Олмакс стронг инструкция по применению цена отзывы

Контакты для обращений

АКТАВИС ГРУПП AO
(Исландия)

АКТАВИС ГРУПП АО Представительство в России ООО «Актавис» 115054 Москва, Валовая ул. 35 Тел.: (495) 644-44-14, 644-22-34 Факс: (495) 644-44-24, 644-22-35

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 15.07.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Механизм действия

Физиологический механизм эрекции полового члена связан с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Затем NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, который вызывает расслабление гладких мышц в пещеристом теле и увеличение притока крови.

Силденафил усиливает действие NO, ингибируя ФДЭ-5, которая отвечает за распад цГМФ в пещеристых телах, повышение уровня цГМФ в пещеристом теле приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови к пещеристому телу. Силденафил в рекомендованных дозах не эффективен при отсутствии сексуальной стимуляции. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное пещеристое тело человека.

Фармакодинамика

In vitro силденафил селективен в отношении ФДЭ-5. Его активность в отношении ФДЭ-5 значительно превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-1 — более чем в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10 и ФДЭ-11 — более чем в 700 раз. Силденафил примерно в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, одного из ключевых ферментов, участвующих в регуляции сокращений сердечной мышцы. Силденафил примерно в 10 раз активнее в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6, ферментом, обнаруженным в сетчатке глаза. ФДЭ-6 играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке глаза (в процессе фототрансдукции в сетчатке). Такая низкая селективность считается причиной нарушений, связанных с цветовым восприятием.

Помимо гладкой мускулатуры пещеристого тела, ФДЭ-5 также обнаруживается в других тканях, включая тромбоциты, сосудистые и висцеральные гладкие мышцы, а также скелетные мышцы, головной мозг, сердце, печень, почки, легкие, поджелудочную железу, предстательную железу, мочевой пузырь, яички и семенные железы (пузырьки). Ингибирование ФДЭ-5 в некоторых из этих тканей силденафилом может быть причиной усиления антиагрегационной активности NO в тромбоцитах, наблюдаемой in vitro, ингибирования образования тромбоцитарных ромбов in vivo и периферической артериально-венозной дилатации in vivo.

Влияние силденафила на эректильную функцию

В восьми двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях пациентов с органической или психогенной эректильной дисфункцией (ЭД) сексуальная стимуляция приводила к улучшению эрекции, что оценивалось с помощью объективного измерения твердости и продолжительности эрекции после приема силденафила по сравнению с плацебо. В большинстве исследований эффективность силденафила оценивалась примерно через 60 мин после введения дозы. Эректильный ответ обычно возрастал с увеличением дозы силденафила и его концентрации в плазме крови. Время действия с начала приема силденафила было изучено в одном исследовании, показав результат продолжительностью до 4 ч.

Влияние силденафила на АД

Однократные пероральные дозы силденафила (100 мг), вводимые здоровым добровольцам, вызывали снижение АД в положении сидя (среднее максимальное снижение сАД на 8,3/5,3 мм рт.ст.). Снижение АД в положении сидя было наиболее заметным примерно через 1–2 ч после приема силденафила и не отличалось от плацебо через 8 ч. Аналогичное влияние на АД было отмечено при приеме 25, 50 и 100 мг силденафила, поэтому оно не связано с дозой или уровнем в плазме крови при приеме в этом диапазоне доз. Более сильное влияние силденафила на АД было зарегистрировано у пациентов, получающих одновременно нитраты.

Влияние силденафила на АД при последующем введении нитроглицерина

На основании фармакокинетического профиля однократной пероральной дозы силденафила 100 мг, введенной здоровым добровольцам, концентрация силденафила в плазме через 24 ч после приема составляла приблизительно 2 нг/мл (по сравнению с C_max в плазме приблизительно 440 нг/мл). У следующей группы пациентов (возраст >65 лет, печеночная недостаточность (цирроз), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин) и одновременный прием эритромицина или сильных ингибиторов CYP3A4) концентрация силденафила в плазме через 24 ч была в 3–8 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Хотя концентрация силденафила в плазме крови через 24 ч после приема дозы намного ниже, чем при C_max, безопасность приема нитратов в этот временной интервал неизвестна.

Влияние силденафила на АД при совместном применении с альфа-адреноблокаторами

Было проведено три двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных двусторонних перекрестных исследования для оценки взаимодействия силденафила с доксазозином, блокатором альфа-адренорецепторов.

В первом перекрестном двухэтапном исследовании с участием 4 здоровых добровольцев с ДГПЖ изучали применение однократной пероральной дозы силденафила или подобранного плацебо. После приема не менее 14 последовательных ежедневных доз доксазозина одновременно с доксазозином вводили силденафил в дозе 100 мг или плацебо. После анализа данных, полученных у первых 4 добровольцев (см. ниже), дозу силденафила снизили до 25 мг. После этого на втором этапе 17 пациентов получали силденафил в дозе 25 мг или плацебо в сочетании с доксазозином в дозе 4 (15 пациентов) или 8 (2 пациента) мг. Средний возраст пациентов составлял 66,5 года.

У 17 пациентов, получавших на втором этапе силденафил в дозе 25 мг и плацебо, среднее максимальное снижение сАД за вычетом эффекта плацебо, по сравнению с исходными показателями (95% ДИ), составило в положении лежа на спине 7,4 (−0,9–15,7) и в положении стоя 6 (−0,8–12,8) мм рт.ст.

АД измеряли непосредственно перед приемом дозы и через 15, 30, 45 мин, а также через 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6 и 8 ч после приема силденафила или плацебо. Нарушением протокола считалось сАД в положении стоя <85 мм рт.ст. или снижение сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. по сравнению с исходным значением в одной или нескольких временных точках. Не было пациентов с сАД в положении стоя <85 мм рт.ст. среди получавших силденафил в дозе 25 мг. Было три пациента со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. от исходного значения после приема силденафила в дозе 25 мг, один пациент со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. после приема плацебо и два пациента со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. от исходного значения после приема как силденафила, так и плацебо. В этой группе пациентов не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с изменениями АД.

