Окситетрациклин для лошадей инструкция по применению

Инструкция по применению окситетрациклина в ветеринарии. Рассчитайте оптимальную дозу препарата. Изучите широту антибактериального эффекта окситетрациклина для животных (КРС, лошади, свиньи, кошки, собаки). Улучшите эффективность терапии на 200%

Окситетрациклина гидрохлорид – Oxytetracyclini hydrochloridum

• Название: Окситетрациклин. Синоним: геомицин.
• Желтый кристаллический порошок, горького вкуса, легко растворим в воде.
• Выпускают во флаконах по 0,1 и 0,2г.
• Окситетрациклин обладает широким спектром влияния. Оказывает эффективное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также микоплазмы, спирохеты, риккетсии, хламидии и простейшие.
• Применяют с целью лечения инфекционных заболеваний животных, вызванных чувствительными к тетрациклину возбудителями, таких как пневмонии, бронхопневмонии, энтериты, а также при вторичных бактериальных инфекциях ассоцированных с вирусными заболеваниями. Окситетрациклин гидрохлорид можно применять в качестве средства для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, а также для обработки инфицированных ран и абсцессов.
• Противопоказан препарат при тяжелых заболеваниях печени, почек, кроветворной системы.
• Вводят внутримышечно собакам и кошкам в дозе 10-30мг/кг 2 раза в сутки.
• За рубежом производятся аналогичные препараты под различными коммерческими названиями. Для парентерального введения используют препараты окситетрациклина в комплексном полимерном растворителе.
  Польская фирма «ЦИЭХ-Польфа» производит окситетрациклин под названием «Оксивен». В 1 мл препарата содержится 50мг окситетрациклина гидрохлорида. Выпускают во флаконах по 50мл. Вводят внутримышечно собакам крупных пород 1мл/10кг, а остальным плотоядным – 1мл/5кг массы тела.
• Фирма «Серум-верк», Германия поставляет в нашу страну «Урсоциклин». В 100мл препарата содержится 5г окситетрациклина гидрохлорида. Выпускают во флаконах по 50 и 100мл. Вводят подкожно собакам и кошкам в дозе 0,1-0,2мл/кг (5-10мг/кг).
  Для энтерального применения аналогичнае препараты поступают из Польши под названием «Мепатар» и Хорватии – «Геомицин». Применяют их для лечения инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекций дыхательных путей.
  Оксикорт – комбинированный препарат в аэрозольной упаковке, содержащей 0,3г окситетрациклина гидрохлорида, 0,1г гидрокортизона и до 75мл растворителя.
  Препарат сочетает антибактериальное действие окситетрациклина с противовоспалительным эффектом гидрокортизона. Применяют для лечения инфицированных экзем, ран, гнойничковых заболеваний кожи, эрозий, ожогов.

Фармакология и механизм действия

Окситетрациклин — это тетрациклиновый антибиотик. Механизм действия тетрациклинов заключается в связывании с рибосомальной субъединицей 30S и ингибировании синтеза белка. Окситетрациклин обычно является бактериостатическим антибиотиком. Он обладает широким спектром действия, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, некоторые простейшие, Rickettsiae и Ehrlichiae. Спектр также включает хламидии, спирохеты, микоплазмы, L-формы бактерий и некоторые простейшие (Plasmodium и Entameba). Устойчивость распространена среди грамотрицательных бактерий Enterobacteriaceae (например, Escherichia coli). Окситетрациклин был доступен в различных составах для контроля скорости высвобождения из инъекции. Носители включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, повидон или пирролидин. Хотя оральные препараты доступны, пероральная абсорбция плохая. Например, пероральная абсорбция 44 мг / кг у собак была переменной и слишком низкой для получения терапевтического эффекта. У свиней оральная абсорбция составила всего 4% (по сравнению с хлортетрациклином, который составляет 13%). Большинство фармакокинетических исследований проводились с использованием инъекционного окситетрациклина. После внутримышечной инъекции крупного рогатого скота период полувыведения составляет приблизительно 21 час с максимальной концентрацией (CMAX) 5,6 мкг / мл. У лошадей период полувыведения (вв) составлял приблизительно 10-13 часов. У свиней период полувыведения (вв ) составлял приблизительно 4-6 часов.

Показания и клиническое использование в ветеринарии

Окситетрациклин используется для лечения животных с инфекциями дыхательных путей (пневмония) , мочевыводящих путей, мягких тканей и кожи. Он используется для терапии животных с инфекциями, вызванных широким спектром бактерий, за исключением тех нозологий, где резистентность распространена среди грамотрицательных бактерий кишечного происхождения и стафилококков. Таким образом окситетрациклин не используют в гастроэнтерологии животных. Одно из наиболее распространенных применений окситетрациклина у коров для лечения респираторных заболеваний крупного рогатого скота (BRD), вызванных Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica и Histophilus somni (ранее Haemophilus somnus). У свиней тетрациклины используются для лечения атрофического ринита, легочного пастереллеза и микоплазменных инфекций. У мелких животных широко применяется доксициклин, а не окситетрациклин, который используется для лечения Rickettsiae и Ehrlichiae. У лошадей окситетрациклин вводили для лечения пироплазмоза лошадей, вызванного Theileria equi, но он не был эффективен для Babesia caballi.

Окситетрациклин использовался для лечения лихорадки Потомака у лошадей, вызванной Neorickettsia risticii, а также респираторных инфекций и инфекций мягких тканей. У новорожденных лошадей окситетрациклин вводили в высоких дозах с целью коррекции угловых деформаций конечностей. Дозы были такими высокими, как 50-70 мг / кг в / в, каждые 48 часов. Этот эффект может быть вызван снижением вязкоупругих свойств в сухожилиях молодых животных. Поскольку это вызывает слабость сухожилий или связок, это может исправить угловые деформации конечностей у молодых жеребят.

Меры предосторожности. Побочные реакции и побочные эффекты

Тетрациклины могут вызывать некроз почечных канальцев в высоких дозах, но это возникет редко при рекомендуемых дозах. Тетрациклины могут влиять на образование костей и зубов у молодых животных. (Обратите внимание, что в упомянутых выше исследованиях по лечению молодых жеребят побочных эффектов не наблюдалось.) Они были связаны с лекарственной лихорадкой у кошек. Гепатотоксичность может возникнуть в высоких дозах у людей с высокой гиперчуствиетельностью. Введение окситетрациклина лошадям ассоциировалось с коликами и диареей.

Противопоказания и меры предосторожности

Используйте осторожно у молодых животных, потому что возможно изменение цвета зубов. Избегайте инъекционных объемов для внутримышечных инъекций более 10 мл на участок у крупного рогатого скота и более 5 мл у свиней.

Лекарственные взаимодействия

Тетрациклины связываются с соединениями, содержащими кальций, который уменьшает пероральное всасывание. Не смешивайте окситетрациклин с растворами, которые содержат железо, кальций, алюминий или магний.

Инструкции по использованию в ветеринарной медицине

Пероральные дозированные формы предназначены для использования крупными животными. Использование инъекционных форм длительного действия у мелких животных не изучалось. Использование тетрациклинов у мелких животных в основном основано на доксициклине или миноциклине. Для крупных животных существует как обычная, так и пролонгированная формула. Композиция пролонгированного действия содержит эксципиент вязкости, используемый для продления абсорбции в месте инъекции. Одним из таких наполнителей является 2-пирролидон. При использовании ветеринарных препаратов длительного действия свойства длительного действия относятся только к применению внутримышечно, а не к внутривенному введению. Когда продукты длительного действия сравнивают с обычными инъекционными продуктами, продукты длительного действия обычно допускают более длительные интервалы доз. Однако у свиней не было различий в продолжительности концентрации в плазме при введении эквивалентных доз.

Мониторинг пациентов и лабораторные анализы

Тест на чувствительность: точка разрыва CLSI для чувствительных респираторных патогенов крупного рогатого скота составляет ≤2 мкг / мл, и ≤0,5 мкг / мл для респираторных патогенов свиней. Для других организмов точка разрыва составляет ≤2 мкг / мл для стрептококков и ≤4 для других организмов. Тетрациклин у животных может использоваться в качестве маркера для тестирования восприимчивости к другим лекарствам этого класса, таким как доксициклин и миноциклин.

Формы выпуска для ветеринарии

Окситетрациклин доступен в таблетках по 250 мг; Болюсов 500 мг; Инъекционных растворов по 100 и 200 мг / мл; и порошках в пакетах по 25, 166 и 450 г. Композиции длительного действия — раствор окситетрациклина для инъекции 200 мг / мл. Растворимый порошок окситетрациклина гидрохлорида можно добавлять в питьевую воду для домашней птицы, крупного рогатого скота и свиней. Окситетрациклин доступен в качестве лекарственного корма для крупного рогатого скота, птицы, рыбы и свиней.

Стабильность и хранение

Хранить в плотно закрытой таре, защищенной от света и комнатной температуры. Растворы разбавляют перед инъекцией. Раствор следует выбросить, если они не используются немедленно. Раствор может слегка потемнеть без потери эффекта.

Дозировка для мелких животных

Собаки и кошки. Используют окситетрациклин в дозах по 7,5-10 мг / кг в 12 ч в / в или 20 мг / кг в 12 ч в / м.

Дозировка для продуктивных животных

Лошади. Лечение эрлихиоза (лихорадка Потомак, вызванная N. risticii) и других инфекций: 10 мг / кг каждые 24 ч в / м или в / в (медленно). (ВМ инъекции могут вызвать боль и реакции в месте инъекции.)

Лечение пироплазмоза у лошадей: доза 5-6 мг / кг один раз в день внутривенно в течение 7 дней.

Жеребята. Лечение деформаций сгибателей конечностей: 44 мг / кг, до 70 мг / кг (2-3 г на жеребенка), две дозы с интервалом 24 часа.

Окситетрациклин для КРС

Телята. Окситетрациклин в дозе 11 мг / кг / сут перорально.
Лечение пневмонии: 11 мг / кг каждые 12 ч перорально.

Крупный рогатый скот. Инъекция окситетрациклина для лечения анаплазмоза, энтерита, пневмонии и других инфекций: доза 11 мг / кг каждые 12 ч внутривенно.

Препараты окситетрациклина длительного действия: доза 20 мг / кг в / м в виде разовой дозы.

Свиньи

Окситетрациклин для свиней. Доза 6,6-11 мг / кг, до 10-20 мг / кг, в / м в сутки или 20 мг / кг, в / м в сутки.

Нормативная информация

• Время выведения крупного рогатого скота и свиней на мясо: 7 дней (пероральные таблетки). Для перорально растворимого порошка время выведения сильно варьируется от одного препарата к другому для крупного рогатого скота и свиней. Как правило, они не менее 5 дней для мяса, но обратитесь к этикетке конкретного продукта для времени снятия.
• Время убоя раствора окситетрациклина для инъекций для крупного рогатого скота: 18-22 дня, в зависимости от препарата.
• Время убоя крупного рогатого скота для забоя при применении составов длительного действия: 28 дней.
• Время убоя крупного рогатого скота на молоко: 96 часов в дозе 20 мг / кг.
• Время убоя крупного рогатого скота (внутриматочное введение): 7 дней для молока и 28 дней для мяса. Время выведения крупного рогатого скота (внутримаммарное введение): 6 дней для молока и 28 дней для мяса.
• Время убоя свиней: от 28 дней до 42 дней, в зависимости от продукта.

^Наверх

Полезно знать

• Лечение собак с пироплазмозом
• ХартМедин у собак
• Дигоксин у собак и кошек — инструкция к применению в ветеринарной медицине

I. Общие сведения

1. Торговое наименование лекарственного препарата: Окситетрациклин 100 (Oxytetracyclinum 100).

Международное непатентованное наименование: окситетрациклин.

2. Лекарственная форма: раствор для инъекций.

Окситетрациклин 100 в качестве действующего вещества в 1 мл содержит 100 мг окситетрациклина (в форме гидрохлорида), а также вспомогательные компоненты: 1 мг метил-4-гидроксибензоата, 5 мг формальдегидсульфоксилата натрия, 200 мг магния хлорида 6-водного, 20 мг повидона К 12, этаноламин в количестве, необходимом для доведения до pH 8,0 – 9,0 и воду для инъекций до 1 мл.

По внешнему виду Окситетрациклин 100 представляет собой прозрачный раствор светло-жёлтого цвета.

3. Выпускают Окситетрациклин 100 расфасованным по 100 мл во флаконы из темного стекла, укупоренные пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками. Флаконы помещают в индивидуальные картонные коробки и снабжают инструкцией по применению.

4. Хранят лекарственный препарат в закрытой упаковке производителя, в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре от 5°С до 25°С.

Срок годности при соблюдении условий хранения — 3 года со дня производства. После вскрытия флакона – не более 28 суток при соблюдении правил асептики. Окситетрациклин 100 запрещается применять по истечении срока годности.

5. Лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

6. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.

II. Фармакологические свойства

7. Окситетрациклин 100 — антибактериальный лекарственный препарат группы тетрациклинов.

Окситетрациклина гидрохлорид, входящий в состав лекарственного препарата, обладает широким спектром антибактериального действия. Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе эшерихий, сальмонелл, стафилококков, стрептококков, а также риккетсий и некоторых видов микоплазм; не действует на синегнойную палочку, протей, а также большинство грибов и вирусов.

Связываясь с 30S субъединицей на рибосомах микроорганизма, окситетрациклин нарушает доступ tRNA- к mRNA-рибосомному комплексу, что приводит к блокаде синтеза белка и гибели микробной клетки.

После внутримышечного введения препарата, окситетрациклин быстро всасывается в кровь и проникает в большинство органов и тканей организма. Максимальная концентрация антибиотика в крови достигается через 30-60 минут и удерживается на терапевтическом уровне в течение 48 часов после введения препарата. Выводится антибиотик из организма, главным образом, с мочой и желчью, у лактирующих животных – частично с молоком.

По степени воздействия на организм Окситетрациклин 100 относится к умеренно опасным веществам (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

III. Порядок применения

8. Окситетрациклин 100 применяют свиньям, крупному рогатого скоту, овцам и козам для лечения острых и хронических заболеваний органов дыхания, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, кожи, опорно-двигательного аппарата, колибактериоза, сальмонеллеза, пастереллеза, гастроэнтероколита, мастита, операционных, раневых, послеродовых осложнений и других первичных и вторичных инфекций бактериальной этиологии, возбудители которых чувствительны к тетрациклинам.

9. Противопоказанием к применению является индивидуальная повышенная чувствительность животного к компонентам препарата. Не следует применять препарат животным с выраженными нарушениями функций печени и почек, молодняку в период развития зубов, самкам в последние месяцы беременности, а также собакам, кошкам и лошадям.

10. Окситетрациклин 100 вводят животным глубоко внутримышечно один раз в сутки в течении 3-5 дней: крупному рогатому скоту, овцам, и козам в дозе 0,5 мл на 10 кг массы животного (5 мг окитетрациклина гидрохлорида на 1 кг массы животного), свиньям – 1 мл на 10 кг массы животного (10 мг окситетрациклина гидрохлорида на 10 кг массы животного).

В целях получения пролонгированного эффекта крупному рогатому скоту лекарственный препарат вводят двукратно в дозе 1 мл на 10 кг массы животного с интервалом 48 часов.

При введении лекарственного препарата в объеме, превышающем для крупного рогатого скота – 20 мл, свиней – 10 мл, овец, коз и телят – 5 мл, инъекции следует проводить в несколько точек и место инъекции тщательно массировать.

11. Симптомы передозировки у животных могут проявляться угнетением, нарушениями функций желудочно-кишечного тракта, отечностью в месте введения. В этом случае следует отменить Окситетрациклин 100 и провести симптоматическое лечение.

12. Особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме препарата и при его отмене не установлено.

13. Следует избегать пропусков при введении очередной дозы лекарственного препарата, так как это может привести к снижению терапевтической эффективности. В случае пропуска одной дозы применение препарата возобновляют в той же дозировке и по той же схеме.

14. Побочных явлений и осложнений при применении Окситетрациклин 100 в соответствии с настоящей инструкцией, как правило, не наблюдается.

У некоторых животных в месте инъекции возможно появление местной реакции в виде отека, который спонтанно исчезает в течение нескольких дней без применения терапевтических средств. При повышенной чувствительности животного к тетрациклинам и развитии аллергических реакций использование препарата прекращают и проводят десенсибилизирующую терапию. В случае возникновения анафилактического шока животным назначают адреналин, кортикостероиды и антигистаминные препараты в соответствии с инструкциями по их применению.

15. Окситетрациклин 100 не следует применять одновременно с кортикостероидами и эстрогенами, а также совместно с бактерицидными препаратами, ввиду возможного снижения антибактериального эффекта окситетрациклина.

16. Убой свиней, крупного рогатого скота, овец и коз на мясо разрешается не ранее, чем через 21 сутки после последнего применения лекарственного препарата.

Мясо животных, вынужденно убитых до истечения указанного срока, может быть использовано в корм пушным зверям.

Молоко дойных животных в период лечения и в течение 7 суток после последнего введения Окситетрациклина 100 запрещается использовать в пищевых целях. Такое молоко может быть использовано в корм животным.

IV. Меры личной профилактики

17. При работе с Окситетрациклином 100 следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.

18. При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаза, их необходимо промыть большим количеством воды. Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Окситетрациклином 100. В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).

19. Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

Инструкция разработана фирмой «Alpovet Ltd.», Gordonos, 7B, Agios Georgios Chavouzas, P.C. 3070, Limassol, Cyprus.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

1.1 Окситетрациклин 100-ТРВ (OxytetracyclinunlOO-TRV).

1.2 Окситетрациклин 100-ТРВ — противомикробный препарат для перорального применения, представляющий собой порошок желтого цвета, без посторонних примесей в 1 г которого содержится 900 мг окситетрациклина гидрохлорида в качестве действующего вещества и вспомогательное вещество дектроза.

1.3 Препарат упаковываются пакеты фольгированные соответствующей вместимо­сти по 100, 500, 1000, 5000 и 10000 г и в бумажные многослойные мешки с полиэтилено­вым вкладышем по 10, 20, 25, 30 кг.

Полиэтиленовые мешки вкладыши должны быть гер­метично закупорены.

1.4 Окситетрациклин 100-ТРВ хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре от 0°С до плюс 25°С.

Срок годности при соблюдении условий хра­нения в закрытой упаковке производителя — три года от даты изготовления, после вскры­тия упаковки — 35 суток.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

2.1 Окситетрациклина гидрохлорид относится к производным антибиотиков тетра­циклинового ряда.

2.2 Окситетрациклина гидрохлорид обладает широким спектром антимикробного действия, эффективен в отношении микроорганизмов грамположительных: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium spp., Clostridium spp, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actynomyces spp. и др.; и грамотрицательных: Escherichia coli, Pasteurellas pp., Salmonella spp., Brucella spp. и др.; риккетсий, хламидий и микоплазм, простейших (анаплазм, лептоспир, спирохет).

Особую эффективность препарат проявляет в отношении Escherichia coli и Salmonella spp.

2.3 Механизм действия окситетрациклина гидрохлорида заключается в ингибиро­вании синтеза белка бактериальных клеток, путем блокирования связывания аминоацил- тРНК с OS субъединицей рибосом.

2.4 Окситетрациклина гидрохлорид хорошо всасывается в кровь из желудочно- кишечного тракта и быстро распределяется в органах и тканях организма.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 -2 часа после приема препарата и сохра­няется на терапевтическом уровне в течение 10-12 часов.

2.5 Окситетрациклина гидрохлорид практически не метаболизируется и выводится из организма преимущественно с фекалиями, частично с мочой.

2.6 Окситетрациклин 100-ТРВ по степени воздействия на организм относится к умеренноопасным веществам (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРЕПАРАТА

3.1 Окситетрациклин 100-ТРВ применяют крупному и мелкому рогатому скоту, свиньям, птицы, лошадям в качестве лечебного средства при заболеваниях дыхательной, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, септических состояниях, вторичных заболеваниях бактериальной этиологии: колибактериозе, сальмонеллезе, пастереллезе, стафилококковой инфекции, роже свиней, риккетсиозе, хламидиозе, респираторном мико­плазмозе и других заболеваниях, вызванных возбудителями, чувствительными к окситетрациклина гидрохлориду.

3.2 Препарат применяют перорально с водой или кормом во время или после кормления 2 раза в сутки в течение 5-7 дней в следующих дозах, в соответствии с таблицей.

Таблица — Дозы препарата

3.3 Побочные явления, за исключением случаев индивидуальной повышенной чув­ствительности к компонентам лекарственного препарата — не выявлены.

В случае появле­ния симптомов аллергической реакции у животных — прием препарата прекращают и, при необходимости, назначают средства симптоматической терапии, антигистаминные препа­раты и препараты кальция.

При длительном применении препарата возможно развитие кандидоза.

3.4 Противопоказания.

Применение препарата противопоказано при повышенной чувствительности животных к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Нельзя применять препарат одновременно с антибиотиками групп пенициллина и цефалоспорина.

При пере­ дозировке препарата у животных может наблюдаться снижение аппетита, угнетенное со­ стояние, рвота и диарея.

3.5 Запрещается применение препарата беременным животным, ремонтному мо­лодняку кур менее, чем за 20 дней до начала яйцекладки.

3.6 Убой животных и птицы на мясо разрешается не ранее, чем через 20 суток по­сле последнего применения препарата.

Мясо животных и птицы, вынуждено убитых до истечения указанного срока, мо­жет быть использовано на корм плотоядным животным.

3.7 Молоко от лактирующих животных и яйца птицы запрещается использовать для пищевых целей в течение 20 суток после последнего применения препарата.

До истечения указанного срока молоко выпаивают животным после термической обработки.

МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

4.1 При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые меры личной ги­гиены и правила техники безопасности.

ПОРЯДОК ПРЕДЪЯВЛЕНИЯ РЕКЛАМАЦИЙ

5.1 В случае возникновения осложнений после применения препарата, его исполь­зование прекращают, и потребитель обращается в Государственное ветеринарное учреж­дение, на территории которого он находится.

Ветеринарными специалистами данного уч­реждения производится изучение соблюдения всех правил по применению препарата в соответствии с инструкцией.

При подтверждении выявления отрицательного воздействия препарата на организм животного, ветеринарными специалистами отбираются пробы в необходимом количестве для проведения лабораторных испытаний, не менее трех не вскрытых флаконов препарата из серии, вызвавшей осложнение, составляется акт отбора проб и направляется в Государственное учреждение «Белорусский государственный вете­ринарный центр» (220005, г. Минск, ул. Красная 19-а, тел 290-42-75) для подтверждения на соответствие нормативных документов.

ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ ИЗГОТОВИТЕЛЯ

6.1 ООО «Стовек», Республика Беларусь, 222660, Минская область, г. Столбцы, ул. Задворьенская, д.2.