Маверет инструкция на русском цена и отзывы

Мавирет — инструкция по применению

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР

ЛП-004804

ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ

Мавирет

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ

Глекапревир + Пибрентасвир

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ

Действующие вещества: глекапревир 100.0 мг, пибрентасвир 40.0 мг

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия. натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry^u II 32F240023)’. гипромеллоза 2910. лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.

ОПИСАНИЕ

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой «NXT» на одной стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противовирусное средство

КОД ATX

Не присвоен.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах — глекапрсвира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A. которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2а, 2Ь, За, 4а. 5а и 6а со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная иктивностъ

Значения ЕС₅о глекапрсвира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов. кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапрсвира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Подтип ВГС	ЕС50 глекапрсвира, нМ	ЕС50 пибрентасвира, нМ
1а	0.85	0,0018
lb	0.94	0,0043
2а	2,2	0,0023
2Ь	4,6	0,0019

За	1,9	0,0021
4а	2.8	0,0019
5а	Н/П	0,0014
6а	0.86	0,0028

Н/П — неприменимо.

Значения ЕС50 глекапрсвира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапрсвира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6

Н/П — неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапрсвира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности. Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54. 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапрсвира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе За, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58. 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе За замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и За (включая A30K+Y93H в генотипе За) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Применение у детей

Нет данных о применении препарата у детей.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старте (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

Глекапревир Пибрентасвир Всасывание Ттах (Ч)3 5.0 5,0 Влияние пищи (по сравнению с приемом натощак)» т 83-163 % Т40-53 % Распределение     % связывания с белками плазмы 97,5 >99,9 Коэффициент распределения кровь/плазма 0,57 0,62 Биотрансформация     Метаболизм вторичный отсутствует Выведение Основной путь выведения с желчью с желчью ti/2 (ч) в равновесном состоянии 6-9 23-29 % выведения с мочой1 0,7 0 % выведения с калом1« 92, ld 96.6 Клеточный транспорт Субстрат для транспортера Р-гликопротеин, BCRP и ОАТР1В1/3 Р-гликопротеин и не исключая BCRP

a. Медиана Т_тах у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапрсвира и пибрентасвира

b. Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров

c. Прием однократной дозы [¹⁴С] глекапрсвира или [^|4С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса

d. Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26 % радиоактивной дозы. Метаболиты глекапрсвира в плазме нс наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нг-ч/мл для глекапрсвира и 459 нг-ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапрсвира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг-ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нг-ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24, ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапрсвира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность / нелинейность

AUC глекапрсвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах > 120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапрсвира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

Раса/этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела. Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапрсвира и пибрентасвира.

Пациенты с нарушением почечной функции

Значение AUC глекапрсвира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапрсвира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница <18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапрсвира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у

пациентов с нормальной функцией почек. Мри оценке концентраций несвязанных глекапрсвира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми. Пациенты с печеночной недостаточностью

Мри приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапрсвира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Мью было на 33 % выше, класса 13 — на 100% выше, а класса С — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% — класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапрсвира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапрсвира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапрсвира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С у взрослых.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к
• любому из вспомогательных веществ.
•  Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см.
• разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».
• Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного Hypericum perjoratum, фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 18 лет.
• Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность

Данные о применении глекапрсвира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапрсвира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапрсвира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапрсвира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Фертильность

Исследования влияния глекапрсвира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапрсвира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

1аблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.

В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6. с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 1. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Популяция пациентов Рекомендованная лечения п родол ж ител ьность Без цирроза печени С циррозом печени ГТ 1-6 8 недель 12 недель

Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном (пег-ИНФ) + рибавирнн (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин

Популяция пациентов** Рекомендованная лечения и родолжител ьность Без цирроза печени С циррозом печени ГТ 1,2, 4-6 8 недель 12 недель ГТЗ 16 недель 16 недель

Для пациентов, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A см информацию в разделе «Особые указания».

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.

Применение у пациентов пожилого возрасти

У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациенты после трансплантации печени

Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель (см. раздел «Особые указания»).

Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6. получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота > 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Частота развития	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Тошнота, диарея
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость
Часто	Астения

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).

Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапрсвира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапрсвира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел «Побочное действие»). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапрсвира и пибрентасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина. BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир — это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1AI (ралгегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапрсвира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. UGT1А6, UGT1А9. UGT1А4, UGT2B7, OCTI, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/СУРЗА

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапрсвира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапрсвира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин. эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапрсвира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир. циклоспорин, дарунавир. лоиинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапрсвира.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (С_max и AUC) глекапрсвира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата ( ↑—увеличение более чем на 25 %, ↓ — снижение более чем на 20 %, ↔ — нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ. поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами (см. раздел «Способ применения и дозы») должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Пациенты, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A

Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Влияние на способность управлять транспортных средствами, механизмами

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 100 мг + 40 мг.

По 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги.

По 7 блистеров в пачке картонной, по 4 пачки картонных вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

СРОК годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускается по рецепту.

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь. Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С. Дозы: рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды. Пропуск приема препарата: в случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется. Применение у пациентов пожилого возраста: у пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Пациенты с нарушенной функцией почек: у пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд- Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Дети: отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Пациенты после трансплантации печени: пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель (см. раздел «Особые указания»). Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Состав

Действующие вещества: глекапревир 100.0 мг, пибрентасвир 40.0 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия. натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry» II 32F240023), гипромеллоза 2910. лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Показания

Лечение хронического гепатита С у взрослых.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ. — Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика». — Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин. дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). — Детский возраст до 18 лет. — Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности. Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6. получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота > 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диарея. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — утомляемость; часто — астения.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранятся в холодильнике

Нет

Содержит спирт

Нет

Кодеинсодержащий

Нет

Наркотический/Психотропный

Нет

Мавирет 100 мг+40 мг 84шт. таблетки 

Инструкция по применению Мавирет 100 мг+40 мг 84шт. таблетки 

Форма выпуска, упаковка и состав 
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «NXT» на одной стороне.

Вспомогательные вещества: коповидон К28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry^® II 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.
3 шт. — блистеры (7) — пачки картонные (4) — пачки картонные.

Фармакологическое действие
Механизм действия
Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.
Глекапревир
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC₅₀ от 3.5 до 11.3 нМ.
Пибрентасвир
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность
Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Подтип ВГС	EC50 глекапревира, нМ	EC50 пибрентасвира, нМ
1а	0.85	0.0018
1b	0.94	0.0043
2a	2.2	0.0023
2b	4.6	0.0019
3a	1.9	0.0021
4a	2.8	0.0019
5a	Н/П	0.0014
6a	0.86	0.0028

Н/П – неприменимо.
Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Подтип ВГС	Глекапревир	Пибрентасвир
Количество клинических изолятов	Медиана EC50, нМ (диапазон)	Количество клинических изолятов	Медиана EC50, нМ (диапазон)
1а	11	0.08 (0.05–0.12)	11	0.0009 (0.0006–0.0017)
1b	9	0.29 (0.20–0.68)	8	0.0027 (0.0014–0.0035)
2a	4	1.6 (0.66–1.9)	6	0.0009 (0.0005–0.0019)
2b	4	2.2 (1.4–3.2)	11	0.0013 (0.0011–0.0019)
3a	2	2.3 (0.71–3.8)	14	0.0007 (0.0005–0.0017)
4a	6	0.41 (0.31–0.55)	8	0.0005 (0.0003–0.0013)
4b	Н/П	Н/П	3	0.0012 (0.0005–0.0018)
4d	3	0.17 (0.13–0.25)	7	0.0014 (0.0010–0.0018)
5a	1	0.12	1	0.0011
6a	Н/П	Н/П	3	0.0007 (0.0006–0.0010)
6e	Н/П	Н/П	1	0.0008
6p	Н/П	Н/П	1	0.0005

Н/П – неприменимо.
Активность in vitro
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность
В культуре клеток
Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

	Глекапревир	Пибрентасвир
Всасывание
Tmax (ч)a	5.0	5.0
Влияние пищи (по сравнению с приемом натощак)b	↑ 83–163%	↑ 40–53%
Распределение
% связывания с белками плазмы	97.5	>99.9
Коэффициент распределения кровь/плазма	0.57	0.62
Биотрансформация
Метаболизм	вторичный	отсутствует
Выведение
Основной путь выведения	с желчью	с желчью
T1/2 (ч) в равновесном состоянии	6–9	23–29
% выведения с мочойc	0.7	0
% выведения с каломc	92.1d	96.6
Клеточный транспорт
Субстрат для транспортера	P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1/3	P-гликопротеин и не исключая BCRP

