Ламивудин (Lamivudine)
💊 Состав препарата Ламивудин
✅ Применение препарата Ламивудин
Описание активных компонентов препарата
Ламивудин
(Lamivudine)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.11.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-007221 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ламивудин
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 — 165.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 13.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.5 мг, магния стеарат — 6.75 мг.
Состав пленочной оболочки: готовое покрытие белого цвета Аквариус Прайм ВАР 218010 белый — 10.5 мг (гипромеллоза — 65%, титана диоксид — 25%, макрогол — 10%).
10 шт. — упаковки ячейковые контурные — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
10 шт. — банки — пачки картонные.
30 шт. — банки — пачки картонные.
60 шт. — банки — пачки картонные.
100 шт. — банки — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Проникая в клетки, метаболизируется до 5-трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, что приводит к угнетению репликации вирусов. Активен в отношении штаммов, устойчивых к зидовудину, а при применении в комбинации с ним замедляет развитие устойчивости вирусов к зидовудину (у пациентов, ранее не леченных). Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки-предшественники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии). Незначительно влияет на метаболизм клеточных дезоксинуклеотидов и содержание ДНК в митохондриях неповрежденных клеток.
Ламивудин высокоактивен в отношении вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.
Фармакокинетика
Быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 80-88%. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после приема. Ламивудин проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы — 36%. Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием 5-трифосфата. T1/2 — 5-7 ч. 68-71% выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Ламивудин
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами).
Хронический вирусный гепатит В на фоне репликации HBV у пациентов в возрасте 16 лет и старше.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Дозу и схему лечения устанавливают в зависимости от показаний.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз. Возможно развитие аутоиммунного гепатита.
Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей.
Прочие: общее недомогание.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ламивудину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Несмотря на отсутствие прямых указаний на тератогенное действие и изменения репродуктивной функции, ламивудин следует применять при беременности только после тщательной оценки ожидаемой пользы и потенциального риска развития побочных эффектов.
При необходимости применения ламивудина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Однако следует применять с осторожностью у больных с тяжелым циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита В, учитывая риск обострения заболевания после отмены ламивудина.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при нарушениях функции почек. При КК менее 50 мл/мин необходима коррекция дозы.
Применение у детей
Опыт применения ламивудина у детей младше 3 месяцев отсутствует. У детей с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования в тех же пропорциях, как и у взрослых.
Особые указания
С осторожностью применяют при нарушениях функции почек. При КК менее 50 мл/мин необходима коррекция дозы.
Учитывая, что ламивудин выводится почти исключительно почками, коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени не требуется. Однако следует применять с осторожностью у больных с тяжелым циррозом печени, обусловленным вирусом гепатита В, учитывая риск обострения заболевания после отмены ламивудина.
Ламивудин не применяют в комбинации с зидовудином при нейтропении (число нейтрофилов менее 750/мкл) или анемии (гемоглобин менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л).
При появлении болей в животе, тошноты, рвоты или повышении уровня ферментов поджелудочной железы в плазме крови ламивудин следует отменить и не возобновлять его применение до исключения диагноза панкреатита.
Применение ламивудина не предупреждает возможность заражения при половом контакте или через кровь.
В период лечения следует иметь в виду возможность развития вторичной инфекции.
Использование в педиатрии
Опыт применения ламивудина у детей в возрасте до 3 месяцев отсутствует. У детей с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования в тех же пропорциях, как и у взрослых.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, а его Cmax в плазме крови — на 28%. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Отмечен синергизм с зидовудином и другими противовирусными средствами, применяемыми при лечении инфекций, вызванных ВИЧ, в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.
При одновременном применении с диданозином, сульфаниламидами, залцитабином увеличивается риск развития панкреатита.
При одновременном применении с дапсоном, диданозином, изониазидом, ставудином, залцитабином увеличивается риск развития периферической невропатии.
Триметоприм повышает концентрацию ламивудина в плазме крови.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Амивирен®
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)
Амивирен
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)
Виролам
(RANBAXY LABORATORIES, Индия)
Гептавир-150
(ДИАЛОГФАРМА, Россия)
Зеффикс®
(ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, Россия)
Ламивудин
(АМЕДАРТ, Россия)
Ламивудин
(АТОЛЛ, Россия)
Ламивудин
(ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ, Россия)
Ламивудин
(АЗТ ФАРМА К.Б., Россия)
Ламивудин
(КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА, Россия)
Все аналоги
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004775
Торговое наименование препарата
Ламивудин
Международное непатентованное наименование
Ламивудин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка 300 мг:
Действующее вещество: ламивудин — 300,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 334,80 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 14,00 мг; гипромеллоза — 6,60 мг; магния стеарат-4,60 мг;
Состав оболочки: гипромеллоза — 9,12 мг, макрогол-4000 — 2,40 мг; титана диоксид — 4,48 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской.
На поперечном разрезе таблетки видны два слоя: ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AF05
Фармакодинамика:
Механизм действия
Ламивудин является мощным селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Ламивудин также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5′-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16-19 ч. Ламивудина-5′-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ.
Основной механизм действия ламивудина — блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).
Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.
В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro.
В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Мутация M184V приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ).
Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность, в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину.
Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих только M184V мутацию, резистентных к ламивудину.
У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.
Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению концентрации ВИЧ-1 в крови и увеличению содержания CD4+ клеток. По данным клинических исследований установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода.
У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину in vitro.
Результаты клинических исследований показали, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.
Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими НИОТ или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Данные клинических исследований, полученные с участием детей, принимавших ламивудин с другими антиретровирусными препаратами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин), показали, что профиль резистентности, наблюдающийся у детей, аналогичен таковому у взрослых с точки зрения выявляемых генотипных замен и их относительной частоты встречаемости.
Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне M184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Проводятся исследования по установлению взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к ламивудину in vitro и клиническим эффектом терапии.
Фармакокинетика:
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрь среднее время (Тmax) достижения максимальной концентрации (Сmax) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 ч.
При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом в 12 ч) максимальная концентрация составляет 1-1,9 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmax) и снижение Сmax до 47%, однако не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время»). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.
Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата, поэтому не следует ожидать изменения клинического эффекта. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества и данных in vitro растворения таблеток ламивудина в воде, при условии, что пациент сразу примет 100% измельченной таблетки.
Прием 150 мг ламивудина 2 раза в сутки биоэквивалентен приему 300 мг 1 раз в сутки по значениям AUC∞, Сmax, Тmax.
Наблюдались различия во всасывании между взрослыми пациентами и детьми.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови.
На основании немногочисленных данных установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляет приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм и выведение
В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также незначительно посредством метаболизма в печени (менее 10%).
Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 ч) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5-7 ч).
Согласно данным, полученным от 60 здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза/сут по показателям кривой «концентрация-время»24 и максимальной концентрации для ламивудина трифосфата.
Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и почти полного выведения почками ламивудина в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Дети
Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет.
Фармакокинетические исследования ламивудина в форме раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен показателю AUC0-24 приему препарата 2 раза в сутки в той же общей суточной дозе.
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Беременность
Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики у небеременных. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивудина через плаценту.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.
Дети с массой тела до 25 кг (для данной лекарственной формы).
Период грудного вскармливания.
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (для данной лекарственной формы).
Беременность и лактация:
Беременность
Влияние ламивудина оценивали на основании данных из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 11000 женщин, принимавших данный препарат во время беременности и в послеродовом периоде. Имеющиеся данные из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска появления значимых врожденных пороков при применении ламивудина по сравнению с их фоновой частотой встречаемости. Однако адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, и безопасность применения ламивудина во время беременности не установлена.
Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности.
У новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений.
Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют рекомендации по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы:
Назначение ламивудина допускается только врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Ламивудин принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.
Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью без деления.
Однако в качестве альтернативы допускается измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 25 кг
Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут — по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг в сутки в 1 прием.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время данных о фармакокинетике ламивудина у этой категории пациентов недостаточно, однако следует проявлять особое внимание к этой категории пациентов из-за возрастного снижения выделительной функции почек и изменений показателей крови.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови повышена вследствие снижения клиренса ламивудина. Поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата необходимо снизить, как показано в таблице.
У детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема снижения дозы препарата в зависимости от значения клиренса креатинина, как у взрослых.
Подбор дозы ламивудина в зависимости от КК при почечной недостаточности у взрослых и подростков с массой тела не менее 25 кг.
|
КК (мл/мин) |
Первая доза |
Поддерживающая доза |
|
от 30 до 50 |
150 мг |
150 мг 1 раз/сут |
|
менее 30 |
Противопоказано (для данной лекарственной формы) |
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени снижения дозы ламивудина не требуется, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функции почек.
Побочные эффекты:
Описанные ниже нежелательные реакции отмечалась при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином.
Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией ламивудином, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (> 1 /100, <1/10), нечасто (> 1 /1000, <1/100), редко (> 1 /10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия, очень редко — лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; очень редко — периферическая нейропатия, в том числе парестезии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея; редко — панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — транзиторное повышение активности «печеночных ферментов» АЛТ и ACT; редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция; редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — чувство усталости, недомогание, лихорадка.
Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна.
Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительных реакций на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Дети
У ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста (до 17 лет), принимавших абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению со взрослыми.
Передозировка:
Симптомы: имеются немногочисленные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех больных нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.
Взаимодействие:
Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов.
Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими препаратами маловероятно в связи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизмененном виде.
Одновременное применение комбинации триметоприм+сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияния. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii и токсоплазмоза.
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).
Другие действующие вещества (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение максимальной концентрации (Сmах) зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Препарат Ламивудин не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, препарат Ламивудин не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные так же подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.
Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятно.
Особые указания:
Применение препарата Ламивудин в качестве монотерапии не рекомендуется.
Передача ВИЧ-инфекции
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена, вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.
Панкреатит
У некоторых пациентов, принимающих ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания — ВИЧ-инфекции.
Лечение препаратом Ламивудин необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.
Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечаются, главным образом, у женщин.
Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза включают в себя общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя).
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина.
Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин.
Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными.
Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушение поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно.
Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.
Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики.
Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии.
Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Заболевания печени
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени.
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В (HBV) при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с некомпенсированным заболеванием печени.
В случае отмены ламивудина у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В, следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболеваний печени у таких пациентов.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
Тройная нуклеозидная терапия
Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при совместном приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз в сутки.
Масса тела и обмен веществ
Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.
Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют.
Следует проводить контроль концентраций липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции.
Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Препарат Ламивудин не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин и эмтрицитабин.
Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Специальных исследований влияния ламивудина на способность управлять автомобилем/механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакологических свойств ламивудина, такое влияние маловероятно. Тем не менее при оценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций ламивудина.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
Упаковка:
По 10, 15 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку) из картона.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Атолл»
Купить Ламивудин таблетки 300 — Озон в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Lamivudine
Регистрационный номер
Торговое наименование
Ламивудин
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для приёма внутрь
Состав
Описание
Прозрачный, бесцветный или от светло-жёлтого до светло-коричневого цвета раствор с характерным запахом.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин — аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита B (HBV). Ламивудин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного производного — ламивудина 5’-трифосфата. Основной механизм его действия — блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Трифосфат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).
Резистентность
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена заменой аминокислоты M184V вблизи активного центра вирусной обратной транскриптазы (ОТ). Данный вариант мутации встречается как в условиях in vitro, так и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro было установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к его действию, если у этих изолятов одновременно развивается резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение этих данных до настоящего времени не определено.
Данные in vitro, как правило, указывают на то, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие мутации M184V, может привести к появлению остаточной антиретровирусной активности (вероятно, в результате ухудшения репликативной способности вируса). Клиническая значимость этих результатов не установлена.
В действительности, доступные клинические данные очень ограничены и не позволяют сделать однозначный вывод в этой области. В любом случае, начало применения НИОТ, к которым вирус все ещё чувствителен, всегда должно быть более предпочтительным, чем продолжение терапии ламивудином. Таким образом, продолжение терапии ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только в случае отсутствия других активных НИОТ.
Мутация ОТ M184V приводит к развитию перекрёстной резистентности только к антиретровирусным препаратам класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину и обладающих только мутацией M184V. Штаммы с мутацией ОТ M184V демонстрируют менее чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этих данных неизвестно. Тесты на чувствительность in vitro не были стандартизованы, и их результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.
In vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, на устойчивые лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд клеток-предшественников костного мозга.
Фармакокинетика
Всасывание
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Биодоступность ламивудина у взрослых после приёма внутрь обычно составляет 80–85 %. После приёма внутрь среднее время (Tmax) достижения максимальной концентрации (Cmax) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 часа. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев, при приёме терапевтической дозы 150 мг два раза в сутки средняя (КВ — коэффициент вариации) равновесная концентрация Cmax и Cmin ламивудина в плазме крови составляет 1,2 мкг/мл (24 %) и 0,09 мкг/мл (27 %) соответственно.
Средняя (КВ) AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») в интервале между приемами 12 ч составляет 4,7 мкг × ч/мл (18 %). При терапевтической дозе 300 мг один раз в сутки средняя (КВ) равновесная концентрация Cmax, Cmin и AUC в интервале между приёмами 24 ч составляют 2,0 мкг/мл (26 %), 0,04 мкг/мл (34 %) и 8,9 мкг × ч/мл (21 %) соответственно.
Приём ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение Tmax и снижение Cmax (на 47 %), однако не влияет на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании величины AUC).
