Ноград лекарство инструкция по применению

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Контакты для обращений

ТЕВА
(Израиль)

Тева ООО 115054 Москва, Валовая ул. 35 Бизнес-Центр «Wall Street» Тел.: (495) 644-22-34

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Теград инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Теград таблетки 50 мг. Описание и применение Tegrad, аналоги и отзывы. Инструкция Теград таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия.

Вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry II Pink 85F540088: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» — с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства.

Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразы, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечалось ни антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравиру с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами ставудином, абакавиром, Эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавиром, енфувиртидом, маравирок и ралтегравира. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравиру и Адефовир, а рибавирин не производил видимого влияния на действие долутегравиру.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравиру аналогичная у здоровых и ВИЧ-инфиковних человек. Вариабельность ФК долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев, КВb% для AUC и Cmax колебался от ~ 20 до 40%, а Ct — от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольциямы. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

всасывания

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь со средним Tmax 2-3 часа после приема.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax к 3, 4 и 5:00 с 2:00 в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравиру рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Биодоступность долутегравиру не определялось.

распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99%) с белками плазмы, было установлено на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравиру с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравиру. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и сейчас находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем составляла 18 нг / мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронирования ферментом UGT1A1 и незначительно — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественным образом в плазме; выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53% общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированными препаратом или экскреции с желчью конъюгату глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, введенной перорально, выводится с мочой в виде глюкуронида долутегравиру (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловый углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50> 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир НЕ индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир ни был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

вывод

Период полувыведения долутегравиру составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс из плазмы крови (CL / F) составляет около 1 л / час у пациентов, инфицированных ВИЧ, было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравиру зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь таблетированной лекарственной формы в общем долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику менее чем дозопропорцийним увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг однако увеличение концентрации долутегравиру является дозопропорцийним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении в дозе 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамики

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир качестве монотерапии. Было показано быструю и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после приема последней дозы в группе, получавшей 50 мг.

Моделирование ФК / ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяют предположить, что увеличение дозы от 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравиру у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения через расширенную резистентность к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравиру, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим влиянием долутегравиру не установлена.

особые популяции

дети

Фармакокинетика долутегравиру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравиру, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдается у взрослых, которые перорально получали таблетки долутегравиру в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравиру с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравиру.

Фармакокинетические данные для долутегравиру у пациентов в возрасте> 65 лет ограничены.

почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества — это второстепенный путь вывода долутегравиру. Исследования фармакокинетики долутегравиру проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравиру уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекции дозы не считается необходимым для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравиру не исследовалась у пациентов, находящихся на диализе.

печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравиру 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравиру в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравиру в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекции дозы не считается необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравиру не исследовалась.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизируются препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизируются препарат, создает существенный клинический влияние на фармакокинетику долутегравиру, отсутствуют. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномика, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n = 7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравиру, имели клиренс долутегравиру, на 32% ниже и AUC на 46% выше по сравнению с лицами , которые имеют генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n = 41).

Стать

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и III фазы у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравиру.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и III фазы у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравиру. Фармакокинетика долутегравиру после однократной дозы внутрь в японских пациентов подобная наблюдаемых параметров в западных (США) пациентов.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравиру. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Теград Показания

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей старше 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилида.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияние всех факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравир преимущественно выводится благодаря метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру (см. Таблицу 1).

Всасывания долутегравиру уменьшается определенными антацидными препарта (см. Таблицу 1).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам ˗ детектор CYP3A4. На основе иn vivo и иn vitro данных, не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчике такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок ˗ переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (как дофетилида, метформин) (см. Таблицу 5).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовир на фармакокинетику ОАТ in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовался in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указанные в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ).

Таблица 1

взаимодействия препаратов

дети

Исследование взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная угнетение вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравиру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегралы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148 +> 2 от G140A / C / S, E138A / K / T, L74I. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильный сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание , утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ретинит, генерализованные и / или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С С особой осторожностью следует относиться к началу или поддержания эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см . раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов следует предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Итак, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистетнисть к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравиру. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру (таких как антациды, содержащие магний / алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир / ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Под влиянием долутегравиру повышалась концентрация метформина. Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравиру с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль (см раздел 4.5). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном применении с долутегравиром. Рекомендуется осторожный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (стадия 3а [CrCl] (клиренс креатинина) 45-59 мл / мин). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и / или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Ламивудин и долутегравир.

Было исследовано комбинированную схему лечения с применением долутегравиру 50 мг 1 раз в сутки и ламивудина 300 мг 1 раз в сутки. Этот режим подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, когда нет известной или подозреваемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудина.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравиру на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования у животных не показывают влияния долутегравиру на репродуктивную функцию самцов и самок.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста (ЖДВ) должны проходить тестирование на беременность до начала приема долетегравиру. ЖДВ, которые принимают долутегравир, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего лечения.

беременность

Предварительные данные наблюдательного исследования свидетельствуют об увеличении частоты дефектов нервной трубки (0,9%) у матерей, подвергшихся воздействию долутегравиру во время зачатия, по сравнению с матерями, которые получали схемы, не содержащие долетегравиру (0,1%).

Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случая на 1000 живорожденных (0,05-0,1%). Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода (в это время нервные трубки смыкаются), этот потенциальный риск будет касаться женщин, которые подвергаются воздействию долутегравиру во время зачатия и в начале беременности. В связи с потенциальным риском дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра, если только нет альтернативы.

Более 1000 результатов родов после воздействия в течение второго и третьего триместра у беременных женщин не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития и отрицательных эффектов плода или новорожденного. Однако, поскольку механизм, с помощью которого долутегревир может влиять на беременность человека, неизвестный, безопасность применения в течение второго и третьего триместра не может быть подтверждена. Долутегравир следует применять только в течение второго и третьего триместра беременности, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсикологии на животных не было выявлено негативных последствий развития, включая дефекты нервной трубки. Показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает долутегравир в грудное молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования, которые изучали способность долутегравиру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статус пациента и профиль нежелательных реакций, при принятии решения о возможности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Теград и дозы

ТЕГРАД назначает врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

дозы

взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

ТЕГРАД можно применять 2 раза в сутки при одновременном застовування с некоторыми препаратами (эфавиренз, невирапин, типранавир / ритонавир или рифампицин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемым)

Рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, которая включает Q148 + ≥2 вторичные мутации с G140A / C / S, E138A / K / T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2-х активных агентов ) благодаря расширенному сопротивления нескольких классов.

При принятии решения о применении долутегравиру таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы.

Необходимо избегать одновременного применения Теград с некоторыми препарта (такими как эфавиренз, невирапин, типранавир / ритонавир или рифампицин).

Пропущена доза.

Если пациент пропускает дозу Теград, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу нужно принимать в течение следующих 4:00. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4:00, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети старше 12 лет

Для детей от 12 до 18 лет, масса тела которых менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг 1 раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных для рекомендуемой дозы долутегравиру у подростков.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравиру пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что у пациентов пожилого возраста необходима другая доза, чем моложе взрослым пациентам, отсутствуют.

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clсr (клиренс креатинина) <30 мл / мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий фармакокинетики для этой популяции не ожидается.

печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд-Пью) следовательно, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью.

Способ применения.

Пероральное применение.

Теград можно применять независимо от приема пищи. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Теград необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Дети

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравиру детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовались. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Теграду детям, недостаточно.

Передозировка

В настоящее время опыт передозировки долутегравиру ограничен.

Ограниченный опыт отдельных высоких доз (до 250 мг у здоровых людей) не выявил каких-либо конкретных симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны в качестве побочных реакций.

Дальнейшие инструкции по оказанию помощи при отравлении должны быть по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями имеющегося национального токсикологического центра. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности основывается на объединенных данных по клиническим исследованиям фазы IIb, и фазы ИИИ среди пациентов, ранее не получавших лечения, пациентов, ранее получавших лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (включая резистетнисть к препаратам класса ингибиторов интегразы). Тяжелой побочной реакцией, которая наблюдалась в отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелые эффекты печени (см. Раздел «Особенности применения»). Побочными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения были тошнота, диарея и головная боль.

Профиль безопасности был аналогичным в разных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень побочных реакций.

Побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, возможно, связанными с применением долутегравиру, указанные по системам организма, классами органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 — <1/10), нечасто (≥1 / 1000 — <1/100); редко (≥1 / 10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 2

побочные реакции

* См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от первоначального показателя, что составляло 9,96 мкмоль / л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы ИИИ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы (ULN). В общем профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и / или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого был отменен лечения гепатита В.

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения. (См. Раздел «Особенности применения»).

дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет, с массой тела не менее 40 кг, не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности Теград

2 года.

Условия хранения Теград

Хранить при температуре не выше 30 ° С и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере, по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 — 110 Ида, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot Nо 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.

Дата согласования: 21.09.2018

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Таблетки 5 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «ST 1» на одной стороне таблетки.

Таблетки 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ST 2» на одной стороне таблетки.

Таблетки 20 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ST 3» на одной стороне таблетки.

Таблетки 40 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ST 4» на одной стороне таблетки.

Фармакологическое действие

Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс.

Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, Хс-нелипопротеинов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, общего Хс, триглицеридов (ТГ), ТГ-ЛПОНП, апоВ, снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, апо В/апо А-I), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, уровень апо А-1.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 нед после начала терапии, через 2 нед достигает 90% от максимального, к 4-й нед достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средним исходным показателем Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих препарат в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении снижения концентрации Хс-ЛПВП).

Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата.

Абсолютная биодоступность — примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение. Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. V_d — 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм. Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик — полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР1В1), выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть — почками. T_1/2 — примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N-десметила — в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение  — в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол, возраст. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: AUC у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки. У представителей монголоидной расы и индийцев среднее значение AUC и C_max увеличивается в 1,3 раза.

первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону), включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по Фредриксону), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела);

гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение уровня липидов (например, ЛПНП-аферез) или если такие виды лечения не подходят пациенту;

гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;

для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП.

профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ишемической болезни сердца).

Для таблеток в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;

выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин);

миопатия;

одновременный прием циклоспорина;

женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);

беременность;

период лактации;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для таблеток в суточной дозе 40 мг:

повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);

миопатия;

одновременный прием циклоспорина;

женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);

миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

гипотиреоз;

почечная недостаточность тяжелой и средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин);

чрезмерное употребление алкоголя;

состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

одновременный прием фибратов;

пациенты монголоидной расы;

семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний;

беременность;

период лактации;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Для таблеток в суточной дозе 5, 10 и 20 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (Cl креатинина >30 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Для таблеток в суточной дозе 40 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (Cl креатинина >60 мл/мин), возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Препарат Розарт противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение препарата Розарт у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Розарт, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Внутрь, не разжевывая и не измельчая, проглатывать целиком, запивая водой, в любое время суток, независимо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Розарт пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Рекомендуемая начальная доза препарата Розарт для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием Хс у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 нед доза препарата может быть увеличена.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. «Побочные действия») окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут целевой уровень Хс необходимо врачебное наблюдение.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2–4 нед терапии и/или повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата Розарт составляет 5 мг, иной коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью по шкале Чайлд-Пью ниже 7 баллов коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью должна быть проведена предварительная оценка функции почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе.

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуется начальная доза препарата 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <30–60 мл/мин) назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Прием препарата Розарт противопоказан в любых дозах пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин).

Этнические группы. У пациентов азиатской расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. При назначении доз 10 и 20 мг начальная рекомендуемая доза препарата для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм. Известны разновидности генетического полиморфизма, который может привести к увеличению системной концентрации розувастатина. У пациентов с выявленным специфическим полиморфизмом рекомендуются более низкие суточные дозы розувастатина.

Пациенты, предрасположенные к развитию миопатии. При назначении доз 10 и 20 мг начальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Комбинированная терапия. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном приеме розувастатина с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет их взаимодействия с транспортными белками. К данной группе веществ относятся циклоспорин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавир и/или типранавир (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»). В случае, когда это возможно, следует принять решение о назначении альтернативной терапии и при необходимости временно прекратить прием розувастатина. Если одновременного приема избежать нельзя, следует тщательно оценить возможный риск взаимодействия и потенциальную пользу от совместного лечения (см. «Взаимодействие»).

Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто — >1/10; часто — от >1/100 до <1/10; нечасто — от >1/1000 до <1/100; редко — от >1 /10000 до <1 /1000; очень редко — от <1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, астенический синдром; очень редко — полинейропатия, снижение памяти; частота неизвестна — депрессия, периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; очень редко — гепатит, желтуха; частота неизвестна — диарея.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны ССС: нечасто — стенокардия, повышение АД, сердцебиение, вазодилатация.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет¹.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз, боль в спине, мышечный гипертонус, патологический перелом конечностей; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; поражения сухожилий, иногда — с разрывами.

Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, сыпь, крапивница; редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделителъной системы: очень редко — гематурия.

Лабораторные показатели: редко — транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: частота неизвестна — периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.

Влияние на функцию почек. У пациентов, получавших розувастатин, в ходе анализа мочи тест-полосками была выявлена протеинурия, преимущественно канальцевая. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдались у менее 1% пациентов, получающих 10–20 мг розувастатина, и у приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалась гематурия, имеющиеся данные показали низкую частоту появления данной нежелательной реакции.

Влияние на опорно-двигательный аппарат. При применении всех доз розувастатина в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит, в редких случаях о рабдомиолизе с развитием острой почечной недостаточности или без нее.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена (см. «Особые указания»).

Влияние на функцию печени. У незначительного числа пациентов при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев оно невелико, бессимптомно и временно. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдались сексуальная дисфункция, были зафиксированы единичные случаи интерстициального заболевания легких (см. «Особые указания»).

Частота сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушений функции почек и печени (выражающееся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) выше при приеме дозы розувастатина 40 мг.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, включая мембранный переносчик ОАТР1В1, вовлеченный в процесс печеночного захвата, и транспортный белок BCRP. Одновременный прием розувастатина с ЛС, ингибирующими эти транспортные белки, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии.

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина, однако усиливает эффект розувастатина (замедляется его выведение, увеличивается AUC в 7 раз, C_max — в 11 раз). Одновременный прием циклоспорина и розувастатина противопоказан.

Одновременный прием эритромицина и розувастатина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и увеличивает C_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина. У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты (например, варфарин), рекомендуется мониторинг MHO, поскольку начало терапии розувастатином или повышение его дозы может приводить к увеличению MHO, а отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к его уменьшению.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременный прием гемфиброзила и розувастатина увеличивает C_max и AUC розувастатина в 2 раза (см. «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (не менее 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме розувастатина с одним из препаратов данной группы пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, суточная доза розувастатина 40 мг в данном случае противопоказана.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта при их совместном применении. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований розувастатина и хорошо переносилась пациентами.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с такими препаратами, как флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), кетоконазол (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4), связанных метаболизмом с системой цитохрома Р450.

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении появления нежелательных явлений.

Несмотря на то что точный механизм взаимодействия неизвестен, применение ингибиторов ВИЧ-протеаз с розувастатином может привести к выраженному увеличению экспозиции розувастатина.

Фармакокинетическое исследование одновременного применения 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0–24 и C_max розувастатина соответственно. Таким образом, не рекомендуется совместное применение розувастатина с ингибиторами ВИЧ-протеаз у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином. В таблице 1 перечислены различные виды взаимодействия, в т.ч. взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Следует скорректировать дозу розувастатина при необходимости одновременного применения с другими лекарственными препаратами, повышающими системную концентрацию розувастатина. Если ожидаемое увеличение AUC составляет приблизительно в 2 раза или больше, то начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в день. Суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы его системная концентрация с учетом ее повышения не превышала таковую при приеме дозы розувастатина 40 мг в монотерапии. Например при приеме гемфиброзила доза розувастатина не должна превышать 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза) и 10 мг при приеме комбинации атазанавир/ритонавир (увеличение AUC в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние одновременного приема препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке снижения значимости)

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем под контролем функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Влияние на функцию почек. У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), в ходе анализа мочи тест-полосками наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота сообщений о развитии серьезных побочных реакций со стороны почек в постмаркетинговый период была выше у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг.

При применении препарата Розарт в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на опорно-двигательный аппарат. При применении всех доз розувастатина в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях — о рабдомиолизе. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. В данном случае нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном приеме. Как при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений в постмаркетинговый период наблюдения о развитии рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, была выше при приеме дозы 40 мг.

Определение КФК. Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения ее активности, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена, через 5–7 дней следует провести повторное измерение — не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше нормы).

До начала терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Розарт, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза (см. С осторожностью).

Необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы от терапии и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), то не следует начинать лечение препаратом.

Во время лечения. Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с
ВГН) или мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН).

Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розарт или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах ≥1 г/сут, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому одновременное применение гемфиброзила и розувастатина не рекомендуется. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розарт и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах ≥1 г/сут.

Противопоказан прием препарата Розарт в дозе 40 мг одновременно с фибратами (см. «Взаимодействие» и
«Противопоказания»).

Во время лечения, особенно в период коррекции дозы препарата Розарт, каждые 2–4 нед следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости изменять дозу препарата.

Препарат Розарт не следует принимать пациентам при проявлении острых и выраженных симптомов миопатии или с
наличием факторов риска, предрасполагающих к развитию нарушения функции почек и вторичного рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, выраженные нарушения метаболизма, выраженные эндокринные нарушения и тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, неконтролируемые судороги).

Влияние на функцию печени. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с
осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала
терапии. Прием препарата Розарт следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний
должна проводиться до начала лечения препаратом Розарт. При постмаркетинговом наблюдении розувастатина частота сообщений о развитии серьезных нарушений функции печени (выражающихся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) была выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы. В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной отмечено увеличение системной концентрации розувастатина (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы ВИЧ-протеаз. В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ-протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной концентрации розувастатина. Следует тщательно оценивать снижение концентрации липидов в крови, а также учитывать возможное повышение розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата Розарт у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием ингибиторов ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»).

Интерстициалъное заболевание легких. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет типа 2. Некоторые данные подтверждают то, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы повышают
концентрацию глюкозы в крови и увеличивают у некоторых пациентов вероятность развития сахарного диабета типа 2. Однако данный риск перевешивается способностью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы снижать риск развития сосудистых осложнений, поэтому данный факт не является причиной для прерывания лечения розувастатином. Необходимо установить клиническое наблюдение и проводить биохимический анализ крови согласно национальным стандартам у пациентов с риском развития гипергликемии (концентрация глюкозы в крови 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², триглицеридемия, артериальная гипертензия). В одном из исследований розувастатина сообщалась общая частота развития сахарного диабета: 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с показателем уровня глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Непереносимость лактозы. Препарат Розарт не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, поскольку в его состав входит лактозы моногидрат.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности пациентам следует соблюдать осторожность, т.к. во время терапии может возникать головокружение.

По рецепту.

ROZA-RU-00144