^a Медиана T_max у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.
^b Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.
^c Прием однократной дозы [¹⁴C] глекапревира или [¹⁴C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.
^d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.
У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC₂₄ составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC₂₄ для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC₂₄,_ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.
Линейность/нелинейность
AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.
AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.
Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.
Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.
Пациенты с печеночной недостаточностью. При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах 4 и 5 ниже представлены фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.
Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата

Совместно применяемый препарат	Доза совместно применяемого препарата	Доза ГЛЕ/ПИБ	N	Препарат прямого противовирусного действия	Соотношение центральных значений (90% ДИ)
Cmax	AUC	Cmin
Карбамазепин	200 мг 2 раза/сут	300/120 мг однократно	10	ГЛЕ	0.33 (0.27; 0.41)	0.34 (0.28; 0.40)	—
ПИБ	0.50 (0.42; 0.59)	0.49 (0.43; 0.55)	—
Рифампицин	600 мг (первая доза)	300/120 мг однократно	12	ГЛЕ	6.52 (5.06; 8.41)	8.55 (7.01; 10.4)	—
ПИБ	↔	↔	—
600 мг 1 раз/сут	300/120 мг однократноa	12	ГЛЕ	0.14 (0.11; 0.19)	0.12 (0.09; 0.15)	—
ПИБ	0.17 (0.14; 0.20)	0.13 (0.11; 0.15)	—
Циклоспорин	100 мг однократно	300/120 мг 1 раз/сут	12	ГЛЕb	1.30 (0.95; 1.78)	1.37 (1.13; 1.66)	1.34 (1.12; 1.60)
ПИБ	↔	↔	1.26 (1.15; 1.37)
400 мг однократно	300/120 мг однократно	11	ГЛЕ	4.51 (3.63; 6.05)	5.08 (4.11; 6.29)	—
ПИБ	↔	1.93 (1.78; 2.09)	—
Атазанавир (ATZ) + ритонавир (RTV)	ATZ 300 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сутс	12	ГЛЕ	≥4.06 (3.15; 5.23)	≥6.53 (5.24; 8.14)	≥14.3 (9.85; 20.7)
ПИБ	≥1.29 (1.15; 1.45)	≥1.64 (1.48; 1.82)	≥2.29 (1.95; 2.68)
Дарунавир (DRV) + RTV	DRV 800 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сут	8	ГЛЕ	3.09 (2.26; 4.20)	4.97 (3.62; 6.84)	8.24 (4.40; 15.4)
ПИБ	↔	↔	1.66 (1.25; 2.21)
Лопинавир/ Ритонавир	400/100 мг 2 раза/сут	300/120 мг 1 раз/сут	9	ГЛЕ	2.55 (1.84; 3.52)	4.38 (3.02; 6.36)	18.6 (10.4; 33.5)
ПИБ	1.40 (1.17; 1.67)	2.46 (2.07; 2.92)	5.24 (4.18; 6.58)

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).
^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
^b У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.
^c Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.
Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром

Совместно применяемый препарат	Доза совместно применяемого препарата	доза ГЛЕ/ПИБ	N	Соотношение центральных значений (90% ДИ)
Cmax	AUC	Cmin
Дигоксин	0.5 мг однократно	400/120 мг 1 раз/сут	12	1.72 (1.45; 2.04)	1.48 (1.40; 1.57)	—
Дабигатран	дабигатрана этексилат 150 мг однократно	300/120 мг 1 раз/сут	11	2.05 (1.72; 2.44)	2.38 (2.11; 2.70)	—
Правастатин	10 мг 1 раз/сут	400/120 мг 1 раз/сут	12	2.23 (1.87; 2.65)	2.30 (1.91; 2.76)	—
Розувастатин	5 мг 1 раз/сут	400/120 мг 1 раз/сут	11	5.62 (4.80; 6.59)	2.15 (1.88; 2.46)	—
Аторвастатин	10 мг 1 раз/сут	400/120 мг 1 раз/сут	11	22.0 (16.4; 29.6)	8.28 (6.06; 11.3)	—
Ловастатин	ловастатин 10 мг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сут	12	↔	1.70 (1.40; 2.06)	—
Метаболит ловастатина, ловастатиновая кислота	5.73 (4.65; 7.07)	4.10 (3.45; 4.87)	—
Симвастатин	симвастатин 5 мг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сут	12	1.99 (1.60; 2.48)	2.32 (1.93; 2.79)	—
Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота	10.7 (7.88; 14.6)	4.48 (3.11; 6.46)	—
Этинилэстрадиол (ЭЭ)	ЭЭ/норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сут	11	1.31 (1.24; 1.38)	1.28 (1.23; 1.32)	1.38 (1.25; 1.52)
Норгестрел	1.54 (1.34; 1.76)	1.63 (1.50; 1.76)	1.75 (1.62; 1.89)
Норгестромин	↔	1.44 (1.34; 1.54)	1.45 (1.33; 1.58)
Этинилэстрадиол	ЭЭ/левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз/сут	300/120 мг 1 раз/сут	12	1.30 (1.18; 1.44)	1.40 (1.33; 1.48)	1.56 (1.41; 1.72)
Норгестрел	1.37 (1.23; 1.52)	1.68 (1.57; 1.80)	1.77 (1.58; 1.98)

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

Показания 
лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

Режим дозирования
Для приема внутрь.
Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.
Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
Взрослые и дети в возрасте от 12 лет
Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг в один прием (3 таб. по 100 мг/40 мг) 1 раз/сут.
В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.
Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Популяция пациентов	Рекомендуемая продолжительность лечения
Без цирроза печени	С циррозом печени
ГТ 1–6	8 недель	8 недель

Таблица 7. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

Популяция пациентов	Предшествующий режим терапии	Рекомендуемая продолжительность лечения
Без цирроза печени	С циррозом печени
ГТ 1	Ингибиторы NS5A1 без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4А	16 недель	16 недель
Ингибиторы протеазы NS3/4А2 без предшествующей терапии ингибиторами NS5A	12 недель	12 недель
ГТ 1, 2, 4, 5 или 6	Предшествующая терапия, следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин.	8 недель	12 недель
ГТ 3	Предшествующая терапия, следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин.	16 недель	16 недель

¹ В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
² В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.
Пропуск приема препарата
В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 ч после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 ч, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.
Если в течение 3 ч после приема препарата Мавирет произошла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 ч после применения препарата Мавирет, прием дополнительной дозы не требуется.
Особые группы пациентов
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей в возрасте до 12 лет.
Пациенты после трансплантации печени или почки
Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел «Особые указания»). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16-недельный курс лечения должен быть доведен до конца.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Лекарственное взаимодействие».

Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Таблица нежелательных реакций
У пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, сообщалось о развитии нежелательных реакций, представленных ниже. Список нежелательных реакций сгруппирован согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Таблица 8. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Частота развития	Нежелательные реакции
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Со стороны ЖКТ
Часто	Тошнота, диарея
Общие нарушения
Очень часто	Утомляемость
Часто	Астения

Описание отдельных нежелательных реакций
Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе
Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17.3%) и утомляемость (11.5%).
Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени
Безопасность препарата Мавирет оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, отмечались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у взрослых пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови
У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Нежелательные реакции у детей
Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6, оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см. таблицу 8).
Пострегистрационные данные
В результате пострегистрационного наблюдения при применении препарата Мавирет были выявлены нежелательные реакции. Т.к. данные реакции были получены добровольно от неопределенной группы пациентов, установить частоту этих реакций или их связь с приемом препарата Мавирет не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд.

Противопоказания к применению
повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью);
совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон;
детский возраст до 12 лет;
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг/сут).
Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.
Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяются ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.
Препарат не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Особые указания
Реактивация вирусного гепатита В
Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия
У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с сахарным диабетом это означает улучшение показателей концентрации глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических препаратов.
Нарушение функции печени
Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Режим дозирования», «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Подробную информацию см. в разделе «Лекарственное взаимодействие».
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

Передозировка
Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз/сут в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз/сут в течение ≥7 дней.
Лечение: в случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел «Побочное действие»). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Лекарственное взаимодействие
Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты
Глекапревир и пибрентасвир – ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.
Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 9. Для других субстратов P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир – слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет
Совместный прием с сильными индукторами P-гликопротеина/CYP3A
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.
Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.
Установленное и другое потенциально возможное лекарственное взаимодействие
В таблице 9 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (C_max и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ – увеличение более чем на 25%, ↓ – снижение более чем на 20%, ↔ – нет изменения (снижение на ≤20% или увеличение на ≤25%).
Таблица 9. Взаимодействие между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты по терапевтическим областям/возможным механизмам взаимодействия	Влияние на концентрацию лекарственного препарата	Cmax	AUC	Cmin	Клинически значимые комментарии
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Лозартан 50 мг однократно	↑ лозартан	2.51 (2.00, 3.15)	1.56 (1.28, 1.89)	–	Коррекция дозы не требуется.
↑ лозартан карбоновая кислота	2.18 (1.88, 2.53)	↔	–
Валсартан 80 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3)	↑ валсартан	1.36 (1.17, 1.58)	1.31 (1.16, 1.49)	–	Коррекция дозы не требуется.
Антиаритмические препараты
Дигоксин 0.5 мг однократно (ингибирование P-гликопротеина)	↑ дигоксин	1.72 (1.45, 2.04)	1.48 (1.40, 1.57)	–	Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина.
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат 150 мг однократно (ингибирование P-гликопротеина)	↑ дабигатран	2.05 (1.72, 2.44)	2.38 (2.11, 2.70)	–	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Противосудорожные препараты
Карбамазепин 200 мг 2 раза/сут (индукция P- гликопротеина/CYP3A)	↓ глекапревир	0.33 (0.27, 0.41)	0.34 (0.28, 0.40)	–	Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
↓ пибрентасвир	0.50 (0.42, 0.59)	0.49 (0.43, 0.55)	–
Фенитоин, фенобарбитал, примидон	Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин 600 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3)	↑ глекапревир	6.52 (5.06, 8.41)	8.55 (7.01, 10.4)	–	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
↔ пибрентасвир	↔	↔	–
Рифампицин 600 мг 1 раз/сутa (индукция P-гликопротеина/CYP3A)	↓ глекапревир	0.14 (0.11, 0.19)	0.12 (0.09, 0.15)	–
↓ пибрентасвир	0.17 (0.14, 0.20)	0.13 (0.11, 0.15)	–
Препараты, содержащие этинилэстрадиол
Этинилэстрадиол (ЭЭ)/норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз/сут	↑ ЭЭ	1.31 (1.24, 1.38)	1.28 (1.23, 1.32)	1.38 (1.25, 1.52)	Одновременное применение препарата Мавирет с препаратами с содержанием этинилэстрадиола противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ (см. раздел «Противопоказания»). При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется.
↑ норэлгестромин	↔	1.44 (1.34, 1.54)	1.45 (1.33, 1.58)
↑ норгестрел	1.54 (1.34, 1.76)	1.63 (1.50, 1.76)	1.75 (1.62, 1.89)
ЭЭ/левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз/сут	↑ ЭЭ	1.30 (1.18, 1.44)	1.40 (1.33, 1.48)	1.56 (1.41, 1.72)
↑ норгестрел	1.37 (1.23, 1.52)	1.68 (1.57, 1.80)	1.77 (1.58, 1.98)
Препараты растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция P-гликопротеина/CYP3A)	Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир	Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, поэтому данная комбинация противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз/сутb	↑ глекапревир	≥4.06 (3.15, 5.23)	≥6.53 (5.24, 8.14)	≥14.3 (9.85, 20.7)	Одновременное применение препарата Мавирет с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ (см. раздел «Противопоказания»).
↑ пибрентасвир	≥1.29 (1.15, 1.45)	≥1.64 (1.48, 1.82)	≥2.29 (1.95, 2.68)
Дарунавир + ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут	↑ глекапревир	3.09 (2.26, 4.20)	4.97 (3.62, 6.84)	8.24 (4.40, 15.4)	Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется.
↔ пибрентасвир	↔	↔	1.66 (1.25, 2.21)
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ) 600/300/200 мг 1 раз/сут	↑ тенофовир	↔	1.29 (1.23, 1.35)	1.38 (1.31, 1.46)	Одновременное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с ТДФ.
Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но воздействие глекапревира и пибрентасвира было значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз.
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (ингибирование P-гликопротеина, BCRP и OATP кобицистатом, ингибирование OATP элвитегравиром)	↔ тенофовир	↔	↔	↔	Коррекция дозы не требуется.
↑ глекапревир	2.50 (2.08, 3.00)	3.05 (2.55, 3.64)	4.58 (3.15, 6.65)
↑ пибрентасвир	↔	1.57 (1.39, 1.76)	1.89 (1.63, 2.19)
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут	↑ глекапревир	2.55 (1.84, 3.52)	4.38 (3.02, 6.36)	18.6 (10.4, 33.5)	Одновременное применение не рекомендуется.
↑ пибрентасвир	1.40 (1.17, 1.67)	2.46 (2.07, 2.92)	5.24 (4.18, 6.58)
Ралтегравир 400 мг 2 раза/сут (ингибирование UGT1A1)	↑ ралтегравир	1.34 (0.89, 1.98)	1.47 (1.15, 1.87)	2.64 (1.42, 4.91)	Коррекция дозы не требуется.
Противовирусные препараты, применяемые для лечения вирусного гепатита С
Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование P-гликопротеина/BCRP)	↑ софосбувир	1.66 (1.23, 2.22)	2.25 (1.86, 2.72)	–	Коррекция дозы не требуется.
↑ GS-331007	↔	↔	1.85 (1.67, 2.04)
↔ глекапревир	↔	↔	↔
↔ пибрентасвир	↔	↔	↔
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Аторвастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP, CYP3A)	↑ аторвастатин	22.0 (16.4, 29.5)	8.28 (6.06, 11.3)	–	Одновременное применение препарата Мавирет и симвастатина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Симвастатин 5 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP)	↑ симвастатин	1.99 (1.60, 2.48)	2.32 (1.93, 2.79)	–
↑ симвастатиновая кислота	10.7 (7.88, 14.6)	4.48 (3.11, 6.46)	–
Ловастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP)	↑ ловастатин	↔	1.70 (1.40, 2.06)	–	Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг/сут, а пациенты должны находиться под наблюдением.
↑ ловастатиновая кислота	5.73 (4.65, 7.07)	4.10 (3.45, 4.87)	–
Правастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3)	↑ правастатин	2.23 (1.87, 2.65)	2.30 (1.91, 2.76)	–	Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут.
Розувастатин 5 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, BCRP)	↑ розувастатин	5.62 (4.80, 6.59)	2.15 (1.88, 2.46)	–
Флувастатин, питавастатин	Не изучено. Ожидается: ↑ флувастатин и ↑ питавастатин	Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения ПППД.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин 100 мг однократно	↑ глекапревирc	1.30 (0.95, 1.78)	1.37 (1.13, 1.66)	1.34 (1.12, 1.60)	Препарат Мавирет не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина >100 мг/сут.
↑ пибрентасвир	↔	↔	1.26 (1.15, 1.37)
Циклоспорин 400 мг однократно	↑ глекапревир	4.51 (3.63, 6.05)	5.08 (4.11, 6.29)	–
↑ пибрентасвир	↔	1.93 (1.78, 2.09)	–
Такролимус 1 мг однократно (ингибирование CYP3A4/P-гликопротеина)	↑ такролимус	1.50 (1.24, 1.82)	1.45 (1.24, 1.70)	–	Препарат Мавирет в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Следовательно, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы.
↔ глекапревир	↔	↔	↔
↔пибрентасвир	↔	↔	↔
Ингибиторы протонового насоса
Омепразол 20 мг 1 раз/сут (повышает значение pH в желудке)	↓ глекапревир	0.78 (0.60, 1.00)	0.71 (0.58, 0.86)	–	Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз/сут может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендовано.
↔ пибрентасвир	↔	↔	–
Омепразол 40 мг 1 раз/сут (за час до приема пищи)	↓ глекапревир	0.36 (0.21, 0.59)	0.49 (0.35, 0.68)	–
↔ пибрентасвир	↔	↔	–
Омепразол 40 мг 1 раз/сут ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи)	↓ глекапревир	0.54 (0.44, 0.65)	0.51 (0.45, 0.59)	–
↔ пибрентасвир	↔	↔	–
Антагонисты витамина К
Антагонисты витамина К	Не изучено.	При одновременном применении со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии препаратом Мавирет.

ПППД — препарат прямого противовирусного действия.
^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
^b Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.
^c Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.
Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Условия хранения препарата 
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата
Срок годности — 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.

История стоимости Мавирет 100 мг+40 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 84 шт.

Популярные товары в категории

Популярные товары в Ютеке

Лекарственные формы

таблетки 100мг+40мг 

Группа

Противовирусные средства разных групп

Международное непатентованное название

Глекапревир+Пибрентасвир

Состав

Действующие вещества: Глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг. Вспомогательные вещества: коповидон K 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II.

Производители

Фурнье Лэбораториз Айрлэнд Лимитед/ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ (Ирландия)

Показания к применению

Лечение хронического гепатита C у взрослых.

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь. Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом C. Дозы. Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированным циррозом печени или без него. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение. ГТ 1-6 — рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 8 недель, с циррозом печени 12 недель. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном (пег-ИНФ)+рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир+рибавирин. ГТ 1, 2, 4-6 — рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 8 недель, с циррозом печени 12 недель. ГТ 3 — рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 16 недель, с циррозом печени 16 недель. В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. У пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель. Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин. Следует выполнять рекомендации, указанные выше. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Передозировка

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин. дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон. Детский возраст до 18 лет. Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром /ритонавиром, эфавирензом, опинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастагин, флувастатин, питавастатин. такролимус. Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности. Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Механизм действия. Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств, прямого действия в фиксированных дозах — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С. Глекапревир. Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2а, 2b. За, 4а, 5а и 6а со значениями EC50 от 3,5 до 11,3 нМ. Пибрентасвир. Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита C, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности. Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов. кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены следующим образом: Подтип ВГС — ЕС50 глекапревира , Мн — ЕС50 пибрентасвира, нМ: 1а — 0,85 — 0,0018; 1b — 0,94 — 0,0043; 2а — 2,2 — 0,0023; 2b — 4,6 — 0,0019; 3а — 1,9 — 0,0021; 4а — 2,8 — 0,0019; 5а — Н/П -0,0014; 6а — 0,86 — 0,0028. Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6, представлены ниже: Подтип 1а: глекапревир — изолятов 11,медиана ЕС50 – 0,08 (диапазон 0,05-0,12) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 11, медиана ЕС50 – 0,0009 (диапазон 0,006-0,0017) (нМ). Подтип 1b: глекапревир — изолятов 9,медиана ЕС50 – 0,29 (диапазон 0,20-0,68) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 8, медиана ЕС50 – 0,0027 (диапазон 0,0014-0,0035) (нМ). Подтип 2а: глекапревир — изолятов 4,медиана ЕС50 – 1,6 (диапазон 0,66-1,9) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 6, медиана ЕС50 – 0,009 (диапазон 0,0005-0,0019) (нМ). Подтип 2b: глекапревир — изолятов 4,медиана ЕС50 – 2,2 (диапазон 1,4-3,2) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 11, медиана ЕС50 – 0,0013 (диапазон 0,0011-0,0019) (нМ). Подтип 3а: глекапревир — изолятов 2,медиана ЕС50 – 2,3 (диапазон 0,71-3,8) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 14, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0005-0,0017) (нМ). Подтип 4а: глекапревир — изолятов 6,медиана ЕС50 – 0,41 (диапазон 0,31-0,55) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 8, медиана ЕС50 – 0,0005 (диапазон 0,0003-0,0013) (нМ). Подтип 4b: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир — изолятов 3, медиана ЕС50 – 0,0012 (диапазон 0,0005-0,0018) (нМ). Подтип 4d: глекапревир — изолятов 3,медиана ЕС50 – 0,17 (диапазон 0,13-0,25) (нМ) и пибрентасвир — изолятов 7, медиана ЕС50 – 0,0014 (диапазон 0,0010-0,0018) (нМ). Подтип 5а: глекапревир — изолятов 1,медиана ЕС50 – 0,12 (нМ) и пибрентасвир — изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0006-0,0010) (нМ). Подтип 6a: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир — изолятов 3, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0006-0,0010) (нМ). Подтип 6е: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир — изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0008 (нМ). Подтип 6р: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир — изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0005 (нМ). Активность in vitro. Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности. Резистентность. В культуре клеток Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов. Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз. Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Нет данных о применении препарата у детей. В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет. Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены ниже. После приема внутрь препарат быстро всасывается. Тmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира составляет 5,0 ч. Прием пищи увеличивает всасывание препарата глекапревира и пибрентасвира на 83-163% и 40-53% соответственно. Связываются с белками плазмы глекапревир на 97,5%, а пибрентасвира на 99,9%. Коэффициент распределения кровь/плазма у глекапревира 0,57и пибрентасвира 0,62. Метаболизм глекапревира вторичный, а у пибрентасвира – отсутствует. Выводятся с желчью. Период полувыведения глекапревира и пибрентасвира составляет около 6-9 и 23-29 часов, соответственно. Выводятся приблизительно 0,7 % глекапревира почками и 92,1 % — через кишечник, а пибрентасвир на 96,6 % — через кишечник. Субстрат для транспортера глекапревира — Р-гликопротеин, BCRP и ОАТР1В1/3, а пибрентасвира — Р-гликопротеин и не исключая BCRP. У пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нгч/мл для глекапревира и 459 нгч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите C, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нгч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нгч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24, ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C без цирроза. AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков. AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах 120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков. Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница 18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса B — на 100% выше, а класса C — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% — класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом C с циррозом или без цирроза неизвестен.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности. Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, диарея. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: утомляемость; часто: астения. Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита C генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %). Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС. У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции, и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Взаимодействие

Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигаграна этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин. ловастатин, правастатин, розувастатин, симвасгатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 далее. Для других субстратов Р-гликопротеина. BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы. Глекапревир и пибрентасвир — это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. UGT1А6, UGT1A9. UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (MI10). Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенигоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазенин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется. Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P- гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1BI/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, играконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир. лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира. Выше приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Сmах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата — увеличение более чем на 25 %, — снижение более чем на 20 % — нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %). Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами. Лозартан 50 мг однократно + Мавирет. Коррекция лозы не требуется. Валсартан 80 мг однократно + Мавирет. Коррекция лозы не требуется. Дигоксин 0,5 мг однократно + Мавирет. Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина. Дабигатрана этексилат 150 мг однократно + Мавирет. Одновременное применение противопоказано. Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки, Фенитоин, Фенобарбитал, Иримидон + Мовирет. Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано. Рифампицин 600 мг однократно или Рифампицин 600 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение противопоказано. Этинилэстрадиол/норгестимат 35 мкг / 250 мкг один раз в сутки или Этинилэстрадиол/левоноргестрел 20 мкг / 100 мкг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирет с препаратами с содержанием этинилэстрадиола противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. При применении ловоноргестрела, норэтиндрона или норгесгимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) + Мавирет. Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет. И поэтому оно противопоказано. Атазанавир/ритонавир 300/100 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирст с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется. Эфавиренз/эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил-фумарат 600 / 300 / 200 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение с эфавирензом может принести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с тенофовира дизопроксила фумаратом. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир 400 /100 мг 2 раза в сутки + Мавирет. Одновременное применение не рекомендуется. Ралтегравир 400 мг 2 раза в день + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Софосбувир 400 мг однократно + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Аторвастатин 10 мг один раз в сутки или Симвастатин 5 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирет и симвастатина противопоказано. Ловастатин 10 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в день, а пациенты должны находиться под наблюдением. Правастатин 10 мг один раз в сутки или Розувастатин 5 мг один раз в сутки + Мавирет. Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг в сутки, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг в сутки. Флувастатин, питавастатин + Мавирет. Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином. рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения противовирусными препаратами прямого действия. Циклоспорин 100 мг однократно или Циклоспорин 400 мг однократно + Мавирет. Препарат Мавирет не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски по результатам тщательного клинического наблюдения. Такролимус 1 мг однократно + Мавирет. Препарат Мавирег в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно — увеличение концентрации такролимуса. Следовательно, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы. Омепразол 20 мг один раз в сутки (повышает значение pН в желудке), Омепразол 40 мг один раз в сутки (за час до приема нищи), Омепразоли 40 мг один раз в сутки ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи) + Мавирет. Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендовано. Антагонисты витамина К + Мавирет. Со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг MНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии препаратом Мавирет. Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Особые указания

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ. поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций. Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A. Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Порядок отпуска

Отпускается по рецепту