Не ожидается, что приём измельчённых таблеток с небольшим количеством полутвёрдой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод основан на физико-химических и фармакокинетических данных при условии, что пациент измельчает и смешивает с пищей или жидкостью 100 % таблетки, и принимает незамедлительно.
Совместное применение зидовудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13 % и увеличению максимальной концентрации в плазме крови на 28 %. Это явление не считается значимым для безопасности пациентов и, следовательно, не требует коррекции доз.
Распределение
По данным клинических исследований при внутривенном введении средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, а наблюдаемый период полувыведения — 5–7 ч.
Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических катионов (более 70 %).
Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с основным белком плазмы крови — альбумином (<16 %–36 % по сравнению с сывороточным альбумином в исследованиях in vitro).
На основании немногочисленных данных установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2–4 часа после перорального приёма соотношение концентраций ламивудина в СМЖ и сыворотке крови составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Биотрансформация
Активная формула ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный конечный период полувыведения из клеток (16–19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5–7 часов). Согласно данным, полученным от 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквиваленты таковым при приёме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC24 и Cmax для ламивудина трифосфата.
Ламивудин преимущественно выводится в неизменном виде почками. Метаболические взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами маловероятны вследствие ограниченного метаболизма в печени (5–10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.
Выведение
В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин приведён в разделе «Способ применения и дозы».
Взаимодействие с триметопримом, компонентом ко-тримоксазола, приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40 % при применении в терапевтических дозах. Тем не менее, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы не требуется. Следует тщательно оценивать возможность одновременного применения ко-тримоксазола с ламивудином у пациентов с почечной недостаточностью.
Особые группы пациентов
Дети
Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66 %) была ниже и более вариабельна у детей младше 12 лет. Приём ламивудина у детей в форме таблеток одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме таблеток обеспечивал более высокие значения AUC∞ и Cmax ламивудина в плазме крови по сравнению с раствором для приёма внутрь, принимаемым одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приёма внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых пациентов. У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, принимавших ламивудин в форме раствора для приёма внутрь, поскольку при приёме препарата в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчёте на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью. В связи с указанными различиями рекомендуемая доза ламивудина для детей (в возрасте старше 3 месяцев и с массой тела менее 30 кг) составляет 5 мг/кг два раза в сутки.
Фармакокинетические исследования применения ламивудина у детей в форме раствора для приёма внутрь и в форме таблеток показали, что приём препарата один раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0–24 приёму препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе.
Данные по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены. У новорождённых на первой неделе жизни клиренс ламивудина при приёме внутрь был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста, вероятно, вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции. Таким образом, для достижения экспозиции, сходной с таковой у взрослых и детей, рекомендованная доза для новорождённых составляет 2 мг/кг два раза в сутки. Данные по применению препарата у новорождённых в возрасте старше 1 недели отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие сниженного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо уменьшать.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Беременность
Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики в случае отсутствия беременности. Концентрация ламивудина в сыворотке крови детей при рождении была аналогична таковой в сыворотке крови матери и пуповинной крови на момент родоразрешения, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивудина через плаценту.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.
- Детский возраст младше 3 месяцев вследствие того, что данные по применению препарата в этой возрастной группе ограничены.
- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорождённому следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.
Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данный эффект не наблюдался. Было установлено, что у человека возможна передача ламивудина через плаценту.
У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1 000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1 000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. Лекарственный препарат Ламивудин можно принимать во время беременности в случае клинической необходимости. На основании доступных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Ламивудин у человека риск врождённых патологий маловероятен.
Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией вирусом гепатита, получающих терапию ламивудином, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения применения ламивудина.
Митохондриальная дисфункция
В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания
После приёма внутрь ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови. На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребёнок», получавших терапию ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трёх месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребёнку.
Способ применения и дозы
Препарат Ламивудин должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Ламивудин принимают внутрь вне зависимости от приёма пищи.
Для пациентов, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, предназначена лекарственная форма — раствор для приёма внутрь.
При переходе от режима приёма два раза в сутки к режиму приёма один раз в сутки следует принять первую рекомендуемую однократную дозу примерно через 12 ч после последней принятой дозы по режиму двукратного приёма, а затем продолжать принимать рекомендуемую однократную дозу примерно каждые 24 ч. При возврате к режиму приёма два раза в сутки следует принять первую рекомендуемую дозу по режиму двукратного приёма примерно через 24 ч после последней принятой однократной дозы.
При переходе от приёма препарата в форме раствора к приёму препарата в форме таблеток, или наоборот, необходимо следовать рекомендациям по дозированию препарата, установленным для каждой конкретной лекарственной формы.
Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг
Рекомендуемая доза ламивудина составляет 300 мг (30 мл) в сутки. Указанная суточная доза может быть разделена на два приёма по 150 мг (15 мл) или приниматься однократно по 300 мг (30 мл) в сутки.
Особые группы пациентов
Дети (с массой тела менее 25 кг)
Дети младше 3 месяцев
Имеющихся данных недостаточно, чтобы предположить режим дозирования для данной категории пациентов.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 1 года
Рекомендуемая доза составляет 0,5 мл/кг (5 мг/кг) 2 раза в сутки. Если режим приёма 2 раза в сутки невозможен, может быть рассмотрена возможность приёма 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз в сутки. Следует учитывать, что для этой группы пациентов данные о приёме препарата в режиме один раз в сутки очень ограничены.
Дети старше 1 года
Рекомендуемая доза составляет 0,5 мл/кг (5 мл/кг) два раза в сутки или 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Данные по применению ламивудина у этой категории пациентов отсутствуют, однако следует соблюдать особую осторожность при применении у таких пациентов в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек и изменение показателей крови.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина.
Поэтому для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата, как показано в представленных ниже таблицах.
| Клиренс креатинина
(мл/мин) |
Первая доза | Поддерживающая доза |
| ≥50 | 300 мг (30 мл) или 150 мг (15 мл) | 300 мг (30 мл) 1 раз в сутки или 150 мг (15 мл) 2 раза в сутки |
| от 30 до <50 | 150 мг (15 мл) | 150 мг (15 мл) 1 раз в сутки |
| от 15 до <30 | 150 мг (15 мл) | 100 мг (10 мл) 1 раз в сутки |
| от 5 до <15 | 150 мг (15 мл) | 50 мг (5 мл) 1 раз в сутки |
| <5 | 50 мг (5 мл) | 25 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки |
Данные о применении ламивудина у детей с почечной недостаточностью отсутствуют. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы и/или увеличения интервала приёма препарата у детей в возрасте не менее 3 месяцев и весом менее 25 кг. У детей с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы в соответствии с их клиренсом креатинина в той же пропорции, что и у взрослых.
| Клиренс креатинина
(мл/мин) |
Первая доза | Поддерживающая доза |
| ≥50 | 10 мг/кг или 5 мг/кг | 10 мг/кг 1 раз в сутки или 5 мг/кг 2 раза в сутки |
| от 30 до <50 | 5 мг/кг | 5 мг/кг 1 раз в сутки |
| от 15 до <30 | 5 мг/кг | 3,25 мг/кг 1 раз в сутки |
| от 5 до <15 | 5 мг/кг | 1,63 мг/кг 1 раз в сутки |
| менее 5 | 1,63 мг/кг | 0,88 мг/кг 1 раз в сутки |
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени, показывают, что дисфункция печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Исходя из этих данных, для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда нарушение функции печени сопровождается нарушением функции почек.
Инструкция по использованию дозирующего шприца
Прилагаемый шприц-дозатор предназначен для точного отмеривания назначенной дозы препарата Лопинавир раствор для приёма внутрь.
- Снимите крышку с флакона.
- Вставьте шприц-дозатор в горлышко флакона.
- Потянув за поршень шприца-дозатора, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
- Поместите кончик шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, постепенно проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю стенку глотки может вызвать удушье.
- Повторите этапы 2–4 до получения полной дозы.
- После использования извлеките шприц-дозатор из флакона и тщательно промойте чистой водой. Позвольте шприцу полностью высохнуть до следующего использования.
- Плотно закройте флакон крышкой.
Побочное действие
Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином.
Нежелательные реакции, классифицированные как связанные или возможно связанные с терапией ламивудином, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения и анемия (иногда в тяжёлой форме), тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения метаболизма и питания: часто — гиперлактатемия; очень редко — лактоацидоз. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; очень редко — периферическая нейропатия, в том числе парестезии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, назальные симптомы.
Желудочно-кишечные нарушения: часто — тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея; редко — панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — транзиторное повышение активности печёночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, алопеция; редко — ангионевротический отёк.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — чувство усталости; недомогание, лихорадка.
Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна.
Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Дети
669 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, принимали участие в исследовании ARROW (COL105677). У пациентов детского возраста, принимавших препарат один или два раза в сутки, не были выявлены дополнительные проблемы, связанные с безопасностью, по сравнению со взрослыми пациентами.
Передозировка
Симптомы: имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Случаи летального исхода не установлены, состояние всех пациентов нормализовалось. Какие либо специфические признаки или симптомы передозировки ламивудина не выявлены.
Лечение: в случае передозировки следует контролировать состояние пациента и по необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, для лечения передозировки возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальные исследования не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования лекарственных взаимодействии были проведены только с участием взрослых пациентов.
Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими препаратами маловероятно в связи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизменённом виде.
Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияния. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза.
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм). Другие действующие вещества (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение максимальной концентрации зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция AUC (площадь под кривой «концентрация зидовудина в плазме — время») существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Препарат Ламивудин не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, препарат Ламивудин не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.
In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.
Цитохром CYP3A не вовлечён в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятно.
Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приёма внутрь у взрослых здоровых добровольцев приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC∞) на 14 %, 32 % и 36 % и Cmax ламивудина на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина и сорбитол-содержащих препаратов, либо следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.
Особые указания
Применение препарата Ламивудин в качестве монотерапии не рекомендуется.
Передача ВИЧ-инфекции
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.
Тройная нуклеозидная терапия
Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приёме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз в сутки.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих препарат Ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.
Панкреатит
У некоторых пациентов, принимавших ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания — ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Ламивудин необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить приём препарата до исключения диагноза панкреатит.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин.
Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина.
Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребёнка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Масса тела и обмен веществ
Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции.
Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинически ми проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьёзного ухудшения состояния или усугубления симптоматики.
Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известная как пневмоцистная пневмония). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Заболевания печени
Пациенты с хроническими гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B и C следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В (HBV) при отмене препарата Ламивудин могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены препарата Ламивудин у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита B.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Остеонекроз
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая приём глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Сахарный диабет
Пациенты с сахарным диабетом должны быть уведомлены, что доза препарата для взрослых (150 мг = 15 мл) содержит 3 г сахарозы.
Приём препарата Ламивудин в форме раствора для приёма внутрь противопоказан пациентам с такими наследственными нарушениями, как непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или при дефиците сахаразы/изомальтазы.
Препарат Ламивудин в форме раствора для приёма внутрь также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Препарат Ламивудин не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.
Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.
Особые группы пациентов
Дети
В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приёма внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приёма внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препараты в форме таблеток.
По возможности необходимо использовать режим антиретровирусной терапии, включающий все препараты в форме таблеток. Ламивудин в форме раствора для приёма внутрь, применяемый одновременно с сорбитол-содержащими лекарственными препаратами, следует применять только в тех случаях, когда невозможно применение режима терапии, включающего все препараты в форме таблеток, и когда польза проведения лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 при одновременном применении ламивудина с длительно применяемыми сорбитол-содержащими препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Специальных исследований по изучению влияния средства на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Учитывая фармакологические свойства ламивудина, такое влияние маловероятно. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций ламивудина.
Форма выпуска
Раствор для приёма внутрь, 10 мг/мл.
По 240 мл раствора во флаконы стеклянные из коричневого стекла, укупоренные крышками винтовыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия или крышками винтовыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия с системой «нажать-повернуть», или резьбовыми двухкомпонентными крышками, или во флаконы винтовые полимерные в комплекте с крышками с контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению и 1 шприцем-дозатором помещают в пачку из картона.
Хранение
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
ДАЛЬХИМФАРМ, ОАО,
Российская Федерация
Производитель / Организация, принимающая претензии потребителей:
ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ»
Адрес: 680001, Российская Федерация, Хабаровский край, г. Хабаровск, ул. Ташкентская, д. 22.
Тел.: (4212) 53-91-86.
Владелец регистрационного удостоверения:
ООО «Фармацевтические технологии»
123458, Российская Федерация, г. Москва, ул. Таллинская, д. 26, кв. 57
Тел.: (499) 504-04-16.
действующее вещество: 1 таблетка содержит ламивудина 150 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, опадри белый 13B58802 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, овальной формы, с оттиском «С» с одной стороны и «63» — с другой.
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной нуклеозид-транскриптазы. Код АТХ J05A F05.
Фармакологические.
Основной механизм действия ламивудина — подавление обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro , он также активен в отношении устойчивых к зидовудина штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.
Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина по подавление репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к Ламивудина в устойчивых к зидовудина штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудина. In virto препарат оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальными клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широкий терапевтический индекс.
Фармакокинетика.
Всасывания. Биодоступность ламивудина составляет 80-85%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 1:00 и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг / кг в сутки в 2 приема с интервалом 12:00) составляет 1-1,9 мкг / мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме с пищей, но биодоступность его не зависит от приема пищи.
Распределение. Средний объем распределения составляет 1,3 л / кг, период полувыведения составляет 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и СМЖ. Через 2-4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.
