Лепонекс инструкция по применению цена отзывы

Дата согласования: 17.09.2010

Внутрь. Дозы препарата должны подбираться индивидуально. У каждого пациента следует применять эффективную минимальную дозу.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или СИОЗС), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки:

Шизофрения, резистентная к терапии. Начальный этап лечения: в 1-й день назначают по 12,5 мг (1/2 табл. по 25 мг) 1 или 2 раза в день; во 2-й день — 1–2 табл. по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 нед достичь суточной дозы, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать и далее, на 50–100 мг каждые 3–4 дня или, лучше, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы препарата Лепонекс^® 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых больных эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности появления судорог) при использовании доз препарата, превышающих 450 мг/сут.

Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих больных имеется возможность перейти на использование более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и осторожно. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 мес. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения препаратом Лепонекс^® рекомендуется постепенное, в течение 1–2 нед, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата (например в случае лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за больным в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развития синдрома отмены, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи и связанного с прекращением антихолинергического действия препарата.

Возобновление лечения. Если после последнего приема препарата Лепонекс^® прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 табл. по 25 мг), применяемой 1 или 2 раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс^®. Применять препарат Лепонекс^® в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение препаратом Лепонекс^® необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмена предшествующего препарата должно производиться постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии препаратом Лепонекс^®.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе. При лечении больных шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющих риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозирования, которые приведены для больных шизофренией, резистентной к терапии.

Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется принимать препарат Лепонекс^®, по крайней мере, в течение 2 лет. После 2-летнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения у пациента. Далее необходимость продолжения терапии препаратом Лепонекс^® определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективности стандартной терапии). Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг/сут (1/2 табл. по 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее доза должна повышаться на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной дозы — 50 мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца 2 нед после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером.

Средняя эффективная доза — в среднем 25–37,5 мг/сут. В случае если лечение, по крайней мере, в течение 1 нед суточной дозой 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной дозы не более чем на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг/сут можно превышать в исключительных случаях. Нельзя превышать дозу 100 мг/сут.

Повышение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль АД. Повышение дозы антипаркинсонических препаратов (леводопы), если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 нед после полного купирования психотических симптомов. По данным 2-годичного исследования у больных с болезнью Паркинсона, на фоне терапии препаратом Лепонекс^® с купированием психотических симптомов, с целью улучшения состояния моторных функций возможно повышение дозы леводопы на 17–68% от начальной дозировки (за 15 мес улучшение на 11–22% по двигательной шкале).

Если это повышение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу препарата Лепонекс^® можно увеличивать на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг/сут, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше).

При завершении терапии рекомендуется постепенно снижать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее в 2 нед).

Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, т.к. симптомы могут быстро рецидивировать.

Применение у больных в возрасте 65 лет и старше. Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в 1 день) и дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день.

Опыт применения препарата Лепонекс^® у пациентов в возрасте 65 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий между возрастными группами в их ответе на лечение препаратом Лепонекс^®.

Лепонекс инструкция по применению

Меры предосторожности Применение при беременности и кормлении Передозировка Взаимодействие Побочные действия Ограничения к применению Противопоказания Показания к применению Фармакологическое действие Характеристика Химическое название

Меры предосторожности

Применение Лепонекс при беременности и кормлении

Передозировка

Взаимодействие

Побочные действия Лепонекс

Ограничения к применению

Лепонекс противопоказания

Показания к применению Лепонекс

Фармакологическое действие

Характеристика

Химическое название Лепонекс

8-Хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин

Лепонекс инструкция по применению

Состав

действующее вещество: clozapine;

1 таблетка 25 мг содержит 25 мг клозапина;
1 таблетка 100 мг содержит 100 мг клозапина;

вспомогательные вещества: магния стеарат кремния диоксид коллоидный тальк повидон, крахмал кукурузный лактоза моногидрат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

круглые, плоские таблетки со скошенными краями желтого цвета. Надпись «SANDOZ» по кругу — с одной стороны и «L / O» и риска угловой формы — с другой (25 мг) или надпись «SANDOZ» в линию — с одной стороны и «Z / A» и риска угловой формы — с другой (100 мг).

Фармакологическая группа

Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лепонекс — это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию или подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D 1 -, D 2 -, D 3 — и D 5 рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D 4 рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергичну, антихолинергическую, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергическими свойствами. Клинически Лепонекс проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Лепонекс эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной, главным образом во время кратковременных исследований. В ходе клинического исследования клинически значимое улучшение наблюдалось у трети пациентов в течение 6 первых недель после начала лечения и примерно у 60% пациентов, у которых лечение было продлено до 12 месяцев. Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении Лепонекса значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобных побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Лепонекс не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывания Лепонекса после перорального применения составляет 90-95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Лепонекс испытывает умеренного метаболизма; биодоступность составляет 50-60%.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 литров / кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.

Метаболизм / метаболизм

Перед выводом клозапин почти полностью метаболизируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражена значительно слабее и менее продолжалась.

Вывод

Вывод клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12:00 (6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата была обнаружена в моче и кале. Примерно 50% дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.

Линейность / нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови / час» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Показания

Устойчива к терапии шизофрения

Лепонекс следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентнмы к терапии или толерантными к стандартным нейролептиков по нижеуказанным определениями.

Резистентность к стандартным нейролептиков — это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода пор не привели к адекватному клинического улучшения.

Непереносимость стандартных нейролептиков — это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептические терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Лепонекс показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Лепонекс показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и / или появление функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:

• отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
• попытка уменьшить дозу допаминергических противопаркинсонических препаратов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к клозапина или к любому другому компоненту препарата;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• токсическое или идиосинкратический гранулоцитопения / агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития нейтропении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный Лепонексом ;
• нарушение функции костного мозга
• эпилепсия, не поддается контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и / или угнетение ЦНС любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит)
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность
• паралитическая непроходимость кишечника;
• Лепонекс не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоза; не следует также применять одновременно депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Лепонексом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Лепонекс с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении препарата Лепонекс не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережение, включая коррекцию дозы

Лепонекс может вызвать депрессивного эффекты ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Особая осторожность нужна, когда Лепонекс назначают в сочетании с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивный эффекты или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Лепонекс может ослаблять пресорний эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергической действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к повышению уровня клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным по ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. Ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятно. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятно, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, то, если изменяется количество выпитой ежедневно кофе, может возникнуть необходимость проведения изменений в дозировке клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может увеличиться, что приводит к увеличению количества побочных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности препарата. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие, о которой сообщалось, с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин . Известны индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, если он применяется в сочетании с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с препаратами лития или другими веществами, которые влияют на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Были зарегистрированы сообщение о редких, но серьезные приступы, в томе числе сообщения о начале приступов у пациентов, не заболевших эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении Лепонекс с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которой не был определен.

Внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами, являющимися или ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1 С , которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует проявлять осторожность, когда клозапин назначают с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема взаимодействия лекарственных средств, которые считаются наиболее важными относительно препарата Лепонекс , приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с препаратом Лепонекс

Таблица 1

Особенности применения

Применение Лепонекса может привести к развитию агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга по количеству лейкоцитов и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.

За рисков, связанных с применением препарата Лепонекс , его назначение возможно, если:

пациенты на исходном уровне имеют нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500 / мм 3 (3,5×10 9 / л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН)
≥ 2000 / мм 3 (2,0×10 9 / л)) и у пациентов вычисления общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении вс

Лепонекс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер

П N013174/01

Торговое наименование препарата

Лепонекс®

Международное непатентованное наименование

Клозапин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: клозапин 25,00 мг или 100,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 48,00 мг или 192,00 мг, крахмал кукурузный 14,25 мг или 57,00 мг, повидон 4,50 мг или 18,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг или 4,00 мг, магния стеарат 0,25 мг или 1,00 мг, тальк 2,00 мг или 8,00 мг.

Описание

Дозировка 25 мг: круглые таблетки желтого цвета со скошенными краями, на одной стороне (плоская) гравировка «SANDOZ» по кругу, на другой стропе (скошена по направлению к делительной метке) — делительная метка и «L/О».

Дозировка 100 мг: круглые таблетки желтого цвет со скошенными краями, на одной стороне (плоская) гравировка “SANDOZ» по линии, на другой стороне (скошена по направлению к делительной метке) — делительная метка и «Z/А».

Фармакотерапевтическая группа

антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ

N05AH02

Фармакодинамика:

Клозапин — атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых Dl, D2, D3 и D5 рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме тою, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на ЭЭГ. Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, гак и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24% ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

Фармакокинетика:

После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счет умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60%.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 ч), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один — десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема препарата Лепонекс® в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30% — через кишечник.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентраций в плазме крови.

Показания:

Шизофрения, резистентная к терапии

Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, т.е. при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительною клинического улучшения, несмотря на лечение по крайней мере двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдаюшихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом

С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины.

Под суицидальным поведением понимаю те действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти.

Коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона

С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.

Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, неприемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:

— отмены антихолинергических препаратов. в том числе трициклических антидепрессантов:

— попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминергическим эффектом.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата;

— невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы;

— токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);

— нарушение функции костного мозга;

— эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;

— алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

— коллапс и/или угнетение ЦНC любой этиологии;

— тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит);

— активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой;

— прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

— не следует применять препарат Лепонекс® одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения;

— паралитическая кишечная непроходимость;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— безопасность и эффективность препарата Лепонекс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

С осторожностью:

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.

Агранулоцитоз. В связи с тем, что препарат Лепонекс® может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с препаратом Лепонекс® не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).

У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение препарата Лепонекс® только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения препаратом Лепонекс® таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.

Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение препаратом Лепонекс® в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Холинолитическая активность. Препарат Лепонекс® обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств препарат Лепонекс® может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которых варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами и паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.

Беременность и лактация:

Беременность

В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие препарата. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют.

Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от леткой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации.

Нейролептики, в т.ч. препарат Лепонекс® следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения препаратом Лепонекс® следует производить постепенно.

Грудное вскармливание

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникать аменорея. При переводе таких пациенток на лечение препаратом Лепонекс® возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения препарата Лепонекс®, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих нор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения препаратом Лепонекс® может возникать острая дистония.

В очень редких случаях при терапии препаратом Лепонекс® отмечалась поздняя дискинезия у пациентов, которые ранее подучали другие антипсихотические препараты, поэтому причинно-следственную связь между этими явлениями и применением препарата Лепонекс® установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения препаратом Лепонекс® состояние улучшалось.

Нечасто у пациентов, получавших препарат Лепонекс® в отдельности или в комбинации с препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). В подобных случаях следует немедленно отменить препарат Лепонекс® и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия, когнитивные изменения и вегетативная лабильность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто — тахикардия (25%, особенно в первые недели терапии); часто — изменения на ЭКГ; редко — циркуляторный коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко — кардиомиопатия, остановка сердца.

Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом. Клинические проявления могут напомнить симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата Лепонекс® развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения такого диагноза лечение препаратом следует отменить.

Нарушения со стороны сосудов: часто — обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко — тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника); шок как результат тяжелой артериальной гипотонии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко — угнетение дыхания/остановка дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор (14-25%), гиперсаливация (31-48%); часто — тошнота, рвота, сухость во рту; редко — дисфагия; очень редко — кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увеличение околоушной слюнной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение активности «печеночных» ферментов; редко — панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень редко — фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — задержка мочи, недержание мочи; очень редко — интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко — внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко — повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко — гипонатриемия.

Летальные исходы на фоне лечения. Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов.

Подобные случаи имели место и на фоне лечения препаратом Лепонекс®, даже у пациентов молодого возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами препарата Лепонекс® со стороны сердечно-сосудистой системы (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит).

Нежелательные эффекты препарата, полученные из спонтанных сообщений и публикаций

Сообщения о нежелательных эффектах препарата были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна).

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома.

Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ. Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу, боль в грудной клетке/стенокардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дискомфорт в брюшной полости, изжога, диспепсия, колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гeпатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное недержание мочи.

Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с применением данного лекарственного препарата, не имеется.

Применение у пациентов старше 60 лет

При лечении препаратом Лепонекс® пациентов старше 60 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно имеющие нарушения функции сердечно-сосудистой системы, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Передозировка:

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки препаратом Лепонекс®, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал препарат Лепонекс®, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг препарата Лепонекс® оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано.

Жалобы и симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота дли препарата Лепонекс® не существует. В первые 6 часов после приема препарата — промывание желудка и/или введение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако применение данным методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритимия

Применение препаратов калия, натрия бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное в веление раствора альбумина или других плазмозаменящих растворов.

Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазоделатация.

Судороги

В/в введение диазепама или медленная в/в инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия.

По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Взаимодействие:

Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента CYP1A2. В случае резкого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов препарата.

Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина).

Особые указания:

Потенциально серьезными побочными эффектами препарата Лепонекс® являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.

После того, как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возник агранулоцитоз, заметно снизились. По этой причине меры предосторожности, приведенные ниже, являются обязательными.

Препарат Лепонекс® следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности, поздние дискинезии).

Препарат Лепонекс® также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании их анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.

У пациентов всех перечисленных категорий препарат Лепонекс® применяют при соблюдении следующих условий:

— до начала лечения должны находиться в норме как число лейкоцитов (≥3,5х10⁹/л [3500/мм³]), так и число других форменных элементов крови;

— у пациентов следуем регулярно контролировать число лейкоцитов и, по возможности, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) на фоне лечения (еженедельно в течение первых 18 недель, а затем нe реже одного раза в месяц) и в течение 1 месяца после окончательной отмены препарата Лепонекс® .

У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения, применять препарат Лепонекс® противопоказано.

Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности.

В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Лепонекс®, необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания, ему следует немедленно связаться с лечащим врачом. Особое внимание следует обращать на гриппоподобные симптомы или другие симптомы (в частности на лихорадку или боль в горле), которые могут указывать на инфекционные заболевания. В подобных случаях следует немедленно провести общий анализ крови.

Особые предосторожности

Гематологические показатели

Поскольку препарат Лепонекс® может вызывать агранулоцитоз, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности.

Одновременно с препаратом Лепонекс® не следует применять лекарственные препараты, которые способны значительно угнетать кроветворение. Также следует избегать одновременного применения препарата Лепонекс® с депо-формами антипсихотических препаратов, поскольку подобные препараты могут угнетать кроветворение, и в экстренной ситуации (например, при гранулоцитопении) быстрое выведение таких лекарственных форм из организма невозможно.

У пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе препарат Лепонекс® следует применять, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Такие пациенты перед началом лечения должны быть тщательно обследованы гематологом. Перед применением препарата Лепонекс® у пациентов с низким числом лейкоцитов, обусловленным доброкачественной этнической нейтропенией, следует получить согласие гематолога.

Мониторинг числа лейкоцитов и АЧН

За 10 дней до начала лечения препаратом Лепонекс® следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥3,5х10⁹ [3500/мм³]) и АЧН ≥2×10⁹ [2000/мм³]). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и, по возможности, АЧН следует определять каждую неделю, а в ходе дальнейшего лечения — не реже 1 раза в месяц; контролировать эти параметры следует и в течение одного месяца после окончательной отмены препарата Лепонекс®. В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Лепонекс®, необходимо напоминать о том, что при первых признаках лихорадки, боли в горле, других гриппоподобных симптомах и, в особенности, других симптомах инфекционного заболевания, которые могут указывать на нейтропению, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу. В подобных случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, у которых терапия препаратом Лепонекс®, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (но не реже). Если же терапия препаратом Лепонекс® была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать еженедельно.

Низкое число лейкоцитов и АЧН

Если в первые 18 недель лечения препаратом Лепонекс® число лейкоцитов уменьшается до 3,0-3,5х10⁹/л (3000-3500/мм³) и/или АЧН уменьшается до 1,5-2,0х10⁹/л (1500- 2000/мм³), общий анализ крови требуется проводить по крайней мере 2 раза в неделю. То же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до 2,5-3,0х10⁹/л (2500-3000/мм³) и/или АЧМ уменьшается до 1,0-1,5х10⁹/л (1000-1500/мм³).

При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения, необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. «Значительное» снижение определяют как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или более либо как суммарное уменьшение на 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или более в течение 3-недельного периода.

Препарат Лепонекс® следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до <3,0х10⁹/л (3000/мм³) или АЧМ уменьшается до <1,5х10⁹/л (1500/мм³), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до <2,5х10⁹/л (2500/мм³) или АЧН уменьшается до <1,0х10⁹/л (1000/мм³). Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует определять ежедневно, а за пациентами следует пристально наблюдать на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное заболевание. После отмены препарата Лепонекс® контролировать показатели крови следует до тех пор, пока они не возвратятся к норме.

Если, несмотря на отмену препарата Лепонекс®, число лейкоцитов уменьшилось ниже 2,0х10⁹/л (2000/мм³) и/или АЧП уменьшилось ниже 1,0х10⁹/л (1000/мм³), лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.

По возможности, пациента следует направить в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение его в отдельный бокс и применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Колониестимулирующий фактор рекомендуется отменить после того, как АЧН вновь увеличится до уровня выше 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока.