У одного из 4 добровольцев, принимавших на первом этапе силденафил в дозе 100 мг, была зарегистрирована тяжелая нежелательная реакция, связанная с изменением АД (постуральная гипотензия, которая началась через 35 мин после приема силденафила, с сохранением симптоматики на протяжении 8 ч), а в двух случаях были зарегистрированы умеренные побочные эффекты, потенциально связанные с изменениями АД (головокружение, головная боль и повышенная утомляемость через 1 ч после введения дозы и головокружение, предобморочное состояние и тошнота через 4 ч после введения дозы). Сообщений об обмороках не поступало. Среднее максимальное снижение сАД в положении лежа и стоя за вычетом эффекта плацебо составило 14,8 и 21,5 мм рт.ст. соответственно. Два из этих четырех пациентов имели сАД в положении стоя <85 мм рт.ст., оба пациента были нарушителями протокола: один из-за низкого исходного уровня сАД в положении стоя, а другой из-за исходной ортостатической гипотензии.

Во втором перекрестном двухэтапном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с ДГПЖ изучали применение однократной пероральной дозы силденафила 50 мг или плацебо. После приема не менее 14 последовательных ежедневных доз доксазозина одновременно с доксазозином в дозе 4 (17 пациентов) или 8 (3 пациента) мг вводили силденафил в дозе 50 мг или плацебо. Средний возраст пациентов в этом исследовании составлял 63,9 года.

20 пациентов получали силденафил в дозе 50 мг, но только 19 из них получали плацебо. Один пациент преждевременно выбыл из исследования из-за нежелательного явления — гипотензии после приема силденафила в дозе 50 мг. Во время исследования этот пациент принимал сильнодействующий вазодилататор миноксидил.

У 19 пациентов, получавших как силденафил, так и плацебо, среднее максимальное снижение сАД за вычетом эффекта плацебо, по сравнению с исходными показателями (95% ДИ), составило в положении лежа на спине 9,08 (5,48–12,68) и в положении стоя 11,62 (7,34–15,9) мм рт.ст.

АД измеряли после введения силденафила в те же временные интервалы, что и в первом исследовании. У двух пациентов сАД в положении стоя составляло <85 мм рт.ст. У этих двух пациентов гипотензия была отмечена как умеренно тяжелое нежелательное явление, начавшееся примерно через 1 ч после приема силденафила 50 мг и разрешившееся примерно через 7,5 ч. У одного пациента отмечалось снижение сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. от исходного показателя после приема силденафила в дозе 50 мг и у одного — снижение сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. от исходного после приема силденафила в дозе 50 мг и плацебо. В этом исследовании не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с АД, и случаев обморока.

В третьем перекрестном трехэтапном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с ДГПЖ изучали применение однократной пероральной дозы силденафила 100 мг или плацебо. На первом этапе пациенты после приема не менее 14 последовательных ежедневных доз доксазозина одновременно получали в открытом исследовании доксазозин и однократную дозу силденафила 50 мг. Если пациент не мог успешно завершить первый этап, его исключали из исследования. Пациентам, успешно прошедшим предшествующее изучение взаимодействия с доксазозином (с использованием силденафила в дозе 50 мг), в т.ч. без существенных гемодинамических побочных эффектов, было разрешено пропустить первый этап. Лечение доксазозином продолжалось как минимум в течение 7 дней после начала первого этапа. После этого применяли силденафил в дозе 100 мг или плацебо одновременно с доксазозином в дозе 4 (14 пациентов) или 8 (6 пациентов) мг стандартным перекрестным способом. Средний возраст пациентов в этом исследовании составлял 66,4 года.

Было обследовано 25 добровольцев. Двое из них прекратили участие после первого этапа исследования: один не соответствовал критериям предварительного скрининга дозы, а у другого возникла симптоматическая гипотензия как умеренно тяжелое побочное явление через 30 мин после приема немаскированного (открытого, свободного от плацебо) силденафила в дозе 50 мг в открытом исследовании. Из 20 пациентов, которым в конечном итоге было назначено лечение, 13 человек успешно завершили первый этап и 7 пациентов успешно прошли предшествующее исследование с доксазозином (с использованием силденафила в дозе 50 мг).

У 20 пациентов, получавших силденафил в дозе 100 мг и подобранное плацебо, среднее максимальное снижение сАД за вычетом эффекта плацебо по сравнению с исходными показателями (95% ДИ) составляло в положении лежа на спине 7,9 (4,6–11,1) и в положении стоя 4,3 (−1,8–10,3) мм рт.ст.

АД измеряли после приема силденафила в те же временные интервалы, что и в предыдущих исследованиях с доксазозином. У трех пациентов сАД в положении стоя составляло <85 мм рт.ст. Все трое принимали силденафил в дозе 100 мг и сообщили о легких побочных явлениях во время снижения сАД в положении стоя, включая расширение сосудов (вазодилатацию) и головокружение. Было четыре пациента со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. по сравнению с исходным значением после приема силденафила 100 мг, один пациент со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. по сравнению с исходным значением после приема плацебо и один пациент со снижением сАД в положении стоя >30 мм рт.ст. по сравнению с исходным значением после приема как силденафила, так и плацебо. Хотя в этом исследовании не сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, потенциально связанных с АД, один пациент сообщил об умеренном расширении сосудов после приема силденафила в дозе 50 и 100 мг. В этом исследовании не было зарегистрировано ни одного случая обморока.

Влияние силденафила на АД при совместном применении с гипотензивными ЛС

При одновременном пероральном применении силденафила в дозе 100 мг и амлодипина в дозе 5 или 10 мг у пациентов с артериальной гипертензией среднее дополнительное снижение сАД в положении лежа составило 8 мм рт.ст., дАД — 7 мм рт.ст.

Влияние силденафила на АД при одновременном приеме с алкоголем

Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев со средним максимальным уровнем алкоголя в крови 0,08%. Максимальное наблюдавшееся снижение сАД составляло 18,5 мм рт.ст. при одновременном применении силденафила с алкоголем по сравнению с 17,4 мм рт.ст. при употреблении только алкоголя. Максимальное наблюдаемое снижение дАД составляло 17,2 мм рт.ст. при одновременном применении силденафила с алкоголем по сравнению с 11,1 мм рт.ст. при употреблении только алкоголя. Сообщений о постуральном головокружении или ортостатической гипотензии не поступало. Максимальная рекомендуемая доза силденафила 100 мг в этом исследовании не оценивалась.

