Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-006771
Торговое наименование:
Миглустат-29Ф
Международное непатентованное или группировочное наименование:
Миглустат
Лекарственная форма:
капсулы
Состав на 1 капсулу:
действующее вещество: миглустат – 100,00 мг;
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия – 5,540 мг, повидон К-30 – 4,432 мг, магния стеарат – 0,831 мг;
корпус/крышечка: титана диоксид (Е171) (2,5%), вода (14-15%) и желатин (до 100%).
Описание
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета; содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
ферментопатий наследственных средство лечения.
Код ATX:
А16АХ06.
Фармакологические свойства
Механизм действия
В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.
Фармакодинамика
При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.
Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) – очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Сmax снижается на 36%, а время достижения Сmax (tmax) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 14%).
Распределение
Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет (230±39) мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% – через кишечник.
Основной метаболит, обнаруживающийся в моче – миглустата глюкуронид, составляет 5% принятой дозы миглустата. Период полувыведения радиоактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведения. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии. Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.
Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением Сmax и AUC по сравнению с соответствующими значениями Сmax и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоше 3 типа составляла 31,4-67,2% содержащейся в плазме крови.
Фармакокинетика в особых группах
Демографические параметры
Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40% и 60%, соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.
Показания к применению
- Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.
- Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²);
- детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
- взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).
С осторожностью
- Печеночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 м²).
- У детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контролируемых исследований миглустата у беременных не проводилось. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Не установлено, поступает ли миглустат в грудное молоко. Препарат не должен назначаться в период лактации.
Способ применения и дозы
Препарат Миглустат-29 следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».
При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.
Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.
При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день.
Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.
| Площадь поверхности тела (м²) | Рекомендованная доза |
| >1,25 | 200 мг 3 раза в день |
| >0,88-1,25 | 200 мг 2 раза в день |
| >0,73 – 0,88 | 100 мг 3 раза в день |
| >0,47 – 0,73 | 100 мг 2 раза в день |
| ≤0,47 | 100 мг 1 раз в день |
Дозу миглустата можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.
Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Миглустат-29.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50-70 мл/мин/1,73 м², доза препарата не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Больным, имеющим клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 м², препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) препаратом Миглустат-29 не рекомендуется.
Побочное действие
При исследовании побочных действий отмеченные побочные эффекты (ПЭ) в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект (см. раздел «Особые указания»).
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10;
часто от ≥1/100 до <1/10.
В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьезности.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ
Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства
Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.
Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: мышечные спазмы, миастения.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.
Лабораторные показатели
Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения миглустатом наблюдается у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.
Прием миглустата изучали у больных, для которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.
В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом миглустата не установлена.
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки миглустата не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема миглустата в дозах 800 мг/сутки и выше.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: Сmax уменьшается примерно на 22%, а AUC – примерно на 14%. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.
Особые указания
Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии миглустатом и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы миглустата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Болезнь Гоше 1 типа
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения миглустатом, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировав число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали прием миглустата после отмены ЗФТ.
Мужчины, принимающие миглустат, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надежные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата.
Болезнь Ниманна-Пика тип С
Согласно имеющимся данным, применение миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.
Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.
В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы, 100 мг.
По 84 капсулы в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную винтовой крышкой из полиэтилена высокой плотности с впаянным влагопоглотителем (силикагелем) и контролем первого вскрытия.
Одну банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Условия отпуска
Отпуск по рецепту.
Производитель, Фасовщик в банку (первичная упаковка)
АО «Фармпроект», Россия.
192236, г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14, лит. А.
Упаковщик (вторичная упаковка), Выпускающий контроль качества
ООО «29 февраля», Россия.
г. Санкт-Петербург, проспект Железнодорожный, д. 40, лит. Д, пом. 4-Н.
Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «29 февраля», 192148, г. Санкт-Петербург, проспект Железнодорожный, д. 40, лит. Д, пом. 5-Н.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Капсулы твердые желатиновые, размер №4, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 5.54 мг, повидон К30 — 4.432 мг, магния стеарат — 0.831 мг.
Состав корпуса/крышечки: титана диоксид (Е171) — 2.5%, вода — 14-15%, желатин — до 100%.
84 шт. — банки полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Средство для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.
При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.
Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин.
Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Vd миглустата составляет 83 л. Не связывается с белками плазмы крови. Проникает через ГЭБ.
Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник.
Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T1/2 — 6-7 ч.
Показания активных веществ препарата
Миглустат-29Ф
Лечение болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии.
Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза составляет 100-200 мг. Частота приема зависит от показаний, возраста и функции почек.
При КК 50-70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
При КК 30-50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, метеоризм, боли в животе; часто — анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто (60%) — снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — тремор; часто — бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.
Прочие: часто — мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Противопоказания к применению
Возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к миглустату.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан при беременности, в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).
Применение у детей
Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта).
Применение у пожилых пациентов
Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше старше 70 лет (недостаточно клинического опыта).
Особые указания
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).
Эффективность и безопасность миглустата не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.
Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения.
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше.
Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения, а также регулярные повторные осмотры. При возникновении таких симптомов как онемение или покалывание, следует оценить целесообразность продолжения терапии.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически при последующей терапии. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. При необходимости применения миглустата у пациентов с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ следует оценить ожидаемую пользу и риск терапии. Миглустат не изучен у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения миглустатом, так и в течение 3 месяцев после его прекращения.
Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно контролировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих миглустат и индивидуально оценивать необходимость продолжения лечения с учетом соотношения пользы и риска.
У пациентов с тромбоцитопенией до начала лечения следует тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом.
Использование в педиатрии
При болезни Гоше безопасность и эффективность миглустата у детей не изучена. Не имеется данных о применении миглустата у детей младше 4 лет при болезни Ниманна-Пика.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.
Лекарственное взаимодействие
Ограниченные данные указывают, что при совместном применении имиглюцераза изменяет фармакокинетические параметры миглустата: Cmax уменьшается примерно на 22%, AUC — примерно на 14%. Миглустат практически не оказывает или оказывает незначительное влияние на фармакокинетику имиглюцеразы.
Miglustat-29
Регистрационный номер
Торговое наименование
Миглустат-29
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Состав на 1 капсулу:
действующее вещество: миглустат — 100,00 мг;
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 5,540 мг, повидон К-30 — 4,432 мг, магния стеарат — 0,831 мг;
корпус/крышечка: титана диоксид (E171) (2,5 %), вода (14–15 %) и желатин (до 100 %).
Описание
Непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Механизм действия
В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20–37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.
Фармакодинамика
При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов.
Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.
Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип C развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ- инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип C и болезнью Гоше 3 типа.
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приёме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приёме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36 %, а время достижения Cmax (tmax) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приёме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 14 %).
Распределение
Объём распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70–80 % введённой дозы) через почки в неизменённом виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет (230 ± 39) мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6–7 часов. У здоровых добровольцев после приёма внутрь 100 мг меченного 14C-миглустата обнаружено, что 83 % радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % — через кишечник.
Основной метаболит, обнаруживающийся в моче — миглустата глюкуронид, составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведения радиоактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведения. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.
Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип C не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.
Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3–15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип C в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением Cmax и AUC по сравнению с соответствующими значениями Cmax и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4–67,2 % содержащейся в плазме крови.
Фармакокинетика в особых группах
Демографические параметры
Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.
Пациенты с печёночной недостаточностью
В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печёночной недостаточностью не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек.
При лёгкой и среднетяжёлой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 % и 60 %, соответственно. Данные при тяжёлой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18–29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70 % и ниже у больных с тяжёлой почечной не достаточностью.
Показания
- Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа лёгкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия.
- Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип C.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
- тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2);
- детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
- взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).
С осторожностью
- Печёночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м2).
- У детей с болезнью Ниманна-Пика тип C до 4 лет (опыт применения ограничен).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контролируемых исследований миглустата у беременных не проводилось. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложнённые роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции. Не установлено, поступает ли миглустат в грудное молоко. Препарат не должен назначаться в период лактации.
Способ применения и дозы
Препарат Миглустат-29 следует принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».
При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами.
Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1–2 раза в сутки у больных с диарей или тремором.
При болезни Ниманна-Пика тип C у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день.
Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела.
| Площадь поверхности тела (м2) | Рекомендованная доза |
| >1,25 | 200 мг 3 раза в день |
| >0,88–1,25 | 200 мг 2 раза в день |
| >0,73–0,88 | 100 мг 3 раза в день |
| >0,47–0,73 | 100 мг 2 раза в день |
| ≤0,47 | 100 мг 1 раз в день |
Дозу миглустата можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.
Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Миглустат-29.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50–70 мл/мин/1,73 м2, доза препарата не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Больным, имеющим клиренс креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м2, препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).
Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) препаратом Миглустат-29 не рекомендуется.
Побочное действие
При исследовании побочных действий отмеченные побочные эффекты (ПЭ) в целом были лёгкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приёме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьёзный побочный эффект (см. раздел «Особые указания»).
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10;
часто от ≥1/100 до <1/10.
В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьёзности.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ
Очень часто: снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства
Часто: депрессия, бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: диарея, метеоризм, боли в животе.
Часто: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: мышечные спазмы, миастения.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: слабость, астения, озноб и недомогание.
Лабораторные показатели
Часто: отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения миглустатом наблюдается у 55 % больных.
Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.
Приём миглустата изучали у больных, для которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.
В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приёмом миглустата не установлена.
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки миглустата не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приёма миглустата в дозах 800 мг/сутки и выше.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: Cmax уменьшается примерно на 22 %, a AUC — примерно на 14 %. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.
Особые указания
Примерно у 37 % пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58 % пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C в ходе клинических исследований на фоне приёма миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии миглустатом и, в большинстве случаев, исчезает через 1–3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы миглустата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приёма миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приёма миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у больных с тяжёлым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Болезнь Гоше 1 типа
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина B12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина B12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина B12 или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения миглустатом, а также регулярные повторные осмотры.
Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали приём миглустата после отмены ЗФТ.
Мужчины, принимающие миглустат, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надёжные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата.
Болезнь Ниманна-Пика тип C
Согласно имеющимся данным, применение миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C.
Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип C должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.
В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учётом соотношения риска и эффективности.
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения.
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы, 100 мг.
По 84 капсулы в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную винтовой крышкой из полиэтилена высокой плотности с впаянным влагопоглотителем (силикагелем) и контролем первого вскрытия.
Одну банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Фармпроект, АО,
Российская Федерация
Производитель, Фасовщик в банку (первичная упаковка)
АО «Фармпроект», Россия.
192236, г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14, лит. А.
Упаковщик (вторичная упаковка), Выпускающий контроль качества
ООО «29 февраля», Россия. г. Санкт-Петербург, проспект Железнодорожный, д. 40, лит. Д, пом. 4-Н.
Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «29 февраля», 192148, г. Санкт-Петербург, проспект Железнодорожный, д. 40, лит. Д, пом. 5-Н.
Телефон: +7 (812) 703-06-84.
Фармакологическое действие
Препарат для лечения наследственных ферментопатий.
В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль. Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.
При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.
Болезнь Ниманна-Пика тип C (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, которое развивается в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36%, а время достижения Cmaxувеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).
Распределение
Vd миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.
Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T1/2 — 6-7 ч.
У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится почками и 12% — через кишечник.
Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. T1/2радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T1/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает Css миглустата.
Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением Сmах и AUC по сравнению с cоответствующими значениями Сmах и AUC после применения миглустата в дозе 100 мг при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоше 3 типа составляла 31.4-67.2% концентрации в плазме крови.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.
В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40% и 60%. Данные при почечной недостаточности тяжелой степени ограничены 2 пациентами (КК 18-29 мл/мин), однако их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Завеска® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.
При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата Завеска® составляет 100 мг 3 раза/сут с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза/сут у больных с диареей или тремором.
При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей старше 12 летрекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза/сут.
Для детей в возрасте до 12 лет доза рассчитывается из расчета площади поверхности тела.
| Площадь поверхности тела (м2) | Рекомендованная доза |
| > 1.25 | 200 мг 3 раза/сут |
| > 0.88-1.25 | 200 мг 2 раза/сут |
| > 0.73-0.88 | 100 мг 3 раза/сут |
| > 0.47-0.73 | 100 мг 2 раза/сут |
| ≤ 0.47 | 100 мг 1 раз/сут |
Дозу препарата Завеска® можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.
По данным фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При КК 50-70 мл/мин/1.73 м2 доза препарата Завеска® не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).
При КК 30-50 мл/мин/1.73 м2 препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).
Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м2) препаратом Завеска® не рекомендуется.
Побочное действие
Препарат Завеска® изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза/сут в среднем в течение 2.1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 — болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая невропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект.
Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам: очень часто (> 1/10) или часто (≥1/100 <1/10). В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства: часто — депрессия, бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — периферическая невропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, метеоризм, боли в животе; часто — тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы, миастения.
Общие нарушения: часто — слабость, астения, озноб, недомогание.
Со стороны лабораторных показателей: часто — отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска®наблюдается у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось с период от 6 до 12 месяцев терапии.
Препарат Завеска® изучали у больных, у которых некоторые побочные эффекты, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.
В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска® не установлена.
Постмаркетинговый опыт
Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований препарата Завеска® у беременных не проводилось.
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды.
Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, поэтому не следует применять миглустат при беременности.
Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом.
Не установлено, выделяется ли миглустат с грудным молоком у человека. Препарат Завеска® не следует назначать в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с печеночной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом.
Применение при нарушениях функции почек
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м2) препаратом Завеска не рекомендуется.
Применение у детей
Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта); возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта).
Применение у пожилых пациентов
Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта).
Особые указания
Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска® отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска® и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска®. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска® и пищи, а также после назначения противодиарейных препаратов, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска® для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска® пациентам с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска® не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Болезнь Гоше 1 типа
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше 1 типа.
Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Периферическая невропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением невропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска®, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали прием препарата Завеска® после отмены заместительной ферментной терапии (ЗФТ).
Мужчины, принимающие препарат Завеска®, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать использовать надежные методы контрацепции в течение 3 месяцев после отмены препарата.
Болезнь Ниманна-Пика тип С
Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска® может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.
Эффективность лечения препаратом Завеска® прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии требуется определять ежегодно.
В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска®, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска®, следует проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска®не выявлено. Препарат Завеска® назначали в дозах до 3 г/сут в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных эффектов отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.
Лекарственное взаимодействие
Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма) изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска®: Cmax уменьшается примерно на 22%, a AUC — примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска® на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности — 5 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Описание
Лекарственное средство, необходимое пациентам с наследственными ферментопатиями. Эффективен при выраженных нарушениях метаболического процесса.
Фармакологическое действие
Борется с наследственными ферментопатиями. Активный компонент оказывает тормозящее действие на выработку глюкозилцерамида.
Показания
Рекомендуется для лечения болезни Гоше начальной и средней степени запущенности. Эффективен и при развитии неврологических симптомов на фоне присутствия заболевания Ниманна-Пика типа С.
Противопоказания
Подходит всем пациентам. Однако есть и некоторые ограничения. Не назначается при аллергии на состав лекарства и при тяжелой почечной недостаточности.
Побочные эффекты
Лекарственное средство в целом хорошо переносится. Изредка возможно появление тошноты, дискомфорта в животе и поноса.
Режим дозирования
Принимается внутрь вне зависимости от приема пищи. Дозировка подбирается индивидуально и в среднем составляет 100-200 мг трижды в сутки.
Особые указания
При беременности применяется только по назначению врача, когда результат оправдывает возможные риски. Лекарство может осложнять роды.
Медики о препарате
Врачи рекомендуют использовать для лечения наследственных ферментопатий. Препарат успешно прошел все клинические исследования.