, под которыми вмонтированы прокладки с кольцами для отрыва, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт. 1 фл. в картонной пачке.
Производитель
Никомед Дания АпС. Лангебьерг, 1, ДК-4000, Роскильде, Дания.
Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр.1.
Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.
www.takeda.com.ru; russia@takeda.com
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.
При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.
Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.
При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.
У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.
При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.
При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.
При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.
При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.
При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.
При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.
При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.
При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.
При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.
При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.
Кумарин: польза и вред для организма, действие
Это вещество имеет широкий спектр применения в медицине. Кумарин как лекарство чаще всего используется в лечении неврозов, колик, спастических запоров, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Является составной частью препаратов, обычно применяемых в терапии и профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с тромбоэмболией глубоких вен, легочной тромбоэмболией, а также у людей с фибрилляцией предсердий. Оказывает противовоспалительное действие, поэтому применяется при лечении отеков.
Кумарин характеризуется действием:
- противовирусным,
- спазмолитическое, расширяющим кровеносные сосуды, антибактериальным,
- антиоксидантным,
- успокаивающим,
- противогрибковым,
- антикоагулянтными.
Кроме того, кумарин приносит пользу, стимулируя репигментацию кожи при псориазе и витилиго. Научные исследования доказывают его антиканцерогенное действие, потому что он тормозит репликацию ДНК и замедляет деление клеток.
Может ли кумарин причинить вред? Да, если принимать его в слишком больших количествах, это может негативно повлиять на состояние здоровья. Попадая в организм в избытке и легко подвергаясь абсорбции из кишечника в лимфу и кровь, кумарин может привести к возникновению цирроза печени.
Противопоказанием кумарина является вынашивание ребенка у женщин, так как это вещество способно привести к прерыванию беременности.Эфирные масла с этим веществом могут навредить при чувствительной коже.
Токсикологические свойства и характеристики
Варфарин способен к резорбции через кожу.
Действующее вещество обладает выраженной избирательностью действия (белые крысы наиболее чувствительны, свиньи – наименее).
Вещество малотоксично для теплокровных животных: летальная доза чистого препарата при однократном введении свиньям составляет 1 мг/кг, собакам 6 мг/кг, кошкам 60 мг/кг. Для отравления кур необходимо более 500 мг/кг, поскольку они малочувствительны к варфарину. Летальная доза для человека составляет 60 мг/кг веса.
Симптомы отравления. Попадание средства или приманок на его основе в организм человека может привести к отравлению, признаками которого являются: общая слабость, головная боль, рвота, тошнота. Возможно появление кровоточивости десен, кровоизлияний. Пострадавшего должен быть немедленно отстранен от контакта с родентицидным препаратом.
Первая помощь. Меры по удалению яда из организма заключаются в обильном питье (несколько стаканов теплой воды) и вызыванием рвоты.
Если яд попал на кожу – тщательно промыть пораженное место теплой водой с мылом.
Что такое кумарин?
Сегодня все чаще люди обращают внимание на здоровый образ жизни и здоровое питание. На потребительском рынке есть много веществ, которые могут способствовать улучшению нашего здоровья
К ним принадлежит и кумарин – вещество, которое, попадая в организм в «правильном» количестве, оказывает положительное влияние на состояние нашего организма.
Это соединение природного происхождения, которое было обнаружено в более чем 80 видах представителей флоры. Кумарины есть в таких растениях, как корица, ромашка, инжир, конский каштан, пастернак и многих других.
Впервые это вещество было выделен в 1820 году химиком Альфредом Фогелем, который подверг исследованию семена дерева Coumarou. Кумарин — это органическое химическое соединение из группы бензопиренов. Он бесцветный, принимает форму кристаллического порошка или прямоугольных кристалликов. Трудно растворяется в воде, зато хорошо — в спирте, эфире и жирах. Запах у этого вещества сладкий, напоминает аромат скошенной травы и ванили, а вкус — горький и жгучий.
В соответствии с законодательством Европейского Союза, содержание кумарина в пищевых продуктах не должно превышать 2 мг/кг.
Статья составлена с использованием следующих материалов:
Альтшулер С.В., Тимофиевская Л.А., Мелкова В.К. Методические указания по применению родентицидного средства «Зоокумарин-окрашенный» для уничтожения крыс и мышей в жилых и не жилых помещениях.
2.
ГОСТ 12.1.007-76 ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности
3.
Инструкция по борьбе с вредителями хлебных запасов. Часть 1. – М., 1992. – 120 с.
4.
Инструкция по применению зоокумарина для истребления крыс и домовых мышей» (утв. минздравом СССР от 01.09.1966 № 647-66).
5.
Кадиров А.Ф., Зацепин В.Г. Некоторые вопросы о резистентности крыс к антикоагулянтам первого поколения. Журнал «РЭТ-инфо» №2, 2007.
6.
Лярский П. П. Сборник официальных материалов по контролю за ядохимикатами, применяемыми в сельском хозяйстве. Медицина, 1966 г.
7.Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. — М.: Химия, 1987. 712 с.
8.
Рыльников В А., Заева Г.Н. Методические указания по применению средства для уничтожения крыс «ГЕЛЬКУМ» ЗАО «Научно-коммерческая фирма «РЭТ», Россия.
9.
Link KP (1 January 1959). «The discovery of dicumarol and its sequels»
10.
Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (1978). «Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition».
Источники из сети интернет:
11.
http://www.libma.ru
12.http://www.sitem.herts.ac.uk
Свернуть
Список всех источников
Противопоказания
Препарат не назначают пациентам, которые страдают непереносимостью компонентов состава или имеют склонность к подобным нарушениям.
К другим противопоказаниям можно отнести следующие нарушения:
- Склонность к кровотечениям на фоне применения антикоагулянтов или при наличии в анамнезе наследственных патологий крови, например, гемолитической анемии.
- Внутренние и наружные кровотечения, которые трудно остановить, даже при использовании специальных медикаментов.
- Тромбоцитопения на любой стадии.
- Острые и тяжелые хронические патологии печени и почек. При недостаточности органов использование лекарства может провоцировать осложнения.
- Аневризма коронарных сосудов, сопровождающаяся нарушением кровообращения.
- Диагностирование варикозного расширения вен пищеварительного тракта.
- Язвенные поражения кишечника, желудка или двенадцатиперстной кишки.
- Острый гастрит с повышенной кислотностью желудочного сока.
- Применение других антикоагулянтов длительными курсами.
- Эндокардит бактериального происхождения.
- Геморрагический инсульт или внутричерепное кровоизлияние на фоне травм головы.
- Тяжелое течение артериальной гипертензии.
- Период беременности. При лактации лекарство не противопоказано, но требуется обязательный контроль показателей крови.
- Детский и подростковый возраст. Нет достаточно данных о влиянии средства на организм детей.
Средство с осторожностью назначают пациентам преклонного возраста, так как они в большинстве случаев страдают хроническими неврологическими, гастроэнтерологическими или урологическими патологиями
Варфарин или Аспирин Кардио – что лучше
Производитель: Байер, Германия
Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой
Действующее вещество: Ацетилсалициловая кислота
Синонимы: Тромбо АСС, Тромбопол, КардиАСК, АСК Кардио
Аналог Варфарина Аспирин Кардио – это оригинальный немецкий препарат, оказывающий антиагрегационное действие путем блокирования фермента циклооксигеназы-1, и таким образом предотвращения агрегации тромбоцитов.
Применяется аналог Аспирин Кардио в основном в профилактических целях для предотвращения нарушений мозгового кровообращения, инсульта, острого инфаркта миокарда, осложнений после операций на сосудах.
Одним из показаний к применению аналога Аспирина Кардио являются стабильная и нестабильная стенокардия.
Действующее вещество Ацетилсалициловая кислота в дозах от 500 мг оказывает обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Фармакологическое действие
Неодикумарин относится к антикоагулянтам (средствам, тормозящим свертывание крови) непрямого действия, которые эффективны лишь при введении в организм и не влияют на свертываемость при смешивании с кровью вне организма. По современным представлениям, они являются антагонистами (веществами с противоположным действием) витамина К, необходимого для образования в печени протромбина. Действие непрямых антикоагулянтов связано с нарушением биосинтеза протромбина, проконвертина (фактора VII) и других факторов свертывания крови (IX, X). В отличие от антикоагулянтов прямого действия оказывают эффект не сразу, а медленно и продолжительно, обладают кумулятивными свойствами (способностью накапливаться в организме). Неодикумарин относительно быстро всасывается при приеме внутрь. Терапевтический эффект начинает проявляться через 2-3 ч, достигает максимума через 12-30 ч. В плазме крови неодикумарин связывается с белками (главным образом с альбуминами). Выделяется в основном с мочой. Протромбиновое время (показатель интенсивности процесса свертывания крови) после приема неодикумарина возвращается к исходному уровню в среднем через 48 ч после прекращения приема препарата. Под влиянием неодикумарина наряду со снижением протромбина происходят уменьшение содержания проконвертина, некоторое замедление рекальцификации плазмы (снижение показателя интенсивности процесса свертывания крови) и снижение толерантности (устойчивости) к гепарину. Неодикумарин вызывает также снижение содержания липидов (жиров) в крови, повышает проницаемость сосудов.
Инструкция по применению Варфарин, дозировки
Таблетки принимаются внутрь в одно и то же время 1 раз в сутки.
Стандартная начальная дозировка Варфарин согласно инструкции по применению – от 2,5 до 5 мг в сутки.
Если препарат назначается впервые, начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки на протяжении 4 дней. Затем в зависимости от состояния пациента и лабораторных показателей определяется поддерживающая доза, обычно составляющая от 2,5 мг до 7,5 мг.
Дальнейшее дозирование устанавливается индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или МНО.
Протромбиновое время следует увеличить в 2 – 4 раза от исходного, а МНО находиться на уровне 2,2 – 4,4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей пациента.
Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) терапию следует начать за 2 – 3 дня до операции.
При остром тромбозе лечение проводится в комбинации с гепарином до тех пор, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3 – 5 суток терапии).
В пожилом возрасте и ослабленным больным инструкция рекомендует назначать Варфарин в более низких дозах.
Для детей начальная дозировка составляет 0,2 мг/кг раз в сутки и 0,1 мг/кг при нарушениях функции печени. Препарат назначается детям только по жизненным показаниям и принимается под строгим врачебным контролем.
Курс лечения зависит от состояния пациента. При необходимости препарат можно отменять сразу.
Побочные эффекты
Инструкция предупреждает о возможности развития следующих побочных эффектов при назначении Варфарин:
Противопоказания
Противопоказано назначать Варфарин в следующих случаях:
- установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- острое кровотечение;
- беременность (I триместр и последние 4 недели беременности);
- тяжелые заболевания печени или почек;
- острый ДВС-синдром;
- дефицит белков С и S;
- тромбоцитопения;
- пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
- варикозное расширение вен пищевода;
- аневризма артерий;
- люмбальная пункция;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- тяжелые раны (включая операционные);
- бактериальный эндокардит;
- злокачественная гипертензия;
- геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
Передозировка
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).
В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня.
В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к Варфарину развивается в течение 2 недель.
История
Первый антикоагулянтный лекарственный препарат – дикумарол – запатентован в 1941 году. Он применялся как фармакологическое средство. Для использования кумарин-подобных антикоагулянтов в качестве яда для грызунов Карл Линк работал над созданием более мощных кумарин-подобных веществ. В 1948 году был синтезирован варфарин и зарегистрирован в США как яд для грызунов.
Название «варфарин» (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation – рус. Исследователский центр выпускников Висконсина ) + окончание -arin указывает на связь с кумарином.
Применение кумарина в современных условиях
- Кумарин нашел применение, в первую очередь, в мыловарении, производстве табачных изделий, парфюмерии и алкоголя. Используется для «облагораживания» спиртных напитков, например, ликеров, глинтвейна и др.
- Применяется также для маскировки запаха некоторых промышленных товаров, а также в качестве добавки к пище. Является составной частью многих соусов, супов, мясных продуктов и пищевых добавок.
- В косметологии из-за укрепляющего воздействия на лимфатические сосуды используется для ухода за кожей с сосудистыми поражениями. Оказывает также противовоспалительное и смягчающее действие, поэтому все чаще становится компонентом масок для жирной кожи. Кумарин оказался также полезным в случае атопического дерматита.
- Используется как флуоресцентный маркер для определения активности живых клеток и ферментов.
- Это соединение также является компонентом солнцезащитных средств, потому что поглощает ультрафиолетовое излучение.
Подведем итог: кумарин благодаря богатому спектру действия используется для лечения различных проблем со здоровьем. Прекрасно зарекомендовал себя в косметологии как компонент масок и кремов, а также как добавка к пище. Польза кумарина велика, но нельзя забывать и о вреде – то есть о недопустимости превышения рекомендуемой суточной дозы.
Фото: https://pixabay.com/ru/
Основные физико-химические свойства
таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, с фаской и риской.
Состав лекарственного средства
действующее вещество: аллопуринол;
1 таблетка содержит аллопуринола — 100 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магния стеарат.
Противоподагрические средства. Средства, тормозящие образование мочевой кислоты.
Код АТС M04AA01.
Аллопуринол показан для снижения концентрации уратов/мочевой кислоты при состояниях, сопровождающихся накоплением уратов/отложений мочевой кислоты (например, подагрический артрит, кожные тофусы, нефролитиаз), или при предсказуемом клиническом риске (например, лечение злокачественной опухоли потенциально может привести к острой мочекислой нефропатии).
Основными клиническими состояниями при которых могут возникать накопления уратов/отложения мочевой кислоты, являются:
идиопатическая подагра;
уратная мочекаменная болезнь;
острая мочекислая нефропатия;
неопластические и миелопролиферативные заболевания с высокой скоростью обновления клеточной популяции, при которых гиперурикемия возникает спонтанно или после проведения цитотоксической терапии;
определенные ферментативные нарушения, приводящие к гиперпродукции уратов, например, недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (включая синдром Леша-Нихена), недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (включая гликогенозы), повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, повышенная активность фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы, недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы.
Аллопуринол показан для лечения мочекаменной болезни, связанной с образованием 2,8-дигидроксиадениновых (2,8-ДГА) конкрементов в результате снижения активности аденинфосфорибозилтрансферазы.
Аллопуринол показан для лечения рецидивирующей мочекаменной болезни, связанной с образованием смешанных кальциево-оксалатных конкрементов на фоне гиперурикозурии, когда повышенное потребление жидкости, диета и другие методы оказались неэффективными.
Гиперчувствительность к аллопуринолу или к другим компонентам препарата.
Гиперсенситивный синдром, SJS и TEN
При первых проявлениях кожной сыпи или любых других признаках гиперчувствительности прием аллопуринола следует немедленно прекратить, чтобы предотвратить развитие более серьезных реакций гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN))‚ гиперсенситивный синдром (синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами, DRESS).
HLA—B*58:01 аллель
Аллель HLA-B*58:01 была идентифицирована как генетический фактор риска развития аллопуринол-ассоциированных SJS/TEN‚ (и возможно других серьезных реакций гиперчувствительности) в ретроспективном фармакогенетическом исследовании типа случай-контроль в популяции китайцев Хань, тайванцев, корейцев, японцев и европейцев.
Частота присутствия аллели HLA-B*58:01 может достигать 20-30% в популяции китайцев Хань, и лиц африканского и индийского происхождения, в то время как лишь 1-2% японцев, северных европейцев и американцев европейского происхождения являются носителями аллели HLA-B*58:01.
Скрининг на HLA-B*58:01 следует рассматривать до начала лечения аллопуринолом в подгруппах пациентов, где распространенность этой аллели, как известно, высока.
Если пациенты являются носителями аллели HLA-B*58:01, то аллопуринол не следует назначать, за исключением случаев, когда нет других приемлемых терапевтических возможностей, а польза применения превосходит потенциальные риски. Пациенты, не являющиеся носителями аллели HLA-B*58:01, все же имеют низкий риск развития SJS/TEN. Клинический диагноз SJS/TEN и других реакций гиперчувствительности является основой для принятия терапевтического решения. Если такие реакции возникают в какой-либо момент во время лечения, аллопуринол следует немедленно и навсегда отменить. Кортикостероиды могут быть эффективны для лечения кожных реакций гиперчувствительности.
Хроническая почечная недостаточность
Пациенты с хроническим нарушением функции почек и сопутствующим применением диуретиков, в частности тиазидов, могут подвергаться повышенному риску развития реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN‚ ассоциированных с аллопуринолом. Особое внимание требуется в отношении выявления признаков гиперсенситивного синдрома или SJS/TEN и пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и прекращения лечения при первых появлениях симптомов.
Печеночная или почечная недостаточность
У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью следует применять уменьшенные дозы. Пациенты с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, получающие, например, диуретики или ингибиторы АПФ, могут иметь сопутствующее нарушение функции почек, и следует с осторожностью применять аллопуринол в этой группе.
Бессимптомная гиперурикемия сама по себе, как правило, не считается показанием для использования аллопуринола, поскольку обычно достаточно соблюдения соответствующей диеты и адекватного питьевого режима, Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык, мясные навары и алкоголь, особенно пиво).
Острый приступ подагры
Лечение аллопуринолом не следует начинать до полного купирования острого приступа подагры, поскольку могут быть спровоцированы дальнейшие приступы.
В начале лечения аллопуринолом, как и другими урикозурическими препаратами, возможны острые приступы подагры из-за мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому желательно с целью профилактики в течение первого месяца одновременно применять соответствующие противовоспалительные средства (кроме аспирина или салицилатов) или колхицин. Подробные сведения о рекомендованных дозах, предостережениях и мерах предосторожности можно найти в соответствующей литературе.
Если острый приступ подагры возникает у пациентов, уже принимающих аллопуринол, лечение следует продолжать в той же дозе, а острый приступ лечить соответствующими противовоспалительными средствами.
Отложения ксантина
В случаях, когда интенсивность образования уратов значительно возрастает (например, злокачественные заболевания и их терапия, синдром Леша-Нихена), абсолютная концентрация ксантина в моче может, в редких случаях, достигать уровней, способствующих отложению ксантина в мочевых путях. Этот риск может быть сведен к минимуму путем адекватной гидратации для достижения оптимального разбавления мочи, ощелачиванием мочи.
Закупорка мочевыводящих путей почечными камнями мочевой кислоты
При адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных уратных камней в лоханках почек, попадание их в мочевыводящие пути (почечная колика) с возможной их закупоркой.
Непереносимость лактозы
Таблетки Аллопуринола содержат лактозу пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Данных по безопасности применения аллопуринола в период беременности недостаточно, хотя он широко применялся в течение многих лет без явных неблагоприятных последствий.
Применение аллопуринола во время беременности возможно только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда само заболевание несет в себе большие риски для матери или будущего ребенка
Аллопуринол и оксипуринол экскретируются в грудное молоко. В грудном молоке женщин, принимающих аллопуринол в дозе 300 мг/сутки, концентрация аллопуринола достигала 1,4 мг/л, оксипуринола – 53,7 мг/л. Тем не менее, нет никаких данных относительно влияния аллопуринола и его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат не рекомендуется в период грудного вскармливания.
Дети
Таблетки Аллопуринола не применяют детям до 3 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
На фоне применения аллопуринола зарегистрированы такие побочные реакции, как сонливость, головокружение (вертиго), атаксия, которые могут повлиять на способность управления транспортными средствами ИЛИ работу с другими механизмами. Пациенты, принимающие аллопуринол, не должны управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока не будут уверены в том, что аллопуринол не оказывает неблагоприятного влияния на эти способности.
Азатиоприн, 6-меркаптопурин
Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который инактивируется под действием ксантиноксидазы. Поскольку аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, метаболизм этих производных пурина замедляется, эффекты пролонгируются, токсичность повышается, поэтому их обычную дозу следует снизить до 1/4 обычной дозы при совместном применении с аллопуринолом.
Видарабин (аденина арабинозид)
При одновременном применении этих препаратов удлиняется период полувыведения видарабина с риском повышения его токсичности. Эту комбинацию следует применять с осторожностью.
Салицилаты (большие дозы), урикозурические препараты (например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон)
Оксипуринол, основной метаболит аллопуринола, является сам по себе терапевтически активным и выводится почками аналогично уратам. Таким образом, препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или большие дозы салицилатов, могут ускорить экскрецию оксипуринола. Это может уменьшить терапевтическую активность аллопуринола, но значимость этого необходимо оценивать в каждом конкретном случае.
Хлорпропамид
При нарушении функции почек применение аллопуринола совместно с хлорпропамидом повышает риск длительной гипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцах.
Антикоагулянты кумаринового типа
Были редкие сообщения об усилении эффекта варфарина и других кумаринов при совместном применении с аллопуринолом, поэтому требуется более частый контроль показателей коагуляции у пациентов, получающих эти препараты.
Фенитоин
Аллопуринол может ингибировать процесс окисления фенитоина в печени; клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Теофиллин, кофеин
Аллопуринол в высоких дозах подавляет метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина, кофеина. Следует в начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы контролировать уровень теофиллина в плазме крови.
Ампициллин, амоксициллин
Повышается частота возникновения кожных высыпаний у пациентов, одновременно получающих эти антибиотики и аллопуринол, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную комбинацию. Причина этого не установлена. Однако пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.
Цитостатики (например, циклофосфамид доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин)
Повышается супрессия костного мозга циклофосфамидом и другими цитотоксическими препаратами у пациентов с неопластическими заболеваниями (кроме лейкемии), принимающих аллопуринол. Тем не менее, в хорошо контролируемом исследовании у пациентов, получавших циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин и/или мехлоретамин, аллопуринол не усиливал токсические реакции этих цитотоксических препаратов.
Циклоспорин
Возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови при сопутствующей терапии аллопуринолом. Следует учитывать возможность повышенной токсичности циклоспорина, если совместном приеме этих препаратов.
Капецитабин
Производитель капецитабина рекомендует избегать совместного применения его с аллопуринолом.
Диданозин
У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение значений Cmax и AUC приблизительно в 2 раза без изменения терминального периода полувыведения. Как правило, сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. Если сопутствующее применение является неизбежным, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Диуретики
Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводящем к повышению содержания уратов в сыворотке крови и концентрации оксипуринола в плазме крови.
Сообщалось о повышении риска развития реакций гиперчувствительности при одновременном применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Ингибиторы АПФ
Сообщалось о повышении риска развития реакций гиперчувствительности при совместном применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушениях функции почек.
Способ применения и дозировка
Принимать после еды, не разжевывая, запивая большим» количеством воды.
Взрослые
Для уменьшения риска побочных реакций лечение начинают с низкой дозы, например, 100 мг/сутки, которую повышают только в случае недостаточного ответного снижения концентрации уратов в сыворотке крови.
Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).
При подборе дозы препарата рекомендуется использовать следующие режимы дозирования:
100—200 мг в сутки при легком течении заболевания;
300- 600 мг в сутки при среднетяжелом течении заболевания;
700- 900 мг в сутки при тяжелом течении заболевания.
Если при расчете дозы необходимо исходить из массы тела пациента, то доза должна составлять от 2 до 10 мг/кг/сутки.
Педиатрическая популяция
Дети до 15 лет: 10-20 мг/кг массы тела в сутки до максимальной суточной дозы 400 мг.
Аллопуринол применяется у детей в редких случаях, за исключением онкологических заболеваний (особенно лейкемии) и некоторых ферментативных нарушений (например, синдром Леша-Нихена).
Пациенты пожилого возраста
При отсутствии конкретных данных следует применять минимальные эффективные дозы, обеспечивающие достаточное снижение концентрации уратов в сыворотке крови. Особое внимание необходимо уделить рекомендациям по подбору дозы препарата для пациентов с нарушенной функцией почек и некоторых других состояний (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек» и раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и/или его метаболитов с последующим удлинением периода их полувыведения из плазмы крови. При тяжелой почечной недостаточности целесообразно применять Аллопуринол в дозе менее 100 мг в сутки или применять разовые дозы по 100 мг с интервалом более одного дня.
Если есть возможность контролировать концентрацию оксипуринола в плазме крови, то доза Аллопуринола должна быть скорректирована таким образом, чтобы поддерживать уровень оксипуринола в плазме крови ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л).
Аллопуринол и его метаболиты удаляются из организма путем гемодиализа. Если гемодиализ требуется 2- 3 раза в неделю, то следует рассмотреть альтернативный режим лечения — прием 300-400 мг Аллопуринола сразу после завершения каждого сеанса гемодиализа (между сеансами темодиалича препарат не принимается).
Пациенты с нарушением функпии печени
У пациентов с нарушением функции печени следует применять сниженные дозы. На ранних этапах терапии рекомендуется осуществлять периодический контроль лабораторных показателей функции печени.
Лечение состояний с высоким обменом уратов, например, неоплазий, синдрома Леша-Нихена
Желательно перед началом цитотоксичеекой терапии провести коррекцию существующей гиперурикемии и/или гиперурикозурии с помощью Аллопуринола. Важно обеспечить адекватную гидратацию для поддержания оптимального диуреза‚ а также обеспечить ощелачивание мочи для увеличения растворимости в моче уратов/мочевой кислоты. Дозировка Аллопуринола должна быть на нижней границе рекомендованного диапазона доз.
Если функция почек скомпрометирована развитием мочекИслой нефропатии ИЛИ другой почечной патологией, то лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, представленными в подразделе «Пациенты с нарушением функции почек».
Эти меры могут уменьшить риск отложения ксантина и/или мочевой кислоты, осложняющее течение болезни.
Рекомендации по мониторингу
Для установления оптимальной дозы препарата необходимо проводить периодический мониторинг концентрации уратов в сыворотке крови, а также уровень уратов/мочевой кислоты в моче.
Способ применения
Таблетки для приема внутрь. Аллопуринол можно принимать 1 раз в сутки после еды. Препарат хорошо переносится, особенно после еды. Если суточная доза превышает 300 мг и возникают желудочно-кишечные нарушения, целесообразно разделение дозы на несколько приемов.
Сообщалось о приеме 22‚5 г аллопуринола без развития побочных реакций. Возникновение тошноты, рвоты, диареи, головокружения наблюдалось у пациента, принявшего аллопуринола. Для восстановления состояния проводятся общие поддерживающие меры. Массивная абсорбция аллопуринола может привести к значительному торможению активности ксантиноксидазы, что не должно вызывать никаких нежелательных эффектов, за исключением влияния на сопутствующую терапию, особенно с 6-меркаптопурином и/или азатиоприном. Адекватная гидратация для поддержания оптимального диуреза способствует экскреции аллопуринола и его метаболитов. При необходимости возможен гемодиализ.
Наиболее распространенными побочными реакциями аллопуринола являются кожные высыпания. Нежелательные эффекты могут отличаться по частоте в зависимости от полученной дозы, от заболевания, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами. Частота побочных реакций возрастает при расстройствах со стороны почек и/или печени.
В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры из-за мобилизации мочевой кислоты из подагрических узелков и других депо.
Побочные реакции, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Инфекции и инвазии
Очень редко — фурункулез.
Система крови и лимфатическая система
Очень редко — тромбоцитопения1‚ агранулоцитоз1‚ апластическая анемия.
Сообщалось о лейкопении, лейкоцитозе, зозинофилии, гемолитической анемии, нарушении свертываемости крови, о6 острой чистой эритроцитарной аплазии, связанной с терапией аллопуринолом.
Иммунная система
Нечасто — реакции гиперчувствительности2;
очень редко — ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома3.
Метаболические нарушения
Очень редко — сахарный диабет, гиперлипидемия. В начале лечения возможны реактивные приступы подагры.
Психические нарушения
Очень редко — депрессия.
Нервная система
Очень редко — кома, параличи, атаксия, судороги, периферические нейропатии, парестезии, сонливость, головная боль, дисгевзия.
Органы зрения
Очень редко — катаракта (особенно у пациентов пожилого возраста, при длительном применении высоких доз), макулопатия, нарушение зрения.
Органы слуха и вестибулярный аппарат
Очень редко — вертиго (головокружение).
Сердечно-сосудистая система
Очень редко – стенокардия, брадикардия, артериальная гипертензия.
Пищеварительный тракт
Нечасто – тошнота4, рвота4;
очень редко — гематемезис, стеаторея, стоматит, изменение ритма дефекации, диарея, абдоминальная боль.
Гепатобилиарная система
Нечасто — анормальные функциональные печеночные тесты5;
редко — гепатиты (включая гепатонекроз и гранулематозный гепатит)5.
Кожа и подкожная клетчатка
Часто – зуд; высыпания;
редко — эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона6‚ токсический эпидермальный некролиз;
очень редко — агиоэдема7, медикаментозная эритема, алопеция, изменение цвета волос.
Мочевыделительная система
Очень редко — интерстициальный нефрит, гематурия, азотемия, нефролитиаз.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень редко — гинекомастия, эректильная дисфункция, мужское бесплодие, ночная поллюция.
Общие нарушения
Очень редко — астения, лихорадка8, чувство недомогания, отеки, миопатия/миалгия, ксантиновые отложения в тканях, в том числе в мышцах.
1Очень редко поступали сообщения о тромбоцитопении, агранулоцитозе и апластической анемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость особого внимания к этой группе пациентов.
2Серьезные реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции, ассоциированные с эксфолиацией, лихорадкой, лимфаденопатией, псевдопимфомой, артралгией, лейкопенией, и/или эозинофилией ((DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) возникают редко (см. «Кожа и подкожная клетчатка»).
Ассоциированные с реакциями гиперчувствительности васкулиты и реакции тканей могут иметь различные проявления, включая гепато-спленомегалию, гепатиты, синдром исчезновения желчных путей (разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), почечная недостаточность и, очень редко, судороги. Могут быть нарушения со стороны других органов (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Очень редко сообщалось об остром анафилактическом шоке. Эти реакции могут возникнуть в любой момент лечения, при их возникновении аллопуринол следует НЕМЕДЛЕННО и НАВСЕГДА отменить.
Возобновление применения препарата не следует проводить у больных с синдромом гиперчувствительности, SJS/TEN. Кортикостероиды могут быть эффективны для купирования кожных реакций гиперчувствительности. Генерализованные реакции гиперчувствительности, особенно со смертельным исходом, развивались обычно у пациентов с нарушенной функцией почек и/или печени.
3Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома в очень редких случаях диагностируется после биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии.
4В ранних клинических исследованиях сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Дальнейшие наблюдения показали, что эти реакции не являются серьезной проблемой, их можно избежать, принимая Аллопуринол после еды.
5Дисфункция печени (обычно обратимая при отмене препарата) может возникать без явных признаков генерализованных реакций гиперчувствительности.
6Кожные реакции являются наиболее распространенными реакциями и могут возникнуть в любой период лечения. Эти реакции могут сопровождаться зудом, высыпания могут быть макулопапулезными, иногда отрубевидными, может развиться пурпура, очень редко могут развиться эксфолиативные дерматозы, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN). Самый высокий риск развития SJS, TEN или других серьезных реакций гиперчувствительности возникает в первые недели лечения. Наилучшие результаты в лечении таких реакций наблюдаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозреваемого препарата. При развитии подобных реакций прием Аллопуринола следует немедленно прекратить. Если реакция со стороны кожи носит легкий характер, то после исчезновения симптомов можно повторно назначить препарат в низкой дозе (например, 50 мг/сутки), при необходимости постепенно ее повышая. При повторном появлении кожной сыпи прием препарата следует прекратить навсегда, поскольку могут появиться тяжелые генерализованные реакции гиперчувствительности. Если нельзя исключить SJS/TEN или другие серьезные реакции гиперчувствительности возобновлять лечение аллопуринолом нельзя вследствие риска развития тяжелых или фатальных реакций. Клинический диагноз SJS/TEN является основой для принятия решения. Если в какой-либо момент во время лечения возникают такие реакции, аллопуринол следует отменить немедленно и навсегда.
7Сообщалось о случаях развития ангиоэдемы с и без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.
8Сообщалось о случаях развития лихорадки с и без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.
5 лет
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с односторонним покрытием термолаком и печатью с другой стороны.
По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем помещают в пачку из картона.
По рецепту.
Информация о производителе
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».
Украина, . Киев, ул. Мира, 17.