Мифепристон для лечения миомы матки инструкция

Миоматозные узлы на начальной стадии развития лечат методиками консервативной терапии при помощи гормональных средств. «Мифепристон» при миоме матки считается одним из наиболее эффективных препаратов. Его приём позволяет не только остановить дальнейшее развитие новообразования, но и предупредить целый ряд серьёзных последствий. Лечение миомы «Мифепристоном» даёт желаемый эффект при диагностировании интрамуральных или субсерозных миоматозных узлах. Их размеры не должны быть более 3-х см в диаметре, размеры матки не должны превышать 12-ти недель. Препарат не назначают, если узлы ― субмукозные, т.е. расположены в подслизистом слое матки.

Обратите внимание: о том, как принимать «Мифепристон», Вам расскажет лечащий врач после проведения диагностических исследований, определения видов и размеров миоматозных узлов. Средство имеет целый ряд побочных эффектов и может привести к серьёзным осложнениям ― самолечение с его применением недопустимо!

Что такое «Мифепристон»?

Таблетки «Мифепристон» являются медикаментозным синтетическим гормональным средством, действие которого направлено на снижение уровня прогестрогена в крови. Под его воздействием происходит блокирование прогестероновых рецепторов и улучшается сократительная способность маточного миометрия. Такие свойства обусловили использование «Мифепристона» в качестве средства экстренной контрацепции и для искусственного прерывания нежелательной беременности без хирургического вмешательства. Действие препарата позволяет приостановить овуляции и менструации и снизить производство половых гормонов яичниками, за счёт чего узлы миомы уменьшаются. Приём «Мифепристона» после хирургического удаления миоматозных узлов позволяет исключить риск рецидива заболевания.

При таких патологиях, как бронхиальная астма и сердечная недостаточность, приём «Мифепристона» осуществляется с большой осторожностью под постоянным наблюдением лечащего врача.

Лечение в ЦЭЛТ

Гинекологи многопрофильной клиники ЦЭЛТ назначают медикаментозное лечение в соответствии с результатами диагностических исследований, осуществляя индивидуальный подбор лекарственных средств и их дозировки. Обращаясь к ним, Вы можете быть уверены в том, что попадёте в руки ведущих отечественных специалистов с большим опытом практической работы по лечение миомы матки. Получить ответы на все интересующие Вас вопросы можно на нашем сайте или по телефону: 8 (495) 488-95-49.

Мифепристон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002175

Торговое наименование препарата

Мифепристон

Международное непатентованное наименование

Мифепристон

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество: мифепристон — 200,0 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 30,0 мг, крахмал кукурузный — 84,5 мг, кремния диоксид коллоидный — 3,0 мг, кросповидон — 17,5 мг, повидон — 12,0 мг, магния стеарат — 3,0 мг.

Описание

Таблетки круглой, двояковыпуклой формы от светло-желтого до светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антигестаген

Код АТХ

G03XB01

Фармакодинамика:

Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами (ГКС) за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам (для усиления эффекта применяют в сочетании с синтетическим аналогом простагландина). В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и экспульсия плодного яйца.

Фармакокинетика:

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 600 мг максимальная концентрация мифепристона 1,98 мг/л достигается через 1,3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69%.

Распределение

В плазме крови мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа1-гликопротеином.

Метаболизм

Метаболизм мифепристона происходит при «первичном» прохождении через печень путем N-деметилирования и гидроксилирования с образованием трех основных метаболитов.

Выведение

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. В плазме крови не определяется на 11 день. Мифепристон выводится в основном через кишечник. Период полувыведения составляет 18 часов.

Показания:

Медикаментозное прерывание развивающейся маточной беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) при совместном применении с аналогом простагландина.

Подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

Противопоказания:

Для всех показаний:

— наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и/или к любому другому компоненту препарата;

— надпочечниковая недостаточность;

— острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;

— наследственная порфирия;

— длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС);

— анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л);

— кахексия;

— бронхиальная астма, тяжелая форма;

— острые воспалительные заболевания половых органов;

— миома матки больших размеров;

— нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);

— наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;

— курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта.

Для медикаментозного прерывания беременности:

— подозрение на внематочную беременность;

— беременность, не подтвержденная клинико-лабораторно;

— беременность сроком более 42 дней аменореи;

— беременность, наступившая на фоне применения внутриматочного контрацептива (ВМК) (до его удаления) или после отмены гормональных контрацептивных средств;

— противопоказания к применению мизопростола.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности:

— гестоз тяжелой степени;

— преэклампсия, эклампсия;

— недоношенная или переношенная беременность;

— предлежание или отслойка плаценты;

— несоответствие размеров головки плода и таза женщины;

— аномальное положение плода;

— кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии;

— тяжелые формы гемолитической болезни плода.

С осторожностью:

С осторожностью применяют при хронических обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, миоме матки.

Беременность и лактация:

Мифепристон применяется в период беременности только с целью ее прерывания или для подготовки и индукции родов при доношенной беременности.

Мифепристон может проникать в грудное молоко. При медикаментозном аборте — грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней от даты приема препарата.

Применение мифепристона для подготовки родов не влияет на последующую лактацию.

