Микофлюкан инструкция по применению цена отзывы - Самые разные инструкции по применению

Состав

В 1 таблетке флуконазола 50 мг или 150 мг.

Форма выпуска

Таблетки.

Фармакологическое действие

Антимикотическое (противогрибковое).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Оказывает высокоспецифичное действие на грибы, блокируя ферментную систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны объясняет фунгистатический эффект. В более высоких концентрациях отмечается гибель клетки гриба, то есть фунгицидный эффект. Практически не угнетает ферменты цитохрома у человека. Не оказывает антиадрогенный эффект. Активен при микозах, которые вызываются Candida spp., Microsporum spp., Coccidioides immitis, Trichophyton spp., при эндемических микозах.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Тmах определяется через 1-1,5 часа. Концентрация в крови зависит от дозы. Равновесная концентрация определяется через 5 дней. При приеме «ударной» дозы эта концентрация достигается ко 2 дню. Препарат хорошо проникает в различные жидкости организма. В мокроте, перитонеальной и суставной жидкости, слюне, в грудном молоке концентрация аналогична таковой в плазме. В спинномозговой жидкости концентрация составляет 85% от концентрации в плазме. В вагинальном секрете необходимая концентрация определяется через 8 ч и удерживается сутки. В роговом слое и дерме отмечается селективное накопление. Период полувыведения 30 ч. Фармакокинетика флуконазола зависит от состояния почек.

Показания к применению

генерализованный кандидоз у больных, получающих цитостатическую или иммунодепрессивную терапию (лечение и профилактика);
системные поражения грибами Cryptococcus (менингит, сепсис, поражение легких и кожи у больных с иммунодепрессией;
кандидоз слизистых;
микозы кожи и ногтей;
генитальный кандидоз (лечение и профилактика);
эндемические микозы (споротрихоз, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз и гистоплазмоз).

Противопоказания

прием одновременно с Астемизолом и Терфенадином (при постоянном приеме флуконазола 400 мг/сут);
гиперчувствительность к препарату;
период лактации.

Препарат назначают с осторожностью при печеночной недостаточности, у больных с заболеваниями сердца и риском аритмий, беременности.

Побочные действия

снижение аппетита, запоры или диарея, вздутие кишечника, тошнота, боль в животе;
головная боль, выраженная утомляемость, головокружение, иногда судороги;
кожная сыпь, эритема, анафилактоидные реакции;
алопеция.

Микофлюкан, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Доза препарата зависит от тяжести грибковой инфекции. Обычно взрослым назначают:

при орофарингеальном кандидозе Микофлюкан 150 мг 1 раз/сут 7-14 дней;
при криптококковом менингите в 1-й день 400 мг, а с переходом на 200 1 раз в сутки. Лечение длится 6-8 недель;
при диссеминированном кандидозе и кандидемии 400 мг в первый день с переходом на 200 мг/сут.;
при атрофическом кандидозе слизистой рта, который связан с ношением протезов 50 мг раз в сутки, 2 недели;
при вагинальном кандидозе однократно 150 мг;
при эзофагите, кандидозе кожи и слизистых, кандидурии 150 мг/сут. 14-30 дней;
при микозах кожи стоп 150 мг раз в неделю, месяц;
при онихомикозе (поражение ногтей) 150 мг раз в неделю до замещения здоровым ногтем, обычно от 3 до 12 мес.

Передозировка

Проявляется симптомами: параноидальные высказывания, галлюцинации. Лечение: назначение сорбентов, форсированный диурез. При возможности гемодиализ, который снижает концентрацию препарата в крови на 50%.

Взаимодействие

Препарат усиливает действие кумариновых антикоагулянтов (Варфарин).
При одновременном приеме с препаратами сульфонилмочевины их период полувыведения удлиняется, что вызывает гипогликемию.
Прием с Фенитоином приводит к повышению его концентрации в сыворотке.
Повышает концентрацию мидозалама (риск развития психомоторных реакций), такролимуса (риск нефротоксического действия), зидовудина (усиливаются его побочные эффекты).
Неоднократное применение флуконазола в дозе до 200 мг не влияет на эффективность противозачаточных средств.
Применение с Рифампицином приводит к снижению суммарной концентрации флуконазола.
Противопоказан одновременный прием с Терфенадином.
При одновременном приеме с Цизапридом возможны реакции со стороны сердца (аритмия типа «пируэт»).

Условия продажи

Отпускается без рецепта.

Условия хранения

При температуре до 25 С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Микофлюкана

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Флуконазол Тева, Флюкостат, Фуцис, Микомакс, Микосист, Дифлюкан, Дифлазон.

Отзывы о Микофлюкане

Микоз стоп самое распространенное заболевание среди грибковых заболеваний. Высокоэффективными при этом заболевании считается Флуконазол (Микофлюкан). Больные отмечают, что лечение длительное, требует терпения и достаточно эффективное при соблюдении некоторых гигиенических правил (дезинфекция обуви 1-2 в месяц).

Среди отзывов о Микофлюкане также часто встречаются отзывы о лечении вагинального кандидоза. В большей части случаев отзывы положительные — этот препарат быстро и эффективно действует. Лечение должно проводиться только по назначению врача.
Не менее эффективен этот препарат при хронических фарингомикозах, о чем сообщают пациенты. Грибковый хронический тонзиллит у них характеризовался частыми обострениями — до 10 раз в год. В результате лечения у большей части пациентов отмечалось полное излечение, которое подтвердилось клиническими и микологическими исследованиями.

Цена Микофлюкана, где купить

Данный препарат можно приобрести в любой аптеке Москвы и других городов России. Стоимость 1 таблетки 150 мг колеблется в пределах 182-211 руб.

Источник

Инструкция по применению

Форма выпуска, состав и упаковка

Лекарственный препарат Микофлюкан выпускается в виде таблеток в форме приплюснутого цилиндра, со шлифованным краем. Стандартный цвет таблетки – белый, производителем допускается наличие незначительных сероватых оттенков. На одной из сторон выдавлена надпись F150, обозначающая количество активного вещества, а на другой присутствует облегчающая разделение таблетки риска. Производитель так же предлагает препарат в форме таблеток, содержащих 50 мг активного вещества каждая. В этом случае на одной стороне таблетки выдавлена буква F, а на второй – цифры 50, а наличие риски не предусмотрено. Существует и жидкий аналог препарата Микофлюкан, в виде раствора введения посредством капельницы.
Купить Микофлюкан в любой форме выпуска можно через интернет, в нашей аптеке, провизоры которой с удовольствием помогут каждому клиенту подобрать подходящий вариант. У нас можно, не выходя из дома, уточнить наличие товара на складе, получить консультацию касаемо специфики его применения. Льготные категории покупателей могут заказать доставку лекарственного препарата на дом. Преимуществом нашей аптеки является так же доступная цена на Микофлюкан и другие препараты.
Каждая таблетка препарата Микофлюкан 150 мг упакована в отдельный контурный блистер, изготовленный из поливинилхлорида и алюминиевой фольги. Каждый блистер дополнительно пакуется в картонную пачку бело-сине-красного цвета. Помимо лекарства, в нее вкладывается официальная инструкция по применению, обязательная к прочтению. Описание лекарства, размещенное на сайте нашей аптеки, не является официальной аннотацией – она размещена исключительно в ознакомительных целях, и некоторые ее разделы могут быть сокращены или отредактированы. Обязательно консультируйтесь с врачом, прежде чем применять данное лекарство.
Основным действующим веществом лекарственного препарата Микофлюкан является флуконазол – противогрибковое вещество синтетического происхождения. В одной таблетке может содержаться 150 и 50 мг флуконазола соответственно. В качестве вспомогательных ингредиентов выступают:
• Микрокристаллы целлюлозы;
• Молочный сахар;
• Кроскармеллоза натрия;
• Поливинилпирролидон;
• Полисорб;
• Соли магния и стеариновой кислоты;
• Тальк.
Информацию, касающуюся массовой доли вспомогательных веществ в одной таблетке, можно получить, изучив официальную инструкцию.

Фармакологическое действие

Микофлюкан – это противогрибковый препарат, применяемый для лечения болезней, вызванных грибками рода Кандида, а так же некоторыми другими возбудителями патогенного и условно-патогенного характера. Основное активное вещество препарата эффективно против таких грибков как:
• Histoplasma capsulatum;
• Sporotrichium;
• Paracoccidioides brasiliense;
• Coccidioides immitis;
• Cryptococcus neoformans.
Перед применением препарата следует убедиться, что активное вещество флуконазол эффективно против возбудителя конкретной болезни.
Принцип действия препарата заключается в подавлении активности специфических ферментов, зависимых от форм цитохрома, присущих грибам. В частности, препарат блокирует синтез эргостерола – специфического стерола, присущего грибам и простейшим. Этот стерол входит в состав клеточных мембран, и выполняет функции, схожие с функциями холестерина в человеческом организме. В результате снижения выработки эргостероола нарушаются процессы синтеза клеточной мембраны грибков-возбудителей, в результате чего их клетки теряют жизнеспособность. Воздействие на человека в данном случае минимально, в частности, препарат практически не влияет на концентрацию мужских половых гормонов.

Фармакокинетика

После перорального приема препарат достаточно быстро всасывается стенками желудка и других органов желудочно-кишечного тракта. Биодоступность лекарства достаточно высока – максимальная концентрация в плазме, достигаемая после одноразового перорального приема 1 таблеки микофлюкана, всего на 10% ниже концентрации, достигаемой при инфузионном введении сопоставимой дозы активного вещества. Для достижения максимальной концентрации требуется, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, от получаса до полутора часов.
Общая концентрация активного вещества в организме напрямую зависит от дозировки лекарства. Равновесная концентрация обычно наблюдается к 4-5 дню курса лечения, при условии соблюдения рекомендованных дозировок. Применение ударной дозы препарата Микофлюкан позволит достичь равновесной концентрации уже ко второму дню курса. Активное вещество флуконазол демонстрирует способность хорошо проникать в жидкости организма – его присутствие наблюдалось в слюне, грудном молоке, вагинальных выделениях, и других физиологических жидкостях, при этом концентрация была сравнима с таковой в плазме крови. Исключение составляет только спинномозговая жидкость – в ней обычно наблюдается на 15% меньше флуконазола, чем в плазме крови. В поте и коже (включая ногти), концентрация активного вещества может превышать таковую в сыворотке крови. Так, в ногтях следы препарата обнаруживаются даже спустя полгода после завершения курса лечения.
Период полувыведения препарата у пациентов с нормальной функцией составляет около 30 часов. Почки являются основным каналом выведения флуконазола, при этом около 80% активного вещества выводились в первоначальном виде. Предполагается, что низкая подверженность метаболизму вызывается способностью подавлять процессы окисления, происходящие в печени. Функциональное состояние почек напрямую влияет на скорость выведения препарата из организма – пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Показания

Препарат Микофлюкан таблетки 150 мг можно использовать при широком спектре болезней грибкового происхождения. В частности, лекарство эффективно при:
• Воспалении мозговых оболочек;
• Системных воспалительных реакциях;
• Грибковых инфекциях дыхательных путей;
• Грибковых инфекциях кожных покровов;
• Любых формах кандидоза – местных, генерализованных, системных.
• Микозах, вызванных другими видами патогенных и условно патогенных грибков.
Препарат может применяться для лечения пациентов с нормальным иммунитетом, либо для терапии больных, иммунные реакции по какой-либо причине подавлены. В частности, Микофлюкан можно использовать для профилактики грибковых поражений в постоперационный период у пациентов, перенесших операцию по пересадке кожи или органов, и принимающих иммунодепрессанты. Так же лекарство можно применять для лечения ВИЧ-позитивных пациентов, и людей, больных синдромом приобретенного иммунодефицита.

Противопоказания

Применение препарата Микофлюкан не рекомендуется, если у пациента наблюдается повышенная чувствительность к входящим в состав препарата веществам. Лекарство не назначают. Если в истории болезни больного наблюдались случаи аллергии на другие противогрибковые препараты схожего принципа действия.
Не рекомендуется сочетать микофлюкан с противоаллергическими препаратами, такими как терфенадин и астемизол. Особой осторожности требуют так же лекарства, способные удлинить индекс QT на кардиограмме – это может привести к возникновению опасных побочных явлений, в частности – к тахикардии типа «Пируэт».
Пациентам, не достигшим возраста 3 лет, рекомендуется применять аналоги препарата Микофлюкан, выпускающиеся не в таблетированной, а в жидкой форме. Осторожность следует соблюдать так же лицам, страдающим от почечной или печеночной недостаточности, сердечных болезней. Перед тем, как заказать препарат Микофлюкан, и начать лечение, нужно проконсультироваться с лечащим врачом, который сможет определить наличие у пациента противопоказаний, и назначить адекватную дозировку лекарства.

Беременность и лактация

Учитывая способность активного действующего вещества проникать в жидкости организма, применения препарата для лечения беременных женщин, в целом, не рекомендуется. Исключения могут составлять случаи, при которых отсутствие лечение способно привести к летальному исходу – в данном случае применение Микофлюкана позволяется под строгим врачебным надзором, желательно – в условиях стационара. Пациентка должна быть заранее предупреждена о возможных рисках.
Использовать Микофлюкана во время грудного вскармливания опасно, поскольку флуконазол имеет свойство проникать в грудное молоко, и достигает концентрации, сопоставимой с таковой в крови. В случае, если применение Микофлюкана необходимо, грудное вскармливание необходимо прервать.

Способ применения и дозы

Дозировка препарата Микофлюкан может назначаться только лечащим врачом, в зависимости от диагноза пациента, его общего состояния, возраста, веса, и других факторов. Так, подросткам старше 15 лет и взрослым пациентам, не страдающим от нарушений функций печени и почек, прописывается:
• При поражениях, вызванных криптококками, включая воспаление оболочек мозга – 400 миллиграмм активного вещества в первый день. Последующая доза назначается врачом индивидуально, но прием более 400 мг препарата в сутки не рекомендуется. Курс лечения, в некоторых случаях, может продолжаться 2-3 месяца. Прием лекарства можно продолжать после пропажи симптомов болезни, с целью профилактики рецидивов.
• При наличии грибков рода Кандида в крови, или системном поражении организма – 200 мг препарата в день, при этом в первый день рекомендуется принять двойную дозу препарата. Длительность курса определяет врач, на основании результатов клинических анализов. Он же принимает решения о повышении дозы препарата.
• При грибковых поражениях полости рта, вызванных грибами рода Кандида – 150 мг лекарства 1 раз в сутки. В случае, если грибковая инфекция вызвана наличием в ротовой полости зубных протезов, суточная доза лекарства составит 50 миллиграмм. В этом случае так же рекомендуется применять местные антисептики. Средний курс лечения в данном случае – 2 недели.
• При большинстве других видов кандидоза — 1 таблетка Микофлюкана 150 мг раз в сутки, на протяжении 2 недель. Курс лечения может быть продлен врачом до 1 месяца.
• При молочнице, воспалении кожи головки полового члена, и других грибковых воспалениях половых органов — 1таблетка Микофлюкана 150 мг единоразово;
• При рибковых поражениях кожи, включая стопы и ногти – 1 таблетка Микофлюкана 150 мг 1 раз в неделю, продолжительность приема может колебаться от 2 недель до нескольких месяцев, в зависимости от динамики заболевания;
• При цветном лишае – 2 таблетки препарата 1 раз в неделю.
Детям, не достигшим 15 лет, дозу препарата рассчитывают, исходя из массы их тела и диагноза. При этом нельзя превышать максимальную суточную дозу, предназначенную для взрослых пациентов. Назначение дозировки должен выполнять лечащий врач, обладающий достаточной квалификацией.
Пожилым пациентам, не имеющим специфических противопоказаний, снижение дозировки препарата не требуется. Сам по себе пожилой возраст не считается значимым фактором или противопоказанием. Пациентам, страдающим нарушением почечной функции, лечение назначают, ориентируясь на их индекс креатинина. При однократном приеме лекарства снижение дозировки, как правило, не требуется, в случае продолжительного курса решения принимает лечащий врач.

