Медикамент запрещен для реализации в аптеках.
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.
Прозрачный раствор желтого цвета.
1 мл раствора для инъекций содержит:
Действующее вещество: метотрексат 10 мг/мл.
Один шприц, содержащий 0,75 мл раствора для инъекций, содержит 7,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,0 мл раствора для инъекций, содержит 10 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,25 мл раствора для инъекций, содержит 12,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,5 мл раствора для инъекций, содержит 15 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 1,75 мл раствора для инъекций, содержит 17,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,0 мл раствора для инъекций, содержит 20 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,25 мл раствора для инъекций, содержит 22,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,5 мл раствора для инъекций, содержит 25 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 2,75 мл раствора для инъекций, содержит 27,5 мг метотрексата.
Один шприц, содержащий 3,0 мл раствора для инъекций, содержит 30 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ: L01BA01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который относится к классу цитотоксических лекарственных средств из группы антиметаболитов. Действует посредством конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, участвующей в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). В результате ингибируется синтез, репарация ДНК и клеточный митоз. Особенно чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие клетки: опухолевые, эмбриональные, эпителиальные клетки слизистых оболочек.
Точно не установлено, с чем связана эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): с противовоспалительным эффектом или иммуносупрессивным. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
При псориазе значительно ускоряется образование эпидермальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата замедляет рост эпидермиса, что обосновывает применение препарата при лечении псориаза.
Фармакокинетика
После перорального применения метотрексат поглощается из желудочно-кишечного тракта. При применении в малых дозах (от 7,5 мг/м2 до 80 мг/м2 поверхности тела), среднее значение биодоступности составляет порядка 70 %. Максимальные плазменные концентрации достигаются спустя 1–2 часа. Значения биодоступности при подкожном, внутривенном и внутримышечном применении являются аналогичными. Примерно 50 % метотрексата связывается с белками плазмы. Вследствие распределения в тканях организма, обнаруживаются высокие концентрации в форме полиглутаматов в печени, почках и селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в низких дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах. Средний период полувыведения составляет 6–7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 часов). Период полувыведения может увеличиваться до значений в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит).
Примерно 10 % введенного метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат, также обладающий терапевтической активностью.
Выводится преимущественно в неизменном виде преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью с выраженной энтерогепатической циркуляцией.
В случае почечной недостаточности выведение значительно замедляется. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при печеночной недостаточности.
Активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов.
Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
Тяжелые генерализованные формы псориаза, не поддающиеся терапии, при которых невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.
Важное предупреждение, касающееся дозирования метотрексата.При лечении ревматологической патологии и заболеваний кожи метотрексат должен вводиться не чаще 1 раза в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к развитию тяжелых побочных эффектов, вплоть до летального исхода.
Дозы
Метотрексат может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его механизмом действия. Метотрексат вводится в виде инъекций один раз в неделю.
Рекомендуется указать определенный день недели в качестве «дня для инъекции».
Рутинное применение должно осуществляться медицинским персоналом. Если позволяет клиническое состояние, в некоторых случаях врач может разрешить самостоятельное введение препарата пациентом. В данных случаях является обязательным подробное обучение пациента, проведенное лечащим врачом, по введению препарата.
Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом
Рекомендуется проведение пробной дозы парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от выраженности заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного хронического артрита
Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м2 поверхности тела/неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю.
Тем не менее в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.
В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.
Использование у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.
Доза для пациентов с псориазом или псориатическим артритом
Рекомендуется введение пробной дозы 5–10 мг парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение наступает спустя примерно 2–6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Метотрексат должен использоваться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Дозы должны быть скорректированы следующим образом:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | % от дозы, которую следует ввести |
| > 50 | 100 % |
| 20–50 | 50 % |
| < 20 | Не следует использовать метотрексат |
Пациенты с печеночной недостаточностью
В случае крайней необходимости метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилые пациенты
Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.
Использование у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит)
Поскольку период полувыведения метотрексата может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением у пациентов с третьим участком распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.
Способ применения и продолжительность
Препарат предназначен только для однократного применения.
Метотрексат, раствор для инъекций, можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.
У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.
Общая продолжительность лечения определяется врачом.
Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.
Ревматоидный полиартрит
Ответ на лечение пациентов с ревматоидным артритом обычно наступает спустя 4–8 недель. Симптомы могут рецидивировать после прекращения лечения.
Псориаз и псориатический артрит
Ответ на лечение наступает спустя 2–6 недель. Лечение продолжается или прекращается в зависимости от клинической картины и от изменения лабораторных показателей.
Примечание
При переходе от перорального применения к парентеральному может понадобиться снижение дозы в связи с различной биодоступностью при различных способах введения.
В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует рассмотреть одновременное назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.
Самые частые побочные реакции являются обратимыми, если рано выявлены. Если такие побочные реакции появляются, следует уменьшить дозу или прекратить лечение и принять соответствующие меры. Терапию метотрексатом следует назначать с осторожностью и тщательно оценить необходимость проведения лечения, в особенности учитывать факт возможного рецидива токсичности.
Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); с неизвестной частотой (которая не может быть определена на основании имеющихся данных).
Могут возникнуть следующие побочные реакции:
Инфекции и заражения: очень редко – сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса.
Сердечные заболевания: нечасто – перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.
Гематологические и лимфатические заболевания: часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко – мегалобластная анемия; очень редко – тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, опасных для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается.
Нарушения иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок; очень редко – иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – сахарный диабет.
Психические расстройства: нечасто – депрессия; редко – расстройства настроения; очень редко – бессонница.
Расстройства нервной системы: часто – головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто – головокружение, судороги; очень редко – боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота).
Заболевания глаз: редко – тяжелые нарушения зрения; очень редко – конъюнктивит, ретинопатия.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): нечасто – отдельные случаи возникновения лимфом, которые уменьшаются при прекращении лечения метотрексатом.
В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Сосудистые заболевания: нечасто – васкулит (в качестве острых токсических симптомов); редко – снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита и летальный исход, связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичными симптомами являются: недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая в одышку в покое, боль в груди, лихорадка. Если наблюдаются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония). Нечасто – фиброз легких; редко – фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких; очень редко – пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивные заболевания легких, плевральный выпот; частота неизвестна – носовое кровотечение, альвеолярные геморрагии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия; часто – диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата); нечасто – язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко – энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция; очень редко – рвота кровью, токсический мегаколон.
Гепатобилиарные заболевания: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин); нечасто – возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени), снижение сывороточного альбумина; редко – острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко – реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: часто – экзантема, эритема, зуд; нечасто – крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УФ излучения в сочетании с лечением метотрексатом), тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко – изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз; редко – стрессовые переломы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко – протеинурия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто – после внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений); очень редко – лихорадка.
Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – воспаление и изъязвление влагалища; редко – олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко – снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.
гиперчувствительность к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ данного лекарственного средства;
тяжелое нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л));
злоупотребление алкоголем;
тяжелое нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина < 20 мл/мин или повышении концентрации креатинина более 2 мг/дл);
дискразии крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения и выраженная анемия;
иммунодефицит;
серьезные, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез или ВИЧ-инфекция;
стоматит, язва ротовой полости и диагностированная активная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта;
беременность, кормление грудью;
одновременная иммунизация живыми вакцинами.
Симптомы передозировки
Токсическое действие метотрексата влияет на кроветворную систему и на желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Некоторые пациенты не проявляли признаков передозировки.
Существуют сведения о случаях смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Лечение при передозировке
Фолинат кальция является специфическим антидотом для нейтрализации токсических эффектов метотрексата.
При случайной передозировке дозу фолината кальция равную или превышающую дозу метотрексата следует вводить внутривенно или внутримышечно в течение часа, продолжая далее, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не достигнет значения менее 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки может понадобиться гидратация организма и подщелачивание мочи для предотвращения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечные канальцы. Было продемонстрировано что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.
У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным хроническим артритом, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов). Перед использованием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется мониторинг концентрации витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать наличие дефицита витамина B12, в особенности у взрослых старше 50 лет.
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно.
Неправильное применение метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе с летальным исходом.
Пациенты, проходящие лечение, должны быть под надлежащим наблюдением, чтобы признаки возможного токсического воздействия или побочных реакций выявлялись и оценивались без замедления. Метотрексат должен назначаться только врачом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.
В связи с риском появления тяжелых токсических реакций, или даже летальных, пациент должен быть полностью проинформирован врачом о возможных рисках (в том числе признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах предосторожности. Они должны быть проинформированы относительно необходимости незамедлительной консультации при появлении признаков токсичности, а также о необходимости отслеживания признаков интоксикации (в том числе общие лабораторные анализы).