Способ применения и дозы:

Для медикаментозного прерывания беременности: 600 мг (3 таблетки по 200 мг) или 200 мг (1 таблетку) препарата Мифепристон принимают внутрь однократно в присутствии врача, запивая 100 мл воды (через 1-1,5 ч после легкого завтрака). Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 2-х часов после приема мифепристона. Через 36-48 часов после приема мифепристона назначают синтетический аналог простагландина — мизопростол внутрь в дозе 400 мкг. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3-х часов после применения мизопростола.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности: внутрь однократно препарат Мифепристон в дозе 200 мг (1 таблетка) в присутствии врача. Через 24 часа повторный прием препарата Мифепристон в дозе 200 мг. Через 48-72 часа проводится оценка состояния родовых путей, и, по необходимости, вводят простагландины или окситоцин.

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение.

Со стороны психики: беспокойство, бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь на коже, крапивница, эритро-дермия, эритема.

Со стороны иммунной системы: очень редко — отек Квинке.

Со стороны половых органов и молочной железы: субинволюция матки, лохиометра; очень часто — дискомфорт и боль внизу живота; часто — обострение воспалительных заболеваний матки и придатков, кровянистые выделения из половых путей; очень редко — токсический шок.

Со стороны сосудов: не часто — артериальная гипотензия, обморок.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боли в нижних конечностях.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Общие расстройства: редко — судороги, недомогание, лихорадка, «приливы».

Передозировка:

В случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность. Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение, включая введение дексаметазона.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия мифепристона не проводились. Учитывая, что в метаболизме мифепристона принимает участие CYP3A4, не исключено, что кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок при совместном применении могут повышать концентрацию мифепристона в плазме крови. Рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин при совместном применении могут снижать концентрацию мифепристона в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при совместном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 (в том числе и лекарственными средствами для общей анестезии), в виду возможного повышения концентрации их в плазме крови и длительности такого взаимодействия.

Не рекомендуется одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

При одновременном применении мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу последних.

Особые указания:

Для прерывания беременности препарат должен применяться только в медицинских акушерско-гинекологических учреждениях, относящихся к государственной системе здравоохранения, а также в учреждениях муниципальной и частной собственности, имеющих лицензии на данный род деятельности и соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

При прерывании беременности пациентки должны быть проинформированы о необходимости сочетать применение мифепристона с применением простагландинов; необходимости повторного посещения в течение 14-21 дней после приема мифепристона для подтверждения полного изгнания плодного яйца (клиническое обследование, УЗИ органов малого таза и определение концентрации Р-ХГЧ в плазме крови); о том, что в случае неэффективности применения препарата на 14 день (неполный аборт или продолжающаяся беременность), беременность необходимо прервать оперативным путем (возможность возникновения врожденных пороков развития у плода); о снижении эффективности метода с увеличением возраста женщины; о возможности длительных кровянистых выделений из влагалища (в среднем около 12 дней и более после приема мифепристона), вплоть до обильного кровотечения (в связи с этим не рекомендуется ездить в дальние поездки до тех пор, как будет подтвержден полный аборт). Женщина должна получить четкие указания, куда ей обращаться в случае возникновения обильного кровотечения или каких-либо других проблем. Продолжающиеся кровянистые выделения из влагалища могут свидетельствовать о неполном аборте или недиагностированной эктопической беременности, для исключения данных состояний должно быть проведено соответствующее обследование и лечение. В случае тяжелого кровотечения (в 1,4% случаев) может потребоваться выскабливание полости матки с гемостатической целью, в связи с этим особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза и анемией. Решение о применении препарата в таких случаях должно приниматься совместно со специалистами, в зависимости от типа нарушения гемостаза и степени выраженности анемии. Результаты клинических сравнительных исследований применения мифепристона в дозе 600 мг или 200 мг однократно в сочетании с мизопростолом 400 мкг внутрь для прерывания беременности на ранних сроках не исключают несколько более высокий риск продолжения беременности при применении мифепристона в дозе 200 мг однократно.

Очень редко были зарегистрированы случаи эндометрита, вызванного Clostridium sordellii или кишечной палочкой, осложнившегося токсическим шоком с летальным исходом, протекающего без лихорадки и других клинических проявлений инфекции, после медикаментозного аборта с применением мифепристона и последующего не разрешенного интравагинального введения таблеток мизопростола для перорального применения. Врач-гинеколог должен знать о таком потенциально возможном смертельном осложнении.

Применение препарата требует проведения профилактики резус-аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

В случае беременности, наступившей на фоне ВМК, его необходимо удалить до начала применения мифепристона. Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении мифепристона следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

В случае подозрения на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется введение дексаметазона (из расчета: на 400 мг мифепристона — 1 мг дексаметазона). В связи с антиглюкокортикостероидной активностью мифепристона, эффективность долгосрочной терапии ГКС, в том числе ингаляционными, у пациенток с бронхиальной астмой может быть снижена в течение 3-4 дней после приема мифепристона. У таких пациенток требуется коррекция терапии ГКС.

Возможно снижение эффективности метода медикаментозного аборта при совместном применении с НПВП, в том числе и с ацетилсалициловой кислотой, из-за анти-простагландинового действия последних. Ограниченные данные показывают отсутствие отрицательного влияния на действие мифепристона и аналога простагландина и клиническую эффективность медикаментозного прерывания беременности при одновременном назначении НПВП в день применения аналога простагландина.

Редкие, но серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были зарегистрированы после внутримышечного введения аналога простагландина. В связи с этим, следует относиться с особой осторожностью к пациенткам с факторами риска развития или установленными сердечнососудистыми заболеваниями. Во время приема и в течение 3 часов после приема простагландина пациентка должна находиться в лечебном учреждении, для того чтобы не пропустить возможные острые состояния, вызванные применением простагландина.

Чтобы избежать потенциального негативного воздействия мифепристона на последующую беременность, рекомендуется исключить возможность наступления беременности во время следующего менструального цикла. После применения мифепристона следует как можно раньше использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния препарата Мифепристон на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, однако, учитывая профиль возможных побочных эффектов препарата (головокружение, артериальная гипотензия, обморок) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другой деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций и концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 200 мг.

Упаковка:

По 1 или 3 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Изварино Фарма» (ООО «Изварино Фарма»), 142750, г. Москва, д. Изварино, территория ВНЦМДЛ, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Изварино Фарма»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Миома матки — наиболее распространенная доброкачественная опухоль, которая встречается у 30—35% женщин, чаще в позднем репродуктивном возрасте; примерно у 30% пациенток она становится симптомной. Миома матки является причиной снижения качества жизни у значительной части женского населения. В 2018 г. опубликованы результаты многоцентрового исследования, касающегося потери рабочего времени и снижения производительности труда у женщин с симптомной миомой матки [1].

В России, по данным разных авторов, миома матки в 50—70% становится причиной гистерэктомии. Трудно отрицать тот факт, что сегодня пациентка ждет от врача решения в пользу медикаментозной терапии, а не хирургического лечения миомы матки. Категорический отказ от хирургического лечения мотивирован осведомленностью женщины о его последствиях; определенную роль играют и атрибуты современного социума — позднее материнство, повторные браки, стремление сохранить качество жизни на нормальном уровне [2]. Наличие миомы матки повышает риск возникновения аномального маточного кровотечения и ассоциировано с неблагоприятным репродуктивным прогнозом [3—5].

Аномальные маточные кровотечения, анемия, боли в области малого таза и сопутствующие гиперпластические процессы в эндометрии являются показанием к назначению медикаментозных средств либо к хирургическому лечению. Согласно федеральным Клиническим рекомендациям, медикаментозное лечение относится к первой линии терапии симптомной миомы матки [2].

Для каждой пациентки разрабатывают индивидуальную тактику ведения, т. е. подход должен быть строго персонифицированным. Крайне важным аспектом такого подхода является определение факторов риска рецидива миомы у женщин, которым проведено хирургическое лечение.

По данным Ф.М. Есенеевой, основные предикторы возникновения и прогредиентного течения миомы матки следующие: клинические проявления; наличие миомы матки в семейном анамнезе; сахарный диабет, хронический стресс и склонность к неврозам; нереализованное или позднее деторождение; хронические воспалительные заболевания органов малого таза; ожирение; выскабливание стенок полости матки в анамнезе [6].

В 90-х годах прошлого века в серии исследований установлено, что ткани лейомиомы экспрессируют более высокие уровни ядерных рецепторов прогестерона (PR) в отличие от остального неизмененного миометрия [7—10]. Обе изоформы (А и В) ядерных PR кодируются одним геном (PGR), расположенным на 11 хромосоме (11q22—q23), однако экспрессия PGR контролируется двумя промоторами. Вследствие этого происходит транскрипция двух основных вариантов микроРНК, которые в зависимости от инициации дистального или проксимального трансляционного стартового кодона кодируют два белка соответственно: полноразмерный PR-B (116 кДа) и более короткий PR-A (94 кДа), регуляторный домен которого состоит из 164 аминокислот. По своей сути обе изоформы ядерного PR являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, которые не имеют уникальной для данного рецептора системы внутриклеточных киназ, а используют внутриклеточные мессенджеры [11, 12].

В исследовании T. Maruo и соавт. на культурах клеток лейомиомы матки и нормальных клеток миометрия продемонстрировано, что в культуре лейомиомы отмечается повышенная экспрессия B-изоформы PR, в то же время не установлено статистически значимых различий в экспресии А-изоформы PR. Также обнаружено, что соотношение PR-A/PRB коррелирует с экспрессией фактора роста эндотелия сосудов VEGF и его рецептора VEGFR, а также проангиогенного вазоактивного пептида адреномедуллина ADM и его рецептора ADMR. Введение прогестерона в клеточные культуры приводило к увеличению экспрессии эпидермального фактора роста EGF, при этом введение эстрогена не изменяло экспрессии EGF; однако экспрессия рецептора EGF имела только эстроген-зависимые механизмы. Кроме этого, авторами установлено, что прогестерон усиливал экспрессию внутриклеточного белкового фактора, регулятора апоптоза Bcl-2 и фактора некроза опухоли альфа TNF-α.

Авторы сделали вывод, что блокирование PR приводит к снижению клеточной пролиферации, а также VEGF-зависимого и ADM-зависимого ангиогенеза в клетках миомы, но не в нормальных миоцитах; при этом стромальное клеточное микроокружение может модулировать данные процессы.

В исследовании Y. Shimomura и соавт., выполненном на однослойных культурах клеток лейомиомы, показано, что обработка культуры прогестероном приводит к усилению пролиферативного потенциала клеток лейомиомы; это выражается в экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и иммунореактивного EGF в клетках лейомиомы. Авторами сделан вывод, что индуцированный прогестероном EGF играет решающую роль в качестве локального фактора регулирования роста лейомиомы [13—15].

В экспериментальном исследовании ксенотрансплантат миомы матки, полученный из послеоперационного материала, использовали для подкожной трансплантации 3 различным линиям инбредных лабораторных животных (овариоэктомированные самки иммунодефицитных мышей). Установлено, что перевитые трансплантаты миомы матки от 4 различных доноров через 60 дней после трансплантации экспрессировали PR, при этом введение прогестерона усиливало клеточную пролиферацию, а введение мифепристона статистически значимо уменьшало рост трансплантата (p<0,0001) [16].

В проспективном исследовании D. Mavrelos и соавт. с включением 122 женщин с миомой матки в возрасте от 27 до 45 лет (средний возраст в момент начала исследования 40 лет) и средним интервалом наблюдения 21,5 (8—90) мес изучена «естественная история» развития миомы матки. У 39,3% обследуемых женщин выявлены одиночные миоматозные узлы, у 60,7% — множественная миома матки. Авторами в процессе динамического наблюдения на основании данных ультразвукового исследования установлено, что скорость роста миоматозных узлов коррелирует с их локализацией: среднегодовое увеличение размера интрамуральных миоматозных узлов составило 53,2 (11,2—217)%, субсерозных миоматозных узлов — 25,1 (1,1—87,1)%, субмукозных миоматозных узлов — 22,8 (11,7—48,3)%; p=0,012. При этом у женщин до 35 лет включительно медиана среднего увеличения размера миоматозных узлов составила 69,1 (8,3—185,1)%; у женщин старше 35 лет — 29,8 (0—78,7)%; p=0,113. Авторами рассчитан среднегодовой темп роста узла в зависимости от размера: миоматозные узлы диаметром до 20 мм увеличивались в среднем на 51,3 (9,3—210,3)% в год; более 50 мм — на 40,7 (14,1—67,0)% в год; от 20 до 50 мм — на 16,8 (7,4—63,0)% в год (p=0,007) [17].

Снижение темпов роста миоматозных узлов в пременопаузе подтверждает данные, полученные ранее S. Peddada и соавт. Указанные авторы, обследуя пациенток с применением магнитно-резонансной томографии, оценили динамику изменения 262 миоматозных узлов (диапазон диаметра 1—13 см) у 72 женщин в пременопаузе (11,8% женщин имели одиночную миому, 17,6% — 2 миоматозных узла, 70,6% — 3 и более). Средний показатель прироста объема миоматозного узла за 6 мес составил 9% (диапазон от —89% до +138%), при этом 7% миом спонтанно регрессировали на 20% и более. При множественных миомах скорость изменения объема миоматозных узлов имела статистически значимые различия (р<0,001) [18].

В исследовании H. Taylor и соавт. у женщин с подслизистой миомой обнаружено снижение экспрессии гена HOXA10 в эндометрии, причем не только в области эндометрия, близко расположенного к миоме. Снижение экспрессии гена HOXA10 негативно отражается на процессе имплантации эмбрионов, даже в отсутствие гистологических изменений в эндометрии [19].

В ходе исследования, выполненного D. Sinclair и соавт., при культивировании суспензии миоматозных узлов, полученных из операционного материала после выполнения гистерэктомии и гистерезектоскопии, с культурой эндометриальных стволовых клеток (ESC), установлено статистически значимое снижение экспрессии эндометриальными стволовыми клетками генов BMP-1, HOXA10 и LIF, что свидетельствует о потенциальном нарушении процессов децидуализации эндометрия при миоме матки. При выполнении иммуногистохимического исследования эндометрия, ассоциированного с миомой матки, выявлена 3—5-кратная сверхэкспрессия TGF-β3 при снижении экспрессии BMPR-1A, BMPR-1B и BMPR-2 по сравнению с эндометрием при неизмененном миометрии. Авторы отмечают, что данные изменения при миоме матки приводят к нарушению дифференцировки ESC в сосудах эндометрия и последующей гиперэкспрессии генов антикоагуляционного звена гомеостаза [20].

В исследовании M. Cubellis и соавт. установлено, что в ткани лейомиомы повышается экспрессия PAI-1 в 4 раза по сравнению с неизмененным миометрием. Повышенный уровень экспрессии PAI-1 способствует нарушению фибринолитического процесса в окружающих сосудах, что клинически проявляется аномальным маточным кровотечением [21, 22].

Целью медикаментозного лечения миомы матки является облегчение или ликвидация симптомов, связанных с этим заболеванием, регресс миоматозных узлов (уровень доказательности С). При выборе варианта медикаментозной терапии следует оценивать не только его эффективность, но и безопасность, переносимость, а также принимать во внимание рентабельность лечения.

Результаты исследований, выполненных в течение последних 15 лет, значительно изменили наши представления о PR, механизмах действия прогестинов и антипрогестинов. Современное название группы лекарственных веществ, действие которых опосредовано PR, — селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) [23]. В эту группу отнесены препараты мифепристон, улипристал, азоприснил, онапристон и др. Структурные формулы основных представителей СМРП приведены на рисунке

[24]. СМРП включают как лекарственные препараты (стероидной и нестероидной структуры), изученные и внедренные в медицинскую практику (мифепристон, азоприснил, улипристал), так и пока еще только потенциально перспективные химические соединения (обозначенные шифром научной лаборатории — WAY-255348, CP8816 и др.).

Что стоит за термином «селективный модулятор PR» и почему он заменил привычные «агонист/антагонист»? К СМРП мало применимы термины «агонист» и «антагонист». В общепринятом представлении агонист — активирует рецептор, антагонист — блокирует рецептор. В присутствии антагониста рецептор находится в неактивном состоянии, при этом доступ к эндогенному активатору/лиганду закрыт. Антагонист не обладает собственной внутренней активностью, поэтому в отсутствие агониста его действие не обнаруживается [25]. Антипрогестины (или СМПР), связываясь с PR, всегда изменяют конформацию рецептора (расположение молекулы рецептора во внутриклеточном пространстве), переводя его из неактивного в другое конформационное состояние [24]. Под неактивным состоянием подразумевают олигомерный комплекс, включающий PR и белки теплового шока. Он не способен транслоцироваться в ядро клетки-мишени и находится в покоящемся состоянии.

Образующиеся комплексы рецептор—антипрогестин переходят в ядро, связываются с определенными последовательностями ДНК в регуляторных областях генов, активность которых они регулируют. В ходе следующего этапа антигестаген в комплексе с PR может проявить активирующее или ингибирующее действие на активность (экспрессию) гена. Это зависит от того, какой тип корегулятора к нему присоединится (будет рекрутирован). Корегуляторы, как и PR, относятся к факторам транскрипции — самому большому семейству белков человека; они составляют около 10% (порядка 3000) от всех генов в геноме.

Если присоединяется коактиватор (белки семейства SRC, KLF), эффект будет активирующий (агонистическое действие, свойство энхансера); если в образованный транскрипционный комплекс входит корепрессор (NCoR и SMRT), то эффект будет ингибирующий (антагонистическое действие). СМРП регулируют работу не одного, а целого набора генов, экспрессия которых усиливается или, напротив, подавляется при действии СМРП, осуществляя модуляцию активности генома [26]. Каждый СМРП обладает присущим только ему спектром модуляции — сочетания антагонистического и активирующего действия. СМРП способны оказывать разнонаправленное влияние на функциональную активность клеток [24]: вызывать дифференцировку, гиперплазию эндометрия; возможны антипролиферативное и проапоптотическое действие [27] и антиапоптотический эффект [23], в том числе и ранее неизвестные гистопатологические изменения эндометрия, характерные для лечения с применением СМРП — так называемые изменения эндометрия, ассоциированные с СМРП (PAEC) [28].

Формирование новых представлений о механизмах действия прогестерона и СМРП во много обязано развитию клеточной и молекулярной биологии в научных исследованиях. Приведем только один пример. Возможность полностью выключать активность одного из генов (нокаут гена) позволила оценить роль различных изоформ PR-А и PR-В в овуляции, имплантации, формировании молочных желез. По результатам теста Клаубера—МакФейла, мифепристон — единственный полный антагонист прогестерона из СМРП, используемых в клинической практике. Не случайно одним из показаний к применению мифепристона является медицинский аборт; у 80% женщин этот препарат в средней фазе развития желтого тела проявляет лютеолитические свойства. Напомним, тест Клаубера—МакФейла заключается в оценке способности испытуемого соединения стимулировать/подавлять функциональную пролиферацию эндометрия матки инфантильных крольчих, предварительно подвергнувшихся действию эстрогенов.

Мифепристон (RU-486) — синтетический 19-норстероидный СМРП с преимущественно антагонистической активностью в отношении PR и, в меньшей степени, глюкокортикоидных рецепторов, при этом эффект реализуется в основном за счет связывания с рецепторами и устранения действия прогестерона и кортикостероидов. Мифепристон в 80-е годы прошлого века получил шифровое обозначение RU 38486, где RU — сокращенное название лаборатории французской фармацевтической компании Roussel-Uclaf, 38 — порядковый номер химического вещества, синтезированного в данной лаборатории, 486 — номер лаборатории. В настоящее время RU 38486 (RU 486) широко известен под названием мифепристон (в РФ — препарат Гинестрил), это самый изученный СМРП. В 1993 г. опубликована работа A. Murphy и соавт., в которой описан первый успешный опыт применения RU 486 (мифепристона) в дозе 50 мг для лечения миомы в течение 3 мес [29]. В 2012 г. в обзорной статье M. Sabry и соавт. отмечено, что мифепристон — хорошо известный антигестаген, который применяется вот уже более 20 лет по различным показаниям, в том числе он перспективен в лечении лейомиомы матки в дозе от 5 мг до 50 мг в течение 3 мес [30]. Таким образом, путь от обнаружения перспективного химического вещества до проверенного временем клинического применения мифепристона у женщин с миомой матки занял около 30 лет.

Следует отметить, что прогестерон связывается также с рецепторами стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов. Одно из предположений, вытекающее из результатов экспериментальных работ, заключается в том, что проапоптотическое действие мифепристона, который близок по рецепторному профилю к эндогенному гестагену прогестерону, реализуется (наряду с другими возможными механизмами) через связывание с рецепторами андрогенов [24]. Мифепристон может ингибировать рост клеток и индуцировать апоптоз более активно, чем ORG-31710 и улипристал [31]. Можно предположить, что клиническая эффективность мифепристона в отношении динамики размеров миоматозных узлов также может быть более высокой по сравнению с другими модуляторами прогестероновых рецепторов.

Учитывая, что мифепристон, подобно природному гестагену прогестерону, способен связываться с рецепторами глюкокортикоидов, необходимо определить диапазон терапевтических доз, в которых мифепристон проявляет антиглюкокортикоидные свойства. Зарегистрированный FDA лекарственный препарат vифепристон содержит 300 мг действующего вещества мифепристон. Одним из показаний к применению является коррекция гипергликемии у пациентов с эндогенным синдромом Кушинга (гиперкортицизм, избыточное образование гормонов коры надпочечников) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, т. е. мифепристон устраняет симптомы гиперкортицизма. Прием мифепристона сопровождается повышением уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола — это компенсаторная реакция на блокаду мифепристоном рецепторов глюкокортикоидов. При этом симптомы гиперкортицизма не наблюдаются. Наиболее полно опыт и перспективы применения препарата мифепристон для лечения пациентов с синдромом Кушинга представлены в публикации S. Johanssen и соавт. [32]. Препарат мифепристон препятствует развитию негативных симптомов, сопровождающих синдром Кушинга, таких как повышение уровня кортизола и активация гипофизарно-надпочечниковой системы (ГНС). Изученные дозы препарата мифепристон для лечения синдрома Кушинга составляют от 5 до 20 мг/кг/сут. В официальной инструкции к препарату мифепристон рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут и может быть увеличена с шагом 300 мг до максимальной дозы 1200 мг/сут, но не должна превышать 20 мг на 1 кг массы тела в сутки.

Существенные отличия в терапевтических дозах препарата мифепристон для лечения миомы и синдрома Кушинга обоснованы в результате экспериментального сравнительного исследования. В условиях in vitro IC50 (концентрация вещества, при которой 50% рецепторов оккупировано) для мифепристона по отношению к PR составляет 0,025 нM, тогда как по отношению к рецепторам глюкокортикоидов — уже 2,2 нM [33]. Другими словами, для проявления антиглюкокортикоидной активности концентрация мифепристона должна быть в 100 раз выше, чем для проявления его антипрогестеронового эффекта.

При сравнении действия препаратов мифепристон и Элла (улипристал 30 мг, предназначен для экстренной контрацепции), выяснено, что улипристала ацетат (УА) и его метаболиты обладают выраженным влиянием на рецепторы глюкокортикоидов: относительная связывающая активность (за 100% принят показатель дексаметазона) мифепристона составляет 88%, для УА — 53%, его монодиметилированного метаболита — 55% [34]. В регистрационном досье препарата Элла приводится информация о сродстве действующего вещества и его метаболита к PR в матке (экспериментальные данные) [34]. Относительная связывающая активность (за 100% принят показатель прогестерона) мифепристона составляет 99%, для активного метаболита мифепристона — 132%, для УА — 85%, для метаболита УА — 101%.

Значения аффинитета к PR у мифепристона и его метаболита несколько выше, чем у улипристала ацетата и его метаболита. Возможно, это указывает на более выраженную тропность мифепристона к рецепторам гестагенов.

Как указано выше, мифепристон, являясь родоначальником группы СМРП, представляет собой хорошо изученное вещество; однако интерес к нему не ослабевает. В настоящее время исследуется его онкопротективное действие, в том числе в отношении ткани молочной железы [35, 36], а влияние на окислительный стресс рассматривается в качестве одного из возможных механизмов подавления мифепристоном роста раковых клеток яичника [28].

В ходе рандомизированного контролируемого исследования, выполненного C. Feng и соавт., оценен эффект лечения симптомной миомы матки у пациентов, получавших мифепристон в дозах 2,5 и 5,0 мг (n=43) в течение 3 или 6 мес, по сравнению с плацебо (n=19). Установлено уменьшение размеров матки и меноррагии (18%, p<0,001), все пациентки отметили снижение выраженности болевого синдрома на основании опросника МакГилла (28%, p<0,001), что также проявлялось значительным улучшением качества жизни [37].

В систематическом обзоре Ассоциации Кохрана (Кохрановский обзор) приведены результаты 3 рандомизированных сравнительных исследований с участием 112 женщин. В одном из них оценка эффективности мифепристона в лечении миомы матки, сопровождающейся клиническими проявлениями, показала значительное снижение объема кровопотери (относительный риск ОР=17,84; 95% доверительный интервал ДИ от 6,72 до 47,38; 77 женщин) и выраженное улучшение качества жизни у женщин, использующих мифепристон в сравнении с плацебо [38].

По данным метаанализа, в ходе 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 780 женщин с симптомным течением миомы матки пациентки принимали от 2,5 до 25 мг мифепристона в сутки в течение 3—6 мес. Доказано, что мифепристон значительно уменьшал объем матки и лейомиомы и эффективно купировал симптомы этого заболевания [39].

В проспективном исследовании участвовали 20 пациенток в возрасте от 32 до 45 лет с миомой матки, соответствующей по размерам 6—10-недельной беременности, с интерстициальной и субсерозной локализацией миоматозных узлов. Мифепристон назначали с 1-го дня менструального цикла ежедневно, непрерывно в дозе 50 мг от 3 (n=12) до 6 (n=8) мес. После 1 мес лечения у всех пациенток наступила аменорея, при этом менструальная функция восстанавливалась через 40—42 дня после окончания лечения. У 17 (85%) пациенток обследуемой группы через 3 мес от начала лечения объем матки уменьшился на ½ объема первоначальной величины; у 8 пациенток, продолжавших прием препарата в течение 6 мес, — на 2/3 объема по сравнению с исходными данными. При анализе уровней провоспалительных цитокинов спонтанная продукция интерлейкина IL-8 и TNF-α, определяемая в сыворотке крови у пациенток с миомой матки, не отличалась от показателей у здоровых женщин, однако она оказалась значительно повышенной после лечения мифепристоном. Известно, что IL-8 принимает участие в остановке кровотечения во время менструации [40].

В исследовании Т.Е. Самойловой в результате применения мифепристона в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес у женщин (n=30) с лейомиомой матки отмечены уменьшение кровотечения, сокращение объема матки и доминантных узлов, снижение интенсивности боли. На фоне терапии понижались экспрессия эстрогеновых рецепторов и PR, индекс пролиферации и уменьшалась васкуляризация лейомиомы [41].

И.Ф. Фаткуллин и соавт. в проспективном исследовании с включением 126 женщин в возрасте 24—42 лет с интерстициальной миомой матки (L3—L5 типов по FIGO, средний размер узла 4,4±1,5 см) в сочетании с бесплодием после комбинированного лечения зафиксировали рецидивы у 48 (38,1%) больных в виде мелких миоматозных узлов, при этом средний интервал до появления первого рецидива составил 25—26 мес у пациенток, получивших лекарственное лечение миомы матки в неоадъювантном режиме, и 15± 3 мес у женщин, которым выполнено только хирургическое лечение. Медиана длительности наблюдения составила 3,5 (2—6) года. По результатам данного исследования, выполнение лапароскопической миомэктомии снижало вероятность наступления беременности в 3,5 раза у пациенток старше 40 лет (95% ДИ от 2,8 до 4,3; p=0,03), в 1,6 раза — у пациенток 35—40 лет (95% ДИ от 1,2 до 2,3; p=0,02). После хирургического или комбинированного лечения миомы матки беременность наступила у 41,3% пациенток. Авторами на основании полученных данных сделан вывод, что удаление миоматозных узлов далеко не всегда способствует улучшению репродуктивной функции, особенно у женщин старшего репродуктивного возраста [42].

Таким образом, длительный клинический опыт применения препарата мифепристон делает его самым проверенным и изученным лекарственным средством для медикаментозной терапии миомы матки.

Многочисленные исследования эффективности медикаментозной терапии миомы матки с помощью селективных модуляторов прогестероновых рецепторов показали, что мифепристон как наиболее изученный препарат из этой группы отличается эффективностью и высоким профилем безопасности в лечении этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Тапильская Наталья Игоревна — д.м.н., проф., ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН, Менделеевская линия, дом 3, Санкт-Петербург, 199034, Россия, телефон: +7(812)328-9822, e-mail: tapnatalia@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5309-0087

Tapilskaya Natalya Igorevna — Doctor of medical sciences, Professor, Leading Researcher of the Department of Assisted Reproductive Technologies D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg 199034, Mendeleyevskaya Line 3, Russia, tel.: +7(812)328-9822, e-mail: tapnatalia@yandex.ru

Духанин Александр Сергеевич — д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Островитянова, 1, Москва, 117997, Россия, тел. +7(499)766-4157, e-mail: das03@rambler.ru

Dukhanin Alexandr Sergeevich — Doctor of medical sciences, Professor of Department of molecular pharmacology, N.I. Pirogov Russian national research medical University Ministry of health of the Russian Federation, Ostrovityanova St. 1, Moscow 117997, Russia, tel. +7(499)766-4157, e-mail: das03@rambler.ru

Глушаков Руслан Иванович — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Литовская, дом 2, Санкт-Петербург, 194100, Россия, тел.: +7(812)416-5282

Glushakov Ruslan Ivanovich — candidate of medical sciences, associate Professor of Department of pharmacology Saint Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg 194100, Lithuanian street, 2, Russia, tel. +7(812)416-5282

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Мифепристон

МНН: Мифепристон

Производитель: Цзычжу Ресурс Фармасьютикал Ко., Лтд.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mifepristone

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№009918

Информация о регистрации в РК:
22.12.2021 — 22.12.2031

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
1 238.1 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Мифепристон

Международное непатентованное название

Мифепристон

Лекарственная форма

Таблетки 200мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — мифепристон 200 мг,

вспомогательные вещества:лактоза, крахмал пептизированный, повидон (PVP) К30, магния стеарат.

Описание

Круглые таблетки светло-желтого цвета; без запаха и вкуса.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие половые гормоны. Антипрогестагены. Модуляторы рецепторов прогестерона. Мифепристон.

Код АТХ G03XB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь в дозе 200 мг максимальная концентрация 1,98 мг/л достигается через 1.30 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69% .В плазме мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа 1-гликопротеином. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. Период полувыведения составляет 18 часов. Выводится через почки.

Фармакодинамика

Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм к глюкокортикостероидам (за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами).

Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам (для усиления эффекта применяют в сочетании с синтетическим аналогом простагландина). В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и выведение плодного яйца.

Показания к применению

— медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках до 49 дней аменореи

— подготовка и индукция родов при доношенной беременности

Способ применения и дозы

Для медикаментозного прерывания беременности: 200 мг мифепристона принимают внутрь однократно в присутствии врача, через 2 часа после приема пищи, запивая половиной стакана кипяченой воды. Через 36-48 часов, после приема Мифепристона, с целью усиления эффекта, назначается синтетический аналог простагландина Е1 — мизопростол в дозе 0,6 мг (3 таблетки по 0,2мг) однократно. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 4-6 часов после применения мизопростола.

Для подготовки и индукции родов: однократно 200 мг мифепристона (1 таблетка) в сутки принимают внутрь в присутствии врача. Через 24 часа, в случае необходимости, назначается повторно 200 мг мифепристона. Через 48-72 часа проводится оценка состояния родовых путей.

Через 8-14 дней после приема Мифепристона пациентка должна явиться на УЗИ — контроль, необходимо также определить уровень бета-хорионического гормона для подтверждения того, что беременность прервана. При отсутствии эффекта от применения препарата на 14-й день (неполный аборт или продолжающаяся беременность) проводят вакуум аспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата.

Пациентки должны быть проинформированы, что если на 8-14-й день эффект от применения препарата отсутствует (неполный аборт или продолжающаяся беременность), беременность должна быть прервана иным способом, поскольку возможно формирование врожденных пороков развития у плода.

Побочные действия

Часто(≥ 1/100)

— незначительные боли внизу живота, тошнота

Нечасто ( ≥ 1/1000)

— рвота, диарея

Редко(<1/1000)

— головокружение, головная боль, слабость, гипертермия

— зуд кожи

Крайне редко (<1/10000)

— кожная сыпь, крапивница

Противопоказания

— наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и вспомогательным веществам

— надпочечниковая недостаточность и длительная глюкокортикостероидная терапия

— острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия

— миома матки, наличие рубца на матке, воспалительные заболевания женских половых органов

— экстрагенитальная патология

— тяжелая анемия, нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами)

— курение у женщин старше 35 лет (без предварительной консультации терапевта)

— подозрение на внематочную беременность; беременность, не подтвержденная клиническими исследованиями или превышающая по сроку 49 дней после прекращения менструации, возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции.

—наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в препарате содержится лактоза)

Лекарственные взаимодействия

Следует избегать одновременного применения мифепристона и нестероидных противовоспалительных препаратов: индометацина, метиндола, ибупрофена, напроксена, бутадиона, реопирина, диклофенака, вольтарена, аспирина, цитрамона, седалгина, целебрекса, так как они могут снизить эффективность препарата.

Особые указания

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений

Препарат должен применяться в учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Изгнание плодного яйца наблюдается сразу после применения мифепристона – менее чем у 5% пациенток, у 80% пациенток — в течение 6 часов после применения мизопростола, у 10% пациенток – в течение недели после применения мизопростола.

Применение препарата требует предупреждения резус аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

С осторожностью препарат назначают при хронических обструктивных заболеваниях легких (в том числе бронхиальной астме), тяжелой артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца и сердечной недостаточности. При инфекционном эндокардите и с искусственным сердечным клапаном проводится профилактическое лечение антибиотиками.

Лактация

Грудное вскармливание следует прекратить на 2 недели после приема мифепристона.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами

Не влияет.

Передозировка

Симптомы: надпочечниковая недостаточность с выраженной общей интоксикацией, сонливостью, рвотой, тошнотой и характерной почечной коликой.

Лечение: следует вызвать рвоту; если это не удается — провести промывание желудка, назначить активированный уголь, солевое слабительное.

Форма выпуска и упаковка

По 1 таблетке в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше

+ 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd.

100024, Китай, г. Пекин, Чаоянг Норс Роад .27 Тел.: 86 (10) 62272593

Владелец регистрационного удостоверения

ТОО « ИнтерФармасьютикал» — эксклюзивный дистрибьютор компании China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd. в Казахстане

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО « ИнтерФармасьютикал»

г. Алматы, микр-он Ерменсай , ул . Университетская 1 А ,

тел: 8 (7272)60 97 73

936463271477977163_ru.doc	59 кб
324440391477978324_kz.doc	64.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники