Магнезия инструкция по применению в гинекологии

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Сейчас я попрошу профессора Екатерину Игоревну Боровкову сделать нам сообщение о роли препаратов магния в акушерстве и гинекологии. Вот такой широкий подход: магний в акушерстве и гинекологии.

Екатерина Игоревна Боровкова, профессор:

– На самом деле, спектр акушерских и гинекологических заболеваний, которые требуют и при которых оправдано применение препаратов магния, достаточно широк, и в рамках 20-минутного доклада я, конечно, весь спектр не смогу озвучить, но основных состояний все-таки коснусь.

Начнем, конечно, с акушерских состояний, потому что акушерство требует использования различных лекарственных средств с наибольшим опасением и только по строгим показаниям. Начнем с преэклампсии. Я напомню вам, что диагноз преэклампсии или диагноз гестоза мы устанавливаем с вами до сих пор, используя классические критерии Цангемейстера, – это патологическая гипертензия, это протеинурия и отечный синдром.

В настоящее время четко определено, что мы должны понимать под гипертензией во время беременности, и это повышение артериального давления до цифр 140/90 миллиметров ртутного столба и выше. Патологическая гипертензия и преэклампсия – это состояние, когда артериальное давление повышается до цифр 160/100 или 110 миллиметров ртутного столба.

Говоря о протеинурии, «золотым стандартом» в ее диагностике является оценка протеинурии в суточной моче. Возможно использование, конечно, тест-полосок, но очень внимательно надо подходить к разовому анализу мочи, так как не всегда получение результатов по разовой протеинурии бывает достоверным, за исключением, конечно, когда мы выявляем 1 грамм и больше белка в разовом анализе мочи.

Отечный синдром в настоящее время не является достоверным признаком преэклампсии или гестоза, так как до 80% беременных имеют в той или иной степени выраженности отеки. Однако, значительное нарастание отеков, появление отеков в поясничной области, развитие анасарке, конечно, для нас является признаком отяжеления состояния пациентки и утяжеления течения преэклампсии или гестоза, как называется в нашей стране.

Соответственно, при постановке диагноза мы с вами должны сразу начать терапию. И на первом месте стоит, конечно, проведение антигипертензивной терапии, целью которой является снижение артериального давления. Считается безопасным давление меньше, чем цифры 150/80-100 миллиметров ртутного столба.

За рубежом препараторами выбора является Гидралазин или Лабеталол, которые парентерально вводятся, но в нашей стране они, к сожалению, не зарегистрированы в этой форме введения. Вторым препаратом является блокатор кальциевых каналов, и в мире активно используется Нифедипин. В нашей стране, конечно, этот препарат также доступен и мы активно можем его с вами использовать.

Важно придерживаться четко разработанных схем применения лекарственных средств для снижения артериального давления, для того, чтобы не вызвать гипотонию, потому что и для плода, и для пациентки очень важно незначительное снижение давления для того, чтобы сохранялся маточно-плацентарный кровоток и кровоток в головном мозге.

Итак, если мы назначаем Нифедипин, то разовая доза – 10 миллиграмм сублингвально, а далее каждые 30 минут повторяем прием дозы, пока не получаем желаемого эффекта. Возможно совместное назначение сернокислой магнезии, однако, сочетанное применение блокаторов кальциевых каналов и сернокислой магнезии несколько ослабляет эффект каждого из используемых препаратов. Поэтому стремимся все-таки к назначению монотерапии, чтобы не было полипрагмазии.

Возможно использовать препараты центрального действия, Метилдопа разрешена к применению, однако препарат ограничен по времени применения, то есть для того, чтобы получить желаемый терапевтический эффект, нам иногда требуется несколько дней для подбора терапевтической дозы. Поэтому при тяжелой преэклампсии препараторами выбора для нас являются либо блокаторы кальциевых каналов, либо сернокислая магнезия.

Магнезиальная терапия в акушерстве очень распространена. Связано это с тем, что магний является безопасным препаратом и может смело применяться в любые сроки беременности. Это препарат, по уровню доказательности, высокоэффективен и безопасен в терапии преэклампсии. Также очень важно дозированное введение препарата для того, чтобы мы не вызвали передозировки сернокислой магнезии. Дополнительным положительным эффектом магнезиальной терапии является и достижение, так называемого нейропротекторного эффекта. Доказано, что применение сернокислой магнезии в сроки от 24 до 32 недель беременности, в случае развития преждевременных родов, снижает вероятность развития у недоношенных новорожденных детского церебрального паралича и внутрижелудочных кровоизлияний. До конца механизм этого нейропротективного действия не изучен, но ряд механизмов рассматривается. Для нас с вами самое главное, что в случае развития тяжелого гестоза или тяжелой преэклампсии, назначение магнезиальных препаратов позволяет нам добиться не только стабилизации артериального давления, но и позволяет нам провести некую профилактику развития детского церебрального паралича.

Дозировка препарата при тяжелой преэклампсии – 4-6 грамм сухого вещества вводится в течение 5-10 минут, далее мы переходим на внутривенное введение инфузоматом из расчета 1-2 грамм сухого вещества в час. Естественно, мы должны контролировать с вами и диурез, потому что одним из симптомов передозировки применения препаратов магния является олигурия. Дополнительными критериями передозировки сернокислой магнезии является снижение или полное исчезновение коленных рефлексов и снижение чистоты дыхательных движений. В случае передозировки мы прекращаем с вами инфузию магнезиальной терапии и вводим глюконат кальция внутривенно.

Алгоритм действия при ведении пациентов с преэклампсией определяется, конечно, степенью тяжести преэклампсии и сроком беременности. Если срок беременности не достигает 34 недель, то мы с вами начинаем магнезиальную терапию, но не с целью пролонгации беременности, а с целью того, что нам необходимо выиграть как минимум два дня для того, чтобы либо перевести пациентку в специализированное учреждение, либо для того, чтобы успеть провести профилактику респираторного дистресс-синдрома. С 34-х полных недель беременности при тяжелой преэклампсии пациентке роды разрешают, безусловно, под прикрытием сопутствующей терапии.

Профилактика респираторного диспресс-синдрома во всем мире узаконена в сроки с 24-х до 34-х недель беременности, схемы представлены на слайде. Можно использовать и некоторые другие дозировки глюкокортикоидных препаратов, однако, только для этих двух схем – Бетаметазона и Дексаметазона – доказана высокоэффективность проведения профилактики.

Напомню вам, что проводя профилактику, очень важно провести ее всего лишь один раз во время беременности, мы не проводим с вами повторную профилактику. Максимальный эффект достигается минимум через 24 часа, и длительность эффекта сохраняется в течение 7 суток. Но нет смысла вводить хотя бы одну дозу препарата, если у вас нет возможности провести полного курса профилактики, так как разовое введение препарата и последующее за этим родоразрешение только усугубят исход, так как подавят активность надпочечников у новорожденного.

Что доказано в качестве профилактических мероприятий по развитию преэклампсии? Для нас это очень важно, потому что, к сожалению, диагноз преэклампсии требует от нас немедленной реакции и, как правило, досрочного родоразрешения. Доказано профилактическое применение низких доз аспирина с 12-ти недель беременности, доказана эффективность применения препаратов кальция, но только в группе риска женщин, недополучающих кальций во время беременности. Очень легко определить эту группу, обычный вопрос пациентке: какое количество молочных продуктов она принимает в сутки, и если условно меньше стакана молока выпивается в сутки, считается, что, скорее всего, пациентка не дополучает кальций. Ей может быть назначен кальций в дозировке от 600 до 1000 миллиграмм в сутки на протяжении всей беременности. И по ряду исследований была доказана профилактическая роль применения препаратов магния в различных дозировках с момента наступления беременности.

Обратите внимание, что нет доказательности эффективности применения гистогенов, гепарина, антиоксидантов и ограничение применения поваренной соли для профилактики развития преэклампсии.

Следующее акушерское осложнение, которое очень распространено, и при котором мы с вами можем применять сернокислую магнезию или другие препараты магния, – это преждевременные роды. Также существует большая, достаточно объемная разработанная база доказательств, которая свидетельствует о том, что мы можем с вами снизить риск развития преждевременных родов, но в ограниченных группах пациенток. Доказано, что снижение различных внутриматочных вмешательств по медицинским показаниям или в связи с прерыванием беременности, снижение количества эмбрионов, которые мы переносим в матку при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, а также применение магнийсодержащих препаратов, снижает вероятность развития преждевременных родов.

Доказана неэффективность в профилактическом режиме применения поливитаминных препаратов. С момента наступления беременности доказано только два профилактических мероприятия – это отказ от курения и применение препаратов магния с различных сроков.

Неэффективно применение препаратов кальция, различных биологических добавок, антиоксидантных средств, и нет доказательств эффективности применения Bed rest режима. Постельный режим и полный покой, к сожалению, не увеличивают вероятность вынашивания беременности.

Спорным остается вопрос о применении в акушерстве пессарии, но пока мы не получили достоверного ответа, то можем их, конечно, использовать. Но что интересно, использование наложения швов на шейку матки во многих странах мира не применяется, так как доказано, что это позволяет нам пролонгировать беременность только в той группе женщин, у которых в анамнезе уже были преждевременные роды. Если же мы отмечаем уменьшение длины сомкнутой части шейки матки, наложение швов в такой ситуации не способствует пролонгированию беременности, а при многоплодной беременности, напротив, увеличивает вероятность развития преждевременных родов.

Очень важно при постановке диагноза преждевременных родов четко придерживаться критериев постановки диагноза. Мы говорим с вами об угрозе преждевременных родов только в том случае, если у нас имеется хоть какая-то маточная активность и имеются динамические изменения в структуре шейки матки – ее размягчение, ее укорочение, раскрытие маточного зева. При раскрытии маточного зева более трех сантиметров нужно понимать, что токолиз, скорее всего, малоэффективен, но мы все равно будем его проводить, так как нам нужно выиграть время для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода.

Препараты, представленные сейчас на слайде, в настоящее время применяются для проведения острого или массивного токолиза. На первом месте стоят блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы циклооксигеназы. Отдельно стоит сернокислая магнезия, которая может быть использована совместно с предыдущими препараторами. При назначении блокаторов кальциевых каналов очень важно придерживаться дозировки, максимальная суточная доза не должна превышать 180 миллиграмм. Согласно рекомендациям американской ассоциации акушеров-гинекологов, вводится разово 30 миллиграмм, а далее – по 10-20 миллиграмм каждые 4-6 часов, дозу и кратность введения мы будем определять согласно маточной активности. И очень важно понимать, что неэффективна, не доказана поддерживающая терапия.

Наша задача – снизить маточную активность, далее мы прекращаем применение препарата в связи с его доказанной неэффективностью.

Могут быть использованы ингибиторы циклооксигеназы, Индометацин. Препарат используется ректально, очень важно, что мы назначаем его в течение не более 48 часов и в сроки от 24 до 32 недель беременности, так как использование в сроки после 32 недель чревато закрытием матового протока, и мы можем с вами, используя этот препарат, вызвать развитие легочной гипертензии у плода. Использование блокаторов окситоциновых рецепторов в настоящее время широко разрабатывается. В нашей стране, к сожалению, препарат достаточно дорогой, поэтому широко пока не распространен, но он может быть использован в сроки до 32 недель беременности. Для кого он доступен, пожалуйста, применяйте, препарат не менее эффективен, чем применение бета-миметиков.

В нашей стране бета-миметики – препараты первого выбора, очень важно использовать эти препараты с учетом рекомендуемой дозировки и только парентерально и инфузоматом. Инфузоматом назначаем препараты до 72-х часов и далее отменяем, нет доказательств эффективности применения бета-миметиков в таблетированном режиме.

Как выбрать правильный препарат? К сожалению, в нашей стране мы все-таки назначаем преимущественно бета-миметики, за рубежом с 24 до 32 недель выбирают блокаторы циклооксигеназы совместно с сернокислой магнезией, таким образом проводя профилактику и развитие, пытаясь достигнуть нейропротекторного действия сернокислой магнезией. С 32-х до 34-х недель используем блокаторы кальциевых каналов и обязательно до 34 недель проводим профилактику респираторного дистресс-синдрома. При развитии угрозы прерывания беременности в ранние сроки беременности, доказана эффективность применения гистогенной поддержки и препаратов, содержащих магний в дозировке от трехсот до восьмисот миллиграмм в сутки.

Следующим состоянием, которое может требовать назначение препаратов содержащих магний, является гестационный сахарный диабет. В настоящее время, к сожалению, это наш «бич», потому что все больше и больше женщин страдают либо избыточным весом, либо ожирением. Любая беременность сама по себе является состоянием, сопровождающимся развитием инсулинорезистентности, то есть снижением чувствительности собственных рецепторов к эндогенному инсулину. И в случае, если вот эта инсулинорезистентность физиологическая накладывается на предшествующую инсулинорезистентность, связанную с ожирением у пациентки или с избыточной массой, мы можем с вами выявлять у пациентки развитие гестационного сахарного диабета.

В связи с этим, согласно последним исследованиям, в том числе в нашей стране, в сроки от 24 до 28 недель беременности показано проведение скрининга на гестационный сахарный диабет, который включает в себя нагрузочный тест с 75 грамм глюкозы и, обратите внимание, на слайде представлены самые последние рекомендации по оценке глюкозотолерантного теста. Гипергликемия натощак во время беременности – это уровень гликемии больше, чем 5,1 моль на литр, далее при нагрузке 75-граммовой глюкозы через час гликемия более 10, через два часа гликемия более, чем 8,5 моль на литр, позволяет нам поставит диагноз гестационного сахарного диабета и вести пациентку совместно с эндокринологом, назначая ей специфическую терапию.

Что очень важно помнить при ведении таких пациенток? Мы не используем у таких пациенток бета-миметики, в случае, если у пациентки с гестационным диабетом развивается угроза прерывания беременности или угроза преждевременных родов, препаратом выбора является сернокислая магнезия. Далее, обязательно таким пациенткам, помимо неким ограничениям калорийности рациона, применения тех или иных продуктов питания, мы должны назначать дополнительный прием микро- и макронутриенты. Это связано с тем, что доказанный дефицит некоторых микро- и макронутриентов усугубляет уже существующую или развившуюся инсулинорезистентность. Пациентки с гестационным диабетом – это та группа женщин, во время беременности которым показано назначение либо поливитаминных препаратов, либо отдельных препаратов, содержащих микро- и макронутриентов.

В нашей стране узаконено назначение фолиевой кислоты в большей дозировке, чем в популяции, то есть в среднем мы назначаем 400 микрограмм для женщин с ожирением, и с гестационным диабетом суточная доза, согласно нормам Российской Федерации, увеличена до восьмисот микрограмм. Во всем мире дополнительно назначается Омега-3 жирные кислоты, но в нашей стране пока таких рекомендаций нет. Препараты йода назначаются в чуть большей дозировке, это 250 микрограмм в сутки, и решается вопрос о целесообразности назначения дополнительно препаратов магния, витаминов группы B и антиоксидантов. Это связано с тем, что при недостатке данных витаминов усугубляется истинная инсулинорезистентность. Но при назначении поливитаминов, этот слайд здесь приведен только для того, чтобы обратить внимание на магний, в любом поливитаминном комплексе, к сожалению, магния содержится не очень много. В представленном комплексе 25 миллиграмм всего, то есть, если мы хотим добиться с вами дополнительного эффекта от проводимой терапии микро- и макронутриентами, суточную дозу мы должны рассчитывать исходя из потребности пациенток.

В завершении хочу представить вам исследование российское, которое было проведено. Это всего лишь первый этап, MAGIC-1 большого исследования, многоцентрового. Оно длилось 4 месяца и было посвящено распространению дефицита магния в популяции россиянок и что оно показало? Оказалось, что около 80% пациенток во время беременности испытывают в той или иной мере выраженный дефицит магния. В связи с этим, авторы исследования рекомендуют в базовом режиме назначать пациенткам препараты магния для профилактики развития дефицита магния, усугубления инсулинорезистентности и развития гестационного диабета в том числе.

Если мы с вами принимаем решение о назначении препаратов магния в таблетированной форме, очень важно придерживаться суточных норм. Во время беременности суточная норма может достигать 500-800 миллиграмм в зависимости от массы тела, в среднем на пациентку массой в 60 килограмм приходится 300-350 миллиграмм магния в сутки, поэтому выбор препарата должен быть основан именно на концентрации магния в представленном препарате. Мы, конечно, будем стремиться использовать как можно меньше таблеток, поэтому для достижения суточной работающей дозы будем выбирать препарат максимально содержащий в себе желаемый нами элемент.

И, в завершение доклада, хочу еще раз повторить: очень важно. В основе получения хороших перинатальных исходов, улучшения здоровья пациентки, очень важно своевременное выявление осложнений, акушерских или гинекологических, но и очень важно пытаться провести профилактические мероприятия. У нас уже есть информация о доказанных профилактических мероприятиях. Доказана эффективность применения фолиевой кислоты, доказана эффективность применения микродоз Аспирина и препаратов группы кальция в группе риска пациентов, недополучающих кальций. Доказана эффективность применения препаратов магния, а за рубежом также есть сведения об эффективности применения Омега-3-кислот, но в нашей стране не все эти данные подтверждены.

Благодарю вас за внимание!

В рамках X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя» 1 октября 2009 г. состоялся научный симпозиум «Применение препаратов магния в акушерстве и гинекологии», организованный фармацевтической компанией «Санофи-Авентис». Мероприятие вызвало большой интерес. Научный симпозиум посетили более 300 врачей из многих регионов России.

Биологические и фармакологические аспекты применения магния в акушерстве и  гинекологии

В рамках Национального проекта «Здоровье» изучаются молекулярные механизмы воздействия на физиологию соединительной ткани системы «мать – плод – плацента». Плацента – орган с максимальной концентрацией магния. Поэтому недостаток этого элемента является причиной маловесных плодов, происходит кальциноз плаценты.

Было проведено большое количество исследований, в результате которых магнезия и Магне B₆® доказали свою клиническую эффективность. В работах Clin Lab, Cochrane Database Syst Rev (2007; 2002) сделан вывод, что гиперкоагуляционные состояния и судороги приводят к затрудненной имплантации зародыша и к высокой вероятности спонтанных абортов. По статистическим данным (Obstet Gynecol Surv, 2007; 62 (5): 335-47) невынашивание встречается у 1-10% беременных.

Мета-анализ 6 исследований (L.M. Covacs, B.G. Huhn, L. Bodis Magnesiumsubstitutioon in der Schwangerschaft: eine prospektiye, randomisierte. 1988; 48: 595-600), в которых приняли участие 2637 беременных женщин, показал, что магний (магнезия, в/в) благоприятно влияет на течение беременности и развитие плода. В сравнении с плацебо применение препаратов магния начиная с 25-й недели способствует значительному снижению частоты преждевременных родов. По данным 7 мета-анализов, при использовании MgSO₄ у беременных женщин выявлено 5 положительных эффектов (профилактика эклампсии и т.д.), и 1 – отрицательный (смертность плода) (Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4) CD001060), 1 случай является не доказанным (при тяжелых родах) (Matern Fetal Med; 1999 Jul-Aug; 8 (4): 177-83). В других исследованиях (Am J Obstet Gunecol, 1995; 173 (4): 1246-1249; J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2003; 8 (3): 193-200) отмечено, что применение сульфата магния продлевает время свертывания крови во время беременности и понижает артериальное давление.

В 2008 году (N Engl J Med, 2008 Aug 28; 359 (9): 895-905) было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовала 2241 женщина. Результаты показали двукратное снижение риска перинатальной энцефалопатии (ПЭП) при использовании в/в сульфата магния (ОШ 0,55, 95%; ДИ 0,32-0,95).

Мета-анализ (Cochrane Database Syst Rev, 2009 Jan 21; (1): CD004661) 5 рандомизированных исследований (всего было обследовано 6145 новорожденных) показал снижение риска перинатальной энцефалопатии (ПЭП) (ОШ 0,68, 95%; ДИ 0,54-0,87) и моторной дисфункции (ОШ 0,61, 95%; ДИ 0,44-0,85) при использовании сульфата магния в/в. Кроме того, было проведено (А.Н. Стрижаков, 2008) комплексное клиническое и лабораторное обследование 216 беременных с историей спонтанных абортов. После курса комплексной терапии, включающей Магне B₆®, было отмечено снижение риска спонтанных выкидышей в 1,8 раза. В исследовании Н.К. Тетруашвили и соавт. (2009) Магне B₆® был включен в комплексную терапию 120 женщин с привычным выкидышем в I триместре беременности. В результате наблюдалась быстрая нормализация тонуса матки у 83,3% пациенток, а также снижение потребности в антиагрегантной терапии (с 37,5% до 19,2%, p < 0,05) (рисунок).

Исследование (Magnes Res; 2002 Dec; 15 (3-4): 207-13), в котором была обследована 1781 беременная, указало на высокую корреляцию между снижением риска синдрома задержки внутриутробного развития плода (ЗРП) и увеличением содержания магния в питьевой воде. Эпидемиологические данные были представлены в другой работе (Cochrane Database Syst Rev, 2007 Jul 18; (3): CD004661). Обследование 3701 новорожденного, которые получали от своих матерей MgSO₄, показало значимое снижение моторной дисфункции в течение 5 лет жизни этих детей.

При беременности нередко возникает такое осложнение, как эклампсия, которое соответствует пику магниевого дефицита, пику гипомагниемии и пику спазмофилии. По данным ВОЗ (2007), летальность от данного осложнения составляет 10% и ежегодно в мире от эклампсии умирают десятки тысяч беременных. Действие магния при таком заболевании многогранно: за счет подавления синтеза тромбоксана A2 и антагонизма с кальцием магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только маточно-плацентарно-плодовое, но и церебральное кровообращение.

Гипермагнезиемия, возникающая вследствие внутривенных введений беременным сернокислой магнезии в виде длительных курсов, которые назначались с целью сохранения беременности, является одним из признанных факторов риска рождения ребенка с патологией ЦНС. Это подтверждают данные исследования (Ohta, 2002), в котором приняли участие 4000 детей с ДЦП.

При гипермагнезиемии возникают следующие симптомы: двоение в глазах, приливы жара к лицу, головная боль, тошнота, заторможенная речь, снижение АД, возможен коллапс. Кроме того, на ЭКГ может наблюдаться удлинение QT, а также расширение комплекса QRS.

Слабовыраженная гипермагнезиемия отмечается при увеличении концентрации магния в плазме крови более 1,26 ммоль/л, симптомы – чувство жажды и жары. При концентрации магния в плазме крови от 1,55 до 2,5 ммоль/л и более наблюдается тошнота, рвота, возникает брадикардия, атриовентрикулярная блокада. При концентрации магния в плазме крови 7,5-10 ммоль/л (у детей от 5,5 ммоль/г) может наблюдаться остановка сердца.

При дефиците магния возникают так называемые немедленные и отдаленные последствия. К немедленным относятся: аритмия, судороги, спазмы, повышенная нервно-мышечная возбудимость, связанная с повышенным количеством адреналина, и другие. Отдаленные последствия – нарушения структуры тканей, нарушение обмена минералов (обызвествление тканей – артрозы, атеросклероз, камнеобразование и т.д.).

Не следует путать две проблемы применения магния: первая – применение магния как токолитика в растворе в/в MgSO_{4 ,} MgCl₂ , вторая – применение органических препаратов магния, с помощью которых необходимо корректировать питание беременных женщин при дефиците магния.

Фармакокинетика Магне В ₆ показала, что после приема препарата внутрь из ЖКТ абсорбируется около 50% магния. Примерно 1/3 дозы принятого внутрь магния выводится с мочой. Пиридоксин в организме через ряд реакций превращается в метаболически активную форму – пиридоксальфосфат. Было проведено фармакокинетическое исследование, в котором изучался уровень магния, в плазме крови и эритроцитах. Препараты применялись однократно внутрь в высшей рекомендованной суточной дозе: в таблетках (Магне В ₆, по 8 таблеток), в жидкой лекарственной форме (Магне В ₆ 3 ампулы). Был сделан вывод, что ампульная форма Магне В ₆ более эффективно поднимает уровни магния в плазме крови. В то же время таблетированная форма Магне В ₆ способствует более длительному удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах. Необходимо учитывать, что содержание многих эссенциальных элементов в плазме крови, в том числе магния, значительно меняется в течение суток: с минимумом перед ночным сном и с максимумом в первой половине дня (от 3:00 до 14:00). Поэтому следует рекомендовать применение препарата Магне В ₆ в утренние и в дневные часы, чтобы сохранить биоритм магния.

Таким образом, включение препарата Магне В ₆ в комплексную схему терапии позволяет уменьшить сроки пребывания в стационаре, снизить задержку внутриутробного развития плода и способствовать нормализации психического статуса беременной.

Магне В₆® в комплексной профилактике  нетромботических и тромботических эффектов тромбофилии в акушерстве

Тенденция к развитию тромбозов у беременных при тромбофилиях касается всех жизненно важных органов, включая систему «мать–плацента–плод».

Существуют общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии. В первую очередь необходимо установить природу тромбофилии: является ли данная форма заболевания генетической или приобретенной. Кроме того, при тромбофилии следует проводить специфическую дифференцированную профилактику: применение низкомолекулярного гепарина (клексан, фраксипарин и др); фолиевой кислоты, витаминов группы B (Фолибер, Мульти-табс, B-комплекс), Магне B₆®, антиоксидантов или полиненасыщенных жирных кислот омега-3; антиагрегантов (малые дозы аспирина); концентратов естественных антикоагулянтов (АТ III, протеин С, тромбомодулин), натурального прогестерона (Утрожестан).

В настоящее время проблема метаболического синдрома рассматривается как угроза здоровью общества на всей планете. Появилось много пациентов с данным заболеванием, в том числе в акушерской и гинекологической практике. Таким образом, возникла необходимость определенного пересмотра ведения беременности у пациенток с таким диагнозом. Метаболический синдром (МС) приводит к эндотелиальной дисфункции и дефициту витаминов группы A, C, E, B и дефициту магния. Поэтому необходимо проводить коррекцию витаминно-минерального дисбаланса у пациенток с МС (рисунок).

Магний занимает 4-е место по удельному весу в химическом составе организма после натрия, калия, кальция, по содержанию в клетке – 2-е место после калия. Наибольшая часть магния (60%) содержится в костях, формируя в содружестве с кальцием их структуру; в сыворотке крови находится лишь 0,3% магния (концентрация в норме 0,75-0,95 ммоль/л). Внутриклеточная фракция составляет 39%, причем до 80-90% внутриклеточного магния находится в комплексе с АТФ (аденозинтрифосфат). Наиболее зависимые от магния ткани – плацента, матка, мозг, миокард, которые имеют максимальную плотность митохондрий. Кроме того, магний необходим для функционирования более 500 магний-зависимых белков и для более 300 ферментов энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ.

На данный момент Магне B₆® – один из наиболее изученных препаратов, применяемых для коррекции дефицита магния. Назначение препаратов магния беременным необходимо для того, чтобы насытить организм в достаточной степени данным элементом. Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – это состояние, соответствующее пику гипомагниемии: максимально уровень магния при этом может снижаться в 9 раз.

Результаты исследования, про­веден­ного в Германии (Schi­matscherk H.F., 2001), в котором приняли участие 16000 человек, свидетельствуют о том, что дефицит магния в 1,3 раза чаще встречается у женщин. Согласно опубликованным данным (Орлова С.В., 2007), 30% россиян получают в день менее 70% от суточной потребности железа и магния. Соответственно добавки магния во время беременности крайне необходимы.

Следует учитывать причины развития магниевого дефицита: сахарный диабет (диабетическая нефропатия), гипергликемия любого происхождения, беременность и лактация, нарушение абсорбции желудочно-кишечного тракта (продолжительная диарея, энтеропатии, синдром мальабсорбции, дисбактериоз кишечника, злоупотребление слабительными средствами и т.п.), эндокринные заболевания и состояния (гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперпарати­реоз, гиперальдостеронизм, гиперкатехоламинемия), заболевания почек (нефротический синдром, почечный ацидоз, диализ, терапия диуретиками), химиотерапия опухолей (лечение циклоспорином, циспланом), антибактериальная терапия (использование аминогликозидов, противотуберкулезных препаратов, иммуносупрессивных средств), артериальная гипертензия; застойная сердечная недостаточность, передозировка сердечных гликозидов, инфаркт миокарда. Дефицит магния возникает после приема препаратов, которые выводят магний из организма или снижают его усвоение.

Клинические проявления дефицита магния, которые встречаются часто в практике акушера-гинеколога: склонность к тромбообразованию и нарушениям сердечного ритма, вплоть до фатальных; повышение общего и периферического сосудистого сопротивления; увеличение уровня холестерина в крови и ускорение развития атеросклероза; синдром хронической усталости (головные боли, снижение умственной работоспособности, утомляемость, ухудшение иммунного ответа); возможны тетания (судороги) скелетных мышц; спазм гладких мышц кишечника, бронхоспазм; повышение сократимости матки; усугубление остеопороза; размягчение зубной эмали; стимулируется образование оксалатных камней в почках/плаценте.

Магний является физиологическим регулятором продукции альдостерона. При гиперальдостеронизме магний эффективно регулирует водно-солевой баланс, осмотическое давление крови и оптимальный диурез. Препарат Магне В₆® используется в комплексной профилактике гестоза, выкидышей, преждевременных родов, дискоординации родовой деятельности, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода, уродств плода, гестационного диабета и гипертензивного синдрома.

Существуют группы риска по развитию дефицита магния во время беременности: беременные женщины с метаболическим синдромом, СПКЯ, сахарным диабетом, гестационным диабетом, более 3 месяцев получавшие оральные контрацептивы до наступления беременности, с несбалансированным питанием, с гипертонической болезнью, беременные, испытывающие хронический нервный или физический стресс (длительное бесплодие, привычное невынашивание, напряженный ритм работы), с дефицитом витаминов группы B (мальабсорбция, образ жизни, генетические причины), беременные женщины с синдромом потери плода, гестозом, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе, а также юные первородящие (Кошелева Н.Г., 2003; Nogovitsina O.R., 2007).

Необходимо помнить о различиях между препаратом Магне В₆® и магнезией (сульфат магния) – неорганической соли магния, высокая дозировка которой может быть токсичной, а иногда и смертельной для новорожденных (Cochrane Database of Systematic Reviews). Поэтому, если изначально насыщать организм женщины достаточным количеством магния, то во время беременности она не будет испытывать дефицита магния. Соответственно не возникнет необходимость использовать сернокислую магнезию. При применении этого вещества необходимо соблюдать пределы концентраций в крови: в России – это 2,5-3,75 ммоль/л. Потому как при уровне сернокислой магнезии 3,5-5 ммоль/л возникает угроза для здоровья плода.

Таким образом, следует проводить безопасную и эффективную коррекцию дефицита магния. Физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых – около 400 мг в сутки (максимум 800 мг) из расчета 5 мг магния на килограмм веса, во время беременности – от 350 до 670 мг в сутки. Существуют две формы Магне В₆®. Таблетированный вариант препарата содержит 470 мг в форме лактата и 48 мг элементарного магния. Ампульная форма питьевого Магне В₆® содержит магния лактат, магния пидолат и 100 мг элементарного магния. Отметим, что применения препарата Магне В₆® следует рекомендовать в утренние и дневные часы.

Магнезависимые белки плаценты: от науки к практике

Обобщая данные о том, насколько важна магнезиальная профилактика осложнений беременности, хотелось бы подчеркнуть, что корни всей патологии беременности находятся в I триместре. И это касается не только выкидышей, плацентарной недостаточности, это касается и преэклампсии и тех осложнений, которые мы получаем во II и III триместрах.

Только у 7-10% больных с привычным выкидышем причина – хромосомная патология, из-за которой мы не можем получить нормального исхода беременности. Все остальные факторы – анатомические, иммунологические, гормональные, инфекционные – приводят к нарушению имплантации вследствие неблагоприятных клеточных взаимоотношений в эндометрии. Модель этиологии привычного выкидыша подразумевает, что только суммирование различных факторов может привести к потере плода.

Для того чтобы прошла нормальная имплантация, пациенток необходимо готовить к беременности, особенно пациенток с неудачными беременностями в прошлом. Необходимо подготовить женщину к беременности в плане ее минерального обмена, и, конечно, восполнение магниевого дефицита перед беременностью играет огромную роль.

Магний – незаменимый кофактор более чем 500 энзиматических реакций. Таким образом, синтез ДНК, ферментов, гормонов, нейротрансмиттеров, связывание гормонов с рецепторами, работа аденилатциклазной системы и биосинтез АТФ происходят при участии магния.

Внутриклеточный катион, второй по количественному содержанию после калия, 65% магния сосредоточено в костной ткани, 34% – внутриклеточно, большинство в мышечной ткани, 25-30% магния связано с белками. Одна из проблем состоит в том, что только 1% ионов магния локализуется внеклеточно. Поэтому диагностика магниевого дефицита представляет определенные сложности при беременности. Определить дефицит магния можно только при помощи измерения этого элемента в тканях.

Известно около 500 магний-зависимых белков, около 100 из них описаны в плаценте. В статье О.А. Громовой «Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков» были суммированы все фундаментальные знания, которые можно разделить на следующие функции:

• энергетический метаболизм и обмен веществ в плаценте;
• пролиферация клеток и апоптоз;
• функционирование составляющих плаценты – соединительно­тканного матрикса, мышечной составляющей, сосудов, иммунных клеток.

Необходимо отметить, что при участии магния в митохондриях магний-зависимые ферменты участвуют в метаболизме пирувата и жирных кислот, происходит накопление резерва клеточного АТФ. Это очень важный аспект для развития плода на самых ранних сроках беременности, потому что плацента работает как энергетическая матрица.

Перфузионная функция плаценты также во многом является магний-зависимой. В плаценте осуществляется магнийзависимый транспорт катионов, везикулярный транспорт, регуляция тонуса сосудов плаценты (вазоконстрикция – посредством магнийзависимых аденилатциклаз, фосфодиэстераз и АТФаз).

Магний оказывает влияние на соединительную ткань плаценты. В норме: магнийзависимые ферменты приводят к активации матричных металлопротеиназ, лизилоксидазы, глутаминазы и замедлению синтеза коллагена, эластина и гиалоуронана. При магниевом дефиците белковый синтез соединительной ткани замедляется, увеличивается активность матричных металлопротеиназ, внеклеточная матрица прогрессивно деградирует, так как структурная поддержка ткани (в частности, коллагеновые волокна) разрушается быстрее, чем синтезируется.

Следует учитывать влияние на специфический и неспецифический иммунный ответ. Не менее 20 магнийзависимых плацентарных белков непосредственно задействованы в функционировании иммунной системы. Магний воздействует на продукцию цитокинов и на передачу импульса внутри клетки за счет рецепторных влияний. Дефицит магния приводит к ослабленному влиянию цитокинов на рецепторы клеток и, как следствие, цитокиновые воздействия.

Не менее 30 магнийзависимых плацентарных белков вовлечены в процессы апоптоза и пролиферации. Таким образом, баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом лежит в основе правильного развития плаценты. Поэтому дефицит магния приводит к дисбалансу между пролиферацией и апоптозом: клетки, которые должны пролиферировать, отмирают (вследствие преждевременного апоптоза), в то время как клетки, которые должны инициировать апоптоз, будут продолжать размножаться.

Стоит отметить антитромботический эффект магния (A. Halhali, S.J Wimalawansa, V. Berentsen и соавт., 2001), который активирует синтез простациклина, подавляет тромбоксан А2, стабилизирует фибринолиз, угнетает выброс катехоламинов из депо, антагонизм с кальцием, снижает вазоконстрикции – дилатацию сосудов, улучшает фетоплацентарный, системный, церебральный кровоток.

В результате при дополнительном введении магния во время беременности происходит: снижение тонуса матки (расслабление клеток), вазодилатация, улучшение кровотока в сосудах плаценты, снижение агрегации тромбоцитов (повышение активности простациклинов, снижение активности тромбоксанов). Кроме того, использование при беременности магния способствует регуляции функции кишечника, адекватному функционированию ЦНС, периферической нервной системы, регуляции сосудистого тонуса, повышение устойчивости тканей плода к гипоксии, в том числе во время родов, а также снижению риска кровоизлияний в мозговую ткань ребенка (энергетическая поддержка клеток).

Существуют группы женщин, нуждающиеся в обязательной дополнительной терапии магнием. Это пациентки, у которых в анамнезе невынашивание беременности (ранние выкидыши, преждевременные роды) и гестоз. Кроме того, в данную группу входят женщины с многоплодной беременностью, анатомическими аномалиями матки, состоянием после хирургической коррекции истимико-цервикальной недостаточности, дефицитом магния, который проявляется клинически, а также пациентки с экстрагенитальной патологией – ГБ, заболеваниями сердца, гипертиреозом, почечной патологией, синдромами мальабсорбции и спастическими запорами.

В исследовании L. Duley и соавт. (2004) был изучен эффект магния сульфата у женщин с преэклампсией. Плацебо-контролируемые исследования (проанализировано 6 исследований), в которых участвовали 11 444 женщины, доказали, что применение магния сульфата снижает риск материнской смертности. Эффект магния сульфата был сопоставлен с фенитоином. В другой работе (L. Duley и D. Henderson-Smart, 2004) проанализировано 6 исследований, в которых участвовали 897 женщин. В результате была выявлена эффективность магнезиальной терапии: достоверно снижалась частота аспирационной пневмонии, ИВЛ, пребывания в ПИТ.

Необходимость профилактического использования препаратов магния также подтверждена рядом исследований. Мета-анализ (G.L. Young и соавт., 2002 г.) 5 плацебо-контролируемых исследований с участием 352 женщин (при использовании соли магния лактат и цитрат в суточной дозе 300 мг) доказал безопасность и эффективность этих препаратов для профилактики магниевого дефицита ликвидации судорог ног. К тому же другой мета-анализ (L.M. Kovacs и соавт., 1988 г.), обобщивший результаты 6 исследований, в которых участвовали 2637 беременных женщин, показал благоприятное влияние магния на течение беременности и развитие плода. В сравнении с плацебо пер­орально применение препаратов магния начиная с 25 недели беременности приводило к значительному снижению частоты преждевременных родов. В работе Л.И. Ковач (1991 г.) были обследованы 856 беременных, женщины ежедневно и до 16 недель беременности принимали 360 мг магния. В результате было отмечено  достоверное снижение частоты преждевременных родов, ЗРП, преэклампсии в группе, принимавшей магний.

В течение 10 лет проводились исследования, в которых изучалась эффективность препарата Магне В₆®. Данное лекарственное средство содержит органическую соль – магния лактат (таблетки 48 мг Mg, ампулы 100 мг Mg). Средняя суточная доза – 4 таблетки или 2 ампулы раствора для приема внутрь. Магне В₆® обладает спазмолитическим, седативным, антистрессовым, мягким послабляющим эффектом, а также хорошо переносится пациентками (отмеченный побочный эффект – диарея).

В исследовании В.М. Сидельниковой (2002 г.) были пролечены 200 женщин с угрозой прерывания беременности. У всех пациенток в анамнезе от 2 до 12 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем – 3,4 на женщину. Полиэтиологичная природа невынашивания беременности: гипер­андрогения – 27%, АФС и сенсибилизация к ХГЧ – 42%. ИЦН – 32%, совместимость по системе HLA – 5,9%, особенности кариотипа супругов – 7%. В результате лечения препаратом Магне В₆® произошло уменьшение сроков пребывания в стационаре с 14,5 до 9,1 койко-дня, снижение ЗРП – на 10%, не было отмечено тяжелого гестоза, у 85% женщин наблюдалась нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства, у 65% – быстрая нормализация тонуса матки, а также хорошая работа кишечника отмечалась у всех пациенток.

В работе по исследованию эффективности Магне В₆® у беременных на ранних сроках (Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова) было обследовано 120 супружеских пар с 2 и более ранними выкидышами в анамнезе. Средний возраст пациенток оставил 32,1 ± 1,8 лет. В анамнезе от 2 до 8 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем – 3,4 на пациентку. С момента установления беременности (в сроке 5-6 недель) помимо коррекции причинных факторов назначалась терапия препаратом Магне В₆®, в дозе 4 таблетки в сутки (восполнение суточной потребности в магнии). Длительно, как минимум до 20 недель беременности в непрерывном режиме.

Причинами привычного невынашивания беременности стали: антифосфолипидный синдром и сенсибилизация к ХГЧ у 40%, совместимость по системе HLA – у 18,3%, гормональные нарушения – у 36,6%, пороки развития матки – у 5,1%.

Результаты вышеуказанного исследования в I триместре показали у 83% женщин быструю нормализацию тонуса матки, в 79,2% наблюдений наблюдались нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства. Отмечено снижение частоты образования гематом в полости матки в I триместре – 17,5% в основной группе по сравнению 29,2% в группе контроля; снижение потребности в назначении антиагрегатной терапии с 37,5% до 19,2%. Кроме того, назначение антикоагулянтов потребовалось почти с одинаковой частотой в группах, принимающих и не принимающих магний, – 27,5% и 29,2% соответственно.

Результаты лечения во II и III триместрах беременности показали отсутствие тяжелого гестоза, гестоз легкой и средней тяжести встречался в 2 раза реже в группе, получавшей в I триместре Магне В₆® – 3,3% и 6,6% соответственно. Частота возникновения угрозы позднего выкидыша и преждевременных родов была у 18,3% и 30% соответственно, то есть значительно реже в группе пациенток, принимавших магний. ЗРП – 9,2% в группе принимавших магний и 15% – в группе без магнезиальной терапии. Процент вынашивания беременностей составил 96,7%.

Таким образом, применение препарата Магне В₆® при осложненной беременности доказало свою клиническую эффективность.