Вывод. Средний системный клиренс ламивудина — примерно 0,32 л / кг в час, выводится он главным образом почками (> 70%) путем активного канальцевой секреции, незначительно (<10%) — путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненный период полувыведения из клеток (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина (5-7 часов). Выведение ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это следствием болезни почек, или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).
Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизм, незначительное связывания с белками и почти полное выведение препарата в неизмененном виде.
Фармакокинетика ламивудина у детей в целом сходна с таковой у взрослых, однако биодоступность раствора для приема внутрь (55-65%) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня как у взрослых, около 12 лет (см. «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что однократное применение рекомендованной суточной дозы как таблеток Ламивудина, так и раствора для приема внутрь имеет такие же показатели AUC 0-24 , как и двукратное применение (эквивалентно к двукратному применения в отношении). При рекомендуемых режимах дозирования средние показатели AUC 0-24 составляют примерно 7,1-13,7, что сопоставимо с показателями при однократном режиме дозирования у взрослых пациентов.
Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудина или к другим компонентам препарата в анамнезе.
Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.
Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) лишь частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Активные вещества, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или клубочковой фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимого взаимодействия с ламивудином.
Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28%) при одновременном назначении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. Раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).
Назначение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг / 800 мг (ко-тримаксозол) приводит к увеличению концентрации ламивудина на 40% в связи с наличием триметоприма в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, концентрация дозы ламивудина не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
Результаты одновременного применения Ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii , а также токсоплазмоза не изучали.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабином при одновременном применении этих препаратов. Поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.
Иn-vitrо ламивудин подавляет Фосфоритование кладрибина и может привести к снижению эффективности при одновременном применении. Некоторые клинические исследования также подтверждают вероятность взаимодействия между ламивудином и Кладрибин. Поэтому одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.
Пациенты должны осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.
У пациентов, которые лечатся ламивудин или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому нужен пристальный надзор врача, имеющего опыт лечения пациентов с инфекциями, связанным с ВИЧ.
Почечная недостаточность: у пациентов с умеренным и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появление резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина, тенофовир дизопроксила фумарата и абакавиру, так же как и с тенофовир дизопроксила фумаратом и дидоназином в режиме дозирования 1 раз в день.
Панкреатит описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны они с применением препарата или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудин следует прекратить, пока не будет исключено диагноз панкреатита.
Лактоацидоз тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антеритровирусних аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактатацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельствами развития лактатацидоза, общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Ламивудина всем пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактат ацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалия и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудин необходимо прекратить.
Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили преходящий характер. Часто сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Есть неврологические нарушения преходящими или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением, а в случае появления соответствующих симптомов ребенка следует полностью обследовать на наличие митохондриальных дисфункций.
Перераспределение жировых отложений: перераспределение / накопление жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальний области (горб буйвола) и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.
Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует возможность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, в общем могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы различен.
Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-больного, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут проявлять синергический эффект.
Дальнейшие последствия вышеупомянутых побочных действий на данный момент не известны.
При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.
Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci ( P. Carinii ) pneumonia . Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунной восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена — Барре), которые могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.
Болезни печени пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антиретровирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться в соответствующие Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.
Больные с печеночной дисфункции, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. В случае появления признаков усиления болезни печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, возможно обострение гепатита в случае отмены лечения ламивудин, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.
Раствор Ламивудина нельзя назначать пациентам с исключительно наследственной интолерантности к глюкозе, поскольку он содержит в 15 мл (150 мг) раствора примерно 3 г сахарозы.
Раствор для приема внутрь содержит в своем составе метилпарабен (Е 218) и пропилпарабен (Е 216), которые могут привести к появлению аллергической реакции (она может быть отсроченной).
1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может вызвать симптомы, как при употреблении алкоголя.
Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.
Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или емприцитабин.
Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Хотя результаты исследования на животных не вполне показательны для человека, данные, полученные в исследовании на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбриона.
Сообщалось о легком преходящее повышение уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых повлияли нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы во время беременности или родов. Есть также единичные сообщения о задержке развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлен. Эти данные не касаются рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказываться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. После приема внутрь ламивудин выводится в грудное молоко в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1-8 мкг / мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые применяют ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.
Данные клинических исследований по такого воздействия отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-то негативного влияния. Однако, оценивая способность пациента управлять автомобилем и другими механизмами, следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Ламивудина.
Препарат применяют независимо от приема пищи. Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
С целью обеспечения приема определенной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, без дробления. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно применять препарат в форме раствора орального. Или же таблетку можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, которые следует предпринять сразу.
Взрослые и дети, масса тела которых составляет не менее 30 кг
Рекомендуемая доза — 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1 раз в сутки).
Дети с массой тела от 21 до 30 кг
Рекомендуемая доза — пол таблетки утром и 1 таблетка вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг
Рекомендуемая доза — пол таблетки 2 раза в день.
Дети с массой тела до 14 кг
Рекомендуется принимать препарат в форме раствора для приема внутрь.
Дети в возрасте до 3 месяцев
Данных о применении препарата этой возрастной группе пациентов недостаточно.
Пациенты с почечной недостаточностью
У больных с умеренным и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудина повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин. дозы нужно уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью дозу уменьшают в том же процентном соотношении.
|
КК, мл / мин |
Начальная доза |
поддерживающая доза |
|
50> кл. кр ³ 30 |
150 мг |
150 мг 1 раз в день |
|
кл. кр. <30 |
Поскольку необходимо назначение доз менее 150 мг, рекомендуется применять раствор для перорального применения |
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.
Пациенты пожилого возраста
Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.
Применять для детей с массой тела от 14 кг. Детям в возрасте от 3 месяцев применяют препарат в форме раствора орального.
Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных исходов не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки не выявлено.
В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.
Сообщалось об определенных побочные действия при лечении ВИЧ-инфекции с применением Ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях осталось невыясненным, связана побочное действие с применением препарата, или она является следствием самого заболевания.
Гематологические показатели.
Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.
Метаболизм и нарушения пищеварения.
Гиперлактатемия, лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»).
Перераспределение / накопление жировых отложений на теле (см. Раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную комбинацию антиретровирусных препаратов.
Со стороны нервной системы.
Головная боль, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы
Кашель, симптомы простуды.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.
Со стороны пищеварительной системы.
Преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), гепатит.
Со стороны кожи.
Сыпь, алопеция, ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
Артралгия, мышечные расстройства, рабдомиолиз.
Другие.
Утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, иногда летальные, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).
Раствор для приема внутрь содержит в своем составе метилпарабен (Е 218) и пропилпарабен (Е 216), которые могут привести к появлению аллергической реакции (она может быть отсроченной) (см. Раздел «Особенности применения»).
1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может вызвать симптомы, как при употреблении алкоголя (см. Раздел «Особенности применения»).
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.
По 60 таблеток в пластиковом контейнере с крышечкой с контролем первого вскрытия, по 1 пластиковом контейнера в пачке из картона.
Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит ИИИ
МНН: Зидовудин, Ламивудин
Производитель: Mylan Laboratories Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zidovudine and lamivudine
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121913
Информация о регистрации в РК:
27.07.2021 — 27.07.2031
Информация о реестрах и регистрах
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Ламивудин и Зидовудин
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки диспергируемые, 30 мг/60 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: ламивудин 30 мг, зидовудин 60 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала гликолят, натрия кроскармеллоза, аспартам, магния стеарат, ароматизатор Strawberry 052311 AP0551;
состав ароматизатора Strawberry 052311 AP0551: ароматизатор идентичный натуральному, ароматизатор натуральный, мальтодекстрин кукурузный, пропиленгликоль (Е 1520).
Описание
Таблетки от белого до почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с маркировкой «М» на одной стороне, маркировкой «LZ» с левой стороны от риски и «1» с правой стороны от риски на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и Ламивудин.
Код АТХ J05АR01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-84% и зидовудина — 60-70%.
При применении однократной дозы Ламивудина и Зидовудина 30 мг/60 мг здоровым добровольцам, средняя величина Сmax составила 667 мг/мл (±199) и 866 мг/мл (±288) соответственно, а AUCi составил 3105 мг.ч/мл (±691) и 1131 мг.ч/мл (±269) соответственно. Средние значения tmax ламивудина и зидовудина составили 0.83 (0.50 — 2.5) часов и 0.33 (0.17 – 0.83) часов соответственно.
Уровень абсорбции (AUCt) и период полувыведения фиксированного комбинированного продукта (Комбивир, GSK) были одинаковыми вне зависимости от того, применялся препарат с пищей или натощак. Однако нужно заметить, что при применении препарата вместе с пищей, скорость абсорбции (Cmax и tmax) замедлялась, т.е. требовалось больше времени на всасывание препарата. На основании этих данных препарат Ламивудин и Зидовудин, диспергируемые таблетки 30 мг/60 мг может применяться как с приемом пищи, так и натощак.
При внутривенном введении ламивудина и зидовудина, средний объем распределения в организме составляет 1.3 л/кг и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику диапазона терапевтической дозы и ограниченное связывание с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36% альбумина сыворотки в условиях in vitro).
Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34-38%. Взаимодействия, включающие в себя перемещение связующего участка, не распространяются на Ламивудин/Зидовудин 30 мг/60 мг, диспергируемые таблетки.
Ламивудин и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.
Ламивудин выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Вероятность метаболических лекарственных взаимодействий с ламивудином является низкой из-за незначительного печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы.
Период полувыведения ламивудина составляет 5 — 7 часов. Период полураспада внутриклеточного ламивудин трифосфата, составляет примерно 22 часа. Средний общий клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью, показали замедление элиминации ламивудина вызванной нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, следует уменьшить дозу ламивудина.
5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом препарата в
плазме крови и моче и составляет около 50-80% принятой дозы, которая
выводится путем почечной экскреции. После внутривенного введения в
крови также определялся метаболит — 3′-амино-3′-дезокситимидин.
Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем
распределения зидовудина составляет 1,1 часа; 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг
соответственно. Концентрация зидовудина повышается у пациентов с
почечной недостаточностью.
У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина
сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из
кишечника у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в
среднем 65%. Максимальная равновесная концентрация (Cssmax) составляет
4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 120 мг/м2 и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10.7 ч×мкг/мл), как и доза 200 мг/м2 6 раз/сут у взрослых (AUC24 составляет 10.9 ч×мкг/мл).
Фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у
взрослых. Однако абсолютная биодоступность (55-65%) была снижена у
детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у
взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей
как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия,
рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.
Фармакодинамика
Ламивудин и зидовудин являются избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Применение Ламивудина и зидовудина замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Показания к применению
— лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей.
Способ применения и дозы
Данный препарат предназначен для применения детьми. Тем не менее, информация о безопасности относительно применения у взрослых с почечной и печененочной недостаточностью, беременности, лактации представлена, чтобы обеспечить доступ ко всей соответствующей информации.
Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Ламивудин и зидовудин можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза для детей:
Количество таблеток рассчитывается согласно массе тела, которые принимаются два раза в день (перерыв между приемами 12 часов):
|
Количество таблеток по массе тела, которые применяются два раза в день |
||||
|
4,5-5,9 кг |
6-9,9 кг |
10-13,9 кг |
14-19,9 кг |
20-24,9 кг |
|
1 |
1,5+ |
2 |
2,5⃰ |
3 |
+ по 1,5 таблетки утром и вечером, также можно принимать по 2 таблетки утром и 1 таблетку вечером.
* по 2,5 таблетки утром и вечером, также можно принимать по 3 таблетки утром и 2 таблетки вечером.
Ламивудин и Зидовудин, таблетки диспергируемые, 30 мг/60 мг можно принимать во время еды или натощак. Перед применением препарат следует растворить в воде.
Рекомендуемый объем воды для растворения Ламивудин и Зидовудин, диспергируемые таблетки 30 мг/60 мг
|
Рекомендуемое количество таблеток разовой дозы |
Рекомендуемый объем воды для применения |
|
1 таблетка |
10 мл (или 2 чайные ложки) |
|
1,5 или 2 таблетки |
15 мл (или 3 чайные ложки) |
|
2,5 или 3 таблетки |
20 мл (или 4 чайные ложки) |
Детям с массой тела 25 кг и более, подростков и взрослых:Для этих групп пациентов имеются другие композиции с фиксированной дозировкой с более высокими количествами активных веществ.В тех случаях, когда необходимо снизить дозу, а так же отменить один из компонентов Ламивудина и Зидовудина, можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Применение при почечной недостаточности
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Применение при нарушении функции печени
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.
Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами
При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку, назначая Ламивудин и Зидовудин, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Применение у пациентов пожилого возраста
Специальных данных по применению Ламивудина и Зидовудина у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Побочные действия
Сообщалось о побочных реакциях во время лечения ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином по отдельности или в комбинации. Что касается многих других побочных реакций, неясно, связаны ли они с приемом ламивудина и зидовудина, с разнообразными лекарственными средствами, используемыми в лечении ВИЧ-инфекции, или с механизмом основного заболевания.
Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, тип и серьезность побочных реакций, связанных с каждым из компонентов, может меняться. Нет доказательств дополнительной токсичности после одновременного применения двух компонентов.
При применении аналогов нуклеозида сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, иногда со смертельным исходом, обычно связанного с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию
молочных желез и накопление дорсоцервикального жира («горб буйвола»).
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии существует вероятность развития воспалительных реакций на асимптоматические или остаточные инфекции, вызываемые условно-патогенными организмами. Также наблюдались случаи развития аутоиммунных нарушений (заболевание Гравеса), которые возникают при установке иммунной реактивации;
однако начало появления нарушений может отличаться у разных пациентов и может проявляться через многие месяцы после начала терапии.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих общепризнанные факторы риска, прогрессирующее заболевание ВИЧ или длительное воздействие комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления таких случаев неизвестна.
Ламивудин:
Побочные реакции, которые имеют хотя бы минимальное отношение к лечению, перечислены ниже по системно-органному классу и абсолютной частоте. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), не часто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы
Нечасто: Нейтропения и анемия (обе иногда тяжелой степени), тромбоцитопения
Очень редко: Истинная эритроцитарная аплазия
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: Головная боль, бессонница
Очень редко: Периферическая нейропатия (или парестезия)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: Кашель, назальные симптомы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: Тошнота, рвота, боль в животе или спазмы, диарея
Редко: Панкреатит, повышение амилазы сыворотки
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: Временное повышение печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)
Редко: Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: Сыпь, алопеция
Редко: отёк Квинке
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: Боль в суставах, поражение мышц
Редко: Рабдомиолиз
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Часто: Усталость, недомогание, лихорадка
Зидовудин:
Профиль побочных реакций является похожим для взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают в себя анемию (что может потребовать переливания),нейтропению и лейкопению. Эти реакции происходили чаще при повышенных дозировках (1200 — 1500 мг/день) и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией (в особенности, при низком резерве костного мозга до лечения) и, в частности, у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3.
Частота появления нейтропении также увеличивается у пациентов с низким количеством нейтрофилов, низким уровнем гемоглобина и витамина B12 в сыворотке при начале лечения зидовудином.
Побочные реакции, которые имеют хотя бы минимальное отношение к лечению, перечислены ниже по системно-органному классу и абсолютной частоте. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), не часто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы
Часто: Анемия, нейтропения и лейкопения
Нечасто: Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)
Редко: Истинная эритроцитарная аплазия
Очень редко: Апластическая анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Редко: Лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексии
Психические расстройства
Редко: Тревога и депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: Головная боль
Часто: Головокружение
Редко: Бессонница, парестезия, сонливость, потеря ясности ума, судороги
Нарушение со стороны сердца
Редко: кардиомиопатия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: Одышка
Редко: Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: Тошнота
Часто: Рвота, боли в животе и диарея
Нечасто: Метеоризм
Редко: Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса и диспепсия.
Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: Повышение уровней ферментов печени и билирубина в крови
Редко: Нарушения со стороны печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: Сыпь и зуд
Редко: Пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: Мышечная боль
Нечасто: Миопатия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: Частое мочеиспускание
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Редко: Гинекомастия
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Часто: Недомогание
Нечасто: Лихорадка, генерализованная боль и астения
Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром
Имеющиеся данные, полученные из плацебо-контролируемых и открытых исследований, показывают, что частота возникновения тошноты и других часто встречаемых клинических побочных реакций уменьшается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо вспомогательному компоненту препарата
— тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 x 109/л) или
анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л)
— периферическая нейропатия
— нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин)
— беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов.
Зидовудин метаболизируется в первую очередь ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в моче опосредуется через белки-транспортёры органических анионов; совместное применение ламивудина с ингибиторами
белка-транспортёра органических анионов или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Ламивудин и зидовудин в незначительной степени метаболизируются при помощи ферментов цитохрома P450 (таких как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), а также они не ингибируют или не активируют эту ферментную систему. Поэтому взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными и другими препаратами, метаболизируемыми крупными ферментами Р450, маловероятно.
Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Ламивудином и зидовудином. Нижеуказанный список не следует рассматривать, в качестве исчерпывающего списка, но он представляет исследуемые классы.
Взаимодействия с участием ламивудина
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола. Следует помнить о возможности взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Взаимодействия с участием зидовудина
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальной концентрации в плазме. Такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы препарата. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Ламивудин и Зидовудин и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Ламивудином и Зидовудином, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
При комбинированном лечении зидовудином и потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном их назначении следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Ламивудин и зидовудин не рекомендуется.
При приеме Ламивудина и Зидовудина у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
По некоторым данным, пробеницид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробеницида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Особые указания
Распространение ВИЧ-инфекции: Пациенты должны помнить о том, что противовирусное лечение и применение ламивудина и зидовудина не уменьшают риск передачи ВИЧ-инфекции (половым путем или через кровь) другим лицам. Поэтому не следует забывать о соответствующих мерах предосторожности.
В настоящий раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, которые относятся к ламивудину и зидовудину. Нет дополнительных мер предосторожности или предупреждений в отношении комбинации ламивудина и зидовудина.
Рекомендуется, чтобы препараты ламивудина и зидовудина принимались по отдельности в тех случаях, когда необходима корректировка. В таких случаях врачи должны ознакомиться с отдельными инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.
Препарат Ламивудин и Зидовудин не должен приниматься вместе с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.
Комбинирование ламивудина с кладрибином не рекомендуется.
Следует избегать сочетанного применения ставудина с зидовудином.
Ламивудин и Зидовудин снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Оппортунистические инфекции: У пациентов, применяющих ламивудин и зидовудин или проходящих другое противовирусное лечение, могут продолжаться и прогрессировать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациент должен постоянно находиться под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося на лечении ВИЧ-инфекции.
Гематологические побочные реакции: У пациентов, применяющих зидовудин, могут возникнуть следующие побочные реакции: анемия, нейтропения и лейкопения (обычно вторичное проявление нейтропении). Наиболее часто такие реакции наблюдаются у пациентов, принимающих повышенные дозы зидовудина (1200-1500 мг/день), пациентов с плохим резервом костного мозга до начала лечения, и с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
Поэтому, гематологические параметры у таких пациентов, принимающих препарат, следует отслеживать очень тщательно. Гематологические побочные действия обычно не наблюдаются на начальных этапах лечения препаратом, однако дают о себе знать после четырех-шести недель лечения. Пациентам с прогрессирующей симптоматической ВИЧ-инфекцией, как правило, рекомендуется сдавать анализы крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и, по крайней мере, один раз в месяц после этого. Гематологические побочные реакции у пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции наблюдаются редко. В зависимости от общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, один раз в три месяца. Дополнительная коррекция дозы зидовудина назначается в случаях с тяжелой анемией и при нарушениях функции костного мозга (миелосупрессия), которые возникли в связи с проводимым лечением при помощи ламивудина и зидовудина; или пациентам с ранее существующими нарушениями функции костного мозга, т.е. уровнем гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л), или количество нейтрофилов составляет менее 1.0 x 109/л. При невозможности корректировки дозы ламивудина и зидовудина, необходимо назначить отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачи должны ознакомиться с отдельными инструкциями по медицинскому
применению этих лекарственных препаратов.
Панкреатит: Случаи возникновения панкреатита у пациентов при применении препарата наблюдались очень редко. И пока не установлено, чем было обусловлено такое возникновение – противовирусным лечением препаратом или же ВИЧ-инфекцией. Однако лечение следует незамедлительно прекратить в случае появления каких-либо признаков, симптомов или положительных лабораторных анализов на панкреатит.
Молочнокислый ацидоз: при применении аналогов нуклеозида сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, обычно связанного с гепатомегалией и жировой дистрофией печени.
У пациентов, принимавших зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с симптомами стеатоза. Такие заболевания возникают из–за применения нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают в себя умеренные симптомы, связанные с пищеварительной системой (тошнота, рвота и абдоминальные боли), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение веса, респираторные симптомы (глубокое и/или учащенное дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Молочнокислый ацидоз характеризуется высоким уровнем смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Молочнокислый ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического / молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро повышающемся уровнем аминотрансферазы. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (в особенности, женщинам, страдающим ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска развития заболевания печени или стеатоза (в том числе некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с сопутствующим заболеванием – гепатитом С и принимающие альфа-интерферон и рибавирин, подвержены наиболее высокому риску. Пациенты, находящиеся в группе риска, должны находиться под тщательным наблюдением.
Митохондриальная дисфункция: В условиях in vitro и in vivo было показано, что аналоги из группы нуклеозидов и нуклеотидов в какой-то степени повреждают митохондрии. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у младенцев с отрицательным диагнозом ВИЧ, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозида в период внутриутробного развития и/или в
послеродовой период. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, представляют собой гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Однако такие эффекты обычно транзиторны. Сообщалось о некоторых неврологических расстройствах с поздним началом (гипертония, судороги и нарушение поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными. Любой ребенок, даже с отрицательным диагнозом ВИЧ, подвергавшийся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в период внутриутробного развития, должен находиться под последующим клиническим и лабораторным наблюдением и должен быть полностью обследован на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих признаков или симптомов.
Эти данные не влияют на уже существующие государственные рекомендации
по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Липодистрофия: Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. В настоящее время долгосрочные последствия этих случаев неизвестны. Знания о механизме воздействия являются неполными. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и ингибиторами обратной транскриптазы. Высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с приемом лекарств, такими как длительный срок антиретровирусной терапии и соответствующие метаболические нарушения.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром иммунной реактивации: При применении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать тяжелые клинические состояния или ухудшение имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые несколько недель или месяцев от момента начала комбинированной антиретровирусной
терапии. Сюда же относятся развитие цитомегаловирусного ринита, генерализованные и/или очаговые грибковые инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). Необходимо оценить любые воспалительные
симптомы и назначить лечение при необходимости. Также наблюдались случаи развития аутоиммунных нарушений (заболевание Гравеса), которые возникают при иммунной реактивации; однако, начало появления нарушений может отличаться у разных пациентов и может проявляться через многие месяцы после начала терапии.
Заболевания печени: В случае, если ламивудин применяется для одновременного лечения ВИЧ и гепатита В, то дополнительная информация по применению ламивудина для лечения гепатита В доступна в инструкции ламивудина.
Безопасность и эффективность зидовудина не были установлены у пациентов с серьезными заболеваниями печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей антивирусной терапии для пациентов с гепатитом В или С необходимо изучить также соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах.
При прекращении лечения препаратом Ламивудин и Зидовудин у пациентов с сопутствующим гепатитом В, рекомендуется дальнейшее проведение анализа функции печени и маркеров репликации ВИЧ в течение 4 месяцев, так как отмена ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический активный гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушения функции печени, поэтому такие пациенты должны обследоваться в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении функций печени у таких пациентов, следует приостановить или прекратить лечение препаратом.
Пациенты с сопутствующим вирусом гепатита С: Сопутствующее использование рибавирина с зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска анемии.
Остеонекроз: Несмотря на то, что причины возникновения остеонекроза многофакторные (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, серьезная иммунодепрессия, повышенный индекс массы тела) были отмечены случаи возникновения остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует обращаться к квалифицированному специалисту при наличии ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов и трудности при движении.
Репродуктивная функция, беременность и период лактации
Применение при беременности:
Беременность
Безопасность использования ламивудина у беременных женщин не установлена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Ламивудин и зидовудин проходят через плаценту.
Активные ингредиенты препарата Ламивудин и Зидовудин могут ингибировать клеточную репликацию ДНК, в одном исследовании на животных получены данные о зидовудине как о трансплацентарном канцерогене. Клиническая значимость данного явления неизвестна.
Для пациенток с сопутствующим гепатитом, которые проходили лечение лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, и впоследствии забеременели, необходимо рассмотреть возможность лечения гепатита при отказе от ламивудина.
Митохондриальная дисфункция: аналоги из группы нуклеозидов и нуклеотидов, как было продемонстрировано в условиях in vitro и in vivo, способны вызывать повреждения митохондрий различной степени.
Грудное вскармливание
Как ламивудин, так и зидовудин выделяются в грудное молоко в такой же концентрации, как и в сыворотку.
На основании данных исследования более 200 пар матерей / детей, получавших лечение ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови у младенцев, находившихся на грудном вскармливании матерями, получавшими лечение ВИЧ, очень низкая (<4% концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно снижается до неопределяемых уровней, когда
младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, достигают возраста 24 недель. Нет данных о безопасности ламивудина при применении его у младенцев младше трех месяцев.
После приема разовой дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированными женщинами средняя концентрация зидовудина был подобной в молоке и сыворотке. Кроме того, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью своих младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ.
Репродуктивная функция
В исследованиях на самцах и самках крыс ни зидовудин, ни ламивудин не показали ухудшение репродуктивной функции. Нет данных об их влиянии на репродуктивную функцию женщин.
У мужчин зидовудин не продемонстрировал влияние на количество сперматозоидов, их морфологию или подвижность.
Предупреждение, относящееся к вспомогательным веществам
Ламивудин/Зидовудин, таблетки диспергируемые, 30 мг/60 мг содержит аспартам, в состав которого входит фенилаланин. Не рекомендуется применять препарат больным фенилкетонурией.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не проводилось специального изучения влияния Ламивудина и Зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.
Передозировка
Симптомы: сведений о случаях передозировки фиксированной комбинацией Ламивудина и Зидовудина нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки отдельно ламивудином и зидовудином. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Форма выпуска и упаковка
По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с закручивающейся непрозрачной полипропиленовой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Mylan Laboratories Limited
H-12 & H-13, MIDC, Waluj,
Aurangabad – 431136, Maharashtra, Индия
Владелец регистрационного удостоверения
Mylan Laboratories Limited, Индия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):
Представительство «APC Healthcare Limited»
050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301
Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25
E-mail: apckz@apcpharma.co.uk
| 381977051477976326_ru.doc | 141 кб |
| 139144361477977575_kz.doc | 200 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники