Нифедипин гитс инструкция по применению цена отзывы

Атеросклероз и его неизбежный спутник тромбоз с частичной или полной закупоркой артерии с последующим нарушением кровообращения жизненно важных органов являются основной причиной высокой сердечно-сосудистой смертности в большинстве стран мира. Ведущее направление в современной кардиологии — воздействие на процесс атеросклеротического поражения сосудистой стенки через модификацию факторов риска его развития [1]. Это в первую очередь относится к устранению повышенного артериального давления (АД), дислипидемии, курения, сахарного диабета [2, 3, 4]. Ситуация существенно ухудшается при наличии нескольких факторов риска у одного больного. Таких пациентов относят к группе лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Особенно часто больные с несколькими факторами риска встречаются среди лиц с артериальной гипертонией (АГ). Поэтому не случайно такие больные стали объектом сразу нескольких крупномасштабных исследований (INSIGHT, VALUE и др.), проведенных в поисках наиболее оптимальной тактики их ведения.

Международное исследование нифедипина ГИТС (осмо-адалат), цель которого — лечение АГ (INSIGHT), является первым из завершенных крупных исследований, проведенных исключительно среди больных АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Следовательно, результаты этого исследования имеют важное практическое значение для лечения АГ у одной из наиболее угрожаемых групп пациентов.

В это контролируемое исследование с использованием двойного слепого метода был включен 6321 больной с АГ (АД равно или более 150/95 мм рт. ст.) с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.). Больные в возрасте от 55 до 80 лет рандомизировались в группы, получавшие либо антагонист кальция нифедипин в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС), либо ко-амилозид (комбинация гидрохлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Выбор диуретика как препарата сравнения был связан с тем, что эта группа препаратов, по данным проведенных ранее исследований, уменьшала частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [6]. Если целевого снижения АД достичь не удавалось (падение менее чем на 20/10 мм рт. ст. или оставалось выше 140/90 мм рт. ст.), то добавляли другие антигипертензивные препараты. Первичной целью этого 4-летнего проекта было выяснение частоты таких исходов заболевания, как сердечно- и церебрососудистая смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт.

Нифедипин ГИТС однократно в сутки и ко-амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечно- и церебрососудистых осложнений. Первичный исход встречался с одинаковой частотой в группах больных, принимавших нифедипин ГИТС (6,3%) и ко-амилозид (5,8%). Отмечено небольшое превышение (8%) выпавших из исследования больных, входивших в группу нифедипина, однако метаболические осложнения и серьезные побочных эффекты чаще возникали в группе диуретической терапии. Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность (суммарный итог первичных и конечных точек) составили 12,1% в группе антагониста кальция и 12,5% в группе диуретика (различие недостоверно). Но этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска (использование модели Фрамингамского исследования для не проходивших курс лечения больных), что указывает на явные выгоды от терапии, в том числе антагонистом кальция осмо-адалатом. Кроме того, исследование впервые продемонстрировало уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных, прошедших курс лечения нифедипином ГИТС, по сравнению с пациентами, получавшими диуретик [5].

Анализ отдельных групп в исследовании INSIGHT показал, что отдаленные эффекты нифедипина ГИТС при длительном применении распространяются и на больных с сахарным диабетом. Более того, у больных, получавших лечение нифедипином ГИТС, значительно меньшей оказалась вероятность развития новых случаев сахарного диабета: 4,3% против 5,6% в группе диуретика (р<0,001) [5]). Это обстоятельство особенно важно, поскольку при анализе одной из крупных терапевтических программ обнаружилось, что риск сердечно-сосудистых осложнений существенно возрастал в группе больных АГ, у которых повышение уровня сахара более 7,75 ммоль/л было впервые зафиксировано в период лечения диуретиками [7].

Рисунок 1. Скорость прогрессирования интимы медиа

Два фрагмента исследования INSIGHT позволяют получить важную информацию относительно конкретных механизмов уменьшения сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения нифедипином ГИТС [8, 9]. Несмотря на различие использованных методов и изучаемых исходов, в обоих фрагментах исследования INSIGHT выяснялся один вопрос: имеется ли различие между нифедипином ГИТС и диуретической терапией в плане влияния на прогрессирование атеросклероза у гипертензивных больных с высоким риском осложнений? В одном из фрагментов исследования [8] по результатам определения показателя толщины интимы медиа (ТИМ, р = 0,002) сонных артерий ультразвуковым методом было показано, что нифедипин ГИТС значительно замедлил прогрессирование атеросклероза по сравнению с группой ко-амилозида (рис. 1). В другой части исследования INSIGHT [9] у больных на фоне лечения нифедипином ГИТС отмечалось более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 40%) по сравнению с группой диуретической терапии (показатель увеличился на 78%, р = 0,02; рис. 2). Установлено, что и показатель ТИМ сонной артерии, и коронарная кальцификация являются маркерами прогрессирования атеросклероза [10, 11]. Следовательно, оба фрагмента подтверждают тот факт, что нифедипин ГИТС оказывает достоверно более выраженное антиатеросклеротическое воздействие, чем диуретики.

Рисунок 2. Влияние нифедипина ГИТС на прогрессирование кальциевого индекса коронарных артерий при АГ

На основании этих результатов правильно было бы поднять по крайней мере один важный вопрос: почему не оказалось различий между антагонистом кальция и диуретической терапией в плане влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в то время как нифедипин ГИТС явно продемонстрировал более выраженное антиатеросклеротическое действие? Тут можно предположить несколько вполне вероятных объяснений: различия в ТИМ и коронарной кальцификации недостаточно велики, чтобы оказаться клинически значимыми; различия были случайными (эта ситуация маловероятна, если принять во внимание высокий уровень значимости и одинаковый результат в обоих фрагментах); разница эффектов воздействия нифедипина ГИТС и ко-амилозида на динамику показателя ТИМ сонной артерии и коронарной кальцификации была клинически значимой, однако продолжительность исследования INSIGHT (4 года) не дала возможности определить различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений. Последнее объяснение представляется особенно вероятным в случае начальных изменений сосудистой стенки, выявленных по ТИМ. Изменения ТИМ, наблюдаемые в течение короткого промежутка времени, имеют значительно меньшую диагностическую ценность [8].

Новые данные, полученные в ходе реализации дополнительных проектов, относящихся к основному исследованию INSIGHT и посвященных антиатеросклеротическим свойствам нифедипина ГИТС, имеют серьезную экспериментальную базу [12] и подтверждаются результатами ранее проведенных контролируемых исследований [13]. Нельзя не отметить и тот факт, что близкие по своей направленности данные об антиатеросклеротических свойствах класса антагонистов кальция были недавно получены в ходе других клинических исследований — PREVENT [14] и ELSA [15]. Кроме того, как показано в исследовании ENCORE, у больных стабильной ИБС после 6 месяцев лечения нифедипином ГИТС значительно (на 88% по сравнению с плацебо) улучшилась эндотелиальная функция коронарных артерий [16]. Значимость этих данных чрезвычайно велика, так как недавно на основании данных ацетилхолинового теста было установлено прогностическое значение эндотелиальной дисфункции коронарных артерий как предиктора осложнений ИБС [17]. Антиатеросклеротические свойства нифедипина могут быть особенно значимы для больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений из-за более раннего и прогрессирующего развития у них атеросклероза. Окончательный ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств антагонистов кальция должны дать два крупнейших исследования — CAMELOT (3000 больных) и ACTION (7669 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина и лекарственной формы нифедипина ГИТС пролонгированного действия [18] соответственно на отдаленные исходы больных стабильной стенокардией.

Для лечения АГ антагонисты кальция ранее рекомендовались в первую очередь при наличии дополнительных показаний или для определенных групп больных [3, 4]. Сегодня можно говорить о заметной тенденции в изменении ситуации [19]. Это связано с завершением в последнее время таких исследований, как STOP-2 [20], NORDIL, INSIGHT [5], ELSA [15]. В результате этих больших исследований доказана полная безопасность современной генерации представителей класса пролонгированных антагонистов кальция, которые по эффективности, то есть с точки зрения улучшения прогноза, не уступают диуретикам и бета-блокаторам [19]. Распространение полученного в ходе исследования INSIGHT опыта применения новой лекарственной формы нифедипина ГИТС у больных АГ с высоким риском развития осложнений может сыграть свою положительную роль в предупреждении прогрессирования атеросклеротического процесса. В этом видится практическое значение данного клинического исследования и особенно его отдельных фрагментов.

Литература

1. Оганов Р. Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. 1999. 39 (2). 4-9.
2. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention // Eur. Heart J. 1998. 19: 1434-1503.
3. Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю. А. Артериальная гипертония: Справочное руководство для врачей. М.: Ремедиум, 1999.
4. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO| ISH Guidelines for the management of hypertension //J. Hypertens. 1999. 17: 151-183.
5. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT // Lancet. 2000. 356: 366-372.
6. Curb J. D., Pressel S. L., Cutler J. A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1996. 276: 1886-1892.
7. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. 1999. 33: 1130-1134.
8. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. 2001. 103: 2949-2954.
9. Montro M., Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics // Hypertension. 2001. 37: 1410-1413.
10. O’Leary D. H., Polak J. F., Kronmal R. A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N Engl J Med. 1999. 340: 14-22.
11. Fleckenstein A., Frey M., Thimm F. et al. Excessive mural calcium overload — a predominant causal factor in the development of stenosing coronary plaques in humans // Cardiovasc Drugs Ther. 1990. 4 (suppl 5): 1005-1013.
12. Henry P. D. Atherogenesis, calcium and calcium antagonists //Am J Cardiol. 1990. 66: 3-6I.
13. Lichtlen P. R., Hugenholtz P. G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of INTACT. INTACT Group Investigators // Lancet. 1990. 335: 1109-1113.
14. Pitt B., Byington R. P., Furberg C. D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. 2000. 102: 1503-1510.
15. Rahn K. H. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors // J Hypertens. 16 (suppl 9): S31-S33.
16. Ruilope L. M. Long-term protection in at-risk hypertensive patients — a role for nifedipine GITS? // Blood Pressure. 2002. 11: 106-109.
17. Schachinger V., Britten M. B., Zeiher A. M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. 101: 1899-1906.
18. Lubsen J., Pool-Wilson P. A., Pocock S. J. et al. Design and current status of ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS // Eur Heart J. 1998. 19 (suppl 1): 20-32.
19. Карпов Ю. А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. 2000. 10: 52-55.
20. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. 1999. 354: 1751-1756

Со времен известного мета-анализа Furberg C.D. и соавт. [1] короткодействующие дигидропиридины не применяются для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Если пульс-замедляющие антагонисты кальция чаще используются в качестве альтернативы бета-адреноблокаторам при их непереносимости (около 15 % больных ИБС), то длительнодействующие дигидропиридины, оптимально сочетаясь с бета-адреноблокаторами, при необходимости позволяют существенно повысить эффективность противоишемического лечения [2–3]. В то же время вопросы безопасности и эффективности длительно действующих дигидропиридинов в лечении больных стабильной стенокардией, строго говоря, оставались до последнего времени открытыми. Именно этим проблемам было посвящено исследование ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system).

Характеристика
исследования ACTION

Основной целью рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования ACTION была оценка безопасности и эффективности дигидропиридинового антагониста кальция длительного действия (нифедипин ГИТС 30–60 мг/день) в комплексной терапии больных стабильной стенокардией [5].

В исследование включали больных обоего пола с верифицированным диагнозом ИБС в возрасте 35 лет и старше, имевших, несмотря на проводимое лечение, клинические проявления стенокардии. Критерии включения в исследование:

• стабильное состояние больных в течение последнего месяца;
• удовлетворительная сократительная способность левого желудочка (фракция выброса не менее 40 %);
• неприменение антагонистов кальция в течение 2 предшествовавших недель;
• лечение липидснижающими средствами;
• способность посещать амбулаторную клинику.

Критерии исключения:

• перенесенные в течение последних 3 месяцев инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• хирургические вмешательства на сердце и сосудах;
• установленная непереносимость дигидропиридиновых антагонистов кальция;
• сердечная недостаточность;
• клапанные поражения сердца;
• хронические легочные заболевания;
• некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет;
• ортостатическая гипотензия;
• неконтролируемая артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления (АД) 200 мм рт. ст. и/или диастолического АД 105 мм рт. ст. и выше;
• беременность;
• двукратное повышение уровня креатинина;
• заболевания желудочно-кишечного тракта, способные нарушить процессы всасывания и пассажа исследуемой лекарственной формы антагониста кальция.

Всего в исследовании участвовали 7665 больных ИБС, 3825 из которых были включены в группу нифедипина ГИТС, а 3840 – в группу плацебо. Характеристика двух групп больных при включении в исследование отражена в табл. 1. Около 80 % наблюдавшихся пациентов были мужчины. Средний возраст составлял 63–64 года. Следует отметить, что, несмотря на проводившееся лечение, более 90 % больных имели перед включением в исследование приступы стенокардии; 50–52 % пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда, около 45 % – реваскуляризацию. Перед включением в исследование уровень АД в 52 % случаев превышал 140/90 мм рт. ст. 14–15 % больных имели сопутствующий сахарный диабет, 13 % – указания на поражение периферических артерий. Средняя фракция выброса левого желудочка в обеих группах составила 48 %.

Практически все больные (99 %) перед включением в исследование получали антиангинальные средства, в т. ч. 79 % из группы нифедипина ГИТС и 80 % из группы плацебо – бета-адреноблокаторы. Около 40 % больных в обеих группах постоянно использовали нитраты, около 50 % принимали одновременно 2 антиангинальных средства. Аспирин получали 86 % пациентов. Статины получали 63 % больных из группы нифедипина ГИТС и 62 % – из группы плацебо. Ингибиторы АПФ были назначены соответственно в 20 и 21 % случаев. Обе группы больных не различались по основным клиническим характеристикам и проводимому лечению.

Протокол исследования отражен на рис. 1. Лечение нифедипином ГИТС начинали с 30 мг/сут, в течение последующих 6 недель дозу повышали до 60 мг/сут. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 ± 1,1 года.

Эффективность лечения оценивали по частоте развития первого из следующих событий: смерти от любой причины, инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии, новых случаев сердечной недостаточности, мозгового инсульта, а также реваскуляризации периферических артерий (комбинированная первичная конечная точка). О безопасности лечения судили по частоте развития смерти от любых причин, либо инфарктов миокарда, либо мозговых инсультов (комбинированный первичный критерий безопасности). В качестве вторичных оценочных критериев было использовано развитие:

• любого сердечно-сосудистого события;
• смерти от любых причин, сердечно-сосудистых событий или проведение вмешательств на сосудах, включая коронарные;
• любого сосудистого события или вмешательства на сосудах.

Некоторые из перечисленных критериев нуждаются в дополнительном комментарии. Под рефрактерной стенокардией понимали возобновление приступов стенокардии покоя на фоне проводимой терапии, стенокардию с потребностью во внутривенном введении нитроглицерина либо в проведении коронарной ангиографии в течение недели от развития симптомов рефрактерной стенокардии. Новые случаи сердечной недостаточности диагностировали при развитии (усугублении) симптомов сердечной недостаточности с необходимостью изменения проводимой терапии или госпитализации при условии исключения некардиальных причин. Мозговой инсульт определяли либо как острое нарушение мозгового кровообращения с сохранением функциональных нарушений, либо как смерть больного в течение последующих 30 дней. Под реваскуляризацией периферических сосудов понимали проведение любого хирургического вмешательства на некоронарных сосудах, включая ампутацию конечности.

Следует обратить внимание, что анализ результатов осуществлялся “по намерению лечить”.

Фармакологические
характеристики
нифедипина ГИТС

Исследуемым блокатором кальциевых каналов был нифедипин ГИТС (Осмо-Адалатв, Байер АГ, Германия) – антагонист кальция дигидропиридинового ряда II поколения, назначавшийся в дозах 30–60 мг/сут однократно. Контролируемое высвобождение активного вещества препарата происходит через особую мембрану по осмотическому градиенту. “Плато” концентрации нифедипина в крови достигается через 6–12 часов; постоянная концентрация поддерживается в течение 24 часов; биодоступность составляет 68–86 % [6]. Нифедипин метаболизируется в кишечнике и печени до неактивных метаболитов, которые выводятся из организма преимущественно почками. Побочные эффекты в целом характерны для дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Переносимость,
гемодинамические эффекты
нифедипина ГИТС

Переносимость лечения в течение всего периода исследования была хорошей. В соответствии с протоколом через 6 недель лечения 88 % больных достигли целевой дозы – 60 мг/сут. У 16 % пациентов при дальнейшем наблюдении суточная доза нифедипина ГИТС была уменьшена до 30 мг/день. Среди побочных эффектов, развивавшихся в процессе лечения, превалировали отеки нижних конечностей – у 139 больных основной группы и 20 контрольной группы, головная боль соответственно у 43 и 20 пациентов. Среди больных, получавших нифедипин ГИТС, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по отношению к показателям контрольной группы в течение всего исследования не превышало 1 сокращения в минуту. Различия в уровнях достигнутого систолического и диастолического АД по отношению к контрольной группе в среднем составили соответственно 6 и 3 мм рт. ст. Число больных, имевших АД выше 140/90 мм рт. ст., уменьшилось в основной группе с 52 до 35 % к концу наблюдения; в контрольной группе практически не изменилось (52 и 47 %).

Безопасность нифедипина
ГИТС в комплексной терапии
стабильной стенокардии

Оценка безопасности использования нифедипина ГИТС в комплексной терапии больных стабильной стенокардией была, пожалуй, важнейшей из целей ACTION. Как уже отмечалось, безопасность проводимого лечения оценивали по кумулятивной частоте случаев смерти от любых причин, инсультов и инфарктов. Из данных, представленных на рис. 2, следует, что кривые “накопления” указанных случаев были практически идентичными в обеих группах больных, что свидетельствовало о безопасности длительного (многолетнего) лечения нифедипином ГИТС больных хронической ИБС.

Эффективность (клинические последствия) применения
нифедипина ГИТС в комплексной терапии стабильной
стенокардии

Первичный критерий эффективности лечения был комбинированным и включал развитие первого из следующих событий: наступление смерти от любой причины, развитие нефатального инфаркта миокарда, инсульта (отвечавшего вышеперечисленным критериям), рефрактерной стенокардии, случаев сердечной недостаточности, проведение процедуры реваскуляризации периферических сосудов. Как следует из данных, представленных на рис. 3, частота вышеуказанных событий была практически идентичной в обеих группах (p = 0,54).

Существенные различия между двумя группами были получены в отношении вторичных критериев эффективности. На рис. 4 отражена частота развития в двух группах больных основных сердечно-сосудистых событий и вмешательств на коронарных сосудах. Риск развития “комбинированного события” оказался на 11 % ниже в группе нифедипина ГИТС по отношению к группе, получавшей плацебо. Среди других вторичных критериев имелись достоверные отличия в пользу нифедипина ГИТС по частоте развития любого сосудистого события или вмешательства на сосудах – относительный риск 0,91 с отклонениями в пределах 95 % доверительного интервала 0,83–0,99 (р = 0,027). Частота любых сердечно-сосудистых событий между группами не различалась – относительный риск 0,94 (0,85–1,05; р = 0,26).

Более детальный анализ основных сердечно-сосудистых событий в двух группах больных стабильной стенокардией представлен в табл. 2. Как следует из данных таблицы, существенных различий в частоте смертей от всех причин, сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда между двумя группами больных не было. Частота рефрактерной стенокардии, инсультов, выполнения чрескожных вмешательств имела тенденцию к снижению в группе нифедипина ГИТС (соответственно на 14, 22, 8 %) по отношению к больным, принимавшим плацебо (различия не достоверны). Улучшение контроля симптомов ишемии в группе нифедипина ГИТС сопровождалось достоверным снижением потребности в проведении коронарной ангиографии (на 18 %, р < 0,0001) и аортокоронарного шунтирования (на 21 %, р = 0,0021).

Неожиданностью исследования ACTION оказалась высокая эффективность нифедипина ГИТС в плане предупреждения новых случаев сердечной недостаточности, риск развития которых снизился на 29 % (р = 0,015). Эффективность нифедипина ГИТС в отношении предупреждения сердечной недостаточности у больных ИБС была, вероятно, связана с его противоишемической активностью и более оптимальным контролем АД. Наблюдалась тенденция к увеличению количества вмешательств на периферических сосудах, которую авторы связали с повышением “мобильности” больных вследствие ослабления симптомов ИБС.

Анализ подгрупп.
Эффективность нифедипина ГИТС у больных стабильной
стенокардией с исходным
АД і 140/90 мм рт. ст.

В наиболее выраженной степени протективные свойства нифедипина ГИТС проявились в популяции больных артериальной гипертензией. Анализ подгруппы пациентов с исходным АД 140/90 мм рт. ст. и выше (рис. 5) показал статистически значимое снижение риска достижения первичной комбинированной конечной точки в группе нифедипина ГИТС на 13 % по отношению к плацебо (р = 0,015).

ACTION в сравнении
с другими исследованиями
хронической ИБС

При применении современных подходов к лечению стабильная стенокардия характеризуется довольно благоприятным прогнозом – показатели ежегодной смертности от всех причин, как правило, не превышают 3 %. В сравнении с другими современными исследованиями хронической ИБС (IONA, INVEST, EUROPA) ACTION отличалось существенно большей частотой применения жизнесохраняющих фармакотерапевтических технологий (аспирин, бета-адреноблокаторы, статины), что не могло не отразиться на основных результатах исследования. Так, в исследовании EUROPA [7], показавшем 20 %-ное снижение риска сердечно-сосудистой смертности, либо нефатального инфаркта, либо остановки кровообращения с успешной реанимацией у больных хронической ИБС при применении периндоприла 8 мг/сут (р = 0,0003 при сравнении с группой плацебо), бета-адреноблокаторы принимали 63 % больных (в исследовании ACTION — 79–80 %), а липидснижающие препараты 57 % (67–68 %). При этом около 20 % пациентов в исследуемых группах ACTION принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Заключение

Нифедипин ГИТС продемонстрировал полную безопасность в условиях длительного многолетнего лечения больных хронической ИБС, существенно не влияя на риск инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой и общей смертности. Включение нифедипина ГИТС в комплексную терапию стабильной стенокардии в соответствии с совершенно четкими клиническими показаниями – при сохраняющихся несмотря на адекватную медикаментозную терапию приступах стенокардии – сопровождалось статистически значимым снижением необходимости выполнения коронарной ангиографии и аортокоронарного шунтирования. Имелась тенденция к снижению частоты интракоронарных вмешательств и случаев рефрактерной стенокардии. Вследствие выраженных противоишемических и антигипертензивных свойств нифедипин ГИТС существенно снизил риск развития новых случаев сердечной недостаточности в популяции больных хронической ИБС.

ACTION убедительно подтвердило необходимость более тщательного контроля уровня АД у больных ИБС. Именно среди пациентов со стенокардией, имевших исходный уровень АД 140/90 мм рт. ст. и выше, был отмечен наиболее выраженный протективный эффект нифедипина ГИТС.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Высокое давлениеДля сердца и сосудовТаблетки

Содержание статьи

• Нифедипин: состав
• Нифедипин: механизм действия
• Нифедипин от чего помогает?
• Нифедипин: побочные эффекты
• Нифедипин: передозировка
• Нифедипин или Моксонидин: что лучше?
• Амлодипин или Нифедипин: что лучше?
• Каптоприл или Нифедипин: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Характеристика вещества

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное 1,4-дигидропиридина.

Латинское название вещества: Nifedipinum

Формула: C₁₇H₁₈N₂O₆

Химическое название: 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-2-нитрофенил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир

Описание: Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, слабо растворим в спирте.

Клинико-фармакологическая группа

Блокатор кальциевых каналов

Действие

Фармакологическое действие — антиангинальное, гипотензивное.

Фармакодинамика

Блокирует медленные кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры периферических и коронарных артерий и кардиомиоциты. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая воздействия на время их работы. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток ионов кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертонии.

Снижает артериальное давление за счет периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), уменьшает постнагрузку на сердце, потребность миокарда в кислороде. Улучшает функцию миокарда и способствует уменьшению размеров сердца при хронической сердечной недостаточности. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда.

Понижает давление в легочной артерии, оказывает положительное влияние на кровоснабжение головного мозга. Угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает антиатерогенными свойствами (особенно при длительном применении), улучшает постстенотическую циркуляцию при атеросклерозе. Усиливает почечный кровоток, увеличивает выведение натрия и воды, понижает тонус миометрия (токолитическое действие).

Длительный прием (2–3 мес) сопровождается развитием толерантности.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40–60% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Характеризуется высоким процентом связывания с белками плазмы крови (90%). После приема внутрь максимальная концентрация в плазме — через 30 минут. Период полувыведения — около 2 часов. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками; 20% выводится через кишечник. Нифедипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Не обладает мутагенной и канцерогенной активностью. Кумулятивный эффект отсутствует. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику.

Формы выпуска

Таблетки 10 мг

При приеме таблеток внутрь действие проявляется через 30–60 мин (разжевывание ускоряет развитие эффекта) и продолжается 4–6 часов, при сублингвальном применении — наступает через 5–10 мин и достигает максимума в течение 15–45 мин.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 20, 30, 40 или 60 мг

Эффект таблеток с двухфазным высвобождением развивается через 10–15 мин и сохраняется в течение 21 часа.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз;
• стенокардия напряжения (в т.ч. вазоспастическая — стенокардия Принцметала);
• гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная и др.),
• синдром Рейно,
• легочная гипертензия,
• бронхообструктивный синдром.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• выраженный стеноз аортального клапана;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, коллапс, кардиогенный шок (риск развития инфаркта миокарда),
• острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4 нед);
• беременность и лактация.

Ограничения

Нифедипин допустимо применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при:

• нестабильной стенокардии,
• инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью,
• тяжелых нарушениях мозгового кровообращения,
• сахарном диабете,
• нарушениях функции печени и почек,
• злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии,
• а также у больных, находящихся на гемодиализе.

У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах.

У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации. Пожилым пациентам рекомендуется уменьшать суточную дозу.

Не рекомендуется в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

При беременности и грудном вскармливании

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется, особенно до 20 недели.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина. Категория действия на плод по FDA — C.

Прием и дозировка

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату. Длительность курса лечения определяется лечащим врачом. При любом сомнении обращайтесь к врачу или фармацевту.

Принимать таблетки следует внутрь после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание нифедипина из ЖКТ.

Начальная доза — по 10 мг 2-4 раза в сутки; максимальная суточная доза — 40 мг (4 таблетки в сутки). Интервал между двумя приемами препарата должен составлять не менее 2 ч.

В особых случаях дозу постепенно увеличивают. В большинстве случаев рекомендуется увеличивать дозу с интервалом в 7–14 дней, это позволяет полностью оценить эффективность и переносимость ранее назначенной дозы. При необходимости применения нифедипина в суточной дозе свыше 40 мг для лечения артериальной гипертензии рекомендуется назначение препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 20, 30, 40 или 60 мг.

Для купирования гипертонического криза и приступа стенокардии 10–20 мг сублингвально или внутрь однократно. Для ускорения эффекта таблетки нифедипина можно разжевывать. Максимальная разовая доза нифедипина составляет 20 мг. После приема пациенту рекомендуется находиться в положении лежа в течение 30–60 мин при тщательном контроле АД и ЧСС. При необходимости — повторно в виде таблеток пролонгированного действия, не разжевывая.

При проведении курсовой терапии препаратами с пролонгированным высвобождением: 1 таблетка (20 мг) 2 раза в сутки или 1 таблетка (30–60 мг) в сутки однократно. Не разжевывать и не делить. При двухкратном назначении минимальный интервал между приемами препарата должен составлять не менее 4 часов. Максимальная суточная доза — 120 мг.

При внутривенном введении: для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза по 5 мг в течение 4-8 часов. Максимальная доза в/в — 30 мг/сутки.

Побочное действие

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием классификации ВОЗ в зависимости от частоты встречаемости: очень частые ( > 1/10); частые ( > 1/100, < 1/10); нечастые ( > 1/1000, < 1/100); редкие ( > 1/10000, < 1/1000); очень редкие ( < 1/10000), включая единичные случаи.

Сердечно-сосудистая система

• Часто (в начале лечения)  – тахикардия, сердцебиение, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, приливы крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара).
• Редко – брадикардия, желудочковая тахикардия, аритмия, выраженное снижение АД, синкопе.
• Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гипергликемия.
• У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии и в единичных случаях  – развитие инфаркта миокарда.

Нервная система

• В начале лечения  – головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, сонливость.
• Редко — оглушенность, очень редко  – изменение зрительного восприятия, нарушение чувствительности в руках и ногах.
• При длительном приеме препарата в высоких дозах  – парестезии конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), депрессия.

Пищеварительная система

• Часто — диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита.
• Редко — гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата.
• При длительном приеме — нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Иммунная система

Аллергические реакции: редко — зуд, крапивница, экзантемы, эксфолиативный дерматит, фотодерматит; очень редко — аутоиммунный гепатит. В отдельных случаях анафилактические реакции.

Почки

Нечасто — полиурия, дизурия. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.

Другое

• Нечасто — отечность суставов, судороги конечностей, озноб, носовое кровотечение, неспецифические боли, эректильная дисфункция;
• редко — нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови), кашель, затруднение дыхания;
• очень редко — увеличение массы тела, гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея, артралгия, миалгия, бронхоспазм.
• При внутривенном введении возможно жжение в месте инъекции.

Передозировка

Симптомы: резкая брадикардия, брадиаритмия, артериальная гипотензия, в тяжелых случаях — коллапс, замедление проводимости.

При приеме большого числа ретард-таблеток (пролонгированного действия) признаки интоксикации проявляются не ранее чем через 3–4 часа и могут дополнительно выражаться в потере сознания вплоть до комы, кардиогенном шоке, судорогах, гипергликемии, метаболическом ацидозе, гипоксии.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, введение норэпинефрина, кальция хлорида или кальция глюконата в растворе атропина в/в. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.

У пациентов со стабильной стенокардией в начале лечения может возникать парадоксальное усиление ангинальных болей, при выраженном коронаросклерозе и нестабильной стенокардии — усугубление ишемии миокарда. Не рекомендуется использовать препараты короткого действия для длительного лечения стенокардии или артериальной гипертензии, т.к. возможно развитие непредсказуемых изменений АД и рефлекторной стенокардии.

Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Взаимодействие

В комплексном лечении нифедипин успешно применяется совместно с любыми диуретиками, адреноблокаторами, сартанами и ингибиторами АПФ.

Алкоголь (этанол) может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Антигипертензивные препараты, диуретики, производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты, циметидин, ранитидин, дилтиазем: при одновременном применении с нифедипином усиливается антигипертензивное действие.

Антихолинергические средства: возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

Бета-адреноблокаторы: возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях — развитие сердечной недостаточности.

Нитраты: усиливается антиангинальный эффект нифедипина, совместное применение не рекомендуется из-за риска тахикардии и чрезмерного снижения АД.

Рифампицин: индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

Препараты кальция: уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Препараты лития: могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир и другие), макролиды, противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме): снижают гипотензивный эффект.

Соли магния: описаны случаи развития мышечной слабости.

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин: уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Флуоксетин: усиление побочного действия нифедипина.

Хинидин, прокаинамид и другие препараты, вызывающие удлинение интервала QT: снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина и риск значительного удлинения интервала QT.

Цефалоспорины (например, цефиксим): увеличение концентрации цефалоспоринов в крови.

Производители препаратов

Согласно регистрационным удостоверениям, включенным в Государственный реестр лекарственных средств РФ.