Нейпоген инструкция по применению таблетки

Состав

В 1 флаконе филграстима 48 млн ЕД или 30 млн ЕД. Полисорбат, сорбитол, уксусная кислота, натрия гидроксид, вода, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения в шприц-тюбике 30 млн ЕД.

Раствор для внутривенного введения во флаконах 30 млн ЕД и 40 млн ЕД.

Фармакологическое действие

Стимуляция лейкопоэза.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Действующее вещество представляет собой очищенный белок, выработанный кишечной палочкой, в геном которой введен ген человеческого колониестимулирующего фактора. Данный фактор регулирует образование нейтрофилов, их выход из костного мозга. Препарат увеличивает число нейтрофилов в первые сутки после введения, при этом отмечается незначительное увеличение моноцитов. Увеличение количества нейтрофилов имеет дозозависимый характер. После окончания лечения их количество снижается на 50% в первые 2 дня и приходит к норме через неделю.

При внутривенном введении продолжительность действия укорачивается. Препарат вводится и профилактически с целью уменьшения тяжести нейтропении у больных, находящихся на химиотерапии. Отмечено, что эти больные нуждаются в меньших дозах антибиотиков, поскольку снижается частота сопутствующих инфекционных заболеваний. Поскольку Нейпоген стимулирует выход стволовых клеток в кровь, его применяют с целью их получения для трансплантации (аутологичной или аллогенной).

Применение периферических стволовых клеток крови быстро восстанавливает кроветворение, уменьшает продолжительность тромбоцитопении и опасность кровотечений. Эффективен и безопасен препарат при применении также у детей, получающих химиотерапию. Назначение его больным с ВИЧ-инфекцией поддерживает уровень нейтрофилов и позволяет проводить антиретровирусную терапию в необходимых дозах. In vitro стимулирует эндотелиальные клетки.

Фармакокинетика

При любом способе введения отмечается зависимость дозы и концентрации активного вещества в крови. При подкожном введении максимальная концентрация определяется течение 8–16 ч. Период полувыведения составляет 3,5 часа. Длительное назначение препарата не вызывает кумуляции и увеличения периода выведения. У больных с выраженной почечной недостаточностью увеличивается Сmax и снижается клиренс.

Показания к применению

• агранулоцитоз;
• нейтропения;
• мобилизация стволовых клеток крови;
• фебрильная нейтропения у пациентов, находящихся на цитотоксической химиотерапии;
• тяжелая врожденная нейтропения;
• нейтропения на фоне миелоаблативной терапии с целью последующей трансплантации костного мозга;
• стойкая нейтропения при развернутой стадии ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• терминальная стадия ХПН;
• врожденная нейтропения;
• одновременное применение химио- и лучевой терапии;
• возраст до 28 дней жизни;
• кормление грудью.

С осторожностью назначается при беременности, заболеваниях миелоидного характера, а также при применении высокодозной химиотерапии.

Побочные действия

Чаще встречаемые побочные реакции:

• умеренные или сильные боли в мышцах, суставах и костях;
• остеопороз, обострение ревматоидного артрита;
• диарея и гепатомегалия;
• алопеция;
• легочные инфильтраты, интерстициальная пневмония;
• спленомегалия, боли в области селезенки;
• повышение лактатдегидрогеназы;
• гипогликемия после еды.

Реже встречаемые побочные реакции:

• артериальная гипотензия;
• кожный васкулит, сыпь;
• тромбоз сосудов;
• слабая или умеренная дизурия;
• разрыв селезенки;
• анемия и носовое кровотечение;
• тромбоцитопения;
• протеинурия, гематурия.

Нейпоген, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Вводится п/к или внутривенно капельно на 5% растворе декстрозы, ежедневно. Предпочтение отдают подкожному введению. Готовый раствор можно хранить в холодильнике не более суток. Один флакон или шприц-тюбик предназначены для однократного применения.

После цитотоксической химиотерапии начинают лечение через сутки после ее окончания. Вводят 0,5 млн ЕД ежедневно в течение двух недель. После индукционного лечения острого миелолейкоза длительность применения препарата может достигать 35-38 дней. Увеличение числа нейтрофилов отмечается через 1-2 дня, но лечение продолжают до стабильного эффекта. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно.

После миелоаблативной терапии начальная доза составляет 1,0 млн ЕД на кг веса в сутки, которая вводится в/в капельно непрерывно или п/к непрерывно в течение суток. Длительность лечения до 28 дней. Если уровень нейтрофилов более 1,0 на 10 в 9 степени на литр, дозу уменьшают до 0,5 млн ЕД.

Для мобилизации периферических стволовых клеток (ПСКК) с целью трансплантации назначают подкожно 1,0 млн ЕД на кг в сутки непрерывно в течение суток 6 дней подряд. На 5 и 6 день лечения проводят процедуру лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после химиотерапии — подкожно 0,5 млн ЕД на кг веса в сутки.

Мобилизация ПСКК у доноров — подкожно по 1 млн ЕД на кг веса в сутки 4–5 дней, а с 5-го дня проводят лейкаферез для получения донорских клеток.

При тяжелой хронической нейтропении — подкожно по 1,2 млн ЕД на кг веса в сутки. Дозу можно вводить одноразово и разделив на несколько введений в течение суток.

При периодической нейтропении — назначают подкожно по 0,5 млн ЕД кг/сут до нужных лабораторных показателей. После достижения эффекта для его поддержания рекомендуют длительное ежедневное применение в дозе, которую корректируют каждые 2 недели для поддержания уровня 1,5–10·109/л.

При ВИЧ-инфекции — 0,1–0,4 млн ЕД на кг веса в сутки, подкожно. После достижения эффекта препарат в поддерживающей дозе вводится через день. Может потребоваться длительное лечение.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. После отмены препарата в течение 2 дней уровень нейтрофилов снижается в 2 раза и через неделю возвращается к нормальным значениям.

Взаимодействие

Не рекомендуется вводить препарат в один день с миелосупрессивными химиопрепаратами, а также ранее 24 часов после окончания их применения. При одновременном назначении с 5-фторурацилом усиливается тяжесть нейтропении.

Взаимодействие с другими факторами роста не изучалось. Возможно усиление действия при назначении с препаратами лития, но окончательно это не доказано. Фармацевтически несовместиместим с раствором натрия хлорида.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура 2-6°С.

Срок годности

2 года.

Аналоги Нейпогена

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Граноген, Нейростим, Нейпомакс, Зарсио, Лейкостим, Иммуграст.

Отзывы о Нейпогене

Путем генной инженерии созданы лекарственные препараты — факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Один из них — Нейпоген. Продуцируется клетками эндотелия и моноцитами. Вызывает заметное увеличение числа нейтрофилов в течение суток после применения. Судя отзывам препарат чаще всего назначался при снижении количества лейкоцитов, связанном с химиотерапией.

• «… Вообще это спасение после химиотерапии. Мне назначали по ее окончании, не дожидаясь изменений крови».
• «… Очень дорогой, потому что оригинальный препарат. Кололи долго, эффект есть».
• «… Разницы при приеме Нейпогена и Лейкостима не ощутила никакой. И том и другом случае результат был одинаково хорошим».
• «… Проходила лечение вирусного гепатита С по протоколу. Когда снижались лейкоциты кололи Нейпоген мне достаточно было 5 уколов».

Из побочных явлений обычно отмечались боли в мышцах, дизурические расстройства и снижение артериального давления.

Встречаются отзывы о том, что применяется Нейпоген для роста эндометрия. Этот способ наращивания эндометрия пока еще досконально не изучен, но экспериментальным путем доказано, что препарат стимулирует рост пиноподий — гладких выпячиваний на поверхности эндометрия. Пик их образования совпадает с максимальной восприимчивостью к имплантации.

Таким образом, данный препарат, а также Лейкостим и Филграстим могут повысить возможность имплантации. Методика вливания их в матку за день до переноса не входит в протокол, однако женщине могут предложить пробный трансфер с этими препаратами. Они вводятся в полость матки катетером и после процедуры предлагается покой в течение 1-1,5 часов. Проводят 1-2 таких вливания. Вот некоторые отзывы:

• «… Я считаю, что именно процедура с Нейпогеном внутриматочно мне помогла».
• «… Нейпоген пробовала, но эффекта не было, а стоимость космическая».
• «… Мне в двух протоколах делали пробный трансфер — напрасно».

Цена Нейпогена, где купить

Купить Нейпоген можно во многих аптеках. Стоимость одного шприц-тюбика составляет 4492-5208 руб., пять флаконов раствора препарата для внутривенных инъекций можно приобрести за 16000 руб.

Лечение препаратом Нейпоген^® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген^® у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Необходимо с осторожностью применять Нейпоген^® у пациентов с вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген^® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t (8;21), t (15;17), inv (16)) не установлены.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5%больных, получавших Нейпоген^® в дозах более 0.3 млн ЕД (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100×10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген^® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума число лейкоцитов превысит 50 х 10⁹/л, Нейпоген^® следует немедленно отменить. Если Нейпоген^® применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем.

Монотерапия препаратом Нейпоген^® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Нейпоген^® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Больные с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз (миелодиспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, и дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген^®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препаратом Нейпоген^® неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Нейпоген^®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген^® следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Нейпоген^® больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении препарата Нейпоген^® (>5 лет) у пациентов (9.1%) с ТХН. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген^®. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и число тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген^®. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0×10⁶ CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Нейпоген^® эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью препарата Нейпоген^®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0×10⁶ CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в медицинском центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если число тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если число тромбоцитов менее 75×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Следует отменить Нейпоген^® или уменьшить его дозу, если количество лейкоцитов более 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).

Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген^® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью препарата Нейпоген

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение числа нейтрофилов после введения начальных доз препарата Нейпоген^®. При лечении препаратом Нейпоген^® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (в т.ч. АЧН, число эритроцитов, тромбоцитов) ежедневно в течение первых 2-3 дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг/сут по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Нейпоген^® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Нейпоген^® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением, не установлена.

Другие особые меры предосторожности

Описаны отдельные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне приема Г-КСФ (филграстима) в некоторых случаях с летальным исходом. Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем левом квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов. Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне приема филграстима, некоторые – с летальным исходом. Поэтому у пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Нейпоген^® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген^® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Нейпоген^® у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген^® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Нейпоген^® на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

Нейпоген^® содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что вследствие монотерапии препаратом Нейпоген^® в организм поступит достаточное количество сорбитола для развития токсической реакции, однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Нейпоген^® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и шприц-тюбики с препаратом Нейпоген^® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Нейпоген^® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния препарата Нейпоген^® на способность к вождению автотранспорта или работе с механизмами.

Гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе.
Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. раздел «Меры предосторожности»).
Нейпоген® не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.

Способ применения и дозировка

Взрослые и дети

Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозировка») до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. Имеются данные, что при в/в введении препарата происходит укорочение продолжительности эффекта. Однако остается неясной клиническая значимость этих данных. Выбор пути введения должен зависеть от индивидуальных особенностей пациента и клинической картины заболевания. Первую дозу препарата Нейпоген® вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение препарата Нейпоген® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. После проведения курса химиотерапии (стандартные схемы) для лечения солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии длительность терапии для достижения необходимого эффекта обычно составляет до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Нейпоген® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Нейпоген® . Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Нейпоген® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум.

Применение у детей — см. раздел «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания».

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга

Ежедневно п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозировка»). Начальная доза — 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Нейпоген® следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней (эффективность и безопасность терапии длительностью более 28 дней не установлены).

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир) суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1.0 х 109/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Нейпоген® уменьшают до 0.5 млн ЕД/кг в сутки; затем, если АЧН превышает 1.0 х 109/л в течение трех дней подряд, Нейпоген® отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1.0 х 109/л , дозу препарата Нейпоген® нужно увеличить вновь, в соответствии с выше приведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга

Для мобилизации ПСКК — по 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии (в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозировка»)) в течение 5-7 дней подряд, при этом обычно достаточно одной-двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Нейпоген® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК — по 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии (в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозировка»)) в течение 5-7 дней подряд, при этом обычно достаточно одной-двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Нейпоген® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АЧН поднимается с менее 0.5 х 109/л до более 5.0 х 109/л . Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки п/к в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ ? 4 х 106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Нейпоген® для мобилизации ПСКК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза — по 1.2 млн ЕД (12 мкг)/кг в сутки; при идиопатической или периодической нейтропении: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5 х 109/л . После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10 х 109/л . У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Безопасность длительного введения препарата Нейпоген® в дозах свыше 24 мкг/кг в сутки у пациентов с ТХН не установлена.

Применение у детей — см. раздел «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания».

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 0.1-0.4 млн ЕД (1-4 мкг)/кг в сутки однократно п/к до достижения и для поддержания нормального числа нейтрофилов (более 2.0 х 109/л ). У более чем 90% больных, положительно отреагировавших на лечение, нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. Небольшому количеству пациентов (менее 10%) для достижения нормального числа нейтрофилов требовалось введение доз препарата до 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки (максимальная суточная доза не более 10 мкг/кг). После достижения терапевтического эффекта необходимо введение минимальной эффективной дозы для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуемая поддерживающая доза 300 мкг в сутки п/к в среднем 3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2.0 х 109/л .

Особые указания по дозированию

Рекомендации по дозированию у особых групп пациентов указаны в разделе «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания».

Указания по разведению

Нейпоген® разводят только 5% раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0.9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.

Если Нейпоген® разводится до концентрации менее 1.5 млн ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина.

Разведенный Нейпоген® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако, Нейпоген® при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Готовый раствор препарата Нейпоген® хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Меры предосторожности

Лечение препаратом Нейпоген® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

а) Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген® у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Необходимо с осторожностью применять Нейпоген® у пациентов с вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t (8;21), t (15;17), inv (16)) не установлены.

б) Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших Нейпоген® в дозах более 0.3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 х 109/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума число лейкоцитов превысит 50 х 109/л , Нейпоген® следует немедленно отменить. Если Нейпоген® применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 х 109/л .

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Нейпоген® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Нейпоген® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

в) Больные с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз (миелодиспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, и дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген® , наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препаратом Нейпоген® неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Нейпоген® . При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген® следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Нейпоген® больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении препарата Нейпоген® (>5 лет) у пациентов (9.1%) с ТХН. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген® . При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и число тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 109/л ), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген® . Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены (см. раздел «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания»).

г) Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (? 2.0 х 106 CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Нейпоген® эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью препарата Нейпоген® , следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0 х 106 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

д) Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в медицинском центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний (см. раздел «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания»).

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 109/л ) отмечается у 41% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 109/л ) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 109/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если число тромбоцитов меньше 100 х 109/л . Проведение лейкафереза не рекомендуется, если число тромбоцитов менее 75 х 109/л , при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген® должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 х 109/л .

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).

Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью препарата Нейпоген®

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

е) Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение числа нейтрофилов после введения начальных доз препарата Нейпоген® . При лечении препаратом Нейпоген® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (АЧН, число эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых 2-3 дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Нейпоген® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Нейпоген® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением, не установлена.

ж) Другие особые меры предосторожности

Описаны отдельные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне приема Г-КСФ (филграстима) в некоторых случаях с летальным исходом. Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем левом квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов. Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне приема филграстима, некоторые – с летальным исходом. Поэтому у пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Нейпоген® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Нейпоген® у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Нейпоген® на реакцию «Трансплантат против хозяина» не установлено.

Нейпоген® содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что вследствие монотерапии препаратом Нейпоген® в организм поступит достаточное количество сорбитола для развития токсической реакции, однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Нейпоген® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и шприц-тюбики с препаратом Нейпоген® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Нейпоген® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Нейпоген — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер:

П N011221/01, П N011221/02

Торговое название:

Нейпоген / Neupogen

Международное непатентованное название:

филграстим

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения, раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

Один предварительно заполненный шприц 0,5 мл содержит:
Активное вещество: 0,30 мг филграстима (30 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота — 0,3 мг, натрия гидроксид — для коррекции pH, сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0,02 мг, вода для инъекций до 0,5 мл.

Один предварительно заполненный шприц 0,5 мл содержит:
Активное вещество: 0,48 мг филграстима (48 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота — 0,3 мг, натрия гидроксид — для коррекции pH, сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0,02 мг, вода для инъекций до 0,5 мл.

Один флакон 1 мл содержит:
Активное вещество: 0,30 мг филграстима (30 млн ЕД)
Вспомогательные вещества: уксусная кислота — 0,6 мг, натрия гидроксид — для коррекции pH, сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0,04 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы, колониестимулирующий фактор, лейкопоэза стимулятор.

Код ATX:

L03AA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Филграстим вырабатывается в лабораторных условиях штаммом бактерии Escherichia coli, в геном которой введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) -гликопротеин, регулирующий функционирование и выработку нейтрофилов, и их выход в кровь из костного мозга. В течение 24 часов после применения филграстима, отмечается выраженное увеличение число нейтрофилов в периферической крови с небольшим увеличением числа моноцитов. При применении рекомендуемых доз, повышение числа нейтрофилов носит дозозависимый характер. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на филграстим, обнаруживают нормальную или повышенную функциональную активность, что было выявлено с помощью определения хемотаксической и фагоцитирующей активности нейтрофилов. После окончания терапии филграстимом число циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1-7 дней.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферической крови.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Клиническая эффективность
Филграстим показал свою безопасность и эффективность в ускорении восстановления числа нейтрофилов после различных схем химиотерапии. Согласно результатам клинических исследований, терапия филграстимом приводит к уменьшению тяжести нейтропении и снижению частоты госпитализации и применения внутривенных антибактериальных средств, а также предупреждает инфекцию, проявляющуюся фебрильной нейтропенией.

Фармакокинетика
После подкожного (п/к) введения, филграстим быстро всасывается и через 2-8 часов достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) и п/к введения обычно составляет от 2 до 4 часов. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Ввиду насыщения нейтрофил-опосредованного клиренса при высоких концентрациях филграстима и его снижения при нейтропении можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и о линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность филграстима после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима, его концентрация снижается до эндогенных значений в течение 24 часов.

У здоровых лиц и пациентов с онкологическими заболеваниями, перед проведением химиотерапии было показано уменьшение концентрации филграстима в сыворотке крови при его многократном введении. Такое увеличение клиренса филграстима является дозозависимым, и степень этого увеличения, по-видимому, тесно связана со степенью нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными о повышении нейтрофил-опосредованного клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза. При п/к и в/в введении филграстима наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз, его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Дети: У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых лиц, получающих с учетом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики филграстима от возраста.

Пациенты пожилого возраста: Фармакокинетические данные у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) отсутствуют.

Нарушения функции почек и печени: В исследованиях по применению филграстима у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени было показано, что фармакокинетика и фармакодинамика аналогичны таковым у здоровых лиц. Поэтому в этих случаях коррекции дозы не требуется. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Показания к применению

Взрослые и дети. Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома); Нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении; Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий; Мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также, мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК); Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 х 10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также, для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений; Стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием Е. coli, филграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Гиперчувствительность к филграстиму или пэгфилграстиму.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкемии или доказывающая эволюцию лейкемии.

Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с серповидноклеточной анемией, заболеваниями костей (включая остеопороз), наследственной непереносимостью фруктозы (препарат содержит сорбитол), острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности), у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Доступных достаточных данных по опыту применения филграстима у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В научной литературе описано, что филграстим проникает через плаценту при его введении беременным самкам крыс в последний период беременности и кажущийся трансплацентарный перенос филграстима, при его введении беременным женщинам за ≤30 часов до преждевременных родов (≤ 30 недель беременности). Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Филграстим следует применять у беременных женщин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода или эмбриона.

Неизвестно, выделяется ли филграстим с грудным молоком. Ввиду того, что с грудным молоком выделяется большое количество лекарственных средств, применять филграстим для терапии кормящих женщин следует с осторожностью. При необходимости применения препарата в период лактации, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Способ применения и дозы

Взрослые и дети:
1) Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии и острый миелоидный лейкоз:
Рекомендуемая доза: 5 мкг/кг/сут.

• Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к болюсных инъекций, коротких в/в инфузий (15-30-минутных) или продолжительной в/в инфузии на 5% растворе глюкозы.

Филграстим следует применять минимум через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение филграстима необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений (т.е., АЧН 10 х 10⁹/л).

После проведения стандартных схем химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии, ожидаемая длительность терапии до достижения такого эффекта составляет до 14 дней [как правило, 11 дней].

После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза, продолжительность применения препарата может значительно увеличиваться (до 38 дней).

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, переходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Нейпогеном. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемого минимума и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять лечение Нейпогеном преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1,0 х 10⁹/л.

2) Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга:
Рекомендуемая начальная доза: 10 мкг/кг/сут.

• Способ применения: в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч на 5% растворе глюкозы или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч.

Первую дозу филграстима следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не ранее, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу Нейпогена корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов следующим образом:

Число нейтрофилов	Коррекция дозы Нейпогена
>1,0×109/л в течение 3 дней подряд	Уменьшают до 0,5 млн ЕД/кг/сут
Затем, если АЧН превышает 1,0 х 109/л в течение 3 дней подряд	Нейпоген отменяют
Если в период лечения АЧН снижается менее 1,0 х 109/л, дозу Нейпогена вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

АЧН — абсолютное число нейтрофилов

3) Мобилизация ПКПГ:
A) Онкологические пациенты:
Рекомендуемая доза при использовании для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов после миелосупрессивной или миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией(-и) костного мозга: 10 мкг/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней.

• Способ применения: один раз в сутки ежедневно в виде п/к инъекций или непрерывных 24-часовых п/к инфузий.

Рекомендуемая доза после миелосупрессивной химиотерапии: 5-10 мкг/кг/ сутки ежедневно, начиная через 24 часа после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений.

• Способ применения: п/к инъекция.

Как только число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум, суточную дозу филграстима титруют в зависимости от наблюдаемого ответа нейтрофилов.

B) Здоровые доноры:
Рекомендуемая доза: 10 мкг/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней.

• Способ применения: п/к инъекция.

Лейкаферез начинают в день 5 и продолжают, при необходимости, до дня 6 для получения 4 х 10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела пациента.

4) Пациенты с ТХН:

A) Врожденная нейтропения:
Рекомендуемая начальная доза: 12 мкг/кг/сут в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений.

• Способ применения: п/к инъекция.

B) Идиопатическая или периодическая нейтропения:
Рекомендуемая начальная доза: 5 мкг/кг/сутки в виде однократной дозы или с разделением на несколько введений.

• Способ применения: п/к инъекция.

Коррекция дозы: филграстим вводят ежедневно до сохранения значений числа нейтрофилов на уровне от 1,5 х 10⁹/л до 10 х 10⁹/л. После достижения эффекта, следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания приемлемого числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через одну-две недели лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 до 10 х 10⁹/л. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях, у 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Безопасность Нейпогена не установлена у пациентов с ТХН при введении доз выше 24 мкг/кг/сут.

5) Пациенты с ВИЧ-инфекцией:
A) Для инвертирования нейтропении
Рекомендуемая начальная доза: 1-4 мкг/кг/сут однократно.

• Способ применения: п/к инъекция до нормализации числа нейтрофилов (АЧН ≥ 2,0 х 10%). В клинических исследованиях, более 90% пациентов ответили на терапию при указанных дозах, нейтропения угасала в среднем в течении 2 дней. Максимальная суточная доза — 10мкг/кг. После достижения терапевтического эффекта, поддерживающая доза — 300 мкг/сут 3 раза в неделю. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 х 10⁹/л.

B) Для поддержания нормального числа нейтрофилов
По достижении эффекта инвертирования нейтропении, следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания числа нейтрофилов на нормальном уровне.

Коррекция начальной дозы в качестве альтернативы дневной дозы: 300 мкг/день. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, определяемая по АЧН, для поддержания числа нейтрофилов более 2 х 10⁹/л.

• Способ применения: п/к инъекция.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования Нейпогена включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но отдельные исследования в данной группе не проводились, поэтому особые рекомендации по дозированию не могут быть приведены.

Пациенты с почечной недостаточностью
Исследования Нейпогена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показывают фармакокинетические и фармакодинамические профили схожие со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы не требуется в данной группе пациентов.

Дети с ТХН и онкологией
Шестьдесят пять процентов пациентов, в программе клинического исследования ТХН были младше 18 лет. Эффективность лечения была очевидной в данной возрастной группе, включающей большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профиле безопасности у детей, получающих терапию для лечения ТХН, не наблюдалось. Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность Нейпогена схожа у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию у детей такие же, как и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению
При необходимости, Нейпоген может быть разведен в 5% растворе глюкозы.

Разведение препарата до конечной концентрации менее, чем 0,2 млн ЕД (2 мкг) на мл не рекомендуется ни при каких условиях.

Перед использованием раствор препарата следует осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора без наличия посторонних видимых частиц. Для пациентов, получающих разведенный до 1,5 млн ЕД (15 мкг) на мл филграстим, к раствору препарата должен быть добавлен человеческий сывороточный альбумин до получения конечной концентрации 2 мг/мл.

Нейпоген не содержит консервантов. С точки зрения возможного риска микробной контаминации, флаконы Нейпогена используются исключительно для однократного применения.

При разведении в 5% растворе глюкозы, Нейпоген не взаимодействует со стеклом и различными типами пластиков, включая ПВХ, полиолефин (ко-полимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Любые остатки препарата или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

В таблице ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, а также выявленные в рутинной клинической практике (спонтанные сообщения). В каждой группе, сформированной по частоте развития нежелательных реакций, соответствующие реакции приведены в порядке убывания их серьезности. Данные приводятся отдельно для пациентов с онкологическими заболеваниями, здоровых доноров при мобилизации ПКПГ, пациентов с ТХН и пациентов с ВИЧ, отражающие различные профили нежелательных реакций у данных групп лиц.

Нежелательные реакции приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000).

Пациенты с онкологическими заболеваниями^а см. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Описание выделенных побочных реакций»).
^с Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.
^d Случаи из рутинной клинической практики у пациентов с трансплантацией костного мозга или ПКПГ мобилизацией.
^е Случаи из клинических исследований.

Здоровые доноры (мобилизация ПКПГ)^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ТХН^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мьшечную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией^асм. раздел «Описание выделенных побочных реакций».

^b Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мьшечную боль, скелетно-мьшечную боль в груди, боль в шее.

Описание выделенных побочных реакций
Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Особые указания»).

В рутинной клинической практике наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Данный синдром обычно встречался у пациентов с опухолью на поздней стадии, сепсисом, принимающих несколько цитотоксических химиотерапевтических средств или находящихся на аферезе (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями
В рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, применение Нейпогена не повышало частоту возникновения побочных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. В указанных клинических исследованиях побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших лечение Нейпоген/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, и включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, слабость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистой, головную боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, боль во рту и горле, запор и боль.

В рутинной клинической практике у пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о возникновении кожного васкулита. Механизм возникновения кожного васкулита у пациентов, получавших Нейпоген, неизвестен. По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто».

В рутинной клинической практике сообщались случаи проявления синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена в категорию «нечасто».

В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную болезнь легких, отек легких и легочные инфильтраты, в некоторых случаях с исходом в виде респираторной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. В некоторых случаях разрывы селезенки приводили к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях и рутинной клинической практике сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, возникающие при начальной или последующей терапии. В общем, сообщения были более частыми после в/в введения. В некоторых случаях симптомы возникали повторно с осложнениями, показывая причинно-следственную связь. При возникновении серьезных аллергических реакций, применение Нейпогена должен быть прекращено.

В рутинной клинической практике сообщалось об отдельных случаях возникновения серповидно-клеточного криза у пациентов с серповидно-клеточной анемией (см. раздел «Особые указания»). По данным клинических исследований, частота возникновения отнесена к категории «нечасто».

У онкологических пациентов, получавших Нейпоген, сообщалось о случаях возникновения псевдоподагры. По данным клинических исследований, частота отнесена к категории «нечасто».

Здоровые доноры (мобилизация ПКПГ)
У здоровых доноров и пациентов после введения филграстима сообщалось о частых, но зачастую асимптоматичных случаях возникновения спленомегалии и нечастых случаях разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о возникновения побочных реакций со стороны легких (гемоптизис, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто наблюдалось обострение симптомов артрита.

После применения Нейпогена наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов >50х10⁹/л) у 41% доноров и транзиторная тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 х 10⁹/л), лейкаферез у 35% доноров (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с ТХН
Возникавшие побочные реакции включают спленомегалию, которая может прогрессировать в редких случаях, разрыв селезенки и тромбоцитопению (см. раздел «Особые указания»).

Реакция в месте введения, головная боль, увеличение печени, артралгия, алопеция, остеопороз и сыпь являются побочными реакциями, возможно связанными с лечением Нейпогеном и обычно возникающими у менее, чем 2% пациентов с ТХН.

У 2% пациентов с ТХН при длительном лечении сообщалось о возникновении кожного васкулита.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Сообщалось о возникновении спленомегалии у менее 3% пациентов, получающих Нейпоген. Во всех случаях при физикальном осмотре спленомегалия была слабой или умеренной и со слабым клиническим течением; ни одному пациенту не был поставлен диагноз гиперспленизм, и ни у одного пациента не было спленэктомии. Взаимосвязь лечения Нейпогеном с данными заболеваниями не установлена, учитывая распространенность спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наличия различных степеней спленомегалии у большинства пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (см. раздел «Особые указания»).

Дети
Данные клинических исследований у детей показывают, что эффективность и безопасность Нейпогена схожи у детей и у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, и отсутствие возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Скелетно-мышечная боль была единственным постоянно сообщаемым побочным действием, как и у взрослых.
Для дальнейшей оценки применения Нейпогена у детей не достаточно данных.

Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Особых различий в безопасности и эффективности между пациентами старше 65 лет и взрослыми пациентами (старше 18 лет), получающими цитотоксическую химиотерапию, не наблюдалось; в клинической практике не было различий в терапевтическом ответе между пациентами пожилого возраста и взрослыми пациентами. По другим одобренным показаниям недостаточно данных для оценки применения Нейпогена у пациентов пожилого возраста.

Дети с ТХН
У детей с тяжелой хронической нейтропенией, получающих лечение Нейпогеном, сообщалось о случаях снижения плотности кости и остеопорозе. Частота возникновения в клинических исследованиях отнесена к категории «часто».

Передозировка

Последствия передозировки филграстимом не установлены. В исследованиях по трансплантации костного мозга, пациентам вводились дозы до 138 мкг/кг в сутки без развития токсических эффектов. В случае передозировки прекращение применения Нейпогена приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1-2 дня после отмены препарата, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Цитотоксическая химиотерапия
Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии следует соблюдать интервал в 24 ч до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Предварительные данные применения Нейпогена в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что фторурацил усиливает тяжесть нейтропении.

Визуализация костей
На фоне применения Г-КСФ отмечались транзиторные положительные изменения при визуализации костей, которые могут обуславливаться возросшей гемопоэтической активностью костного мозга в ответ на терапию факторами роста.

Литий
Возможность фармакодинамического взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Особые указания

Нейпоген не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Нейпоген не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, свидетельствующей о развитии лейкемии или доказывающей эволюцию лейкемии.

Отмечались случаи гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, возникающие на фоне начальной или последующей терапии Нейпогеном.

Нейпоген не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пэгфилграстиму в анамнезе.

Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к филграстиму как правило низкая. Связывающие антитела образуются, как и следует ожидать, со всеми биологическими препаратами; однако они не ассоциируются с нейтрализующей активностью.

Рост миелоидных клеток
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Необходимо с осторожностью применять Нейпоген у пациентов с вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения Нейпогена у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t (8;21), t (15; 17) и inv (16)) не установлены.

Прочие особые указания
Пациентам с остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

После введения Г-КСФ возникали побочные реакции со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких. Пациенты с недавними случаями легочных инфильтратов или пневмонией, могут быть подвержены наибольшему риску. При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию Нейпогеном следует отменить и назначить соответствующее лечение.

После введения Г-КСФ наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, характеризующиеся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентам с данным синдромом необходим более тщательный контроль и стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость в интенсивной терапии (см. раздел «Побочное действие»).

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса), которая может быть причиной возникновения аллергических реакций.

Особые указания у онкологических пациентов
Нечасто сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. Некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Лейкоцитоз
Менее чем у 5% пациентов, получающих Нейпоген в дозах более 0.3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100 х 10⁹/л и более. Не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума, число лейкоцитов превысит 50 х 10⁹/л, Нейпоген следует немедленно отменить. Однако, если Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить, когда число лейкоцитов превысит 70×10⁹%.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение Нейпогена для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания
Действие Нейпогена у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников изучено не было. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, или инфильтрацией костного мозга) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

У пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, сообщалось о сосудистых нарушениях, включая веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме.

Отмечались случаи развития реакции «трансплантат против хозяина» и случаи с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. раздел «Побочное действие»).

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей. Это следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Особые указания у больных, проходящих мобилизацию ПСКК
Мобилизация
Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только Нейпоген или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34⁺, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0 х 10⁶ СD34^+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества периферических стволовых клеток крови
Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью Нейпогена, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34⁺-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0 х 10⁶ СD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров
Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Оценка безопасности и эффективности Нейпогена у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Очень часто у пациентов, проходящих лечение Нейпогеном, наблюдалась тромбоцитопения. В связи с этим подсчету тромбоцитов следует уделять особое внимание.

Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если число тромбоцитов меньше 100 х 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если число тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 х 10⁹/л.

У здоровых доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров наблюдались переходящие цитогенетические нарушения на фоне приема Г-КСФ. Значимость данных нарушений не известна. Тем не менее, нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров в течение не менее 10 лет.

После введения Г-КСФ, у здоровых доноров (и пациентов) часто сообщалось о бессимптомных случаях спленомегалии и нечасто о случаях разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки приводили к летальному исходу. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (пальпация, ультразвуковое исследование). Подозрение на разрыв селезенки должно быть диагностировано у здоровых доноров и/или пациентов с болью в левой верхней части живота или в верхней части левого плеча.

У здоровых доноров часто возникала одышка, а остальные симптомы со стороны органов дыхания (гемоптизис, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, гипоксия) — нечасто. В случае подозрения или подтверждения побочных реакций со стороны органов дыхания необходимо прекратить лечение Нейпогеном и оказать соответствующую медицинскую помощь.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью Нейпогена
Имеющиеся данные показывают, что применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН
Формула крови
Очень часто у пациентов, получающих Нейпоген, сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения Нейпогеном. Если у пациента появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы.

Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, и дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, получавших Нейпоген в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром или лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания и их связь с лечением Нейпогеном неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентов рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Прочие особые указания
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Очень часто сообщалось о случаях разрыва селезенки после применения филграстима. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для ВИЧ-пациентов
Часто сообщалось о случаях разрыва селезенки после применения Нейпогена. Пациентов, получающих филграстим и жалующихся на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча, следует обследовать на наличие спленомегалии или разрыва селезенки.

Формула крови
При лечении Нейпогеном, особенно в первые несколько недель, необходимо регулярно проводить подсчет АЧН. При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение числа нейтрофилов после введения начальных доз Нейпогена. При лечении Нейпогеном необходимо регулярно проводить подсчет АЧН, ежедневно в течение первых 2-3 дней, затем не менее двух раз в неделю в течение первых двух недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 млн ЕД (300 мкг)/сут по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить сразу перед назначением следующей дозы препарата.

Риск, связанный с увеличением дозы миелосупрессивных химиопрепаратов
Терапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ форменных элементов (см. выше).

Инфекции и опухоли, приводящие к миелосупрессии
У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность Нейпогена при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением, не установлена.

Особые указания при серповидно-клеточной аномалии и серповидно-клеточной анемии
Имеются сообщения о развитии серповидно-клеточного криза, в некоторых случаях с летальным исходом, при применении филграстима у пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией. Пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией, филграстим должен назначаться с осторожностью.

Все пациенты
Нейпоген содержит сорбитол. Препарат не следует вводить пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.
Нейпоген содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 0,6 мг/мл, т.е. практически свободен от натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.

Форма выпуска

Нейпоген упаковывают в шприцы или флаконы.

Раствор для подкожного введения, 30 млн ЕД, 48 млн ЕД
По 0,5 мл препарата (30 млн ЕД, 48 млн ЕД) в инъекционном шприце вместимостью 1 мл из стекла I гидролитического класса со встроенной иглой 27G, эластомерным колпачком и плунжером, ламинированным фторполимером. Колпачок иглы шприца состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса).

Один предварительно заполненный шприц (ПЗШ) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, снабженную картонным фиксатором или один ПЗШ помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн ЕД
По 1,0 мл препарата (30 млн ЕД) во флакон из стекла I гидролитического класса с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 5 флаконов помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором, вместе с инструкцией по применению.

На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 — 8°С.
Не замораживать.
, Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2,5 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Амджен Европа Б.В., Нидерланды Минервум 7061 NL-4817 ZK Бреда

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы /фасовщик (первичная упаковка)
Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Роуд 31, Км 24.6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777, США.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)
Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или ООО «Добролек», Россия, 115446, Москва, Коломенский проезд, 13А.

Выпускающий контроль качества
Амджен Европа Б.В., Минервум 7061, NL-4817 ZK Бреда, Нидерланды или ООО «Добролек», Россия, 115446, Москва. Коломенский проезд, 13А.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Амджен»
123112, Москва; Пресненская набережная, д.8. строение 1; 7 этаж

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Нейпоген

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: филграстим;

Вспомогательные вещества: сорбитол, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций

Показания к применению Нейпоген

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 0,5·109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1,0·109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания к применению Нейпоген

• гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;
• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• Нейпоген® не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• лактация;
• период новорожденности (сразу после рождения до 28 дней жизни).

С осторожностью:

• беременность;
• злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный);
• в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Рекомендации по применению

Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы (см. «Указания по разведению») до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Флаконы и шприц-тюбики с Нейпогеном® предназначены только для однократного использования.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу Нейпогена® вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпогена® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения Нейпогеном®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) после надира достигло 1,0·109/л.

После миелоаблативной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга

П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Указания по разведению»). Начальная доза — 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0·109/л в течение трех дней подряд, дозу Нейпогена® уменьшают до 0,5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0·109/л в течение трех дней подряд, Нейпоген® отменяют. Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается менее 1,0·109/л, дозу Нейпогена® нужно увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

По 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение Нейпогена® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов (АКН) поднимается с менее 0,5·109/л до более 5,0·109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн ЕД (10 мкг)кг/сут п/к в течение 4–5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+≥4 ·106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно п/к однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза — по 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении — по 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5·109/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1–2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5–10·109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза Нейпогена® не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 0,1–0,4 млн ЕД (1–4 мкг)/кг/сут однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза — не более 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 300 мкг/сут 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2,0·109/л.

Особые указания по дозированию

Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.

Дети: при применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Нейпогена® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Нейпоген® разводят только 5% раствором декстрозы, не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный Нейпоген® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если Нейпоген®разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы Нейпогена® менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина. Нейпоген® при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. ПВХ, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Готовый раствор Нейпогена® хранится при температуре от 2° до 8 °C не более суток.

Фармакологическое действие

Гемопоэтический фактор роста.

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом K12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией Нейпоген® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Нейпоген® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1–7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.

Нейпоген® значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие Нейпоген® и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение Нейпогеном® значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение Нейпогена® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью Нейпогена®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность Нейпогена® у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Нейпоген® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение Нейпогена® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Нейпогена® не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Т1/2 — 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению Т1/2.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение Сmax и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Побочные действия Нейпоген

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Нейпоген не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших Нейпоген/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Со стороны организма в целом: часто – утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто – неспецифические боли; редко – обострение ревматоидного артрита.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боль в груди, боли в костях (особенно, в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота; часто – запор, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях – преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с приемом препарата Нейпоген не установлена).

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, боль в горле; редко – инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – алопеция, кожная сыпь; редко – синдром Свита (фебрильный острый дерматоз; кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих Нейпоген, не известен).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще – после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные показатели: очень часто – повышение активности ЛДГ, ЩФ, ГГТ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Со стороны системы кроветворения: часто – спленомегалия (связь с приемом препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов со СПИД; в таких случаях связь с приемом препарата Нейпоген не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)

Со стороны организма в целом: редко – обострение ревматоидного артрита.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах, в основном, слабые или умеренные.

Со стороны дыхательной системы: редко – кровохарканье, инфильтраты в легких.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны иммунной системы: нечасто – тяжелые аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – лейкоцитоз (более 50 x 109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения (менее 100 x 109/л) наблюдалась у 35% здоровых доноров; часто – спленомегалия (без клинических проявлений); нечасто – расстройства функции селезенки.

Со стороны лабораторных показателей: часто – преходящее незначительное повышение активности ЛДГ, ЩФ; нечасто – незначительное повышение активности АСТ (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных явлений при приеме препарата Нейпоген пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Со сторон организма в целом: часто — реакции (в т.ч. боль) в месте инъекции (< 2%), артралгии (< 2%).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах; часто – остеопороз (< 2%).

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (< 2%).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – алопеция (< 2%), сыпь (< 2%), кожный васкулит (2%).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль (< 2%, обычно после начала терапии).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать); часто – тромбоцитопения; нечасто – расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Мочеполовая система: нечасто – гематурия, протеинурия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – преходящее повышение активности ЛДГ, ЩФ без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Передозировка

Случаи передозировки не отмечены. Через 1–2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1–7 дней.

Лекарственное взаимодействие

Безопасность и эффективность введения Нейпогена® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген® в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении Нейпогена® и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C. Срок годности: 2 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту