Морфин инструкция по применению в ампулах при онкологии 4 стадии

Морфин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006023

Торговое наименование:

Морфин

Группировочное наименование:

морфин

Лекарственная форма:

раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:
морфина гидрохлорида тригидрат — 2,00 мг или 6,00 мг или 20,00 мг
Вспомогательные вещества:
динатрия эдетат — 0,10 мг, лимонной кислоты моногидрат — 7,00 мг, вода (вода очищенная) -до 1 мл.

Описание:

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

анальгезирующее наркотическое средство.
Относится к Списку II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Код ATX:

[N02AA01]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Морфин выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), главным образом, μ — (мю-), и, в меньшей степени, κ — (каппа-) опиоидных рецепторов. Предполагается, что супраспинальная аналгезия, угнетение дыхания и эйфория развиваются благодаря воздействию на μ -опиоидные рецепторы, в то время как спинальная аналгезия, миоз и седативное действие опосредуются через κ -рецепторы.

Центральная нервная система
Основные терапевтические эффекты морфина проявляются в виде анальгетического и седативного действия (а именно, снотворного и анксиолитического). Морфин угнетает дыхание путем прямого воздействия на дыхательные центры в стволе головного мозга.

Морфин подавляет кашлевой рефлекс, непосредственно снижая возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге. Противокашлевое действие морфина проявляется в дозах, меньших, чем те, которые вызывают анальгетическое действие.

Морфин вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) даже в полной темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки наркотика, но характерны и для некоторых других состояний, например, геморрагических или ишемических повреждений моста головного мозга. Выраженный мидриаз в большей степени, чем миоз, может наблюдаться при гипоксии в комплексе симптомов передозировки морфина.

Желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы
Морфин ослабляет перистальтику, повышая одновременно тонус гладкомышечных сфинктеров антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Переваривание пиши в тонкой кишке замедляется, а перистальтика снижается. Активность перистальтики толстой кишки уменьшается, в то время как ее мышечный тонус повышается вплоть до развития спазма, приводящего к запору. Морфин, как правило, повышает тонус гладких мышц, особенно, сфинктеров желудочно-кишечного и желчевыводящего трактов. Морфин может вызывать спазм сфинктера Одди, повышая, таким образом, давление в желчевыводящих путях.

Сердечно-сосудистая система
Морфин может способствовать высвобождению гистамина и возможной последующей периферической вазодилятации. Симптомы высвобождения гистамина и/или периферической вазодилятации могут включать кожный зуд, ощущение жара, покраснение белковой оболочки глаз, усиление потоотделения и/или ортостатическую гипотензию.

Эндокринная система
Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Возможные изменения могут включать повышение пролактина и снижение кортизола в плазме крови в сочетании с неадекватно низким или нормальным уровнем адренокортикотропного, лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормонов. Клинические симптомы могут отражать эти гормональные изменения.

Другие фармакологические эффекты
Результаты исследований in vitro и исследований на животных указывают на возможность воздействия естественных опиоидов, таких как морфин, на компоненты иммунной системы; клиническая значимость этих изменений не определена.

Фармакокинетика
Всасывание
Адсорбируется в ЖКТ с абсолютной биодоступностью, составляющей приблизительно 25-30 %. После приема пиковые плазменные концентрации морфина, составляющие 8,3±5,4 нг/мл, достигаются через 1,1 часа. Применение 15 мг однократной дозы морфина 4 раза в день у пациентов с онкологическими заболеваниями приводит к достижению максимальных концентраций, равных 13,62±3,2 нг/мл, и минимальных концентраций, равных 4,7±2,0 нг/мл. Морфин подвергается выраженному эффекту первого прохождения через печень, что объясняет более низкую его биодоступность при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением.

Распределение
Распределяется по всему организму и достигает высоких концентраций в почках, печени, легких и селезенке, минимальные же концентрации были обнаружены в мозге. Объем распределения находится в диапазоне между 1,0 и 4,7 л/кг.

Метаболизм
Происходит в кишечнике и печени, в результате образуются глюкурониды морфина: морфин-3-глюкуронид, а также морфин-6-глюкуронид. Последний рассматривается как фармакологически активный.

Выведение
Морфин в виде глюкуронидов выводится преимущественно почками с периодом полувыведения, равным 2-3 часам (имеется большая вариабельность среди пациентов), который соответствует клиренсу 21-27 мл/мин/кг. Глюкурониды морфина выводятся также с желчью (7-10 %) и могут подвергаться гидролизу с последующей реабсорбцией.

У пациентов пожилого возраста часто наблюдается измененная экскреторная функция с более высокими плазменными концентрациями морфина. У пациентов с нарушенной функцией почек отмечаются увеличенные концентрации глюкуронидов морфина в плазме. Печеночная недостаточность снижает метаболизм морфина. Морфин проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьер и в грудное молоко. Полагается, что у младенцев происходит аккумулирование лекарственного вещества.

Показания к применению

Острый и хронический болевой синдром сильной интенсивности, не купируемый другими лекарственными средствами.

Противопоказания

— известная гиперчувствительность к морфину и/или любому из других компонентов препарата;
— угнетение дыхания;
— черепно-мозговая травма без обеспечения мониторирования дыхания пациента;
— паралитическая кишечная непроходимость (илеус);
— острая абдоминальная боль неизвестной этиологии;
— замедленная эвакуация из желудка;
— бронхообструктивные заболевания;
— острые заболевания печени;
— одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) или в течение 14 дней после его прекращения;
— в предоперационном периоде или в течение первых 24 часов после операции;
— выраженное угнетение ЦНС;
— феохромоцитома;
— детский возраст до 18 лет;
— беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— кормление грудью (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания »).

С осторожностью

Пациентам со следующими заболеваниями

— нарушения дыхательной функции;
— тяжелая бронхиальная астма;
— судорожные синдромы;
— острая алкогольная интоксикация, алкогольный делирий;
— повышение внутричерепного давления;
— гипотензия с гиповолемией;
— «легочное» сердце тяжелого течения;
— злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, в том числе зависимость от опиоидов;
— заболевания желчевыводящих путей;
— панкреатит;
— воспалительные заболевания кишечника;
— гипертрофия предстательной железы;
— адренокортикальная недостаточность;
— заболевание почек и/или другие нарушения со стороны мочевыделительной системы;
— хроническое заболевание печени;
— гипотиреоидизм;
— состояния, сопровождающиеся сниженным дыхательным резервом, такие как кифосколиоз;
— риск развития паралитической непроходимости кишечника (илеус), хронический запор;
— в послеоперационном периоде и после хирургического вмешательства на органах брюшной полости.

Применение морфина может вызвать тяжелую гипотонию у пациентов, у которых способность поддерживать кровяное давление была нарушена гемостазом вследствие снижения объема крови или применения лекарственных препаратов, таких как фенотиазины или некоторые анестетики.

Как и в случае с другими препаратами, содержащими морфин, пациенты, которые подвергаются хордотомии или другим хирургическим операциям для облегчения боли, не должны получать лекарственный препарат морфин в течение 24 часов перед операцией. При назначении лекарственного препарата в послеоперационном периоде необходимо корректировать дозу в зависимости от состояния пациента.

В данном лекарственном препарате содержится вещество, которое может показать положительный результат при исследовании на допинг-контроль.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Прием морфина противопоказан при беременности в связи с возможным угнетением дыхания и развитием лекарственной зависимости у плода; имеются данные о мутагенном эффекте морфина.

В случае даже кратковременного приема морфина в пре- и интранатальный период возможно угнетение дыхания у новорожденного ребенка. Кроме того, прием морфина в конце беременности, независимо от дозы, может вызвать синдром «отмены» у новорожденного (раздражительность, рвота, конвульсии, летальный исход). В связи с этим в случае приема морфина во время беременности требуется проведение мониторинга состояния новорожденных.

Период грудного вскармливания
В период грудного вскармливания прием морфина противопоказан (морфин проникает в грудное молоко и достигает там более высоких концентраций, чем в плазме крови матери). При необходимости применения препарата у женщин в период грудного вскармливания, на время лечения необходимо прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь.
Дозы подбираются лечащим врачом индивидуально, в зависимости от выраженности болевого синдрома, возраста, состояния пациента и предшествующего применения опиоидных анальгетиков. В начале приема препарата рекомендована ежедневная оценка дозы.

Для взрослых пациентов с интенсивным болевым синдромом, ранее не получавших опиоидных анальгетиков, начальная доза составляет 5-10 мг каждые 4 часа.

Для взрослых пациентов с болевым синдромом, который не купируется более слабыми опиоидами, начальная доза составляет 10 мг каждые 4 часа.

При усилении болей можно использовать постепенно увеличивающиеся дозы препарата.

При переходе с парентерального введения морфина на пероральный прием первоначальная доза должна быть увеличена, во избежание уменьшения анальгезирующего эффекта. Эквианальгетическое соотношение перорального морфина к парентеральному: доза морфина, применяемого внутрь, в 2 раза больше, чем подкожная доза и в 2-3 раза больше, чем внутривенная доза.

При нарушении функции печени препарат не назначают или снижают дозу.

Лечение начинают с расчета пероральной начальной суточной дозы. При ее неэффективности новую суточную дозу рассчитывают и увеличивают с учетом дополнительных доз, введенных для купирования прорывных болей за предыдущие сутки. Разовая доза для лечения прорывных болей составляет 1/6 (5-10 %) от суточной дозы морфина. Повышение суточной дозы проводится не более чем на 50-100 % каждые сутки. Максимальная суточная доза морфина для пациентов с персистирующим болевым синдромом не ограничивается. При передозировке применяют налоксон в качестве антидота. В случае послеоперационного обезболивания пациентов с массой тела до 70 кг, назначают по 5 мг каждые 4 часа, пациентам с массой тела от 70 кг — по 10 мг каждые 4 часа.

Не рекомендуется применение пероральных форм морфина непосредственно перед оперативными вмешательствами и первые 24 часа после них.

Для лиц, страдающих почечной недостаточностью, дозы должны быть ниже, чем для пациентов с нормальной почечной функцией, и приспособлены к состоянию пациента. Рекомендуется снижение дозы у ослабленных и пожилых пациентов.

В случае необходимости приема 5 мг для точности дозирования следует использовать лекарственный препарат «Морфин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг» производства ФГУП «Московский эндокринный завод».

Побочное действие

Классификация ВОЗ неблагоприятных побочных реакций но частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100; < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — реакции гиперчувствительности;
частота неизвестна — анафилактические и анафилактоидные реакции.

Нарушения психики:
часто — спутанность сознания, бессонница;
нечасто — возбуждение, эйфория, галлюцинации, «перепады» настроения;
частота неизвестна — разрывное мышление, наркотическая зависимость, дисфория.

Нарушения со стороны нервной системы:
часто — головокружение, головная боль, непроизвольное подергивание мышц, сонливость;
нечасто — судорожные припадки, повышение внутричерепного давления, парестезии, потеря сознания, миоклонус;
частота неизвестна — гиперальгезия.

Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто — расстройство зрительного восприятия;
частота неизвестна — миоз.

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сердца:
нечасто — ощущение сердцебиения;
частота неизвестна -брадикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:
часто — «приливы» крови к лицу, снижение артериального давления (АД);
частота неизвестна — повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто — отек легких, угнетение дыхания, бронхоспазм;
частота неизвестна — уменьшение кашля.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — тошнота, запор;
часто — боль в животе, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота;
нечасто -кишечная непроходимость, извращение вкуса, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто — повышение активности печеночных ферментов;
частота неизвестна — желчная колика, обострение панкреатита.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — гипергидроз, сыпь;
нечасто -крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто — задержка мочи;
частота неизвестна — спазм мочеточников.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна -аменорея, снижение либидо, нарушение эрекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто — астения, зуд;
нечасто — периферические отеки;
частота неизвестна — лекарственная толерантность, синдром «отмены».

При повторном применении морфина в течение 1-2 недель (иногда в течение 2-3 дней) возможно развитие привыкания (ослабления обезболивающего действия) и опиоидной лекарственной зависимости.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы
Холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, миоз, брадикардия, резкая слабость, медленное затрудненное дыхание, гипотермия, тревожность, сухость во рту, делириозный психоз, внутричерепная гипертензия (вплоть до нарушения мозгового кровообращения), галлюцинации, мышечная ригидность, судороги, в тяжелых случаях — потеря сознания, остановка дыхания, кома.

Лечение
Промывание желудка, восстановление дыхания и поддержание сердечной деятельности и АД; внутривенное введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков -налоксона в разовой дозе 0,2-0,4 мг с повторным введением через 2-3 минуты до достижения суммарной дозы 10 мг; начальная доза налоксона для детей — 0,01 мг/кг. Симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиливает действие снотворных, седативных, местноанестезирующих, анксиолитиков и препаратов для общей анестезии.

Этанол, миорелаксанты и лекарственные средства, угнетающие ЦНС, усиливают депримирующий эффект и угнетение дыхания.

Бупренорфин (в т.ч. в предшествующей терапии) снижает анальгетический эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов μ -опиоидных рецепторов снижается риск угнетения дыхания, а на фоне применения низких доз агонистов μ — или κ -опиоидных рецепторов — повышается риск угнетения дыхания; ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» при прекращении приема агонистов μ -опиоидных рецепторов на фоне лекарственной зависимости, при внезапной их отмене частично снижает выраженность этих симптомов.

Буторфанол, налбуфин или пентазоцин могут спровоцировать синдром «отмены» у пациентов, которые недавно использовали чистые агонисты, такие как морфин.

Действие опиоидных анальгетиков, в свою очередь, может повлиять на эффект других соединений. Например, их действие на гастроинтестинальный тракт может приводить к уменьшению всасывания, например, мексилетина или снижению эффекта метоклопрамида, домперидона.

Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение ЦНС, дыхания; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов бупренорфина, буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов морфина; может ускорять появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости.

Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 минут после введения препарата, продолжаются в течение 48 часов, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгезирующий, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией.

Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное морфином.

Плазменные концентрации морфина увеличиваются при одновременном приеме с ритонавиром.

При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, есть вероятность уменьшения выраженности анальгезирующего действия опиоидных анальгетиков, стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Одновременное применение ингибиторов МАО и их применение в течение 15 дней до начала и после окончания лечения морфином может привести к угрожающему жизни перевозбуждению и торможению ЦНС с возникновением гипер- или гипотензивных кризов. При одновременном приеме с β -адреноблокаторами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, с допамином — уменьшение анальгезирующего действия морфина, с циметидином — усиления угнетения дыхания, с другими опиоидными анальгетиками -угнетение ЦНС, дыхания, снижение АД.

Хлорпромазин усиливает миотический, седативный и анальгезирующий эффекты морфина.

Производные фенотиазина и барбитуратов усиливают гипотензивный эффект и увеличивают риск возникновения угнетения дыхания.

Усиливает гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих АД (в т.ч. ганглиоблокаторов, диуретиков).

Морфин может снизить эффективность диуретиков, что связано с увеличением вазопрессина. Также возможно развитие острой задержки мочи и развитие спазма сфинктера мочевого пузыря.

Одновременное применение с антихолинергическими средствами повышает риск задержки мочи, возникновение запора (вплоть до кишечной непроходимости).

Хинидин повышает плазменную концентрацию морфина.

Конкурентно ингибирует печеночный метаболизм зидовудина и снижает его клиренс (повышается риск их обоюдной интоксикации).

Лекарственные средства с антихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

При одновременном приеме рифампицина и морфина снижается концентрация и эффективность морфина и его активных метаболитов; при одновременном лечении рифампицином и после его завершения требуется наблюдение клинического состояния и, при необходимости, подбор дозы морфина.

Если Вы принимаете какие-либо препараты, перед приемом морфина обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания

Поскольку алкоголь усиливает фармакодинамическое действие морфина, следует избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих алкоголь.

Не использовать в ситуациях, где возможно возникновение паралитической кишечной непроходимости (илеуса). При угрозе возникновения паралитической кишечной непроходимости (илеуса) использование морфина должно быть немедленно прекращено. Необходимо контролировать применение морфина у пациентов с повышенным внутричерепным давлением. Высока вероятность угнетения дыхания и дальнейшего повышения внутричерепного давления. Следует избегать применения морфина у пациентов со спутанным сознанием или комой.

У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным послеоперационным болевым синдромом, использование морфина следует прекратить за 24 часа до операции. Если впоследствии терапия будет показана, то режим дозирования выбирают с учетом тяжести операции.

При возникновении тошноты и рвоты можно применять комбинацию с фенотиазином.

В случае компенсированной дыхательной недостаточности необходимо тщательно контролировать частоту дыхания. Сонливость является предупреждающим признаком декомпенсации.

Важно уменьшить дозу морфина при одновременном назначении других анальгетиков центрального действия, так как в этом случае существует риск внезапной остановки дыхания.

Пациентам с нарушением функции печени морфин необходимо назначать с осторожностью, требуется клинический мониторинг.

У пациентов пожилого и старческого возраста необходимо оценивать специфическую чувствительность к обезболивающему действию, влияние на ЦНС (спутанность сознания) и ЖКТ, а так же физиологическое снижение функции почек. В частности, необходимо проявлять осторожность при назначении первоначальной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При наличии заболеваний предстательной железы и мочевого пузыря возможен риск задержки мочи.

Для уменьшения побочного действия препаратов морфина на кишечник (запоры) необходимо систематическое профилактическое лечение, следует использовать слабительные средства.

Совместное назначение препаратов, действующих на ЦНС (антигистаминные, снотворные, психотропные средства, антихолинергические, другие обезболивающие препараты), увеличивает риск побочных эффектов, их применение допускается только с разрешения и под наблюдением врача.

Все пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, требуют особого наблюдения, существует риск развития лекарственной зависимости даже при адекватном медицинском использовании.

После внезапного прекращения длительного курса применения, спустя несколько часов, возможно развитие синдрома «отмены», характеризующегося следующими симптомами: беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боли в суставах, максимальные проявления возможны через 36-72 часа.

Синдром «отмены» можно предотвратить постепенным снижением дозы.

Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг. Последствия для здоровья при применении морфина не следует игнорировать, поскольку нельзя исключить тяжелые последствия его применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Морфин способен нарушать внимание и быстроту реакций, в связи с чем, во время применения препарата следует отказаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь 2 мг/мл, 6 мг/мл, 20 мг/мл.
По 5 мл препарата в ампулы полимерные из полиэтилена высокого давления.
На ампулы наклеивают этикетки самоклеящиеся.
20 ампул вместе с инструкцией по применению препарата в пачку из картона.

Условия хранения

Список II «Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации».
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту с ограничениями, предусмотренными для наркотических препаратов.

Владелец регистрационного удостоверения/наименование, адрес производителя лекарственного препарата/организация, принимающая претензии:

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» Россия, 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25

Адрес места производства лекарственного препарата:

Россия, 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр. 2

Наименование и адрес организации, осуществляющей выпускающий контроль качества лекарственного препарата:

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» Россия, 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Морфин и другие опиоиды являются основой лечения боли у онкологических пациентов. В 1986 году ВОЗ предложила простую трехэтапную модель для облегчения боли при раке (рисунок 2a). ВОЗ подчеркивает, что «облегчение психологических, социальных и духовных проблем имеет первостепенное значение» [1].

Рис. 1 | Принципы ВОЗ по применению анальгетиков для обезболивания при раке: a) согласно уровню боли b) перорально с) по часам d) индивидуальный подход и е) внимание к деталям. (ВОЗ 1986)

Острая онкологическая боль

• Ассоциированная с опухолью: патологический перелом, обструкция или перфорация полого органа, перфорация верхней полой вены.
• Ассоциированная с противоопухолевой терапией: мукозит, головная боль, ладонно-подошвенный синдром, миалгия и артралгия.
• Ассоциированная с радиотерапией: мукозит, боль в костях, нейропатия.
• Острая послеоперационная боль.

Хроническая онкологическая боль

• Ассоциированная с опухолью:
  — боль в костях — метастазы, инфильтрация в костный мозг;
  — боль в мягких тканях — головная боль, лицевая боль, плевральная боль;
  — висцеральная боль — увеличение печени, хроническая кишечная непроходимость, боль в промежности.

• Невралгия черепных нервов: глоссофарингеальная невралгия, невралгия тройничного нерва.
• Плексопатии: плечевая, пояснично-крестцовая и шейная.
• Радикулопатии: пояснично-крестцовая, шейная и грудная.
• Нейропатия: паранеопластическая сенсорная нейропатия.
• Боль, ассоциированная с химиотерапией: аваскулярный некроз, компрессионные переломы позвонков, периферическая нейропатия.
• Хирургическая боль: лимфедема, постторакотомическая боль, фантомная боль после ампутации, постмастэктомическая боль.
• Боль, ассоциированная с радиотерапией: цистит, энтерит или проктит, остеорадионекроз и переломы; болезненные вторичные злокачественные новообразования, плечевая и пояснично-крестцовая плексопатии.
• Боль, ассоциированная с гормональной терапией: артралгии, миалгии, диспареуния, гинекомастия, остеопоротические компрессионные переломы.

Опиоиды связываются с опиоидными рецепторами ноцицептивного пути, чтобы уменьшить передачу импульсов и восприятие боли в соматосенсорной коре. Препараты опиоидов включают морфин, оксикодон, гидрокодон, трамадол, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, бупренорфин и метадон [2].

Морфий. Считается препаратом номер один при боли, связанной с онкопатологией, главным образом потому, что он является относительно более распространенным и доступным, но не более эффективным, чем другие опиоиды [3].

Метадон. Использование и титрование метадона является сложной задачей и должно осуществляться профессионалами с высоким уровнем знаний, например, специалистами в области паллиативной помощи и обезболивания [3].

Бупренорфин. Были высказаны опасения по поводу эффективности бупренорфина из-за его частичной агонистической активности, что может приводить к снижению обезболивающего эффекта и увеличивать вероятность побочных эффектов при более высоких дозах. Некоторые исследования показали, что этот препарат безопасен и эффективен при лечении хронической боли, связанной с раком [4], и предложили его в качестве альтернативы морфину, оксикодону и фентанилу [5]. Препараты бупренорфина для парентерального применения, а также низкодозированные трансдермальные препараты бупренорфина одобрены для лечения хронической боли онкологического генеза средней и тяжелой степени [6].

Пациентам необходимо иметь доступ как к опиоидам замедленного высвобождения, так и к лекарствам немедленного действия для купирования эпизодов острой сильной боли. Препаратами выбора обычно являются таблетированные формы с пролонгированным высвобождением в связи с возможностью назначения пациентам более низких дозировок, более длительным анальгетическим эффектом и меньшим влиянием на сон по сравнению с препаратами немедленного высвобождения, однако их стоимость может ограничивать возможности пациентов по их приобретению [3].

Также опиоиды с разной скоростью высвобождения действующего вещества имеют различные побочные эффекты. Препараты с немедленным высвобождением сильнее действуют на лимбическую систему, быстрее вызывают эйфорию, чем препараты с пролонгированным высвобождением. Опиоидные анальгетики пролонгированного действия могут быть рассмотрены для лечения пациентов с хронической онкологической болью, в том числе с немедицинским использованием опиоидов в анамнезе [2].

Трансдермальный путь введения препаратов (фентанил, бупренорфин) используется у пациентов, которые не способны принимать лекарственные средства внутрь. Подкожный путь применяется у пациентов, которые не могут получать опиоиды пероральным или трансдермальным путем. Внутривенный способ введения следует учитывать при необходимости титрования опиоидов или с целью быстрого обезболивания. Введение опиоидов ректально также может быть эффективно, но ограничивается доступностью соответствующих препаратов и желанием пациента [3].

Ингаляционные опиоиды и опиоиды для внутривенного введения попадают в кровоток и проникают через гематоэнцефалический барьер быстрее. Было доказано, что применение лекарств путем ингаляций и внутривенных инъекций ассоциировано с увеличением риска возникновения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и передозировки [11].

Клиницистам следует выбирать минимальную эффективную дозу опиоида, которая будет вызывать желаемую анальгезию с незначительными или отсутствующими побочными эффектами. Многочисленные исследования показали, что назначения высоких доз опиоидов (обычно > 100 мг в день) связаны с повышенным риском злоупотребления [12] и/или передозировки у пациентов как с хронической онкологической болью, так и с другими видами хронического болевого синдрома [13]. В рекомендациях Центра по контролю и профилактике заболеваний США по части лечения неонкологической боли сказано, что врачи должны избегать применения дозировок > 90 мг в день [9]. Однако дозовые и временные пределы не всегда подходят для пациентов с хронической онкологической болью, которым часто требуются повышенные дозы в течение длительных периодов времени [2].

К побочным эффектам опиоидов относятся запоры, тошнота и рвота, зуд, седация, опиоидная нейротоксичность и угнетение дыхания. Побочные эффекты, связанные с опиоидами, можно контролировать путем уменьшения дозы, применения опиоидов другой группы, изменения пути введения или симптоматического устранения побочных эффектов. Одновременное использование антигистаминных препаратов, анксиолитиков или габапентиноидов для лечения симптомов, сопутствующих боли, может усиливать опиоидную токсичность [2]. 

Адъювантные анальгетики, включая противосудорожные средства, такие как амитриптилин и габапентин, считаются особенно эффективными при нейропатической боли, но их необходимо тщательно подбирать для предотвращения усиления побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении с опиоидами. Габапентин при нейропатической боли стоит использовать с осторожностью: необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности и безопасности этого препарата. НПВС и ацетаминофен могут использоваться в качестве опиоид-сберегающих средств при боли в костях при отсутствии противопоказаний [2].

Пациенты подвергаются повышенному риску передозировки опиоидами в ранний период начала опиоидной терапии или позже — вследствие развития толерантности к опиоидам. Пациенты с эпизодами немедицинского использования опиоидов и психическими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ в анамнезе, чрезвычайно уязвимы в плане развития передозировки данными препаратами после периода воздержания: при сохранении постоянного желания употребления опиоидов, они утрачивают чувствительность к ним, которая ранее препятствовала седации и угнетению дыхания. Потеря толерантности к опиоидам обычно происходит в течение нескольких дней после прекращения приема препарата, в то время как тяга, связанная с немедицинским применением опиоидов и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, может сохраняться месяцы и годы [10].

Большинство руководств по назначению опиоидов [9,14,15] поощряют оптимизированное использование неопиоидных и адъювантных анальгетиков [3,14,15].

Налоксон — опиоидный антагонист короткого действия, используемый как антидот при передозировке опиоидами, помогающий снизить риск угнетения дыхания; может быть полезен для пациентов с риском эпизодов немедицинского использования опиоидов [2]. 

Ноцицептивная информация о повреждении периферических тканей передается через афферентное нервное волокно к дорсальному рогу спинного мозга, где он образует синапс со вторым нейроном и далее позволяет импульсу перемещаться вверх по спинному мозгу. Затем нейрон второго порядка образует синапс с нейроном третьего порядка в таламусе, который, наконец, отправляет информацию в соматосенсорную кору, что приводит к восприятию интенсивности боли [7]. В дополнение к этому основному спиноталамическому пути ноцицептивный импульс также передается по другим путям, что приводит к возбуждению и/или нарушению сна, отрицательным эмоциям, связанными с наличием боли и планированием лечения [8] (Рис. 2).

Экспрессия μ-опиоидных рецепторов обнаруживается во всей нервной системе, включая периферию, спинной мозг, таламус, соматосенсорную кору, средний мозг и лимбическую систему, и опиоиды связываются с любым μ-опиоидным рецептором, который они обнаруживают. Стимуляция μ-опиоидного рецептора в вентральной области покрышки среднего мозга и прилежащего ядра ​​в вентральном стриатуме приводит к выделению дофамина, опиоидных пептидов и серотонина (Рис. 3) [8].

Эти нейротрансмиттеры приводят к эйфории и тем самым уменьшают негативные последствия боли и других переживаний, связанных с диагностикой рака, страхом смерти, потерями и/или семейными, личными или финансовыми проблемами. Пациенты с относительно более высокой концентрацией μ-опиоидного рецептора в их лимбической системе испытывают особенно интенсивную реакцию в ответ на введение опиоидов [19]. Это может привести их к немедицинскому употреблению опиоидов. Постепенно высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с удовольствием после приема опиоидов, уменьшается, и высвобождение нейротрансмиттеров в миндалине, связанных с дисфорией и стрессом, увеличивается [8]. Эти нейротрансмиттеры включают кортикотропин-рилизинг-фактор, норадреналин, динорфин и орексин. В результате пациенты стремятся увеличить дозы опиоидов ввиду все большего накопления μ-опиоидных рецепторов в лимбической системе. Со временем пациенты, у которых в конечном итоге разовьется психическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, будут увеличивать потребление опиоидов не только для восстановления эффекта эйфории, но и для предотвращения этих дисфорических ощущений и просто для восстановления состояния «нормальности» [2].

Расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ определяется 11 диагностическими критериями, охватывающими четыре основные области: признаки нарушения контроля, социальные нарушения, рискованное использование и фармакологические критерии. Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ может быть классифицировано как легкое (2–3 критерия), среднее (4–5 критериев) или тяжелое (≥ 6 критериев) [16].

Поведение, ассоциированное с немедицинским использованием опиоидов (НМИО) [2]:

• частые незапланированные встречи с врачом или телефонные звонки с просьбой предоставить рецепты на опиоиды;
• требование чрезмерно большой дозы опиоидов, которая не соответствует выраженности болевого синдрома пациента;
• сообщения о потерянных или украденных рецептах;
• частые посещения отделения неотложной помощи с целью получить опиоиды;
• поиск пациентом опиоидов в нескольких источниках;
• запросы на определенный опиоид;
• устойчивость к изменениям в режиме приема опиоидов даже при клинических показаниях;
• использование нерегламентированных препаратов с ограниченным доступом или запрещенных препаратов;
• требование выписать опиоиды для достижения эйфории или для лечения таких симптомов как беспокойство или бессонница;
• сообщения о наличии проблем в повседневной жизни из-за употребления опиоидов;
• члены семьи и/или лица, обеспечивающие уход, выражают беспокойство по поводу использования пациентом опиоидов;
• найденные у пациента запасы наркотиков;
• получение опиоидов из немедицинских источников;
• сообщения о краже, фальсификации или подделке рецептов на опиоиды;
• несоответствие количества принятых лекарств и выписанных, отсутствие этому объяснения.

Научно обоснованные рекомендации по безопасному назначению опиоидов у пациентов с онкологической болью ограничены [9,14,15]. Американское общество онкологии разработало рекомендации по лечению боли у людей, переживших рак [14], а Национальная всеобщая онкологическая сеть США выпустила рекомендации по лечению боли, связанной с раком у взрослых [17]. Существующие данные предлагают универсальный подход к мерам предосторожности, состоящий из первоначального скрининга всех пациентов с раковой болью, которым требуются опиоиды, с использованием инструментов для оценки риска [2].

Пациентам, имеющим высокий риск немедицинского использования опиоидов, потребуется усиленный мониторинг. До начала приема опиоидов врачи должны информировать пациентов о потенциальных рисках, преимуществах, альтернативах и возможных побочных эффектах, связанных с опиоидной терапией, а также информировать их о безопасных методах использования, хранения и утилизации опиоидов [14]. Выбор, начальная дозировка и поддерживающие дозы опиоидов должны быть адаптированы к индивидуальным особенностям пациента, таким как уровень интенсивности боли и наличие почечной или печеночной дисфункции [15]. Четкий план прекращения лечения опиоидами следует заранее обсудить с пациентом, если этиология боли предполагает ожидаемое время ее прекращения, например, связанный с лечением оральный мукозит у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток или лучевую терапию при раке головы и шеи [2].

Программы мониторинга отпускаемых по рецепту лекарств существуют в Северной Америке, Австралии и некоторых частях Европы. Эти программы собирают информацию о контролируемых веществах, отпускаемых по рецепту аптекой, анализируют ее в защищенной электронной базе данных и предоставляют эти данные уполномоченным пользователям, включая лица, назначающие препараты, регулирующие и правоохранительные органы. Программы мониторинга отпускаемых по рецепту лекарств показывают, когда и где пациенты получали рецепты на опиоиды, и кто их прописывал, а также позволяют идентифицировать пациентов, которые ищут опиоиды у некоторых лиц, назначающих лекарства («покупка в магазине») или заполняют несколько рецептов в разных аптеках («покупка в аптеке») [2].

Меры, которые обычно применяются для решения проблем немедицинского применения опиоидов включают в себя следующее: четкое изложение шагов, которые необходимо предпринять при повторном несоблюдении режима приема лекарств, сокращение временного интервала между последующими получениями добавок для для обеспечения более частого и бдительного мониторинга, ограничения количества опиоидов и дозы пополнения, отмена опиоидов, когда это возможно, обращение к специалисту по боли, паллиативной медицине, психическому здоровью или наркомании для совместного ведения [15]. Информирование в отношении безопасного использования, хранения и утилизации опиоидов должно быть обеспечено как пациентам, так и лицам, осуществляющим уход за ними. Конечной целью опиоидной терапии у пациентов с эпизодами немедицинского употребления опиоидов является достижение приемлемого обезболивания, улучшение физической и психосоциальной функции и минимизация осложнений с целью оптимизации соотношения риск-польза для обеспечения безопасного использования опиоидов [2].

У пациентов с поздней стадией рака развивается ряд физических и психологических симптомов, и боль часто лечится в контексте множества сопутствующих проблем, таких как усталость, тошнота, эмоциональное расстройство и делирий. Более половины людей, замеченных в немедицинском применении опиоидов, получали опиоиды по рецепту от друга или родственника бесплатно, а 11 % покупали опиоиды у тех же лиц [18]. После эпидемии передозировки опиоидами были сделаны призывы к клиницистам пересмотреть практику назначения опиоидов пациентам в конце жизни. Для безопасного назначения опиоидов пока нет регламентированных условий, но, возможно, стоит обеспечить свободный законный доступ к опиоидам определенным лицам с неизлечимыми заболеваниями [2].

Литература:

1. Dalal S., Bruera E. Access to opioid analgesics and pain relief for patients with cancer //Nature Reviews Clinical Oncology. – 2013. – Т. 10. – №. 2. – С. 108.
2. Arthur J., Bruera E. Balancing opioid analgesia with the risk of nonmedical opioid use in patients with cancer //Nature Reviews Clinical Oncology. – 2018. – С. 1.
3. Caraceni A. et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC //The lancet oncology. – 2012. – Т. 13. – №. 2. – С. e58-e68.
4. Pergolizzi J. et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile //Pain Practice. – 2010. – Т. 10. – №. 5. – С. 428-450.
5. Schmidt‐Hansen M. et al. Buprenorphine for treating cancer pain //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2015. – №. 3.
6. Foster B. et al. Buprenorphine //Journal of pain and symptom management. – 2013. – Т. 45. – №. 5. – С. 939-949.
7. Renn C. L., Dorsey S. G. The Physiology and Processing of Pain A Review //AACN Advanced Critical Care. – 2005. – Т. 16. – №. 3. – С. 277-290.
8. Koob G. F., Volkow N. D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis //The Lancet Psychiatry. – 2016. – Т. 3. – №. 8. – С. 760-773.
9. Dowell D., Haegerich T. M., Chou R. CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United States, 2016 //Jama. – 2016. – Т. 315. – №. 15. – С. 1624-1645.
10. Volkow N. D., McLellan A. T. Opioid abuse in chronic pain—misconceptions and mitigation strategies //New England Journal of Medicine. – 2016. – Т. 374. – №. 13. – С. 1253-1263.
11. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA). Preventing opioid overdose deaths with take‐home naloxone. – 2016.
12. Comer S. D. et al. Abuse liability of prescription opioids compared to heroin in morphine-maintained heroin abusers //Neuropsychopharmacology. – 2008. – Т. 33. – №. 5. – С. 1179.
13. Bohnert A. S. B. et al. Association between opioid prescribing patterns and opioid overdose-related deaths //Jama. – 2011. – Т. 305. – №. 13. – С. 1315-1321.
14. Paice J. A. et al. Management of chronic pain in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline //Journal of Clinical Oncology. – 2016. – Т. 34. – №. 27. – С. 3325-3345.
15. Chou R. 2009 Clinical Guidelines from the American Pain Society and the American Academy of Pain Medicine on the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain: what are the key messages for clinical practice? //Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. – 2009. – Т. 119. – №. 7-8. – С. 469-477.
16. American Psychiatric Association et al. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). – American Psychiatric Pub, 2013.
17. National Comprehensive Cancer Network et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology–adult cancer pain (version 1.2018) //NCCN https://www. nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/pain. pdf. – 2018.
18. Lipari R. N., Hughes A. How people obtain the prescription pain relievers they misuse //The CBHSQ report. – Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US), 2017.
19. Reed B. et al. Genetics of opiate addiction //Current psychiatry reports. – 2014. – Т. 16. – №. 11. – С. 504.