Метформин ситаглиптин инструкция по применению

Велметия — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004547

Торговое наименование препарата

Велметия®

Международное непатентованное наименование

Метформин + Ситаглиптин

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

Дозировка 850 мг+50 мг:

Действующие вещества:ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 850 мг.

Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 96,64 мг, повидон К-29/32 78,19 мг, натрия стеарилфумарат 22,34 мг, натрия лаурилсульфат 5,585 мг; оболочка таблеткиОпадрай® II розовый, 85F94182 (27,93 мг) содержит: поливиниловый спирт 49.950%, титана диоксид (Е 171) 6,000%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 25.210%, тальк 18.470%, железа оксид черный (Е 172) 0.020%, железа оксид красный (Е 172) 0,350%.

Дозировка 1000 мг+50 мг:

Действующие вещества:ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 1000 мг.

Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 112,3 мг, повидон К-29/32 91,00 мг, натрия стеарилфумарат 26,00 мг, натрия лаурилсульфат 6,500 мг. Оболочка таблеткиОпадрай® II красный, 85F15464 (32,50 мг) содержит: поливиниловый спирт 48,300%, титана диоксид (Е 171) 6,000%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 24,380%, тальк 17,870%, железа оксид черный (Е 172) 0,150%, железа оксид красный (Е 172) 3,300%.

Описание

Таблетки 850 мг+50 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» на одной стороне таблетки.

Таблетки 1000 мг+50 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красновато- коричневого цвета с гравировкой «577» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор + бигуанид)

Код АТХ

A10BD

Фармакодинамика:

Препарат Велметия® представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина. ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая т.о. синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел «С осторожностью. Метформин») и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается дву-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг х 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.

В исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина обеспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1.

Полученные данные отражают различные механизмы, лежащие в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Влияние на артериальное давление

В исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.

Влияние на электрофизиологию сердца

В исследовании у здоровых добровольцев ситаглиптин принимался однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT как в момент его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8.0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг дозы значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Фармакокинетика:

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки метформин + ситаглиптин 500 мг+50 мг и 1000мг+50мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина и метформина.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850 мг + 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Метформин

Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозо-пропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения максимальной плазменной концентрации С_mах примерно на 40%, снижением значения площади под кривой «концентрация-время» AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении максимальной плазменной концентрации Т_mах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100мг ситаглиптина у здоровых добровольцевсоставляет примерно 198л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин

Объем распределения метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24-48 ч. По данным контролируемых исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина. не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях invitroизоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Метформин

После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований препарата в печени и его экскреции с желчью не происходит.

Выведение

Ситаглиптин

После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13%- через кишечник и 87% — почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформин

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного полувыведения примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч. указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике у здоровых индивидов.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляции препарата при приеме терапевтических доз не происходит.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Велметия® не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»),

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_mах ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и пациентов с сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, период полувыведения удлиняется, а значение С_mах увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Велметия® не показано пожилым в возрасте ≥80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. раздел «Особые указания. Метформин»).

Дети

Исследования метформина + ситаглиптина у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Показания:

Монотерапия

Препарат Велметия® показан в качестве стартовой терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет добиться адекватного контроля.

Препарат Велметия® показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Препарат Велметия® показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат Велметия® показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARy-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат Велметия® показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Противопоказания:

— Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Велметия®.

— Сахарный диабет 1 типа.

— Заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл и ≥1,4мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно­сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии.

— Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:

— дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания,

— состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания).

— Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без).

— Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).

— Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»).

— Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.

— Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.

— Беременность, период грудного вскармливания.

— Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе).

— Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

— Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Применение у пожилых

Велметия®

Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата Велметия® нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особые указания. Мониторинг функции почек»).

Ситаглиптин

По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<65 лет).

Метформин

Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность и лактация:

Велметия®

Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата Велметия® или его компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат Велметия®, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности.

Не проводилось экспериментальных исследований комбинированного препарата Велметия® для оценки его влияния на репродуктивную функцию. Приводятся только имеющиеся данные из исследований ситаглиптина и метформина.

Ситаглиптин

Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенность в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что превышает плазменную экспозицию препарата у человека в 32 и 22 раза соответственно после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Наблюдалось незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальных репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием препарата на репродуктивную функцию человека.

Метформин

Метформин не продемонстрировал тератогенность при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это превышает плазменную экспозицию препарата у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации препарата у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе. Экспериментальные исследования по определению проникновения компонентов комбинированного препарата Велметия® в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным препаратам как ситаглиптин, так и метформин проникают в грудное молоко крыс. Данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, препарат Велметия® не следует назначать в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Общая информация

Режим дозирования препарата Велметия® должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг.

Препарат Велметия® обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина.

Рекомендации по дозированию

Начальная доза препарата Велметия® зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат Велметия® принимают 2 раза в день во время еды.

Предлагаются следующие дозировки препарата:

850 мг метформина + 50 мг ситаглиптина,

1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина.

Стартовая терапия

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина* 2 раза в день. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в день.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином

Рекомендуемая стартовая доза препарата Велметия® для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином

Рекомендуемая стартовая доза для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина* 2 раза в день. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду почечной недостаточности дозу ситаглиптина, лечение препаратом Велметия® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин

При переходе с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Велметия® может быть эквивалентной дозам принимаемых по отдельности ситаглиптина и метформина.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины

Стартовая доза препарата Велметия® должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Стартовую дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина.

Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонисты PPARy—peцепторов (тиазолидиндионы)

Стартовая доза препарата Велметия® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата во избежание гастроинтестинальных побочных эффектов.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или инсулин

Стартовая доза препарата Велметия® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата во избежание гастроинтестинальных побочных эффектов. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Велметия не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Применение у детей

Безопасность препарата Велметия® у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась.

* — при назначении стартовой терапии следует иметь в виду, что препарат Велметия® в дозировке 500 мг метформина + 50 мг ситаглиптина в РФ не зарегистрирован.

Побочные эффекты:

В исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия

В исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин — 3,5%, метформин — 3,3%, ситаглиптин — 0,0%, плацебо — 1,1%), тошнота (1,6%, 2,5%, 0,0% и 0,6%), диспепсия (1,3%, 1,1%, 0,0% и 0,0%), метеоризм (1,3%, 0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота (1,1%, 0,3%, 0,0% и 0,0%), головная боль (1,3%, 1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия (1,1%, 0,5%, 0,6% и 0,0%).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин — 1,1%, плацебо + метформин — 0,4%).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6% и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно- следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин + метформин — 7,5%, метформин — 7,7%), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%, 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сут и метформином в дозе ≥1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин — 13,8%, плацебо — 0.9%), запор (1,7% и 0,0%).

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом FPARy

По данным исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4%, плацебо — 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). На 54 неделе комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся е частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4%, плацебо — 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином

В исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин- 10,9%, плацебо- 5,2%). В другом исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (е или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин — 1,1%, плацебо и метформин — 0,4%).

Панкреатит

В обобщенном анализе исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе. См. также исследование но оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) ниже (см. раздел «Особые указания. Панкреатит»). Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) па фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.

Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина

У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.

Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина

Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали препарат ситаглиптин, и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня НbА_1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента в возрасте 75 лет и старше. Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин. была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.

В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1.0% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин. и 0.7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин, и 0.2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших препарат ситаглиптин, и 4,0% у пациентов, принимавших плацебо.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в ее состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия; ангионевротический отек; кожная сыпь; крапивница; кожный васкулит; эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Ситаглиптин

Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин

В исследованиях метформина отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В₁₂), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В₁₂ (см. раздел «Особые указания. Метформин»).

Передозировка:

Ситаглиптин

Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT,не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. раздел «Фармакодинамика. Влияние на электрофизиологию сердца»). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований в течение 3- 4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформином не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32% всех случаев передозировки метформина (см. раздел «Особые указания. Метформин»). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

Взаимодействие:

Ситаглиптин и метформин

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Велметия® не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину.

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные invitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в том числе гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II,бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней С_mах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом. Отмечали увеличение AUC и С_mах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.

Метформин

Глибурид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибурида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких- либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина.

Изменения значений AUC и С_mах глибурида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибурида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации С_mах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения C_max и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31% и 12% соответственно, а период полувыведения снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных С_mах и AUC метформина на 20% и 9%, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Т_mах и период полувыведения метформина не изменились. В основе — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации С_mах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Велметия® и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Велметия®, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Особые указания:

Велметия®

Панкреатит

Были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Велметия® и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Мониторинг функции почек

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Велметия® не должен назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе препарата Велметия®. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек.

Перед началом лечения метформином +ситаглиптином, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при её выявлении препарат Велметия® отменяют.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ситаглиптин

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (то есть, метформином или агонистами PPARy- тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в ее состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией; данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Велметия®, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения»).

Метформин

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения метформином + ситаглиптином. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.

По имеющимся данным лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случаях на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов примерно 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии/хронической сердечной недостаточности в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гипоперфузией и гипоксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации. Определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это непатогномонично для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза.

Лактоацидоз — состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел «Противопоказания»).

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако её развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение препаратов, которые негативно влияют на функцию почек, гемодинамику или на распределение метформина (такие как катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Метформин»).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Велметия® за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактоацидоза и предпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения метформином + ситаглиптином, прием препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Велметия® следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Употребление алкоголя

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного приема большого количества или постоянного приема малых доз) на период лечения метформином + ситаглиптином.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать препарат Велметия® пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови

В исследованиях метформина у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина В₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В₁₂), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В₁₂. При лечении метформином + ситаглиптином рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы.

Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В₁₂ (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В₁₂ или кальция) рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В₁₂ с интервалами в 2-3 года.

Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения метформином + ситаглиптином в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (но показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Велметия® и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Потеря контроля гликемии

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Велметия® инсулинотерапией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат ситаглиптин или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней HbA_1С и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составлявшего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием препарата ситаглиптин в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно­сосудистой системы или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности, по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема препарата ситаглиптин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Велметия® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина.

Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Велметия® с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 850 мг+50 мг, 1000 мг+50 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 4 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БЕРЛИН-ФАРМА» (ЗАО «БЕРЛИН-ФАРМА»), 248926, г. Калуга, 2-й Автомобильный проезд, д. 5, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Берлин-Хеми АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Владелец регистрационного удостоверения:

BERLIN-CHEMIE, AG (Германия)

Произведено:

БЕРЛИН-ФАРМА, ЗАО (Россия)

Код ATX: A10BD07 (Метформин в комбинации с ситаглиптином)

Активные вещества

• метформин (metformin) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
• ситаглиптин (sitagliptin) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственные формы

Велметия®	Таб., покр. пленочной обол., 850 мг+50 мг: 56 шт. рег. №: ЛП-004547 от 20.11.17 — Действующее
Таб., покр. пленочной обол., 1000 мг+50 мг: 56 шт. рег. №: ЛП-004547 от 20.11.17 — Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Велметия®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «515» на одной стороне таблетки.

	1 таб.
метформин	850 мг
ситаглиптина фосфата моногидрат	64.25 мг
что соответствует содержанию ситаглиптина	50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 96.64 мг, повидон К29/32 — 78.19 мг, натрия стеарилфумарат — 22.34 мг, натрия лаурилсульфат — 5.585 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай® II 85F94182 розовый — 27.93 мг (поливиниловый спирт — 49.95%, титана диоксид (Е171) — 6%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) — 25.21%, тальк — 18.47%, железа оксид черный (Е172) — 0.02%, железа оксид красный (Е172) — 0.35%).

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия (4) — пачки картонные.

---

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «577» на одной стороне таблетки.

	1 таб.
метформин	1000 мг
ситаглиптина фосфата моногидрат	64.25 мг
что соответствует содержанию ситаглиптина	50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 112.3 мг, повидон К29/32 — 91 мг, натрия стеарилфумарат — 26 мг, натрия лаурилсульфат — 6.5 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай® II 85F15464 красный — 27.93 мг (поливиниловый спирт — 48.3%, титана диоксид (Е171) — 6%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) — 24.38%, тальк — 17.87%, железа оксид черный (Е172) — 0.15%, железа оксид красный (Е172) — 3.3%).

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия (4) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат

Фармако-терапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор+бигуанид)

Фармакологическое действие

Препарат представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при приеме внутрь, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Фармакодинамика

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается 2-3-кратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию β-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции β-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина при применении в дозе по 50 мг 2 раза/сут была сопоставимой с эффективностью при применении ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут.

В рандомизированном плацебо-контролируемом, двойном слепом, четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1. Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагон-супрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на АД

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный прием антигипертензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглигпином в целом хорошо переносился пациентами. У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг/сут ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического АД приблизительно на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100 мг, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо. После приема рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QTc ни в момент его максимальной концентрации в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QTc через 3 ч после приема препарата по сравнению с начальным значением составило 8.0 мс. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение Cmax ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут или 200 мг/сут не было выявлено значимых изменений длительности интервала QTc (исходя из данных электрокардиографических исследований, полученных в момент ожидаемой Cmax ситаглиптина в плазме крови).

Фармакокинетика

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки метформин+ситаглиптин 500 мг+50 мг и 1000мг+50мг биоэквивалентны раздельному приему ситаглиптина и метформина в соответствующих дозах.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин+ситаглиптин) 850 мг+50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Метформин

Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозо-пропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения Cmax в плазме примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Cmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Vd метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24-48 ч. По данным контролируемых исследований Cmax в плазме препарата не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема препарата в максимальных дозах.

После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований препарата в печени и его экскреции с желчью не происходит.

Почечный клиренс метформина превышает КК в 3.5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного полувыведения примерно 6.2 ч, в крови это значение удлиняется до 17.6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Средний Vd в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

После приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в т.ч. 13% — через кишечник и 87% — почками; средний Т1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет примерно 12.4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике у здоровых индивидов. При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляции препарата при приеме терапевтических доз не происходит.

Препарат не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. У пациентов со сниженной почечной функцией (по КК) Т1/2 препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmах ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми лицами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых. Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, Т1/2 удлиняется, а значение Сmах увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек. Лечение препаратом не показано пожилым в возрасте >80 лет, за исключением лиц, у которых КК свидетельствует о том, что функция почек не снижена.

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в т.ч. у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп. По данным контролируемых исследований метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Таблетки с пролонгированным высвобождением

Результаты исследования с участием здоровых добровольце показали, что комбинированный препарат (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг+50 мг и 1000 мг+100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг и 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 1000 мг+100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUC и Сmах ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг и после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг были схожи. После приема 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг среднее значение Сmах метформина снижалось на 30%, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного высвобождения метформина. При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 1000 мг+50 мг 1 раз/сут в вечернее время с пищей в течение 7 дней Css ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно. Значение медианы Тmах ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Тmах ситаглиптина и метформина после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением составило 3 ч и 3.5 ч соответственно.

После приема препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение Сmах снизилось на 17%, хотя значение медианы Тmах не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение Сmах метформина снизилось на 9%, а значение медианы Тmах метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Тmах метформина примерно на 3 ч, в то время как значение Сmах не менялось.

Показания активных веществ препарата Велметия®

Монотерапия

В качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля; в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трех препаратов (метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины) не приводят к адекватному гликемическому контролю; в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трех этих препаратов (метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион) не приводят к адекватному гликемическому контролю; в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Режим дозирования препарата подбирают индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.

Препарат в форме таблеток со стандартным высвобождением производится в следующих дозировках: 850 мг метформина+50 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина. Препарат принимают 2 раза/сут во время еды.

Препарат в форме таблеток с пролонгированным высвобождением производится в дозировках 500 мг+50 мг, 1000 мг+50 мг и 1000 мг+100 мг. Препарат с дозировкой 500 мг+50 мг или 1000 мг+50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз/сут; 1000 мг+100 мг — по 1 таблетке 1 раз/сут, во время еды, желательно вечером. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента. Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Дозу препарата следует повышать постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные действием метформина.

Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут.

Стартовая доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат в указанной выше дозе и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, рекомендуемая начальная доза препарата должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом противопоказано.

У пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин, при переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином начальная доза препарата может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины), начальная доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или агонисты PPARγ-peцепторов (тиазолидиндионы), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу необходимо увеличивать постепенно.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или инсулин), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии.

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию комбинированным препаратом, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа следует проводить с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Не следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например, при концентрации креатинина сыворотки >1.5 мг/дл (у мужчин) и >1.4 мг/дл (у женщин) соответственно, или со снижением КК.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактацидоза, особенно у пожилых пациентов.

Безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Побочное действие

В исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия. В 24-недельпом плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, или плацебо: диарея — 3.5% (3.3%. 0.0%. 1.1% — в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота — 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), диспепсия — 1.3% (1.1%, 0.0% и 0.0%), метеоризм — 1.3% (0.5%, 0.0% и 0.0%), рвота — 1.1% (0.3%, 0.0% и 0.0%), головная боль — 1.3% (1.1%, 0.6% и 0.0%) и гипогликемия — 1.1% (0.5%, 0.6% и 0.0%).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином. В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1.1% — в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0.4% — группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1.6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0.8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1.3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2.1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7.5% — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7.7% — в группе метформина), тошнота (4.8%, 5.5%), рвота (2.1%, 0.5%), боль в животе (3.0%, 3.8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2.4% — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2.5% — в группе метформина), тошнота (1.3%, 0.8%), рвота (1.1%, 0.8%), боль в животе (2.2%, 3.8%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13.8% — в группе ситаглиптина и 0.9% — группе плацебо) и запор (1.7% и 0.0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чащ?