Побочные действия

Согласно отзывам о препарате Микофлюкан, полученным в результате клинических исследований и последующего применения в медицинской практике, данное лекарственное средство хорошо переносится большинством больных. Проявления побочных явлений наблюдаются достаточно редко.
Сообщается о том, что препарат способен вызывать следующие побочные эффекты:
• Высыпания на коже;
• Интенсивные покраснение кожи и слизистых;
• Аллергический буллёзный дерматит, в том числе – в тяжелой форме;
• Отеки лица;
• Головная боль;
• Головокружения;
• Мышечные спазмы;
• Боль в животе;
• Тошнота;
• Рвота;
• Понос;
• Усиленное газообразование;
• Нарушения работы печени;
• Повышение концентрации билирубина;
• Повышение активности трансфераз;
• Воспаления печени;
• Некротические изменения, способные привести к смерти пациента;
• Снижение концентрации в крови тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов.
• Увеличение интервала QT;
• Трепетания желудочков сердца, вплоть до фибрилляции.
• Облысение;
• Почечная недостаточность;
• Повышение уровня липидов в крови;
• Повышение уровня триглицеридов в крови;
• Снижение уровня калия в крови.
Как можно заметить, наиболее тяжелые побочные эффекты, способные, в теории, привести к смерти больного, наблюдаются со стороны сердечно-сосудистой системы и печени. Пациенты, уже страдающие от заболеваний этих органов, должны соблюдать осторожность, и принимать препарат Микофлюкан только после консультации с доктором. Врачу необходимо предоставить детальную информацию о всех диагнозах больного, актуальных, или в анамнезе.

Передозировка

При передозировке лекарственным препаратом Микофлюкан у пациентов наблюдается проявление галлюцинаций и симптомов паранойи. Так же превышение рекомендованных дозировок способно привести к обострению возможных побочных реакций.
Специфических антидотов для флуконазола не существует. Пострадавшего необходимо как можно быстрее доставить в медицинское учреждение, под надзор медиков. Промывание желудка и прием абсорбентов эффективны ограниченное время после приема препарата – это связано с высокой скоростью его всасывания в кровь. За состоянием пациента необходимо следить, и применять соответствующее его состоянию симптоматическое лечение. Эффективным способом снизить концентрацию лекарственного препарата в крови является гемодиализ.

Лекарственное взаимодействие

Сообщается, что Микофлюкан при совместном приеме с антикоагулянтами кумариновой группы способен усиливать их эффект, дополнительно увеличивая время, необходимое для образования тромбов. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность, применяя препарат вместе с такими лекарствами как:
• Варфарин;
• Аценокумарол;
• Неодикумарин.
Флуконазол так же способен влиять на эффективность препаратов, предназначенных для лечения диабета, и снижения уровня сахара в крови. Влияя на специфические изоферменты цитохрома, лекарственный препарат Микофлюкан может спровоцировать увеличения времени полувыведения препаратов на основе сульфанилмочевины, что повышает их концентрацию в плазме крови, и, как следствие – приводит к дополнительному падению уровня сахара в крови. Данный факт следует учитывать – при совместном применении Микофлюкана и любых препаратов на основе сульфанилмочевины концентрация последних должна регулярно отслеживаться.
Мочегонное средство гидрохлоротиазид способно увеличить концентрацию активного вещества препарата Микофлюкан в крови на 40%, но оно одновременно усиливает скорость его выведения почками, поэтому коррекция дозировок в данном случае, как правило, не требуется.
Флуконазол демонстрирует способность повышать концентрацию в сыворотке крови некоторых противоэпилептических препаратов, в частности – фенитоина. При совместном приеме уровень фенитоина необходимо регулярно контролировать.
Отмечается наличие специфических взаимодействий Микофлюкана с такими препаратами как:
• Рифампицин;
• Циклоспорин;
• Такролимус;
• Мидазолам.
Со списком других, менее важных лекарственных взаимодействий, можно ознакомиться в официальной инструкции. Перед началом курса лечения следует обязательно сообщить лечащему врачу о всех принимаемых препаратах, чтобы тот мог здраво оценить все возможные риски.

Особые указания

Курс лечения препаратом Микофлюкан необходимо продолжать до момента полного исчезновения симптомов грибкового поражения. В случае, если курс лечения был прерван преждевременно, растет вероятность рецидива болезни. Перед применением препарата рекомендуется провести соответствующие анализы и посевы, и убедиться, что болезнь вызвана грибком, чувствительным к активному веществу флуконазолу.
В процессе лечения пациенту необходим регулярный контроль состояния почек, печени и сердца. Появление тревожных симптомов, таких как трепетания желудочков или повышение активности трансфераз, может стать причиной отказа от приема препарата. Препарат способен вызывать изменения в печени токсического характера, которые, впрочем, чаще всего оказываются обратимыми, и постепенно исчезают после прекращения курса лечения, и, в некоторых случаях – проведения специализированной терапии.
Флуконазол является ингибитором изфорементов системы цитохрома, поэтому прием препаратов, в метаболизме которых участвуют данные ферменты, вместе с Микофлюканом требует осторожности, и постоянного контроля концентрации активных веществ в крови пациента.
Клинические исследования показали, что прием Микофлюкана не влияет на способность управлять автомобилем или выполнять другие действия, требующие повышенной концентрации внимания и скорости реакций, либо влияет на них незначительно. Следует учесть, что в редких случаях препарат может провоцировать головокружения, о чем следует предупредить пациента.
В нашей аптеке в Москве Микофлюкан отпускается без рецепта, но перед тем, как купить это лекарство, рекомендуется проконсультироваться с врачом, чтобы тот назначил дозировку препарата.

Сроки и условия хранения

Лекарственный препарат Микофлюкан не требует специфических условий хранения. Достаточно обеспечить сохранность заводской упаковки, защиту от влаги и прямых солнечных лучей, не подвергать лекарство воздействию высоких температур.
Срок годности лекарства составляет 36 месяцев с дня производства, дата которого указана на упаковке. Просроченный препарат не рекомендуется принимать, его следует утилизировать.

Цены на Микофлюкан в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Выгодные цены

Сертификаты и лицензии

Источник

Mycoflucan

Регистрационный номер

Торговое наименование

Микофлюкан^®

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Каждая таблетка 50 мг содержит:

Активное вещество: флуконазол — 50 мг.

Вспомогательное вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 22,75 мг, лактоза — 30 мг, кроскармеллоза натрия — 5,75 мг, повидон К30 — 4 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,75 мг, магния.стеарат — 0,75 мг, тальк очищенный — 1 мг.

Каждая таблетка 150 мг содержит:

Активное вещество: флуконазол — 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 68,25 мг, лактоза 90 мг, кроскармеллоза натрия 17,25 мг, повидон К30 12 мг, кремния диоксид коллоидный 2,25 мг, магния стеарат 2, 25 мг, тальк очищенный 3 мг.

Описание

Таблетки 50 мг

Белые или почти белые, плоскоцилиндрические таблетки с фаской, с вдавлением «F» на одной стороне и «50» на другой стороне.

Таблетки 150 мг

Белые или почти белые, плоскоцилиндрические таблетки с фаской, с вдавлением «F150» на одной стороне и разделительной риской на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Представитель нового класса триазольных противогрибковых средств. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию, (флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp., при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90 % от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию (всасывание) препарата при приёме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Т_Cmax) после приёма внутрь натощак 150 мг флуконазола — 0,5–1,5 ч и составляет 90 % от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5–3,5 мг/л.

Распределение

Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Около 90 % равновесной концентрации препарата в плазме (C_ss) достигаются к 4–5 дню приёма (при приёме 1 раз в сутки). Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90 % C_ss, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приёма внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, дерме и роговом слое (селективное накопление) достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. При приёме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения она составляла 5,8 мкг/л. После приёма внутрь 150 мг 1 раз в нед. — на 7 день концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приёма второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю: в здоровых ногтях — 4,05 мкг/г, в поражённых — 1,8 мкг/г. Через 6 мес. после завершения терапии, флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Кажущийся объём распределения (V_d) приближается к общему содержанию воды в организме. Связь с белками плазмы низкая — 11–12 %.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения (T_½) — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80 % — в неизменённом виде, 11 % — в Виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T_½ и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида приёма на другой.

Показания

Системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции лёгких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИД, реципиентов пересажанных органов); поддерживающая терапия в целях профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД.
Генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением глаз, эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, и мочеполовых органов), речение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями и получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других) факторов, предрасполагающих к их развитию лечение и профилактика.
Кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолёгочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.
Генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий). Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (три и более эпизодов в год). Кандидозный баланит.
Профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.
Микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в том числе к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам); одновременный приём терфенадина (на фоне постоянного приёма флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола; период лактации.

С осторожностью

Детям до 3-х летнего возраста рекомендуется применение флуконазола в виде раствора для инфузий, сиропа, или порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь, а не твёрдых лекарственных форм. Печёночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный приём терфенадина и флуконазола к дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный приём лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации — противопоказано.

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Взрослые и дети старше 15 лет (массой тела более 50 кг)

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтверждённой микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6–8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом продолжают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе назначают по 150 мг 1 раз/сут в течение 7–14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолёгочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза флуконазола составляет 150 мг/сут, при длительности лечения 14–30 дней.

При вагинальном кандидозе назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Дляснижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение флуконазола.

При баланите, вызванном Candida, назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50–400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более чем 1000/мм³ лечение продолжают ещё в течение 7 суток.

При микозах кожа, включая микозы стоп, гладкой кожи и кожи паховой области, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2–4 недели, однако, при микозах стоп, может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приёма 300–400 мг.

Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2–4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять при кокцидиомикозе 11–24 мес; припаракокцидиомикозе — 2–17 мес; при споротрихозе — 1–16 мес и при гистоплазмозе — 3–17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе пищевода назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — 50 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 50–100 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 100–150 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 100–150 мг. Длительность терапии — не менее 3 недель и ещё в течение 2 недель после регрессии симптомов.

При кандидозе слизистых оболочек назначают однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — в 1-й день 100–150 мг, далее — по 50 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — в 1-й день 100–200 мг, далее — по 100 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — в 1-й день 100–150 мг, далее — по 50–100 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 30–40 кг) — в 1-й день 250–300 мг, далее — по 100–150 мг. Длительность терапии — не менее 3 недель.

При генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции (в том числе менингите)назначают однократно в суточной дозе 6–12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) —100–250 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 100–300 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 200–350 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 250–400 мг. Длительность терапии — в течение 10–12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают однократно в суточной дозе 3–12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — 50–250 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 50–300 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 100–350 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 100–400 мг. Длительность терапии — до устранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пожилых людей

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизменном виде. При однократном приёме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг; при КК >40 мл/мин флуконазол применяется 1 раз/сут в обычной дозе. При КК 21–40 мл/мин — с интервалом 48 ч (1 раз в 2 суток) или 1 раз/сут в половине обычной суточной дозы; при КК 10–20 мл/мин — с интервалом 72 ч (1 раз в 3 суток) или 1 раз/сут в суточной дозе, равной одной трети расчётной. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Побочное действие

Микофлюкан^®, как правило, хорошо переносится.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто (более 1 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %), очень редко (менее 0,01 %).

Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь; редко — многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение; редко — судороги.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко — нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — увеличение продолжительности интервала QТ, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный приём флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приёме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано

Цизапоид: пои одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в том числе аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.

Одновременный приём цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: пои одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьёзных аритмий в результате увеличения интервала QT.

При приёме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный приём флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), «Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома P450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) на 25 % и длительности периода полувыведения (T_½) флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приёме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным T_½.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объёма распределения (V_d), увеличение T_½ алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина

Амфотепицин B: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: пои одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приёма внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причём это влияние более выражено после приёма флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов принимающих флуконазол следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приёме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, максимальная концентрация в сыворотке крови (С_mах) — на 25–50 % и T_½ на 25–50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приёме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учётом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приёмом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими препаратами азолового ряда, и совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления, симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ -КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C_maxи AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично С_max и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 % соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400.мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приёме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40 % и 24 % соответственно, а при приёме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептивного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трёхмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приёма флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, С_max — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печёночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приёме приводит к увеличению T_½ пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль содержания глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счёт ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: пои одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин A: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: пои одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С_mах и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A41: одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приёма любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приёме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приёма флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить приём препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов: в тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определённо связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллёзных изменений или многоформной эритемы.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой приём флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.

Форма выпуска

Таблетки 50 мг, 150 мг.

По 1 таблетке (150 мг) или по 7 таблеток (50 мг) в ПВХ/алюминиевом блистере. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению упакованы в пачку картонную.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Лекарственный препарат хранить во вторичной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Производитель

Источник

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат из группы производных триазола. Оказывает выраженное противогрибковое действие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р₄₅₀. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид — эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным ингибитором для цитохрома Р₄₅₀ грибов, практически не угнетает эту ферментативную систему в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от системы цитохрома Р₄₅₀ окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.

Активен в отношении оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованнные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp., и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры флуконазола сходны при в/в введении и приеме внутрь.

Всасывание

После приема препарата внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из ЖКТ, одновременный прием пищи не влияет на степень абсорбции. Биодоступность составляет около 90%. C_max после приема препарата внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 2.5-3.5 мг/л и достигается через 0.5-1.5 ч. Это составляет 90% от концентрации в плазме при в/в введении.

Распределение

Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. При приеме препарата 1 раз/сут 90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения. Введение ударной дозы (в первый день лечения), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% C_ss ко 2 дню лечения.

V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11-12%. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, синовиальной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от таковой в плазме. В роговом слое и эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, превышающие плазменные. После приема препарата внутрь в дозе 150 мг на 7 день лечения концентрация в роговом слое кожи — 23.4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы — 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях через 4 мес применения препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях.

Метаболизм и выведение

Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Флуконазол выводится в основном почками (80% — в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. T_1/2 — около 30 ч.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T_1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания

— системные поражения, вызванные грибами рода Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);

— лечение и профилактика генерализованного кандидоза (кандидемия, диссеминированный кандидомикоз с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии факторов, предрасполагающих к их развитию;

— кандидомикоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз, связанный с ношением зубных протезов (лечение может проводиться у больных с нормальным и сниженным иммунитетом);

— острый и хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз (с целью лечения и профилактики рецидивов при 3 и более эпизодов в год);

— кандидозный баланит;

— микозы кожи (стоп, тела, паховой области);

— кандидоз кожи;

— отрубевидный лишай;

— онихомикоз;

— глубокие эндемические микозы (в т.ч. кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, на фоне химио- или лучевой терапии;

— профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— профилактика криптококковой инфекции у больных СПИД.

Инструкция по применению / дозировка

Устанавливают индивидуально, в зависимости от природы возбудителя и тяжести инфекции.

Препарат назначают внутрь или в виде раствора для инфузий в/в капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл) в минуту. При переводе пациентов с в/в введения препарата на прием таблеток и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Инфузии Микофлюкана можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день лечения Микофлюкан назначают в дозе 400 мг/сут, далее терапию продолжают в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите длительность терапии в среднем составляет не менее 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД (после завершения полного курса лечения) Микофлюкан назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первый день лечения препарат назначают однократно в дозе 400 мг/сут, далее — в дозе 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе Микофлюкан назначают по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения — 7-14 дней. При необходимости возможен более пролонгированный курс лечения.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД (после завершения полного курса лечения) Микофлюкан может быть назначен в дозе 150 мг 1 раз/нед.

При атрофическом кандидозе полости рта, ассоциированном с ношением зубных протезов, препарат назначают в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (в т.ч. при кандидозном эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек) средняя эффективная доза препарата составляет 50-100 мг/сут; длительность лечения — 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе Микофлюкан назначают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально (4-12 мес). Возможно более частое применение препарата.

При баланите, вызванном Candida, Микофлюкан назначают однократно внутрь в дозе 150 мг.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза Микофлюкана составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции (в т.ч. при выраженной или длительно сохраняющейся нейтропении) рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после увеличения числа нейтрофилов (более 1000/мкл) лечение продолжают еще в течение 7 дней.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями доза Микофлюкана должна составлять 50 мг 1 раз/сут до тех пор, пока больной находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической терапии или лучевой терапии.

При дерматомикозах (в т.ч. стоп, паховой области) и кандидозах кожи препарат назначают в дозе 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в среднем составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может понадобиться более длительное лечение (до 6 недель).

При отрубевидном лишае эффективная доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель. Некоторым больным требуется пролонгировать курс лечения до 3 недель, в то время как в ряде случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение Микофлюкана в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.

При онихомикозе назначают по 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя на неинфицированный. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп требуется в среднем 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах Микофлюкан назначают в дозе 200-400 мг/сут в течение 2 лет. Длительность терапии определяется индивидуально и составляет при кокцидиомикозе — 11-24 мес, при паракокцидиомикозе — 2-17 мес, при споротрихозе — 1-16 мес, при гистоплазмозе — 3-17 мес.

У детей длительность лечения Микофлюканом зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Микофлюкан применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек препарат назначают в дозе из расчета 3 мг/кг/сут. В первый день возможно назначение препарата в дозе из расчета 6 мг/кг с целью более быстрого достижения достаточной концентрации.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

У детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической или лучевой терапии, для профилактики грибковых инфекций препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных флуконазол выводится медленно. Микофлюкан назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но в первые 2 недели жизни — с интервалом в 72 ч, детям в возрасте от 3 до 4 недель — с интервалом 48 ч.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек изменение дозы препарата не требуется.

У взрослых пациентов с выраженными нарушениями функции почек при однократном приеме Микофлюкана (при вагинальном кандидозе) изменения дозы не требуется.

При проведении курсовой терапии этой категории пациентов следует сначала ввести препарат в ударной дозе от 50 до 400 мг. В дальнйшем при КК более 50 мл/мин Микофлюкан применяется в средней рекомендуемой дозе, при КК от 11 до 50 мл/мин назначают 50% дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса назначают препарат в стандартной дозе.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу Микофлюкана следует уменьшать в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых).

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Аллергические реакции: часто — кожная сыпь.

У некоторых больных, особенно с такими заболеваниями как СПИД или злокачественные новообразования, во время лечения флуконазолом могут наблюдаться изменения показателей крови, нарушения функции печени или почек.

Могут отмечаться эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), судороги, лейкопения, тромбоцитопения, алопеция. Известны редкие случаи развития анафилактических реакций (как и при приеме других азолов).

Противопоказания

— одновременный прием терфенадина, астемизола или цизаприда;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности противопоказано, за исключением тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, т.к. Микофлюкан выделяется с грудным молоком в тех же концентрациях, что и в плазме.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать Микофлюкан при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса назначают препарат в стандартной дозе.

Особые указания

С осторожностью следует назначать Микофлюкан при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременном приеме потенциально гепатотоксичных препаратов, хроническом алкоголизме.

Следует с осторожностью назначать флуконазол одновременно с препаратами, которые метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома P₄₅₀.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени (в т.ч. с летальным исходом), главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случае развития гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, явной зависимости от суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного не отмечено. Как правило, гепатотоксическое действие препарата было обратимым и исчезало после отмены терапии.

Больные СПИД наиболее склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении лекарственных средств. При появлении кожной сыпи, определенно связанной с приемом флуконазола, у больных с поверхностной грибковой инфекцией препарат необходимо отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивной/системной грибковой инфекцией необходимы тщательное медицинское наблюдение за пациентом и отмена флуконазола при появлении буллезных высыпаний или мультиформной эритемы.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: промывание желудка, при необходимости проводят симптоматическую терапию, форсированный диурез. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме уменьшается приблизительно на 50%.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (в т.ч. пароксизмы желудочковой тахикардии /аритмии типа «пируэт»/). Данная комбинация противопоказана к применению.

Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, совместный прием Микофлюкана с указанными препаратами противопоказан.

При одновременном применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%), в связи с чем необходим тщательный контроль этого показателя при одновременном применении Микофлюкана с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропанид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. При совместном применении флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к увеличению концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости применения данной комбинации следует мониторировать концентрацию фенитоина с последующей коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к уменьшению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы примерно на 20%. При применении такой комбинации целесообразно увеличить дозу Микофлюкана.

При одновременном применении циклоспорина и флуконазола в дозе 200 мг/сут у больных с пересаженной почкой происходит медленное увеличение концентрации циклоспорина в плазме. Поэтому следует контролировать уровень циклоспорина в плазме.

Сочетанное применение теофиллина и флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы. Поэтому требуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими высокие дозы теофиллина, с целью раннего выявления симптомов передозировки.

При сочетанном назначении флуконазола и рифабутина возможно повышение сывороточных концентраций последнего и развитие увеита (необходим медицинский контроль).

Возможно развитие нефротоксического эффекта при одновременном применении флуконазола и такролимуса (требуется медицинское наблюдение).

Сочетанное назначение флуконазола и зидовудина может вызвать увеличение побочных эффектов последнего. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Фармацевтическое взаимодействие

Смешивание раствора флуконазола с растворами других препаратов перед инфузией не рекомендуется.

Раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор хлористого калия в глюкозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, аминофузин, изотонический раствор натрия хлорида.

Условия отпуска из аптек

Препарат в форме раствора для инфузий отпускается по рецепту.

Препарат в форме таблеток разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Условия и сроки хранения

Препарат в форме таблеток следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 3 года.

Препарат в форме раствора для инфузий следует хранить при температуре не выше 25°С; не замораживать. Срок годности – 2 года.

Источник

Микофлюкан инструкция по применению

Побочные действия Меры предосторожности Применение при беременности и кормлении Передозировка Взаимодействие Побочные действия Ограничения к применению Противопоказания Показания к применению Фармакологическое действие Характеристика Химическое название

Побочные действия Микофлюкан

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях — судороги.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Меры предосторожности

Капсулы, раствор для инфузий

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими ЛС противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и удлинению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых ЛС и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате удлинения интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинение интервала QT на ЭКГ не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими ЛС, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардии по типу «пируэт») и вследствие этого — внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Одновременно принимаемые ЛС, влияющие на флуконазол. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значения AUC и длительности Т1/2 флуконазола на 25 и 20% соответственно. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Одновременно принимаемые ЛС, на которые влияет флуконазол. Флуконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других ЛС, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных ЛС, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после его отмены в связи с длительным Т1/2.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и Vd, удлинение Т1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в плазме крови можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты — небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов неясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые ЛС (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает ПВ (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать ПВ в период терапии и в течение 8 нед после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови и психотропные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости одновременной терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25–32% и Т1/2 — на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации в плазме крови/эффекта.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении ЛС необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

БКК: некоторые БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию БКК. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменение концентрации циклоспорина в плазме крови у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила в плазме крови может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими ЛС азолового ряда, возможно развитие аритмии — желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными ЛС следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию КФК в плазме крови. В случае значительного увеличения концентрации КФК в плазме крови или диагностируется, или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВС: Сmax и AUC флурбипрофена в плазме крови увеличиваются на 23 и 81% соответственно. Аналогично: Сmax и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) повышались на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба в плазме крови увеличиваются на 68 и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВС, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВС.

При одновременном применении НПВС и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВС.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенное влияние на концентрацию гормонов в плазме крови не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови увеличиваются на 40 и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме крови возрастают на 24 и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC саквинавира в плазме крови повышается приблизительно на 50%, Сmax — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-gp. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса изоферментом CYP3A4 и Р-gp. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол приводит к удлинению Т1/2 производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для приема внутрь. Пациентам с сахарным диабетом можно назначать одновременное применение флуконазола и производных сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того необходим регулярный контроль глюкозы крови и при необходимости — коррекция дозы производных сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики ЛС не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его одновременном применении с ЛС, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) в плазме крови и т.о. приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина в плазме крови на 84 и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен замедлением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных со СПИДом и СПИД-ассоциированным комплексом установлено значительное увеличение в плазме крови AUC зидовудина (20%).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению Сmax и AUC вориконазола в плазме крови на 57 и 79% соответственно. Данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из ЛС. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия флуконазола (для приема внутрь) при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимое влияние на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с ЛС в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими ЛС специально не изучалось, но оно возможно.

Раствор для инфузий

Флуконазол в виде раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в декстрозе, 4,2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, 0,9% раствор натрия хлорида.

Флуконазол в виде раствора для инфузий можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Применение Микофлюкан при беременности и кормлении

Капсулы

Лечение заболеваний у взрослых: криптококковый менингит; кокцидиоидомикоз; инвазивный кандидоз; слизистый кандидоз, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз; хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприменима; кандидозный баланит, когда местная терапия неприменима; дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный и кожный кандидозный лишай, когда показано системное лечение; дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими ЛС неприемлемо.

Профилактика заболеваний у взрослых: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидив орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); кандидозные инфекции у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Лечение заболеваний у детей: слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода); инвазивный кандидоз; криптококковый менингит и профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Раствор для инфузий

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи), в т.ч. у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита, поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические и иммуносупрессивные ЛС, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза; кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно- слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии; микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции; глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Передозировка

Капсулы, раствор для инфузий

Адекватных и контролируемых исследований по изучению применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривления бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — C.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Взаимодействие

Капсулы, раствор для инфузий

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; появление кожной сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Побочные действия Микофлюкан

Капсулы, раствор для инфузий

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой; прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению

Капсулы, раствор для инфузий

Пожилой возраст. При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше (некоторые из них одновременно принимали диуретики) Tmax в плазме крови составляло 1,3 ч после приема и Сmax — 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а средний T1/2 — 46,2 ч. Значения этих фармакологических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Сmax в плазме крови. Cl креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми.

Микофлюкан противопоказания

Капсулы, раствор для инфузий

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе, и Tmax в плазме крови составляет 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а Т1/2 — около 30 ч. 90% Css достигается к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). При приеме внутрь Tmax — 4 ч.

Применение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% Css ко 2-му дню терапии. Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация средства в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточную. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтевой пластинке после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтевых пластинках, через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтевых пластинках.

Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю — по другим показаниям.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Капсулы раствор для инфузий

Дети. Ниже представлены полученные значения Т1/2 (часы) и AUC (мкг·ч/мл) в зависимости от возраста и дозы флуконазола.

9 мес–13 лет: однократно внутрь 2 мг/кг — 25 ч и 94,7 мкг·ч/мл.

9 мес–13 лет: однократно внутрь 8 мг/кг — 19,5 ч и 362,5 мкг·ч/мл.

Средний возраст 7 лет: многократно внутрь 3 мг/кг — 15,5 ч и 41,6 мкг·ч/мл.

11 дней–11 мес: однократно в/в 3 мг/кг — 23 ч и 110,1 мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 2 мг/кг — 17,4* ч и 67,4* мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 4 мг/кг — 15,2* ч и 139,1* мкг·ч/мл.

5–15 лет: многократно в/в 8 мг/кг — 17,6* ч и 196,7* мкг·ч/мл.

* Показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз, в то время пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение AUC составляло 271 мкг·ч/мл (в пределах 173–385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292–734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167–566 мкг·ч/мл) к 13-му дню.

Vd составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Показания к применению Микофлюкан

Капсулы, раствор для инфузий

Флуконазол — триазольное противогрибковое ЛС — мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность в условиях in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола в условиях in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; однако клиническое значение этого неизвестно.

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность флуконазола при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp..

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum, у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов в плазме крови у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимое влияние на концентрации эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил-14-α-деметилаза), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующим фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противогрибковое. Фармакодинамика

Характеристика

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инфузий изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

Химическое название Микофлюкан

альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол

Список литературы:

Государственный реестр лекарственных средств;
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
Нозологическая классификация (МКБ-10);
Официальная инструкция от производителя.

Источник