Мабтера при ревматоидном артрите инструкция по применению отзывы

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — повышение и понижение АД; в единичных случаях — нарушения сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Со стороны нервной системы

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести со стороны крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

При повторной терапии частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции* (часто — повышение и понижение АД, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* — также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера^®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера^® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением АД. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера^® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера^®, в т.ч. спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера^® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера^®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера^®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных реакций при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61.6% (в группе сравнения — 46.9%).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 18.2% (в группе сравнения — 20.4%), диарея — 17.2% (в группе сравнения — 12.2%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17.2% (в группе сравнения — 15.3%), артралгия — 13.1% (в группе сравнения — 9.2%).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16.2% (в группе сравнения — 20.4%), лейкопения — 10.1% (в группе сравнения — 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16.2% (в группе сравнения — 6.1%), слабость — 13.1% (в группе сравнения — 21.4%).

Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор — 12.1% (в группе сравнения — 11.2%).

Нарушения психики: бессонница — 14.1% (в группе сравнения — 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ — 13.1% (в группе сравнения — 15.3%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13.1% (в группе сравнения — 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения — 6.1 %), диспноэ — 10.1 % (в группе сравнения — 11.2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД — 12.1% (в группе сравнения — 5.1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10.1% (в группе сравнения — 17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера^® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера^® в комбинации с в/в ГКС могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных реакций.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных реакций со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®. У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера^®, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождающиеся или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера ® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера ® или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы Мабтера ® .

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно в 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивации гепатита В и прогрессивными лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) (см. Раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера ® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит *; частые — сепсис, пневмония *, фебрильная инфекция *, опоясывающий лишай *, инфекции дыхательных путей * грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит *, синусит *, гепатит В 1 ; единичные — серьезные вирусные инфекции 2 , пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения *, тромбоцитопения *; частые — анемия, панцитопения *, гранулоцитопения *; редкие — нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие — преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови частота неизвестна — поздняя нейтропения 3 .

Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции 4 , ангионевротический отек частые — повышенная чувствительность; единичные — анафилаксия; редкие — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4 , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая оборотная тромбоцитопения, связанная с инфузией 4 .

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : нечастые — депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство, редкие — извращение вкуса; редкие — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5 ; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности 5 .

Со стороны органов зрения : частые — нарушение слезотечение, конъюнктивит редкие — тяжелая потеря зрения 5 .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые — звон в ушах, боль в ушах частота неизвестна — потеря слуха 5 .

Кардиальные нарушения: частые — инфаркт миокарда 4 и 6 *, аритмия *, фибрилляция предсердий * тахикардия *, нарушения со стороны сердца *; редкие — левожелудочковая недостаточность *, суправентрикулярная тахикардия *, желудочковая тахикардия * стенокардия * ишемия миокарда *, брадикардия единичные — тяжелые заболевания сердца 4 и 6 ; редкие — сердечная недостаточность 4 и 6 .

Сосудистые нарушения : частые — артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия редкие — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые бронхоспазм 4 , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; редкие — астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; единичные — интерстициальное заболевание легких 7 ; редкие — дыхательная недостаточность 4 ; частота неизвестна — легочные инфильтраты.

ЖКТ : очень часто — тошнота; частые — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле редкие — вздутие живота, редкие — желудочно-кишечное перфорация 7 .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь, алопеция *; частые — крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи *; редкие — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7 .

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые — мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : редкие — почечная недостаточность 4 .

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль частые — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость *, дрожь * полиорганная недостаточность 4 *; единичные — боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые — снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности национального института рака (NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 См. раздел «Инфекции» ниже.

3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ® .

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксическим химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения Мабтера ® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острой оборотную тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузии и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения Мабтера ® .

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

Мабтера ® индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ® . Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера ® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера ® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции — первое появление, реактивации или обострения — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера ® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера ® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин , циклофосфамид). Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ® , вводимого в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтера ® в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях в ранее леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 · 10 9 / л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 · 10 9 / л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения м Мабтера ® в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ® . В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера ® с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера ® в 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлений (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера ® по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ® , или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем / рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего / рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера ® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера ® предназначался вместе с химиотерапией.

уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера ® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (<7 г / л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения Мабтера ® . В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ® . Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера ® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , что в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ® )

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокое опухолевое нагрузки

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ® , была близка к количества пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера ® )

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченных или рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (<65 лет).

Мабтера ® в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера ® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведены в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и по ним велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10-25 мг / нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг Мабтера ® , разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера ® проводили после инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000). В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера ® , были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузии. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальную лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые — бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые — нейтропения 1 ; единичные — поздняя нейтропения 2 ; редкие — реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные — стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда редкие — трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — инфузионные реакции 3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб , тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема) редкие — инфузионные реакции 3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые — гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень часто — головная боль; частые — парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — алопеция редкие — синдром Стивенса-Джонсона 5 , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые — депрессия, тревожность.

ЖКТ : частые — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые — артралгия / мышечно-скелетные боли, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые — снижение уровня IgM 4 ; частые — снижение уровня IgG 4 .

1 Частота категории рассчитанная на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории взята из послерегистрационных данных.

3 Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и / или через механизм действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близок к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения Мабтера ® была самой течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера ® во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , в 1135 (36%) развилась крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения Мабтера ® . Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени за СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалась с курсами и была жидкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера ®сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера ® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения Мабтера ® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой в группах лечения Мабтера ® и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера ® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

нейтропения

При применении препарата Мабтера ® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых была транзиторного и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенической явления, включая тяжелую позднюю нейтропения и персистирующей нейтропенией, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальным инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. Раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера ® при терапии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

В клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® (375 мг / м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и ГКС.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев в ≥5% пациентов, получавших препарат Мабтера ® , и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : периферические отеки (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® и в 12% из них развилась как минимум один инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Мабтера ® применялась в сочетании с внутривенными ГКС, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения Мабтера ® была пневмония (4%).

злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ® , составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофильных цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардию (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. Раздел «Особенности применения»).

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера ® у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите наблюдались случаи реактивации гепатита В, иногда были летальными.

гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения Мабтера ® в 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения препарата Мабтера ® (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше критериям СТС. Нейтропения НЕ ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера ® . Влияние многократных курсов лечения Мабтера ® на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Доступны лишь ограниченные данные клинических исследований по применению более высоких, чем одобренных, доз при внутривенном введении препарата Мабтера®. На сегодняшний день максимальная доза препарата Мабтера® при ее внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составила 5000 мг (2250 мг/м2). Каких-либо сигналов по безопасности получено не было.

В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1.8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных НХЛ.

CD20 определяется как на нормальных, так и на злокачественных В клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-фрагмент антитела ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, a Fc-фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, обусловленную связыванием Clq, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, являющуюся связующим звеном одного или более Fcγ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток- киллеров. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.

Количество В-клеток в периферической крови после введения первой дозы препарата Мабтера® снижалось ниже нормы и начинало восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии достигало 23 месяцев). Непосредственно снижение количества В-клеток в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата Мабтера® 1000 мг с интервалом 14 дней у пациентов с РА. Количество периферических В-клеток начинало возрастать с 24 недель с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделям при назначении монотерапии препаратом Мабтера® или в комбинации с метотрексатом. У незначительного числа пациентов отмечался продолжительный период снижения уровня В-клеток в периферической крови длительностью до 2 лет и более от даты последнего применения препарата Мабтера®. У пациентов, страдающих ГПА или МПА количество В-клеток в периферической крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба 375 мг/м2 в неделю с сохранением уровня до 6 месяцев у большинства пациентов. У большинства пациентов (81%) отмечались признаки возвращения к норме количества В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл в течение 12 месяцев, за 18 месяцев число таких пациентов выросло до 87%.

Клинические исследования при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Фолликулярная лимфома

Монотерапия

Начальная терапия — 1 доза в неделю в течение 4 недель

В базовом исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 внутривенных инфузий 1 раз в неделю. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в популяции, принимавшей препарат по клиническим показаниям, составила 48% (доверительный интервал 95% ДИ: 41%-56%), полный ответ (ПО) — 6%, частичный ответ (ЧО) — 42%. Предполагаемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13 месяцев. В анализе подгрупп СЭТ у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% в сравнении с 38%), выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) — 50% и 22%, соответственно. СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга.

На частоту ответа на терапию препаратом Мабтера® не оказывает статистически значимого эффекта, (точный критерий Фишера) возраст, пол, стадия лимфомы, первичный диагноз, наличие или отсутствие высокой опухолевой нагрузки, наличие или отсутствие внеузловой лимфомы и нормальный либо повышенный уровень ЛДГ.

Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р = 0.0186). Данные результаты не поддерживаются анализом пошаговой логистической регрессии, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 на исходном уровне, резистентность к последней химиотерапии и опухолевая нагрузка.

Начальная терапия, 1 доза в неделю в течение 8 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной, которым проводились внутривенные инфузии раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 8 доз, СЭТ равна 57% (Доверительный интервал (ДИ) 95%; 41%-73%; ПО 14%, ЧО 43%), медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составила 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).

Начальная терапия, высокая опухолевая нагрузка, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

Суммарный анализ данных трех исследований для 39 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см), которым проводились внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 4 дозы, СЭТ составила 36% (Доверительный Интервал СI95 %: 21%-51%; ПО 3%, ЧО 33%) и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).

Повторная терапия, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом Мабтера® при ее повторном назначении получали внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2, 4 дозы. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения препаратом Мабтера®, поэтому при исследовании они получали третий курс. Два пациента получили 2 курса лечения при исследовании. Для 60 курсов повторной терапии при исследовании СЭТ достигла 38% (Доверительный Интервал CI95%: 2%-51%; ПО 10%, ЧО 28%), медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17.8 месяцев (диапазон 5.4-26.6). Это выгодно отличает от времени до прогрессирования, полученного в результате предшествовавшего курса лечения препаратом Мабтера® (12.4 месяцев).

Начальная терапия в комбинации с химиотерапией

В открытом рандомизированном исследовании 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) или препарат Мабтера® 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Препарат Мабтера® назначался в первый день каждого цикла. Эффективность лечения оценивалась у получавшего лечение 321 пациентов (162 — R-CVP, 159 — CVP). Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты в сравнении с CVP. Главный критерий эффективности — время до неудачи терапии увеличилось (с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р < 0.0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80.9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение R-CVP значительно увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14.7 до 33.6 месяцев (р < 0.0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р < 0.0001 логарифмический ранговый критерий).

Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р = 0.029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 Месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.

Результаты еще трех рандомизированных исследований при назначении препарата Мабтера® в комбинации с отличными от CVP схемами химиотерапии (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а) показали значительное увеличение частоты ответа, общей выживаемости и временных параметров. Ключевые параметры результатов четырех исследований суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации препарата Мабтера® и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

Исследование	Лечение (п)	Медиана ПН (мес.)	СЭТ,%	ПО, %	Медиана ВНЛ/ВБП/БВ (мес.)	ОВ, %
М39021	CVP, 159R-CVP, 162	53	5781	1041	Медиана ВДП:14.733.6 р < 0.0001	53 месяца71.180.9 р = 0.029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	9096	1720	Медиана ВНЛ: 2.6 годаНе достигнутор < 0.001	18 месяцев9095 р = 0.016
OSHO-39	МСР, 96R-MCP, 105	47	7592	2550	Медиана ВБП:28.8Не достигнуто р < 0.0001	48 месяцев7487 р = 0.0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	8594	4976	Медиана БВ: 36 Не достигнуто р < 0.0001	42 месяца8491 р = 0.029

ПН — последующее наблюдение.