У пациентов, которым препарат Лепонекс® был отменен по причине низкого числа лейкоцитов (см. выше), не рекомендовано повторное применение препарата. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако препарат Лепонекс® следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

В случае развития эозинофилии отменять препарат Лепонекс® рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3,0х10⁹/л (3000/мм³), а возобновлять лечение можно только после уменьшения числа эозинофилов до уровня ниже 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития тромбоцитопении препарат Лепонекс® рекомендовано отменить, если число тромбоцитов уменьшилось до <50х10⁹/л (50 000/мм³).

Другие меры предосторожности

Кардиотоксичность

У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направить к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ.

У таких пациентов препарат Лепонекс® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения.

На фоне применения препарата Лепонекс® может возникать ортостатическая гипотония с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень редко они возникали даже после первого применения препарата. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения препаратом Лепонекс® необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентами.

В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения.

Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует как можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокардит.

Симптомы миокардита, вызванного клозапином, также могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением препарата представлялось затруднительным.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию препарат Лепонекс® следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу.

Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения и в очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии препарат Лепонекс® должен быть отменен,

У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, повторное применение его не рекомендуется.

В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14% случаев) и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофилия надежным предиктором кардита, неизвестно.

У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа.

Удлинение интервала QТ

Как и другие антипсихотические препараты, препарат Лепонекс® рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание сердечно-сосудистой системы или удлинение интервала QT в семейном анамнезе.

Как и другие антипсихотические препараты, препарат Лепонекс® рекомендуется с осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Цереброваскулярные явления

На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышенный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи препарат Лепонекс® следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат Лепонекс® может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения препарата Лепонекс® отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность которых зависели от дозы препарата, за пациентами с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом Лепонекс® следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию.

У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно.

Лихорадка

Па фоне приема препарата Лепонекс® температура тела у пациентов может временно повышаться до 38°С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Как правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов.

Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностирован ЗНС, следует немедленно отменить препарат Лепонекс® и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат Лепонекс® может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации.

Антихолинергические эффекты

Препарат Лепонекс® обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Поэтому у пациентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой препарат следует применять под пристальным наблюдением.

Возможно, из-за своего антихолинергического действия препарат Лепонекс® может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости и пареза кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу.

С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например различные антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические препараты), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознавать и активно лечить.

Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении препарата Лепонекс® одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального действия).

Метаболические нарушения

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата Лепонекс®, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов.

Гипергликемия

Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникала даже на фоне применения препарата Лепонекс® у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением препарата Лепонекс® установлено не было, хотя после отмены препарата у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови возвращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с повторным применением препарата.

Влияние препарата Лепонекс® на метаболизм глюкозы у пациентов с уже имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

У пациентов с факторами риска сахарного диабета (в частности с избыточной массой тела и сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак.

Если у пациентов, применяющих препарат Лепонекс®, возникает гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов возникают симптомы гипергликемии, следует определить концентрацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения несмотря на отмену препаратов. У пациентов с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Лепонекс®.

Дислипопротеинемия

У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат Лепонекс®, отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидного обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе лечения).

Увеличение массы тела

У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат Лепонекс®, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.

Особые категории пациентов

Нарушения функции печени

Применение атипичных антипсихотических препаратов, в т. ч. препарата Лепонекс® у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. Если во время лечения препаратом Лепонекс® развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение препаратом Лепонекс® следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях за пациентами требуется пристально наблюдать.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек леткой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием).

Пациенты в возрасте > 60 лет

У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы.

На фоне применения препарата Лепонекс® может возникать ортостатическая гипотония. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты более молодого возраста.

Кроме того, некоторые пациенты в возрасте > 60 лет могул быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата Лепонекс® (например, задержке мочеиспускания и запору).

Психоз/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте > 60 лет с деменцией

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте > 60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными деменцией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6-1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне применения антипсихотических препаратов, относятся: седация, заболевание сердечно-сосудистой системы (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевание легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Рикошетные симптомы/симптомы отмены

При необходимости резкой отмены препарата Лепонекс® (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Лепонекс® может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, особенно и первые недели лечения.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 25 и 100 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер Ал/ПВХ/ПВДХ или Ал/ПВХ/ПЭ/ПВДХ.

По 5, 10, 12, 25 блистеров вместе с инструкцией но применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма АГ, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)