Дозы, которые превышают 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности супрессией костного мозга.
Сообщалось, что метотрексат вызывает у человека нарушение фертильности, олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время лечения и в течение короткого периода после его прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает у человека эмбриотоксичность, аборт и фетальные дефекты. Следует обсудить возможные репродуктивные риски с пациентами мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом.
Мужчины, получающие лечение метотрексатом, не должны производить потомство во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после этого. Поскольку метотрексат может вызвать серьезные и потенциально необратимые нарушения сперматогенеза, мужчины должны проконсультироваться с врачом относительно сохранения спермы перед началом терапии.
Рекомендуемые исследования и меры безопасности
Перед началом терапии метотрексатом или возобновлением терапии после временного прекращения:
Полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитов, биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При наличии клинических показаний следует провести тесты на туберкулез и гепатит.
Во время лечения – еженедельно в течение первых двух недель, затем один раз в две недели в первый месяц, далее в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности пациента не реже одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев и далее один раз в 3 месяца:
Обследование полости рта и глотки для обнаружения изменений слизистой оболочки.
Полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитов.
Любое значительное снижение количества белых кровяных клеток и тромбоцитов предполагает немедленное прекращение применения лекарственного средства и проведение адекватной поддерживающей терапии. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах, указывающих на наличие инфекции. Пациенты, которые используют одновременно гематотоксичные препараты (например, лефлуномид) должны быть под тщательным наблюдением в том, что касается контроля показателей крови и числа тромбоцитов.
Во время длительного лечения метотрексатом следует проводить биопсию костной ткани.
Исследования функции печени:
Особое внимание следует уделять проявлению симптомов гепатотоксичности. Лечение не должно быть начато или должно быть прервано, если в ходе проведения соответствующих обследований были выявлены нарушения функции печени или биопсии печени. Такие аномальные результаты приходят в норму в течение двух недель, после чего лечение можно возобновить.
В случае стойкого увеличения значений ферментов печени следует снизить дозу или прекратить лечение.
Не следует применять другие гепатотоксичные препараты во время лечения метотрексатом без крайней необходимости. Следует избегать потребления алкоголя. Необходимо проводить тщательное наблюдение уровня печеночных ферментов у пациентов, которые используют одновременно другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид).
Контроль функции почек и анализов мочи:
В случае увеличения сывороточного креатинина дозу следует уменьшить. В случае увеличения креатининемии, превышающей 2 мг/дл, лечение метотрексатом противопоказано. В случае возможной почечной недостаточности (например, у пожилых людей) необходимо более тщательное наблюдение. Также это относится к случаям одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексата, вызывают поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты) или которые могут влиять на систему кроветворения. В присутствии факторов риска, таких как почечная недостаточность, одновременный прием нестероидных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
Дыхательная система
Пациенты с симптомами ухудшения функции легких должны быть обследованы, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Могут возникнуть острые или хронические интерстициальные пневмонии, часто приводящие к эозинофилии или летальному исходу. Типичные симптомы поражения органов дыхания включают затрудненное дыхание, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в груди и лихорадку, при которых пациенты должны быть обследованы при каждом последующем визите. Пациенты должны быть проинформированы относительно риска пневмонита и уведомлять лечащего врача при появлении постоянного кашля или затрудненного дыхания. Кроме того, на фоне применения метотрексата при ревматических и других аутоиммунных заболеваниях, сообщалось о случаях развития легочных альвеолярных геморрагий. Эта нежелательная реакция может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение, следует рассмотреть возможность проведения срочного обследования для подтверждения диагноза. Поражение легких (пневмонит) на фоне терапии метотрексатом может развиваться на любых сроках терапии, при использовании лекарственного средства в любых дозах (даже таких низких, как 7,5 мг (0,75 мл раствора для инъекций) в неделю) и может быть не полностью обратимым.
Следует немедленно прекратить применение метотрексата у пациентов с симптомами поражения легких, и они должны быть под тщательным наблюдением для исключения наличия инфекций и опухолей. Если подозреваются болезни легких, вызванные метотрексатом, следует начать терапию кортикостероидами, и лечение метотрексатом не должно быть возобновлено.
Симптомы поражения легких требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут возникнуть в острой форме на любом этапе лечения.
Во время лечения метотрексатом могут появиться оппортунистические инфекции, включающие пневмонию с Pneumocistis carinii, которая может иметь летальный исход. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует учитывать диагноз пневмонии с Pneumocistis carinii.
Необходимо тщательное наблюдение пациентов с легочной недостаточностью, в случае наличия хронических инфекций в стадии ремиссии (например, герпес, опоясывающий лишай, гепатит B или C) в связи с их возможным обострением.
Воздействие на иммунную систему:
Метотрексат может влиять на ответ на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Не следует одновременно назначать вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов, которым назначают небольшие дозы метотрексата, могут появиться злокачественные лимфомы. В данном случае лечение должно быть прекращено. Если не появляются признаки спонтанной ремиссии лимфомы, необходимо начать цитотоксическую терапию.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в организме (третий участок), таким как асцит или плевральный экссудат, период полувыведения метотрексата увеличивается. Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврального эксудата необходимо дренирование выпота перед началом применения метотрексата.
Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность метотрексата в связи с высокими плазменными концентрациями. В данных случаях использование метотрексата должно быть прекращено, пока симптомы не исчезнут.
Очень важно идентифицировать пациентов с увеличенной концентрацией метотрексата в течение 48 часов после введения препарата, поскольку в этом случае токсичность метотрексата может быть обратима.
Диарея и язвенный стоматит требуют прекращения терапии. В противном случае есть угроза развития геморрагического энтерита и летального исхода от кишечной перфорации. Если появляется рвота с кровью, темный цвет кала или кровь в кале, лечение должно быть прекращено.
Препараты с витаминами или другие лекарственные средства, которые содержат фолиевую или фолиновую кислоту, или их производные могут снизить эффективность метотрексата. Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут появиться во время терапии метотрексатом (реакции реактивации).
Псориатические поражения могут усугубляться при сочетании УФ излучения с применением метотрексата.
Использование у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется.
Данный препарат содержит натрий в количестве, не превышающем 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть он практически не содержит натрия.
Применение во время беременности и в период лактации
Беременность
Метотрексат противопоказан во время беременности.
В исследованиях на животных было обнаружено, что метотрексат оказывает токсические эффекты на репродуктивную функцию, особенно в первый триместр беременности. Было продемонстрировано, что метотрексат оказывает тератогенное действие; сообщались случаи гибели плода и/или врожденных пороков развития. В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Женщины должны избегать беременности во время терапии метотрексатом. Половозрелые пациенты (мужчины и женщины) должны использовать эффективные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и еще в течение 6 месяцев после его прекращения. Если все-таки наступает беременность во время лечения, пациента следует проинформировать относительно риска побочного воздействия лечения на плод.
Лактация
Поскольку метотрексат выделяется с грудным молоком и может вызвать токсические реакции у грудных детей, лечение противопоказано во время кормления грудью.
Если лечение метотрексатом абсолютно необходимо в период кормления грудью, следует прекратить кормление до начала лечения.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Метотрексат оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять автотранспортом или работать с техникой. Лечение метотрексатом может оказывать влияние на центральную нервную систему (симптомы усталости и рассеянности).
В исследованиях на животных нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе салициловая кислота, привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВС и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача
Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксичных лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата.
Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата. Следует учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижают концентрацию метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивает t1/2 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота повышают биодоступность метотрексата (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты, могут также уменьшить канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызвать косвенное увеличение дозы.
Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут – в единичных случаях – снизить клиренс метотрексата и таким образом могут привести к повышенной сывороточной концентрации метотрексата.
Антибиотики с пероральным применением, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут снизить кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции посредством ингибирования кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.
При лечении препаратами, которые влияют на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, приметамин), следует учитывать основной риск гематопоэтических расстройств.
Одновременный прием лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол) может вызвать увеличение токсичности метотрексата. Поэтому, особое внимание следует уделять пациентам с существующим дефицитом фолиевой кислоты.
Одновременное применение метотрексата и других противоревматических лекарственных средств (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), как правило, не вызывает увеличение токсического эффекта метотрексата.
Сочетание метотрексата с сульфасалазином может увеличить концентрацию метотрексата посредством ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, в результате чего повышается риск появления побочных реакций, которые наблюдались у небольшого количества пациентов в некоторых исследованиях.
Одновременное применение метотрексата и омепразола привело к снижению почечной элиминации метотрексата. Только в одном случае, когда метотрексат применялся вместе с пантопразолом, было замечено ингибирование почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексата, который проявлялся миалгиями и судорогами.
Следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, черный чай) на время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена за счет возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозиновых рецепторов. Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат увеличивает плазменные концентрации меркаптопуринов. При их сочетании может потребоваться коррекция доз.
Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда велика вероятность инфицирования.
Анестетики или оксид азота усиливают действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводят к миелосупрессии и стоматиту. Они могут быть снижены посредством применения кальция фолината.
Колестирамин может увеличить непочечную экскрецию метотрексата посредством прерывания энтерогепатической циркуляции.
Следует учитывать уменьшение клиренса метотрексата в случае комбинации с цитотоксическими препаратами.
Лучевая терапия, проведенная во время лечения метотрексатом, может увеличить риск некроза мягких тканей или костей.
Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,25 мл, 1,5 мл, 1,75 мл, 2,0 мл, 2,25 мл, 2,5 мл, 2,75 мл или 3,0 мл раствора для инъекций в преднаполненном шприце из бесцветного стекла.
По одному преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По одной контурной ячейковой упаковке вместе с иглой для инъекций помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.
По рецепту.
Информация о производителе
К. О. Ромфарм Компани С. Р. Л., Румыния, Илфов, 075100 г. Отопень, ул. Ероилор, № 1А / СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2А, тел./факс: (01774)-53801, эл. почта: office@lekpharm.by
Метотрексат (Methotrexate) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Метотрексат
💊 Состав препарата Метотрексат
✅ Применение препарата Метотрексат
📅 Условия хранения Метотрексат
⏳ Срок годности Метотрексат
Описание лекарственного препарата
Метотрексат
(Methotrexate)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.11.26
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01BA01
(Метотрексат)
Лекарственная форма
| Метотрексат |
Таб., покр. оболочкой, 2.5 мг: 50 шт. рег. №: Р N000970/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метотрексат
50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.
Фармакокинетика
Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax — от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы — около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч — при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания препарата
Метотрексат
- острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
- трофобластические опухоли;
- грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
- тяжелые формы псориаза;
- ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).
Режим дозирования
Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
- 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
- по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
- по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко — фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии — сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза — ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.
Противопоказания к применению
Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.
Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Применение у детей
Применение метотрексата противопоказано детям до 3-х лет.
Особые указания
Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости — тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед.), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев — мужчины и не менее одного овуляционного цикла — женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.
Лекарственное взаимодействие
Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.
Условия хранения препарата Метотрексат
Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Метотрексат
Срок годности — 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Это противомикробное и антипротозойное (подавляющее жизнедеятельность простейших) средство. Относится к нитро-5-имидазолам. Обладает широким диапазоном действия. Механизм воздействия связан с биохимическим восстановлением 5-нитрогруппы метронидазола транспортными внутриклеточными протеинами простейших и анаэробных микроорганизмов. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК возбудителя инфекции, повреждая его и подавляя синтетические процессы, что приводит к гибели микроорганизмов. Препарат одинаково эффективен как относительно делящихся, так и стабильных клеток. В исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано также противовоспалительное, иммунодепрессивное действие. К препарату чувствительны: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Porphyromonas, Fusobacterium spp., Bilophila, Prevotella spp., Helicobacter pylori, Veilonella. Сдерживает развитие простейших Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis (Lamblia intestinalis), Entamoeba histolytica. К препарату непостоянно чувствительны: Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. Нечувствительны: Actinomyces, Mobiluncus, Propionibacterium.
Состав и форма выпуска
Активный компонент: метронидазол.
Выпускается Метроксан в форме инфузионного раствора (5 мг/мл).
Показания
Показан Метроксан:
— при протозойных инфекциях: внекишечном амебиазе (включая амебный абсцесс печени), кишечном амебиазе (амебной дизентерии), трихомониазе, трихомонадном вагините, трихомонадном уретрите, лямблиозе, балантидиазе, кожном лейшманиозе;
— при инфекции, вызываемой Bacteroides spp. (в т.ч. B.distasonis, B.fragilis, B.ovatus, B.vulgatus, B.thetaiotaomicron): инфекции костей, суставов, ЦНС, в т.ч. менингите, абсцессе мозга, бактериальном эндокардите, пневмонии, эмпиеме, абсцессе легких;
— при инфекции, вызываемой Bacteroides, включая B.fragilis, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus: перитоните, абсцессе печени, эндометрите, эндомиометрите, абсцессе фаллопиевых труб или яичников, инфекциях после хирургических вмешательств, инфекциях кожи, мягких тканей;
— при инфекции, вызываемой Bacteroides, включая B.fragilis, Clostridium;
— при псевдомембранозном колите;
— при гастрите, язвах двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori;
— для профилактики послеоперационных осложнений (особенно после операций на околоректальной области, ободочной кишке, после аппендэктомии, гинекологических операций);
— при проведении лучевой терапии — в качестве радиосенсибилизирующего средства, когда резистентность опухоли вызвана гипоксией в клетках опухоли.
Противопоказания
Препарат Метроксан не применяют:
— при аллергии на метронидазол, другие производные нитроимидазола;
— при непереносимости вспомогательных компонентов;
— в первом триместре беременности;
— в период лактации;
— при заболеваниях крови, лейкопении (в т.ч. в прошлом);
— при неврологических заболеваниях (органических) центральной нервной системы (в т.ч. эпилепсии);
— при нарушении координации движений;
— при печеночной недостаточности.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Метроксан противопоказан в первые три месяца беременности, а также во время кормления грудью. Назначение в остальные месяцы беременности возможно только при необходимости.
При необходимости лечения кормящих женщин, кормление грудью необходимо прекратить на время лечения. Возобновить кормление можно не ранее чем через 24—48 часов после последнего приема лекарства.
Способ применения и дозы
Приготовленный раствор Метроксан применяют внутривенно капельно.
Стандартная начальная доза для взрослых, детей от 12 лет — 500—1000 мг (длительность инфузий — 30—40 минут), затем каждые 8 часов по 500 мг (скорость инфузии — 5 мл/минуту). После первых 2–3 инфузий, при хорошей переносимости, переходят на струйное введение.
Стандартный курс терапии — 7 дней.
Максимальная суточная доза — 4000 мг.
По показаниям переходят на поддерживающую пероральную терапию в дозе 400 мг три раза в сутки.
Детям до 12 лет назначают в разовой дозе 7,5 мг/кг (по той же схеме).
В профилактических целях взрослым, детям старше 12 лет назначают по 500—1000 мг накануне операции, в день операции, а также на следующий день — по 500 мг каждые 8 часов (1500 мг/сутки). Через 1—2 дня переходят на поддерживающую пероральную терапию.
Передозировка
Симптомы передозировки: может наблюдаться нейропатия, лейкопения, атаксия, легкая дезориентация, рвота.
Лечение передозировки: прекращение применения, симптоматическая, поддерживающая терапия.
Побочные эффекты
Гастроинтестинальные расстройства: тошнота, боли в эпигастрии, рвота, стоматит, диарея, нарушение восприятия вкуса, металлический привкус во рту, диарея, глоссит с сухостью во рту, обложенный язык, панкреатит, анорексия.
Гематологические расстройства: агранулоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения, лейкопения.
Иммунные расстройства: проявления гиперчувствительности (экзантема, кожный зуд, ангионевротический отек, слезотечение, чихание, бронхоспазм, крапивница, одышка, анафилактические реакции).
Неврологические расстройства: периферическая сенсорная нейропатия, судороги, головная боль, головокружение, сонливость, атаксия, асептический менингит, подострый мозжечковые синдром (дизартрия, атаксия. нарушение походки, нистагм, тремор), энцефалопатия (повышение температуры тела, спутанность сознания, повышенная чувствительность к свету, галлюцинации, кривошея, расстройства зрения, паралич, двигательные нарушения).
Психические расстройства: спутанность сознания, подавленное настроение, галлюцинации.
Офтальмологические расстройства: временные нарушения зрительных функций (диплопия, расплывчатое изображение, миопия, изменения в восприятии цветов, снижение остроты зрения), оптическая нейропатия/неврит.
Гепатобилиарной системы: холестатический/смешанный гепатит, поражения клеток печени, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ), дисфункция печени.
Мочеполовые расстройства: окрашивание мочи в коричнево-красный цвет, избыточное развитие грибковой флоры влагалища (в т.ч. кандидоз влагалища).
Опорно-двигательные расстройства: артралгия, миалгия.
Другие: повышение температуры тела.
Условия и сроки хранения
Хранить Метроксан при комнатной температуре не более трех лет.