БВ — бессобытийная выживаемость.

ВДП — время до прогрессирования или смерти.

ВБП — выживаемость без прогрессирования.

ВНЛ — время до неудачи лечения.

Частота ОВ — частоты общей выживаемости на время анализа.

Поддерживающая терапия

Ранее нелеченая фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы у 1193 ранее нелеченых пациентов с генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей проводилось индукционная терапия R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44). В целом у 1078 пациентов отмечен ответ на индукционную терапию, из которых 1018 методом рандомизации были отобраны для поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 505) или для наблюдения (n = 513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия проводилась инфузией препарата Мабтера® 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет.

По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов, поддерживающая терапия препаратом Мабтера® продемонстрировала клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), как первичной конечной точки, в сравнении с таковым у пациентов группы наблюдения с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 5).

Значительная эффективность назначения препарата Мабтера® отмечена и по вторичным конечным точкам, как то бессобытийная выживаемость (БВ), время до следующего лечения лимфомы, время до следующей химиотерапии и суммарная эффективность терапии (СЭТ) (Таблица 5). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в Таблицу 5 для сравнения между периодами наблюдения 25 и 48, и 73 месяца.

Таблица 5. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера по сравнению с наблюдением с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа с медианой времени наблюдения 25 месяцев и обновленного анализа с медианой времени наблюдения 48 месяцев).

	Группа наблюдения n = 513	Ритуксимаб n = 505	Логранговый критерий р-значение	Снижение риска
Первичная конечная точка
ВБП (медиана)	48.5месяцев [48.4 месяца] НД	НД [НД]	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	42% [45%] (50%)
Вторичная конечная точка
БВ (медиана)	48.4 месяца [47.6 месяцев] (37.8 месяцев)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	39% [42%] (46%)
ОВ (медиана)	НД [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.8959[0.9298](0.7246)	-2% [-2%] (11%)
ВСЛЛ (медиана)	71.0 месяц[60.2 месяца] (НД)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0007](0.0003)	37% [39%] (39%)
ВСХ (медиана)	85.1 месяца [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.0006 [0.0006] (0.0011)	30% [34%] (40%)
СЭТ*	60.7%[60.7%] (55.0%)	79.0%[79.0%](74.0%)	< 0.0001#[<0.000/#](< 0.0001)#	ОР = 2.43 [ОР = 2.43] (ОР = 2.33)
Частота ПО(ПО, неподтвержденный ПО)*	52.7%[52.7%](47.7%)	66.8% [72.2%] (66.8%)	< 0.0001#[< 0.0001#](< 0.0001)#	ОР = 2.34 [ОР = 2.34] (ОР = 2.21)

*К концу поддерживающей терапии/наблюдения; # значения р согласно хи-квадрат.

Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения 73 месяца, выделенные курсивом значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).

ВБП: выживаемость без прогрессирования; БВ: бессобытийная выживаемость; ОВ: общая выживаемость; ВСЛЛ: время до следующего лечения лимфомы; ВСХ: время до следующей химиотерапии; СЭТ: суммарная эффективность терапии; НД: не достигнуто на момент закрытия испытания, ОР: относительный риск.

Преимущества поддерживающей терапии препаратом Мабтера® получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), типу индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (полный/неподтвержденный ПО или ЧО). Проведенный исследователями анализ эффективности поддерживающей терапии показал меньшую эффективность у пациентов пожилого возраста (> 70 лет), при этом выборка была маленькой.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы рандомизировали 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой для первого этапа индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n=231) или препарат Мабтера® плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, с полным или частичным ответом после индукционной терапии были в дальнейшем рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 167) или наблюдения (n = 167). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® представляла однократную инфузию препарата Мабтера 375 мг/м площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально до 2 лет.

Для всех пациентов, рандомизированных в две группы, проводился окончательный анализ эффективности. По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 31 месяц у пациентов, отобранных методом рандомизации в группу индукционного лечения R-CHOP, выявлено значительное улучшение исходов рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы в сравнении с группой. CHOP (см. Таблицу 6).

Таблица 6. Индукционная терапия: результаты применения CHOP относительно R—CHOP (медиана продолжительности наблюдения 31 месяц).

	CHOP	R-CHOP	p-значение	Снижение риска1)
Первичная эффективность
СЭТ2)	74%	87%	0.0003	Не применимо
ПО2)	16%	29%	0.0005	Не применимо
ЧО2)	58%	58%	0.9449	Не применимо

1) Оценка рассчитана на основании отношения рисков.

2) Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичный» статистический тест для «ответа» оценивался по критерию хи-квадрат для полного ответа по сравнению с частичным ответом и отсутствием ответа (р < 0.0001). Аббревиатуры: СЭТ: суммарная эффективность терапии; ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ.

Для пациентов, отобранных методом рандомизации для исследования поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Медиана ВБП составила 42.2 месяца в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® относительно 14.3 в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии препаратом Мабтера® снизился на 61% в сравнении с группой наблюдения (доверительный интервал 95% CI; 45%-72%). Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® на 12 месяце привела к значению 78% в сравнении со значением 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р = 0.0039). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® снизила риск смерти на 56% (доверительный интервал 95% CI; 22%-75%).

Таблица 7. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера® относительно группы наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, медиана времени до события (месяцы)	Снижение риска
	Наблюдение (n = 167)	Мабтера® (n = 167)	Логарифмический ранговый критерий р
Выживаемость без прогрессирования	14.3	42.2	< 0.0001	61%
Общая выживаемость	НД	НД	0.0039	56%
Время до очередного лечения лимфомыБезрецидивная выживаемостьа	20.1	38.8	< 0.0001	50%
	16.5	53.7	0.0003	67%
Анализ подгруппМедиана выживаемости без прогрессирования CHOPR-CHOPПолный ответЧастичный ответОбщая выживаемость CHOPR-CHOP	11.622.114.314.3НДНД	37.551.952.837.8НДНД	< 0.00010.00710.0008< 0.00010.03480.0482	71%46%64%54%55%56%

НД: не достигнуто; а: применимо только для пациентов, достигших полного ответа.

Преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® подтверждено результатами, полученными во всех исследуемых подгруппах, не зависимо от режима индукционного лечения (CHOP или R-CHOP), а также от качества ответа на индукционное лечение (полный или частичный ответ) (Таблица 7). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37.5 месяцев в сравнении с 11.6 месяцами, р < 0.0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R- СНОР (медиана ВБП 51.9 месяцев в сравнении с 22.1 месяцами, р = 0;0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, проведение поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продемонстрировало значимое преимущество в ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченым пациентам пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной НХЛ назначалась стандартная терапия CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, и винкристин 1.4 мг/м2до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 5 дней) каждые 3 недели 8 циклов или препарат Мабтера® 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Мабтера® назначался в первый день цикла лечения.

Окончательный анализ эффективности проводился для всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 — CHOP, 202 — R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Анализ подтвердил, что лечение R-CHOP привело к клинически и статистически значимому улучшению БВ (показатель первичной конечной точки, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р = 0.0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP в сравнении с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68.2% в группе R-CHOP в сравнении с 57.4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ в течение 60 месяцев, подтверждает большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р = 0.0071), что свидетельствует о снижении риска на 32%.

Анализ всех вторичных показателей (степень ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) свидетельствует о преимуществе R-CHOP в сравнении с CHOP. Частота полных ответов после 8 циклов составила 76.2% для группы R-CHOP и 62.4% для группы CHOP (р = 0.0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%.

Для всех подгрупп пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BO3, 02 микроглобулин, лактатдегидрогеназа, альбумин, В симптомы, опухолевая нагрузка, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP в сравнении с CHOP) составило менее чем 0.83 и 0.95, соответственно. Лечение R-CHOP приводило к улучшению исходов как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.

Клинические лабораторные данные

Не было выявлено реакции на человеческое антимышиное антитело (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческое антихимерное антитело НАСА, положительный результат получен у 1.1% (4 пациента).

Хронический лимфолейкоз

В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 пациентов, ранее нелеченых и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC химиотерапия (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, на протяжении 3 дней) каждые 4 недели 6 циклов или препарат Мабтера® в комбинации с FC (R-FC). Препарат Мабтера® назначался в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или, если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении частичного ответа в течение не менее 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 — R-FC, 407 — FCJ в исследовании терапии первой линии (Таблица 8а и Таблица 8b) и 552 пациентов (276 X R-FC, 276 — FC) в исследовании с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания (Таблица 9).

Для исследования терапии первой линии, при прохождении медианы продолжительности наблюдения в 48.1 месяцев, ВВП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC в сравнении с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р = 0.0319) (Таблица 8а). В большинстве подгрупп пациентов выявлено преимущество по ВВП с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С) (Таблица 8b).

Таблица 8а. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 409)	R-FC (n = 408)	логранговый критерий значение р
ВВП	32.8	55.3	< 0.0001	45%
ОВ	НД	НД	0.0319	27%
БВ	31.3	51.8	< 0.0001	44%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО	72.6%	85.8%	< 0.0001	НП
или ЧО)
Частота полного ответа	16.9%	36.0%	< 0.0001	НП
Длительность ответа*	36.2	57.3	< 0.0001	44%
БРВ **	48.9	60.3	0.0520	31%
Время до очередного лечения	47.2	69.7	< 0.0001	42%

Анализ частоты ответа и полного ответа проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.

**: применимо только для пациентов, достигших ПОД

Таблица 8b. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно стадии Бине (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Выживаемость без прогрессирования	Число пациентов	Отношение рисков (Доверительный интервал 95% CI)	р-значение (критерий Вальда, не корректированный)
	FC	R-FC
Стадия Бине А	22	18	0.39 (0.15; 0.98)	0.0442
Стадия Бине В	259	263	0.52 (0.41; 0.66)	< 0.0001
Стадия Бине С	126	126	0.68 (0.49; 0.95)	0.0224

В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30.6 месяцев в группе R-FC и 20.6 месяцев в группе FC (логарифмический ранговый критерий р = 0.0002). С учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне преимущество по показателю ВВП отмечалось практически во всех подгруппах пациентов. Сообщалось о некотором, но недостоверном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.

Таблица 9. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® с FC в сравнении с FC (медиана продолжительности наблюдения 25.3 месяцев

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 276)	R-FC (n = 276)	логранговый критерий значение р
ВБП	20.6	30.6	0.0002	35%
ОВ	51.9	НД	0.2874	17%
Бессобытийная выживаемость	19.3	28.7	0.0002	36%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО)	58.0%	69.9%	0.0034	НП
Частота полного ответа	13.0%	24.3%	0.0007	НП
Длительность ответа *	27.6	39.6	0.0252	31%
БВ **	42.2	39.6	0.8842	-6%
Время до очередного лечения ХЛЛ	34.2	НД	0.0024	35%

Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП — не применимо. НД — не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, 40.

**: применимо только для пациентов, достигших ПО.

Результаты других исследований по применению препарата Мабтера® в комбинации с иными режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) у ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Результаты исследований подтвердили целесообразность применения препарата Мабтера® совместно с различными режимами химиотерапии.

Данные по 180 пациентам, прошедших лечение препаратом Мабтера®, показали клиническое преимущество (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения препаратом Мабтера®.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по ревматоидному артриту

В базовом рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании проводился анализ эффективности и безопасности назначения препарата Мабтера® для уменьшения симптоматики РА у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФИО (Исследование 1).

В Исследовании 1 оценивалось состояние 517 пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФИО. Отбирались пациенты с активной формой РА, диагностируемой в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологии (ACR). Препарат Мабтера® назначался в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 15 дней. Пациентам назначались внутривенные инфузии препарата Мабтера® 2 × 1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом. Одновременно пациенты получали 60 мг преднизолона перорально на 2-7 сутки и 30 мг на 8-14 сутки после первой инфузии. В качестве первичной конечной точки была установлена доля пациентов, достигшая критерия Американской коллегии ревматологии ACR20 к 24 неделе. После 24 недели проводилась оценка показателей конечных точек, включая рентгенографические показатели на 56 и 104 неделях. За указанный период 81% пациентов группы плацебо получали ритуксимаб в промежутке между 24 и 56 неделями в рамках протокола открытого расширенного клинического исследования. Клинические исследования по применению ритуксимаба у пациентов с ранним артритом (пациенты не проходившие лечения метотрексатом или с неадекватным ответом на метотрексат, которые ранее не получали лечения ингибиторами ФНО) достигли своих первичных конечных точек. Применение препарата Мабтера® не показано этой категории пациентов вследствие отсутствия достаточных данных о безопасности длительного лечения ритуксимабом, в частности из-за риска развития злокачественных опухолей или прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Анализ исходов заболевания

Препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом существенно увеличил долю пациентов с клиническим эффектом не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10), который был отмечен в большинстве исследований, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предшествующих курсов лечения и активности заболевания.

Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Мабтера® отмечено в отношении всех критериев Американской коллегии ревматологов (количество болезненных и отекших суставов, общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, индекс инвалидизации (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли, С-реактивного белка (мг/мл).

Таблица 10. Клиническая эффективность при прохождении первичной конечной точки в исследовании: (популяция с учетом назначенного лечения).

	Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
Исследование 1		n = 201	n = 298
	ACR20ACR50ACR70	36 (18%)11 (5%)3 (1%)	153 (51%)***80 (27%)***37 (12%)***
	Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR	44 (22%)	193 (65%)***
	Среднее изменение DAS	-0.34	-1.83***

† Результат за 24 недели.

Достоверное различие на момент прохождения первичной конечной точки в сравнении с плацебо+метотрексат: ***р ≤ 0.0001

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечали более значимое снижение активности заболевания (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат (Таблица 9). Хороший и умеренный ответ по критериям Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата Мабтера® с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10).

Данные рентгенографических исследований

Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.

В Исследовании 1, проведенного у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО, терапия препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом по рентгенологическим данным продемонстрировала значительно меньшее прогрессирование по сравнению с монотерапией метотрексатом в течение 56 недель. Из числа пациентов, которые получали только метотрексат, 81% получали ритуксимаб как заведомо эффективный препарат на 16-24 неделях или при расширенном исследовании до 56 недели. Доля пациентов без прогрессирования количества эрозий, была больше в группе, получавшей препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом (Таблица 11).

Таблица 11. Результаты рентгенографического исследования через 1 год (модифицированная популяция с учетом назначенного лечения).

	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат(2 × 1000 мг)
Исследование 1	(n = 184)	(n = 273)
Изменение среднего значения от исходного уровня
Показатель по модифицированному методу Шарпа	2.30	1.01*
Число эрозий	1.32	0.60*
Степень сужения суставной щели	0.98	0.41**
Доля пациентов с отсутствием изменениями рентгенограммы	46%	53%,не значительно
Доля пациентов с отсутствием изменений числа эрозий	52%	60%, не значительно

150 пациентов в Исследовании 1, первоначально отобранных методом рандомизации в группу плацебо + метотрексат, получали в течение одного года не менее одного курса лечения Ритуксимаб + метотрексат

* р < 0.05, ** р < 0.001.

В течение длительного периода времени отмечалось снижение степени прогрессирования деструктивных изменений в суставах. В Исследовании 1 рентгенографический анализ в течение 2 лет показал заметное снижение прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также отсутствие прогрессирования деструктивных изменений в суставах в течение более чем 2 лет у большего количества пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом в сравнении с применением только метотрексата.

Физическая активность и качество жизни

У пациентов, получавших препарат Мабтера®, отмечалось значительное снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI — опросник оценки состояния здоровья-индекс инвалидизации) и усталости (FACIT-T — опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания) в сравнении с пациентами, которые получали только метотрексат. Доля пациентов, которым назначался ритуксимаб и имели минимальное клинически значимое различие (MCID) согласно результату индекса инвалидизации (определяется как снижение индивидуальной оценки по отношению к общей > 0.22) опросника оценки состояния здоровья, была выше, чем доля пациентов, поучавших только метотрексат (Таблица 12). Значительное улучшение качества жизни, в отношении здоровья, также нашло свое отражение в результатах использования шкал оценки физического и психического здоровья опросника SF-36. В дальнейшем, существенно большая доля пациентов достигла MCID по данным указанных оценочных шкал (Таблица 12).

Таблица 12. Результаты изучения физической активности и качества жизни в исследовании 1 на 24 неделе.

Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
	n = 201	n = 298
Изменение среднего значения по HAQ-DI	0.1	-0.4**
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Изменение среднего значения по FACIT-T	-0.5	-9.1***
	n = 197	n = 294
Изменение среднего значения по SF-36 PHS	0.9	5.8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Изменение среднего значения по SF-36 MHS	1.3	4.7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

†Результат на 24 неделе.

Достоверное различие с группой плацебо на момент достижения первичной точки: * р < 0.05, ** р < 0.001 *** р < 0.0001. MCID HAQ-DI ≥ 0.22, MCID SF-36 PHS ≥ 5.42, MCID SF-36 MHS ≥ 6.33.

Эффективность у серопозитивных no ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) пациентов

У серопозитивных к РФ и/или анти-ЦЦП пациентов, которым назначался препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечалась более высокая эффективность лечения, чем у серонегативных. Оценка эффективности лечения препаратом Мабтера® пациентов проводилась на основе установленного аутоиммунного статуса. На 24 неделе у пациентов, серопозитивных по РФ и/или анти-ЦЦП, имел место заметный рост вероятности достижения Критериев Американской коллегии ревматологов ACR 20 и 50 в сравнении с серонегативными пациентами (р = 0.0312 и р = 0.0096) (Таблица 13). Эта же оценка была проведена повторно на 48 неделе, где также у серопозитивных пациентов вероятность Достижения критерия ACR70 значительно увеличивалась, причем в 2-3 раза выше по сравнению с серонегативными пациентами. К тому же, у серопозитивных пациентов отмечалось и более значимое снижение DAS28-ESR (Диаграмма 1).

Таблица 13. Результаты эффективности в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

	Неделя 24	Неделя 48
	Серопозитивные (n = 514)	Серонегативные (n = 106)	Серопозитивные (n = 506)	Серонегативные (n = 101)
ACR20 (%)	62.3*	50.9	71.1*	51.5
ACR50 (%)	32.7*	19.8	44.9**	22.8
ACR70 (%)	12.1	5.7	20.9*	6.9
Ответ по EULAR (%)	74.8*	62.9	84.3*	72.3
Среднее изменение значения DAS28-ESR	-1.97**	-1.50	-2.48***	-1.72

Значимые уровни определены как * р < 0.05, ** р < 0.001, *** р < 0.0001.

Диаграмма 1. Динамика значений DAS28-ESR в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Долговременная эффективность при многократных курсах терапии.

Использование многократных курсов препарата Мабтера® в комбинации с метотрексатом приводило к устойчивому улучшению клинической картины РА, на что указывают показатели ACR, DAS28-ESR и EULAR, которые определялись у всей исследуемой популяции (Диаграмма 2). Об устойчивом улучшении физической активности свидетельствует индекс HAQ-DI, а также отмеченное у части пациентов достижение минимального клинически значимого различия (MCID) по индексу HAQ-DI.

Диаграмма 2. Ответ на 4 курса лечения с использованием индекса ACR (24 недели после каждого курса (по пациентам и по визитам) у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (n = 146).

Данные клинических лабораторных исследований

В целом 392/3095 (12.7%) пациентов с РА с положительными результатами на человеческое антихимерное антитело НАСА при клиническом исследовании продолжили лечение препаратом Мабтера®. У большинства пациентов появление НАСА не сопровождалось клиническим ухудшением или повышенным риском развития ИР в последующем. С наличием НАСА может быть связано ухудшение переносимости или развитие аллергических реакций после второй инфузии.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с аутоиммунными артритами. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по гранулематозу с полиангиопатией (Вегенера) (GPA) и микроскопическому полиангииту

Для участия в активном сравнительном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом были отобраны 197 пациентов в возрасте 15 лет и старше с тяжелым активным течением ГПА (75%) и МПА (24%).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для ежедневного перорального приема циклофосфамида (2 мг/кг/сутки) в течение 3-6 месяцев или препарата Мабтера® (375 мг/м2) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Все пациенты группы циклофосфамида проходили последующее поддерживающее лечение азатиоприном. Пациенты обеих групп получали пульс-терапию в виде внутривенного введения 1000 мг метилпреднизолона (или другого глюкокортикоида в аналогичной дозе) 1 раз в день с 1 по 3 дни с последующим пероральным приемом преднизона (1 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки). Постепенная отмена преднизона была завершена по истечении 6 месяцев от начала исследования.

Основным критерием эффективности являлось достижение полной ремиссии к 6 месяцам, определенное как Бирмингемский индекс активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равный 0 без терапии глюкокортикоидами. Отмечена 20% разница предварительно заданного предела не меньшей эффективности лечения. Исследование показало не меньшую эффективность препарата Мабтера® относительно циклофосфамида для достижения полной ремиссии в течение 6 месяцев (Таблица 14).

Отмечена эффективность для обеих групп пациентов — как в группе с впервые диагностируемым заболеванием, так и у пациентов с рецидивом заболевания (Таблица 15).

Таблица 14. Доля пациентов, достигших полной ремиссии за 6 месяцев (популяция включенных в испытание*).

	Мабтера®(n = 99)	Циклофосфамид (n = 98)	Различие метода лечения (Мабтера®- Циклофосфамид)
Ответ	63.6%	53.1%	10.6% 95.1%b ДИ (-3.2%, 24.3%)а
ДИ = доверительный интервал.*В худшем случае — замена.а Неменьшая эффективность подтверждается тем, что нижняя граница (-3.2%) выше, чем разница предварительно заданного предела неменьшей эффективности лечения (-20%).bДоверительный интервал 95.1% отражает дополнительный 0.001 показатель для расчета анализа промежуточной эффективности.

Таблица 15. Полная ремиссия в течение 6 месяцев в зависимости от статуса заболевания.

	Мабтера®	Циклофосфамид	Разница (ДИ 95%)
Все пациенты	n = 99	n = 98
Впервые установленное	n = 48	n = 48
Рецидив	n = 51	n = 50
Полная ремиссия
Все пациенты	63.6%	53.1%	10.6% (-3.2, 24,3)
Впервые установленное	60.4%	64.6%	-4.2% (-23.6, 15.3)
Рецидив	66.7%	42.0%	24.7% (5.8, 43.6)

Худший случай присваивался пациентам с утерянными данными.

Полная ремиссия к 12 и 18 месяцам

48% пациентов достигли полной ремиссии за 12 месяцев, а 39% пациентов достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе препарата Мабтера®. 39% пациентов достигли полной ремиссии к 12 месяцам и 33% достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе пациентов, получавших циклофосфамид (после азатиоприна в качестве поддерживающей терапии). В период с 12 до 18 месяцев в группе препарата Мабтера® было отмечено 8 случаев рецидива заболевания в сравнении с 4 случаями рецидива в группе циклофосфамида.

Повторное лечение препаратом Мабтера®

По решению исследователя 15 пациентов проходили второй курс лечения препаратом Мабтера® с целью лечения рецидива заболевания, возникшего между 6 и 18 месяцами после первого курса лечения препаратом Мабтера®. Ограниченные данные этого исследования исключают возможность какого-либо вывода по эффективности соответствующего курса терапии препаратом Мабтера® у пациентов с ГПА и МПА.

Дальнейшая иммуносупрессивная терапия актуальна у пациентов с риском рецидивов (т.е. с ранними рецидивами в анамнезе, ГПА или у пациентов с восстановлением числа В-лимфоцитов дополнительно к PR3-ANCA мониторингу). При достижении ремиссии лечения препаратом Мабтера® продолжение иммуносупрессивной терапии может рекомендоваться для предотвращения рецидива. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом Мабтера® не установлены.

Оценка лабораторных показателей

В общей сложности при проведении исследования у 23/99 (23%) пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, через 18 месяцев оказались положительными результаты наличия человеческого антихимерного антитела НАСА. Ни один из 99 пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, при скрининге не имел положительные результаты НАСА. Клиническая значимость формирования НАСА у пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, не установлена.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли 100-500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL2), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (VQ составили 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального T1/2 составила 22 дня (от 6.1 до 52 дней). По данным, полученным от 161 пациента, исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага повлиял на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Величина показателя V1 зависит от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Изменения V1 составили (27.1% и 19.0%) в диапазоне значений площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) при сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP, соответственно, очень незначительны. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияло на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не повлияла на его фармакокинетику.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, после четырех инфузий средняя Сmах составила 486 мкг/мл (диапазон 77.5-996.6 мкг/мл). Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузий.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Сmах возрастала после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) — после восьмой.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Пациентам с ХЛЛ назначалось 5 внутривенных инфузий ритуксимаба по возрастающей схеме от 375 мг/м2 в при первом цикле до 500 мг/м2 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом. Средняя Сmах (n = 15) после пятой инфузии препарата Мабтера® в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний конечный период полувыведения составил 32 дня (диапазон 14-62 дня).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmах ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 20.8 дней (диапазон 8.58-35.9 дней), средний системный клиренс — 0.23 л/сут (диапазон 0.091-0.67 л/сут), Vd в равновесном состоянии — 4.6 л (диапазон 1.7-7.51).

По данным популяционного фармакокинетического анализа получены аналогичные данные, системный клиренс и Т1/2 составляли 0.26 л/сут и 20.4 дня, соответственно. Согласно этим же данным, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали увеличение как объема распределения, так и клиренса по сравнению с женским полом. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона доз. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Сmах колебалось в диапазоне 183-198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355-404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 составлял 15-16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17-21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Сmах было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170-175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317-370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были аналогичны среднему значению Сmах в сыворотке крови, которое составляло 369 мкг/мл, и среднему терминальному Т1/2 19.2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа 97 пациентов, страдающих ГПА и МПА, при назначении ритуксимаба 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель средний терминальный Т1/2 составил 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0.313 л/день (диапазон 0.116-0.726 л/день) и 4.50л (диапазон 2.25-7.39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с РА.

Данные доклинической безопасности

Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у макак-крабоедов не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения В клеток периферической крови и лимфоидной ткани.

Дальнейшее изучение токсичности у макак-крабоедов с дозами до 100 мг/кг (лечение в 20-50 дни беременности) не выявило токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощении пула В-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень В-клеток возвратился к норме у этих животных на 6 месяце со дня рождения и риск реакций на вакцинацию не увеличился.

Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они не приемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось. Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Несовместимость

Не выявлено несовместимости препарата Мабтера® и поливинилхлорида или полиэтиленовых пакетов, а также с инфузионными системами.

Инструкция по обращению и утилизации

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Необходимое количество препарата Мабтера® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба 1-4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0.9% раствором натрия хлорида 9 мг/мл или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.

Утилизация неиспользованного препарата и неиспользованных материалов осуществляется в соответствии с требованиями местного законодательства.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл и 500 мг / 50 мл

По 100 мг / 10 мл или 500 мг / 50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.

Два флакона по 100 мг / 10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Опыт применения препарата Мабтера у больной ревматоидным артритом

Статьи

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Опубликовано в журнале:

«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 52-53

Р.Г. Камалова, Л.М. Валишина Республиканская Клиническая Больница им. Г.Г. Куватова г.Уфа
Республиканская Клиническая Больница им. Г.Г. Куватова г.Уфа

В Башкирском Республиканском ревматологическом центре имеется опыт лечения больных ревматоидным артритом с целью подготовки к эндопротезированию крупных суставов. Одним из критериев отбора для проведения эндопротезирования является стойкое снижение активности воспалительного процесса без применения терапии глюкокортикостероидами. При хроническом течении РА назначение базисной терапии не всегда приводит к купированию активности процесса, что приводит к поиску более эффективной терапии. С этой целью на базе РЦ РБ применялась терапия «биологическими агентами», в частности ритуксимабом, что позволило в краткие сроки провести предоперационную подготовку, успешно протезировать коленный сустав и отказаться от приема НПВП.

Приводим наше наблюдение.

Больная Б. 35 лет. Впервые обратилась в РЦ РБ в 2001 году с жалобами на сильные боли в суставах, утреннюю скованность, ограничение движений, слабость, похудание. Заболела в возрасте 28 лет, когда впервые появились боли в мелких суставах кистей и стоп, похудание. Лечилась по месту жительства, принимала НПВП без особого эффекта. При обращении в РЦ РБ у больной отмечались стойкие рентгенологические изменения кистей, стоп, тазобедренных и коленных суставов. При обследовании были проведены исследования крови, мочи, рентгенологические исследования суставов.

В анализах крови СОЭ- 56-48 мм в час, Нв- 96-108 г/л, Эр. 3,6-3,8х10¹², лейкоциты- 5,6-6,2х10⁹, тромбоциты 320-280х10⁹, РФ -196-102 МЕ/мл, CРБ-48-24 мг/мл. Рентгенологические — сужение суставной щели, множественные узуры в пястно-фаланговых суставах, выраженное сужение суставной щели правого тазобедренного сустава. Был выставлен диагноз: Ревматоидный артрит, серопозитивный, быстропрогрессирующее течение, III рентген стадия, ФН -2 степени. Была назначена терапия метотрексатом в дозе 15 мг в неделю, НПВП. В течение последующих лет, сохранялась активность процесса с высокими лабораторными показателями, в связи с чем, получала ГКС в суточной дозе 15 мг. В апреле 2005 года при очередном обращении, была назначена терапия инфликсимабом. Получила 5 инфузий в дозе 200 мг. Отмечалась положительная клиническая и лабораторная динамика, и в 2006 году было проведено эндопротезирование правого тазобедренного сустава. Послеоперационный период протекал с выраженным обострением основного процесса, вновь отмечались высокие показатели воспалительного процесса. Так в анализах крови СОЭ — 46-38 мм в час, лейкоциты 7,8-8,9х10⁹, Эр-4,5-3,8 х10¹²,тромбоциты 280-240х10⁹ РФ- 92-48 МЕ/мл, CРБ 24-48 мг/мл. Появились выраженные рентгенологические изменения левого коленного сустава в виде резкого сужения щели, фиброзный анкилоз. Вновь была вынуждена принимать поддерживающие дозы ГКС 15 мг в сутки. В августе 2007 года получила первую инфузию ритуксимаба в дозе 1000 мг, через две недели вторую инфузию ритуксимаба. Через три недели после второй инфузии отмечалась значительная положительная клиническая и лабораторная динамика, СОЭ 12-8 мм в час, лейкоциты 7,4-5,8х10⁹, эритроциты 4,5х10¹², Нв- 136 гл, РФ — 16 МЕ/мл, CРБ 48 мг/мл, удалось снизить дозу ГКС до 5 мг и через месяц полностью отказаться от приема стероидов. Продолжала получать 10 мг метотрексата в неделю. В ноябре 2007 года было произведено эндопротезирование левого коленного сустава. В послеоперационном периоде в течение трех дней получала трамадол, в последующем в назначении НПВП, ГКС не нуждалась.В настоящее время состояние больной удовлетворительное. Полностью себя обслуживает, во вспомогательных приспособлениях не нуждается. В анализах крови — СОЭ- 8 мм в час, Нв- 132 г/л, Лейкоциты 6,4х10⁹, Эритроциты 5,4х10¹², тромбоциты 280 х10⁹, C РБ отрицательный, РФ- 8 МЕмл. Получает 10 мг метотрексата в неделю.

Таким образом, пациенты , нуждающиеся в эндопротезировании суставов, могут получать лечение БМП, в частности «биологическими агентами» МАБТЕРА, что позволило значительно сократить предоперационные и послеоперационные сроки и в последующем отказаться от приема поддерживающих доз НПВП и ГКС.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.

Инфекции: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертывания крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.

Аллергические реакции: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка, озноб, астения; часто — першение в горле, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, периферические отеки, отеки лица, уменьшение массы тела; нечасто — увеличение живота, боли в месте инъекции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение; нечасто — нервозность, депрессия, извращение вкуса.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия.

Дерматологические реакции: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органов чувств: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение уровня IgG ; часто — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия.

* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI — CTC).

Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекции: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Дерматологические реакции: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Со стороны организма в целом: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Озноб, дрожь, слабость, одышка, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, лихорадка, зуд, крапивница, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвота, боли в очагах опухоли, головная боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

41% — несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включавшие, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль; 7% — реакции гиперчувствительности; менее 1% — серьезные инфузионные реакции.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Во время первого цикла химиотерапии инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались у 12% пациентов. К 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой): диспепсия, сыпь, артериальная гипертензия, тахикардия, признаки синдрома лизиса опухоли; в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Инфекции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке в небольшом числе случаев. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% — бактериальные инфекции, у 10.4% — вирусные инфекции, у 1.4% -грибковые инфекции, у 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

45% — инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) — у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), чаще всего — назофарингит. Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%, а в группе CHOP — 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-CHOP, и у 15.3% пациентов, получавших CHOP. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%, в группе CHOP — 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4.5% и 2.6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4.5%), чем в группе CHOP (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17% соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18% соответственно). Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC — 0%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести). Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (любой степени тяжести) — 29%, нейтропения — 23%. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) — 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры <1%, в контрольной группе — 1%).

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP — 24%, в 3.1% случаев потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций.

Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (97% и 88%соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC — у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC.

Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79% соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12% соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3% соответственно).

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе CHOP и 14% в группе R-CHOP). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе — у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC. Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FC при рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).

Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — артериальная гипо- и гипертензия; в единичных случаях — аритмии 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4% соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% пациентов, получавших препарат (1% — мерцательная аритмия, 1% — инфаркт миокарда, <1% — левожелудочковая недостаточность, <1% — ишемия миокарда).

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (6.9%), чем в группе CHOP (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных эффектов 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).

Со стороны нервной системы

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).

Уровни IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей Мабтеру, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей Мабтеру, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей Мабтеру. У 60% пациентов, получавших Мабтеру в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии Мабтерой через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.

При повторной терапии частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Мабтера при терапии ревматоидного артрита

Наиболее часто — острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.

Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто — артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.

Инфекции: очень часто — инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — мигрень, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.

Со стороны организма в целом: редко — генерализованные отеки.

Аллергические реакции: редко — генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: редко — генерализованный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто — гиперхолестеринемия.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2% чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.

Инфузионные реакции. После первого введения Мабтеры в 15% случаев — зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чиханье, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации ГКС, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.

Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; редко — легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями.

Дерматологические реакции: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.

Аллергические реакции: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из них с летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; PML), вирусом гепатита С.

При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны пищеварительной системы: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.

Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.