Влияние силденафила на параметры функции сердца

Однократные пероральные дозы силденафила до 100 мг не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования позволили получить соответствующие данные о влиянии силденафила на сердечный выброс. В одном небольшом открытом неконтролируемом пилотном исследовании 8 пациентам со стабильной ИБС был установлен катетер Свана-Ганца. Общую дозу силденафила 40 мг вводили путем четырех в/в инфузий.

Среднее сАД и дАД в состоянии покоя у этих пациентов снизилось на 7 и 10% по сравнению с исходными значениями. Средние значения давления в правом предсердии в состоянии покоя, давления в легочной артерии, давления окклюзионной легочной артерии и сердечного выброса снизились на 28, 28, 20 и 7% соответственно. Несмотря на то что общая доза введенного силденафила приводила к концентрации силденафила в плазме крови, которая примерно в 2–5 раз превышала среднюю C_max в плазме крови после однократного перорального приема силденафила в дозе 100 мг у здоровых добровольцев мужского пола, гемодинамический ответ на физическую нагрузку у этих пациентов сохранялся.

В двойном слепом исследовании 144 пациента с ЭД и хронической стабильной стенокардией, ограничениями по физической нагрузке, не получавшие пероральные нитраты, были рандомизированы для приема однократной дозы плацебо или 100 мг силденафила за 1 ч до тестирования с физической нагрузкой. Первичной конечной точкой стало время до возникновения приступа стенокардии в оцениваемой когорте. Среднее время (с поправкой на исходные показатели) до возникновения приступа стенокардии составляло 423,6 и 403,7 с для силденафила (n=70) и плацебо соответственно. Эти результаты продемонстрировали, что влияние силденафила на первичную конечную точку статистически выше, чем плацебо.

Влияние силденафила на зрение

При однократном пероральном приеме силденафила в дозах 100 и 200 мг с помощью теста Фарнсворта-Манселла на 100 оттенков цвета было зарегистрировано транзиторное дозозависимое нарушение цветового восприятия с пиковыми эффектами, близкими по T_max силденафила в плазме крови. Данное явление согласуется с ингибированием ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света (фототрансдукции) в сетчатке глаза. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, сообщали о данном явлении как о возникновении трудностей с различением оттенков синего/зеленого цветов. Оценка зрительной функции при дозах, вдвое превышающих МРДЧ, не выявила влияния силденафила на остроту зрения, ВГД или диаметр зрачка (пупиллометрия).

Влияние силденафила на сперму

Не наблюдалось влияния на подвижность или морфологию сперматозоидов после однократного перорального приема силденафила в дозе 100 мг у здоровых добровольцев.

Эффективность

Популяционный анализ продемонстрировал эффективность применения силденафила независимо от исходной тяжести и этиологии ЭД, расы и возраста пациентов. Силденафил был эффективен у широкого круга пациентов с ЭД, включая пациентов с ИБС, другими сердечными заболеваниями, гипертонией, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом, депрессией, перенесших аортокоронарное шунтирование, радикальную простатэктомию, трансуретральную резекцию при травме предстательной железы и спинного мозга, а также у пациентов, принимающих антидепрессанты/нейролептики и гипотензивные средства/диуретики.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Силденафил после перорального приема быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (диапазон 25–63%). T_max составляет 30–120 мин (в среднем 60 мин) после приема внутрь натощак. При приеме силденафила с пищей с высоким содержанием жиров скорость абсорбции снижается, при этом T_max в среднем увеличивается на 60 мин, а C_max снижается в среднем на 29%. Фармакокинетика (AUC, C_max) силденафила в рекомендуемом диапазоне доз (25–100 мг) линейна. Средний V_ss силденафила составляет 105 л, что указывает на распределение в тканях. Силденафил и его основной циркулирующий N-деметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила.

Измерение содержания силденафила в сперме здоровых добровольцев показало, что через 90 мин после приема в сперме пациентов может появиться менее 0,001% введенной дозы.

Метаболизм и выведение

Силденафил метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила и подвергается дальнейшему метаболизму. Метаболит имеет профиль селективности по отношению к ФДЭ, аналогичный силденафилу, и его активность in vitro в отношении ФДЭ-5 составляет примерно 50% от активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от концентрации силденафила. Как силденафил, так и его метаболит имеют конечный T_1/2 около 4 ч.

После перорального приема силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (примерно 80% введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% введенной пероральной дозы).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила был снижен, что приводило к увеличению показателей AUC в плазме силденафила и его активного N-деметил метаболита примерно на 84 и 107% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых молодых пациентов (18–45 лет). Из-за возрастных различий в связывании с белками плазмы соответствующее увеличение AUC свободного силденафила и его активного N-деметил метаболита составляло 45 и 57% соответственно.

Из общего числа участников клинических исследований с применением силденафила 18% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 2% — 75 лет и старше. Не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения силденафила между возрастными группами пациентов ≥65 и <65 лет.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина 30–49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика силденафила после приема однократной пероральной дозы 50 мг не изменялась. У пациентов с тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью клиренс силденафила был снижен, что приводило к примерно двукратному увеличению показателей AUC и C_max по сравнению с таковыми у пациентов той же возрастной группы с нормальной функцией почек.

Кроме того, значения AUC и C_max N-деметил метаболита увеличивались на 200 и 79% соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что приводило к более высокой концентрации силденафила в плазме крови (AUC — на 85% и C_max — на 47%) по сравнению с показателями у пациентов той же возрастной группы с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Силденафил не проявлял признаков канцерогенности при введении крысам в течение 24 мес в дозе, приводящей к общему системному воздействию (AUC) несвязанного силденафила и его основного метаболита, которое у самцов и самок крыс соответственно в 29 и 42 раза превышает экспозицию у человека (мужского пола) при применении силденафила в МРДЧ, составляющей 100 мг. Силденафил не проявлял признаков канцерогенности при введении мышам в течение 18–21 мес в дозах до максимальной переносимой 10 мг/кг/сут, что примерно составляет 0,6 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Силденафил показал отрицательный результат в бактериальных тестах на мутагенность и тестах на клетках яичников китайского хомячка in vitro, а также в тестах in vitro с лимфоцитами человека и микроядерном тесте на клетках мышей на выявление кластогенности in vivo.

У крыс, получавших силденафил в дозе до 60 мг/кг/сут в течение 36 дней для самок и 102 дней для самцов, ухудшения фертильности не наблюдалось, при этом значение AUC более чем в 25 раз превышало AUC у человека (для мужчин).

Клинические исследования

В клинических исследованиях силденафил оценивался по влиянию на способность мужчин с ЭД к сексуальной активности и, в частности, на способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности. Силденафил оценивали в дозах 25, 50 и 100 мг в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес с использованием различных дизайнов (фиксированная доза, титрование, параллельное, перекрестное). Силденафил принимали более чем 3000 пациентов от 19 до 87 лет с ЭД различной этиологии (органическая, психогенная, смешанная) со средней продолжительностью 5 лет. Силденафил продемонстрировал статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо во всех исследованиях. Исследования, подтвердившие положительный эффект, продемонстрировали улучшение показателей успешности полового акта по сравнению с плацебо.

Конечные точки эффективности в контролируемых клинических исследованиях. Эффективность силденафила в большинстве исследований оценивали с использованием нескольких критериев оценки. Основным оценочным критерием в исследованиях являлся валидированный опросник о состоянии сексуальной функции (Международный индекс эректильной функции — МИЭФ), который велся на протяжении 4-недельного вводного периода без лечения, в исходном состоянии, при последующих посещениях и в конце двойного слепого плацебо-контролируемого лечения на дому. Два вопроса из МИЭФ послужили основными конечными точками исследования: способность достичь эрекции, достаточной для полового акта, и поддержание эрекции после проникновения. Пациенты отвечали на оба вопроса во время последнего визита в конце 4-й нед исследования. Возможными вариантами ответа на данные вопросы являлись: 0 — отсутствие попыток полового акта, 1 — никогда или почти никогда, 2 — несколько раз, 3 — иногда, 4 — в большинстве случаев и 5 — почти всегда или всегда. Также в рамках МИЭФ была собрана информация о других аспектах сексуальной активности, включая сведения об эректильной функции, оргазме, желании, удовлетворенности половым актом и общем сексуальном удовлетворении. Данные о сексуальной активности также записывались пациентами в ежедневный дневник. Кроме того, пациентам задавали общие вопросы об эффективности и проводили дополнительный опрос партнеров.

Результаты контролируемых клинических исследований эффективности. Влияние на одну из основных конечных точек — поддержание эрекции после проникновения, оценивалось по объединенным результатам 5 исследований зависимости эффекта от дозы с приемом фиксированной дозы силденафила продолжительностью более 1 мес. Результаты для всех доз были объединены, но оценки показали наибольшее улучшение состояния при дозах в 50 и 100 мг, чем при дозах в 25 мг. Схема ответов была аналогичной и для другого основного вопроса — способность достичь эрекции, достаточной для полового акта. Исследования с титрованием дозы, в которых большинство пациентов получали 100 мг силденафила, показали аналогичные результаты. Независимо от исходного уровня, состояние эректильной функции у пациентов, принимавших силденафил, было лучше, чем у пациентов, принимавших плацебо. В то же время состояние эректильной функции во время лечения было лучше у пациентов, уже получавших лечение и изначально имеющих меньше нарушений эректильной функции.

Оценивалась также частота сообщений об улучшении эрекции в четырех рандомизированных двойных слепых параллельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой силденафила (1797 пациентов) продолжительностью от 12 до 24 нед. У этих пациентов изначально была ЭД, которая характеризовалась средним оценочным баллом 2 (несколько раз) по основным вопросам МИЭФ. ЭД имела органическую (58%, обычно не охарактеризованную, но включая диабет и исключая повреждение спинного мозга), психогенную (17%) или смешанную (24%) этиологию. 63, 74 и 82% пациентов, принимавших 25, 50 и 100 мг силденафила соответственно, сообщили об улучшении эрекции по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях с титрованием дозы (n=644) (большинство пациентов в конечном итоге получали силденафил в дозе 100 мг) результаты были аналогичными.

У пациентов, принимавших участие в исследованиях, была диагностирована разная степень ЭД. От одной трети до половины испытуемых в этих исследованиях сообщили об успешном половом акте, по крайней мере, один раз в течение 4-недельного вводного периода без лечения.

Во многих исследованиях как с фиксированной дозой, так и с титрованием дозы пациенты вели ежедневные дневники. В этих исследованиях с участием около 1600 пациентов анализ дневников пациентов не показал влияния силденафила на частоту попыток полового акта (около 2 в неделю), но наблюдалось явное улучшение сексуальной функции, связанное с лечением: еженедельные показатели успеха на одного пациента составляли в среднем 1,3 раза в неделю для 50–100 мг силденафила против 0,4 — для плацебо; аналогично средние показатели успеха по группе (общее количество успехов, разделенное на общее количество попыток) составили около 66% для силденафила против около 20% для плацебо.

В течение 3–6 мес двойного слепого или более длительных (1 год) открытых исследований несколько пациентов прекратили активное лечение по любой причине, включая недостаточную эффективность. По окончании длительного исследования 88% пациентов сообщили, что прием силденафила улучшил их эрекцию.

Мужчины, не получавшие лечение ЭД, имели относительно низкие исходные баллы по всем аспектам сексуальной функции, измеренным (с использованием 5-балльной шкалы) по МИЭФ. Прием силденафила улучшил показатели сексуальной функции: частота, стойкость и поддержание эрекции, частота оргазма, частота и уровень желания, частота, удовлетворение и удовольствие от полового акта, общее удовлетворение отношениями.

Одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с варьируемыми дозами силденафила включало только пациентов с ЭД, связанной с осложнениями сахарного диабета (n=268). Как и в других исследованиях с титрованием дозы, пациенты начинали с 50 мг и корректировку дозы проводили до 100 или 25 мг силденафила, однако в конце исследования все пациенты принимали дозу силденафила 50 или 100 мг. Были отмечены статистически значимые улучшения по двум основным вопросам МИЭФ (частота успешного проникновения во время сексуальной активности и поддержание эрекции после проникновения) при приеме силденафила по сравнению с плацебо. Что касается глобального улучшения, то 57% пациентов в группе силденафила сообщили об улучшении эрекции по сравнению с 10% в группе плацебо. Данные дневников показали, что при приеме силденафила 48% попыток полового акта были успешными по сравнению с 12% для плацебо.

Было проведено одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с варьируемой дозой силденафила (до 100 мг) у пациентов с ЭД в результате повреждения спинного мозга (n=178). Изменения по сравнению с исходными показателями по двум конечным точкам (частота успешного проникновения во время сексуальной активности и поддержание эрекции после проникновения) были статистически значимыми в пользу силденафила. Что касается глобального улучшения, 83% пациентов сообщили об улучшении эрекции при приеме силденафила по сравнению с 12% для плацебо. Данные дневников показали, что при приеме силденафила 59% попыток полового акта были успешными по сравнению с 13% для плацебо.

Во всех исследованиях силденафил улучшал эрекцию у 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, по сравнению с 15% в группе плацебо.

Анализ подгруппы ответов на вопрос об общем улучшении у пациентов с ЭД психогенной этиологии в двух исследованиях с фиксированными дозами (n=179) и в двух исследованиях с титрованием дозы (n=149) показал, что 84% пациентов, принимавших силденафил, сообщили об улучшении эрекции по сравнению с 26% в группе плацебо. Изменения по сравнению с исходными показателями по двум конечным точкам (частота успешного проникновения во время сексуальной активности и поддержание эрекции после проникновения) были статистически значимыми в пользу силденафила. Данные дневников в двух исследованиях (n=178) показали, что процент успешных половых контактов на попытку составляет 70% для силденафила и 29% для плацебо.

Гиперчувствительность к силденафилу (включая сыпь и крапивницу); наличие основных тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний; нарушения свертываемости крови и обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; тяжелые нарушения функции печени; одновременное применение с донаторами оксида азота (такими как органические нитраты или органические нитриты в любой форме); одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы; одновременное применение с другими средствами лечения эректильной дисфункции; одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими ЛС для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), содержащими силденафил.

Силденафил не предназначен для применения у женщин и детей до 18 лет.

С осторожностью: одновременное применение с альфа-адреноблокаторами или другими гипотензивными ЛС; обструкция оттока левого желудочка (стеноз аорты, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз), серьезные нарушения вегетативного контроля АД; пациенты, перенесшие в течение последних 6 мес инфаркт миокарда или инсульт, с жизнеугрожающими аритмиями; пациенты с гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.) или артериальной гипертензией (АД >170/110 мм рт.ст.); пациенты с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца, вызывающей нестабильную стенокардию; пациенты с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия); пациенты с пигментным ретинитом или генетическими нарушениями функции фосфодиэстераз сетчатки глаза; пациенты с риском развития неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях (>2%), были головная боль, приливы крови к лицу, диспепсия, нарушение зрения, заложенность носа, боль в спине, миалгия, тошнота, головокружение и сыпь.

Данные клинических исследований

Клинические исследования силденафила проводили с участием более чем 3700 пациентов 19–87 лет по всему миру. Более 550 пациентов получали лечение в течение не менее одного года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота прекращения приема силденафила из-за побочных реакций (2,5%) существенно не отличалась от плацебо (2,3%).

В исследованиях с фиксированными дозами силденафила частота некоторых побочных реакций увеличивалась с увеличением дозы. Профиль побочных реакций в исследованиях с гибким подбором дозы, не превышающей рекомендованный диапазон, был аналогичен таковому в исследованиях с фиксированными дозами. При дозах, превышающих рекомендованный диапазон, побочные реакции были аналогичны перечисленным в таблице 1, но, как правило, о них сообщалось чаще.

Таблица 1

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥2% пациентов, получавших силденафил, и более часто, чем в группе плацебо, в исследованиях II/III фазы с фиксированной дозой

¹ Нарушения зрения: преходящие, от легкой до умеренной степени тяжести, преимущественно связанные с нарушением цветовосприятия, а также выражающиеся в повышенной светочувствительности, затуманенности зрения.

При приеме силденафила не реже одного раза в неделю с варьируемым подбором доз (в соответствии с рекомендованным диапазоном) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью от 2 до 26 нед были зарегистрированы побочные реакции, перечисленные в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥2% пациентов, получавших силденафил, и более часто, чем в группе плацебо, в исследованиях II/III фазы с гибким подбором дозы

¹ Нарушения зрения: преходящие, от легкой до умеренной степени тяжести, преимущественно связанные с нарушением цветовосприятия, а также выражающиеся в повышенной светочувствительности, затуманенности зрения. В этих исследованиях только один пациент прекратил лечение из-за нарушения зрения.

Следующие нежелательные реакции возникали у <2% пациентов в контролируемых клинических исследованиях, причинно-следственная связь с применением силденафила не установлена. Эти случаи также включают в себя реакции, которые, вероятно, связаны с применением силденафила; опущены незначительные и не имеющие значимости случаи.

Со стороны организма в целом: отек лица, реакция светочувствительности, шок, астения, боль, озноб, случайные падения, боль в животе, аллергические реакции, боль в груди, случайные травмы.

Со стороны ССС: стенокардия, AV-блокада, мигрень, обморок, тахикардия, ощущение сердцебиения, гипотензия, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, церебральный тромбоз, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях на ЭКГ, кардиомиопатия.

Со стороны ЖКТ: рвота, глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, сухость во рту, отклонения от нормы в функциональных пробах печени, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: жажда, отек, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемическая реакция, гипернатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, миалгия, разрыв сухожилий, тендосиновит, боли в костях, миастения, синовит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, гипертония, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, головокружение, депрессия, бессонница, сонливость, необычные сновидения, снижение рефлексов, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, простой герпес, кожный зуд, потливость, изъязвления кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

Со стороны органа зрения: мидриаз, конъюнктивит, светобоязнь, боль в глазах, кровоизлияние в глаза, катаракта, сухость глаз.

Со стороны органа слуха: внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, частое мочеиспускание, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек гениталий (половых органов) и аноргазмия.

Анализ базы данных по безопасности контролируемых клинических исследований не показал явных различий в побочных реакциях у пациентов, принимавших силденафил с антигипертензивными ЛС и без них. Этот анализ проводился ретроспективно и не позволял выявить предварительно заданные различия в побочных реакциях.

Посрегистрационные данные

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения силденафила. Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с действием силденафила. Описанные ниже реакции были выбраны либо из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной причинно-следственной связи либо из-за совокупности этих факторов.

Со стороны ССС, цереброваскулярные нарушения: сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных побочных реакциях, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, преходящую ишемическую атаку, гипертензию, субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния, а также легочные кровотечения, которые по времени можно соотнести с применением силденафила. У большинства из этих пациентов уже были факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось, что многие из этих побочных реакций наблюдались во время или вскоре после сексуальной активности, а некоторые из них отмечались вскоре после использования силденафила без последующей сексуальной активности. Сообщалось также о побочных реакциях, которые произошли через несколько часов или дней после использования силденафила и сексуальной активности. Не представляется возможным установить, связаны ли эти зарегистрированные побочные реакции непосредственно с применением силденафила, сексуальной активностью, основными сердечно-сосудистыми заболеваниями пациента, совокупностью этих факторов или иными факторами.

Со стороны крови и лимфатической системы: вазоокклюзионный криз. В небольшом, преждевременно прекращенном исследовании силденафила у пациентов с ЛАГ, вторичной по отношению к серповидно-клеточной анемии, вазоокклюзионные кризы, требующие госпитализации, чаще наблюдались у пациентов, получавших силденафил, чем в группе плацебо. Клиническая значимость полученных данных для мужчин, получавших силденафил для лечения ЭД, неизвестна.

Со стороны нервной системы: судорожные припадки, рецидив судорожных припадков, тревога и транзиторная общая амнезия.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны органа слуха: сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха во время применения ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и иных факторах, которые также могли оказать влияние на появление отологических побочных реакций. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Не представляется возможным установить, связаны ли эти зарегистрированные побочные реакции непосредственно с применением силденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, совокупностью этих факторов или иными причинами.

Со стороны органа зрения: диплопия, временная потеря/ухудшение зрения, покраснение или затекание глаз, жжение в глазах, отек век и прилегающих тканей, повышение ВГД, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровоизлияния в ткани глаза, витреальная тракция/отслоение стекловидного тела.

В редких случаях во время пострегистрационного применения ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, сообщалось о развитии неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся причиной ухудшения зрения, вплоть до необратимой потери зрения. У большинства из этих пациентов, имелись анатомические или сосудистые факторы риска этого заболевания, включая сниженное соотношение диаметра экскавации к диаметру диска зрительного нерва («застойный» диск), возраст старше 50 лет, диабет, гипертония, ИБС, гиперлипидемия и курение. Не представляется возможным установить, связаны ли эти случаи непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ-5, с основными факторами риска сосудистых заболеваний пациента или анатомическими дефектами, совокупностью этих факторов или иными причинами.

Со стороны мочеполовой системы: длительная эрекция, приапизм и гематурия.

Влияние других ЛС на силденафил

Метаболизм силденафила в основном опосредуется изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы — увеличивать клиренс силденафила. Одновременное применение эритромицина или сильных ингибиторов CYP3A4 (саквинавир, кетоконазол, итраконазол), а также неспецифического ингибитора CYP, циметидина, связано с повышением концентрации силденафила в плазме.

Исследования in vivo. Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP, при совместном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (умеренный ингибитор CYP3A4) на фоне достижения C_ss эритромицина в крови приводит к увеличению C_max силденафила на 160% и AUC — на 182%. Кроме того, в исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев мужского пола, совместное применение ингибитора протеазы ВИЧ и ингибитора CYP3A4 саквинавира (1200 мг 3 раза в день) в состоянии равновесия с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к увеличению C_max силденафила на 140% и AUC — на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызвать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила, чем саквинавир. Популяционные фармакокинетические данные пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, также указывали на снижение клиренса силденафила при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, эритромицин или циметидин. У пациентов, принимающих эритромицин или сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как саквинавир, кетоконазол, итраконазол), в качестве начальной следует рассматривать дозу силденафила в 25 мг.

В другом исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола совместное применение силденафила (разовая доза 100 мг) с ингибитором протеазы ВИЧ и сильным ингибитором CYP450 ритонавиром (500 мг 2 раза в день) в равновесной концентрации привело к увеличению C_max силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC — на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме все еще составляла приблизительно 200 нг/мл по сравнению с 5 нг/мл при применении только силденафила. Это согласуется с выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов CYP450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Не рекомендуется превышать максимальную разовую дозу силденафила 25 мг и кратность приема 1 раз в 48 ч.

Хотя взаимодействие между другими ингибиторами протеаз и силденафилом не изучалось, ожидается, что их одновременное применение повысит концентрацию силденафила.

В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола совместное применение силденафила (80 мг 3 раза в день) с антагонистом рецепторов эндотелина и умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19 бозентаном (125 мг 2 раза в день) в равновесной концентрации приводило к снижению AUC силденафила на 63% и C_max — на 55%. Предполагается, что одновременное применение сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, может приводить и к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не оказывал влияние на биодоступность силденафила.

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев мужского пола не показали клинически значимого влияния азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на фармакологические показатели (AUC, C_max, T_max, T_1/2) силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Фармакокинетические данные пациентов в клинических исследованиях не показали влияния на фармакокинетику силденафила ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин), ингибиторов CYP2D6 (СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазидов и родственных им диуретиков, БКК и ингибиторов АПФ. AUC активного метаболита N-десметилсилденафила увеличивалась на 62% при применении петлевых и калийсберегающих диуретиков и на 102% — при применении неспецифических бета-адреноблокаторов.

Влияние силденафила на другие ЛС

Исследования in vitro. Силденафил — слабый ингибитор изоформентов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 (IC₅₀ >150 мкмоль). Учитывая, что C_max силденафила составляет приблизительно 1 мкмоль при приеме в рекомендованных дозах, маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Исследования in vivo. Не было выявлено значительных признаков взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C9.

В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола силденафил (100 мг) не оказывал влияния на фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, субстратов CYP3A4, при их равновесной концентрации в плазме крови.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Прием силденафила в равновесной концентрации в дозе, не одобренной для лечения ЭД (80 мг 3 раза в день), приводит к увеличению AUC бозентана (125 мг 2 раза в день) на 50% и C_max — на 42%.

Силденафил оказывает влияние на систему NO/цГМФ, усиливая гипотензивное действие нитратов. Безопасный временной интервал между приемом силденафила и нитратсодержащих ЛС неизвестен. Несмотря на то что через 24 ч после приема силденафила уровень его концентрации в плазме крови гораздо ниже, чем C_max, информация о безопасности приема нитратов в данном временном интервале отсутствует. В связи с этим применение силденафила с донаторами NO (такими как органические нитраты или органические нитриты в любой форме) противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении альфа-адреноблокаторов с силденафилом из-за возможного дополнительного снижения АД. У пациентов, получающих терапию альфа-адреноблокаторами, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики. Прием силденафила следует начинать с самой низкой дозы.

При одновременном применении силденафила (100 мг) с амлодипином (5 или 10 мг) у пациентов с гипертонией среднее дополнительное снижение сАД в положении лежа на спине составляло 8 мм рт.ст. и дАД — 7 мм рт.ст.

В исследовании взаимодействия силденафил в дозе 50 мг не усиливал гипотензивный эффект алкоголя (в дозе 0,5 г/кг, при которой был достигнут средний максимальный уровень алкоголя в крови 0,08%) у здоровых пациентов.

Симптомы: в исследованиях с участием здоровых добровольцев, принимавших разовые дозы силденафила до 800 мг, побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при приеме более низких доз (головная боль, приливы крови к лицу, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения зрения, боль в спине, миалгия, тошнота, сыпь), но их частота и тяжесть увеличивались.

Лечение: в случае передозировки для лечения следует применять стандартные поддерживающие меры. Почечный диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил сильно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сексуальная активность представляет определенный риск для пациентов с хроническим сердечно-сосудистым заболеванием. Поэтому лечение ЭД, в т.ч. и с применением силденафила, не следует проводить у мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна из-за наличия основного сердечно-сосудистого заболевания. Оценка ЭД должна включать определение потенциальных первопричин и назначение соответствующего лечения после полного медицинского обследования.

Силденафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что приводит к временному снижению АД в положении лежа на спине у здоровых пациентов (среднее максимальное снижение АД на 8,4/5,5 мм рт.ст.). Как правило, такие изменения для большинства пациентов являются незначительными, но в каждом отдельном случае нужно тщательно оценивать отрицательное воздействие сосудорасширяющих свойств силденафила на пациента с основным сердечно-сосудистым заболеванием, особенно в сочетании с сексуальной активностью.

Следует с осторожностью применять силденафил у пациентов со следующими основными заболеваниями, которые могут быть особенно чувствительны к действию сосудорасширяющих препаратов, включая силденафил: обструкция оттока левого желудочка (стеноз аорты, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и серьезные нарушения вегетативного контроля АД.

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований безопасности или эффективности применения силденафила у следующих групп пациентов (при наличии абсолютных показаний силденафил следует применять с осторожностью):

— пациенты, перенесшие в течение последних 6 мес инфаркт миокарда или инсульт, с жизнеугрожающими аритмиями;

— пациенты с гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.) или артериальной гипертензией (АД >170/110 мм рт.ст.);

— пациенты с сердечной недостаточностью или ИБС, вызывающей нестабильную стенокардию.

Длительная эрекция и приапизм

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о случаях (нечасто) длительной эрекции более 4 ч и приапизма (болезненные эрекции продолжительностью более 6 ч). В случае сохранения эрекции более 4 ч пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции.

Силденафил следует использовать с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). Недостаточно данных контролируемых клинических исследований по безопасности или эффективности применения силденафила у пациентов с серповидно-клеточной или родственными анемиями.

Нарушения зрения

В случае внезапной потери зрения на один или оба глаза рекомендуется прекратить прием любых ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, и обратиться за медицинской помощью. Потеря зрения может быть признаком неартериальной передней ишемической оптической невропатии (данные получены из редких сообщений о применении любых ингибиторов ФДЭ-5 в пострегистрационный период) — редкого заболевания и причины ухудшения зрения, включая постоянную потерю зрения. Согласно опубликованным данным, ежегодная заболеваемость неартериальной передней ишемической оптической невропатией составляет 2,5–11,8 случаев на 100000 мужчин ≥50 лет. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение ЛС класса ингибиторов ФДЭ-5 с острым началом этого заболевания. Результаты показали, что риск развития неартериальной передней ишемической оптической невропатии увеличивается примерно в 2 раза в течение 5 T_1/2 после применения ингибиторов ФДЭ-5. Исходя из имеющихся данных не представляется возможным определить, связана ли потеря зрения непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с иными факторами.

Следует учитывать, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с основными факторами риска развития неартериальной передней ишемической оптической невропатии. Лица, у которых уже были случаи этого заболевания, подвергаются повышенному риску рецидива. Ингибиторы ФДЭ-5, включая силденафил, следует применять у таких пациентов с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск для пациента. Пациенты с «застойным» диском зрительного нерва также подвергаются большему риску развития неартериальной передней ишемической оптической невропатии по сравнению со здоровыми людьми, однако скрининги таких пациентов как потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, не проводились.

Контролируемые клинические данные о безопасности или эффективности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом (у небольшого числа этих пациентов имеется генетическое нарушение функций фосфодиэстераз сетчатки глаза) отсутствуют. У таких больных следует применять силденафил с осторожностью и только по абсолютным показаниям.

Потеря слуха

В случае внезапного ухудшения или потери слуха пациентам следует прекратить прием ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Были зарегистрированы случаи ухудшения или потери слуха, ассоциированные с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено.

Гипотония при одновременном применении с альфа-адреноблокаторами или гипотензивными ЛС

Альфа-адреноблокаторы. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов. Ингибиторы ФДЭ-5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторы оказывают вазодилатирующее действие, приводящее к снижению АД. При совместном применении могут оказывать аддитивный эффект на АД. У некоторых пациентов одновременный прием этих двух классов ЛС может значительно снизить АД, что приводит к симптоматической гипотензии (головокружение, предобморочное состояние, обморок).

Необходимо учитывать следующие факторы:

— пациенты, имеющие нестабильную гемодинамику при терапии только альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ-5. Пациенты, получающие терапию альфа-адреноблокаторами, должны быть стабильны на начало приема ингибитора ФДЭ-5, включая силденафил;

— у пациентов, стабильных на терапии альфа-адреноблокаторами, применение ингибиторов ФДЭ-5, в т.ч. силденафила, следует начинать с самой низкой дозы;

— у пациентов, уже получающих оптимизированную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть связано с дальнейшим снижением АД при приеме ингибитора ФДЭ-5, включая силденафил;

— на безопасность совместного применения ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние и другие факторы, такие как уменьшение интраваскулярного объема и применение других гипотензивных ЛС.

Антигипертензивные ЛС. Силденафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами и может дополнительно снижать АД у пациентов, принимающих гипотензивные ЛС.

В отдельном исследовании взаимодействия одновременное пероральное применение амлодипина (5 или 10 мг) и силденафила (100 мг) у пациентов с гипертонией приводило к дополнительному снижению сАД на 8 и дАД на 7 мм рт.ст.

Побочные реакции при одновременном применении ритонавира

Одновременное применение ингибитора протеаз ритонавира существенно увеличивает сывороточные концентрации силденафила (11-кратное увеличение AUC). Следует с осторожностью назначать силденафил пациентам, получающим ритонавир. Данные о пациентах, получавших высокие дозы силденафила, ограничены. Сообщалось о снижении АД, обмороках и продолжительной эрекции у некоторых здоровых пациентов, получавших высокие дозы силденафила (200–800 мг). Для снижения риска возникновения побочных реакций у пациентов, принимающих ритонавир, рекомендуется снижение дозы силденафила.

Совместное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими методами лечения ЭД

Безопасность и эффективность совместного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими ЛС для лечения ЛАГ, содержащими силденафил, или другими методами лечения ЭД не изучались. Такие комбинации могут еще больше снижать АД, поэтому их применение не рекомендуется.

Кровотечение

Сообщалось о пострегистрационных случаях развития кровотечения у пациентов, принимавших силденафил. Причинно-следственная связь между случаями кровотечения и применением силденафила не установлена. По результатам исследований, силденафил не влияет на время кровотечения при приеме отдельно или совместно с ацетилсалициловой кислотой. Однако исследования тромбоцитов человека in vitro показали, что силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора NO). Кроме того, комбинация гепарина и силденафила имела аддитивный эффект на время кровотечения у анестезированного кролика, но данное взаимодействие у человека не изучалось.

Безопасность применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови и обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки неизвестна.

Заболевания, передающиеся половым путем

Использование силденафила не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Поэтому не следует пренебрегать надежными средствами контрацепции, необходимыми для защиты от заболеваний, передаваемых половым путем, включая ВИЧ.

Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать полный анамнез и провести тщательное урологическое и общеклиническое обследование, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых повышенная сексуальная активность нежелательна (например, при тяжелых формах ИБС и артериальной гипертензии). У пациентов старше 65 лет, с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также при одновременном применении ингибиторов цитохрома P450 3A4 (эритромицин, кетоконазол, итраконазол, саквинавир и др.), начальная доза составляет 25 мг. При одновременном приеме ритонавира максимальная разовая доза не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях эрекции, продолжающейся свыше 4 ч, и приапизме, требующих немедленного медицинского вмешательства во избежание повреждения тканей полового члена и необратимой импотенции.

Безопасность силденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.

Не показан для применения у новорожденных, детей и женщин.

Категория действия на плод по FDA — B.

Симптомы: в исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме до 800 мг силденафила было отмечено усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое. Диализ неэффективен из-за высокой степени связывания силденафила и его метаболита с белками плазмы крови.

Однократный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) одновременно с силденафилом не влияет на его биодоступность. Усиливает гипотензивное действие нитратов (одновременный прием противопоказан) и антиагрегационный эффект натрия нитропруссида. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой (150 мг) не увеличивает время кровотечения. Ингибиторы CYР3А4 (циметидин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин и др.) повышают концентрацию силденафила в плазме (в частности, циметидин в дозе 800 мг — на 56%, при приеме силденафила в дозе 50 мг) и уменьшают его выведение. При однократном приеме 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации эритромицина (прием по 500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) AUC силденафила возрастает на 182%, на фоне равновесной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) Cmax силденафила повышается на 140%, AUC — на 210%. Однократный прием 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации ритонавира — мощного ингибитора цитохрома P450 (400 мг 2 раза в сутки), приводит к 4-кратному (на 300%) повышению Cmax и 11-кратному (на 1000%) повышению AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира и саквинавира. Ингибиторы CYP2C9 (толбутамид, варфарин), CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и индукторы цитохрома P450 (рифампицин, барбитураты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Предполагается, что при одновременном приеме силденафила с индукторами CYP3A4 (рифампицин и др.), его плазменная концентрация будет уменьшаться. AUC активного метаболита силденафила увеличивается на 62% при приеме петлевых и калийсберегающих диуретиков и на 102% — при приеме неспецифических бета-адреноблокаторов (клиническое значение этих эффектов не определено). Не выявлено признаков взаимодействия с амлодипином (5 и 10 мг): среднее дополнительное понижение АД в положении лежа (сАД на 8 мм рт.ст., дАД на 7 мм рт.ст.) сопоставимо с таковым при приеме одного силденафила здоровыми добровольцами. Не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при концентрации алкоголя в крови до 80 мг/дл.

Побочные эффекты силденафила, принимаемого с подбором дозы, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и отмеченные у ≥2% пациентов, принимавших силденафил, с частотой больше плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль 16% (4%), головокружение 2% (1%), приливы крови к лицу 10% (1%), нарушение зрения (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения) 3% (0%).

Со стороны респираторной системы: заложенность носа 4% (2%).

Со стороны ЖКТ: диспепсия 7% (2%), диарея 3% (1%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей 3% (2%).

Со стороны кожных покровов: сыпь 2% (1%).

Другие побочные эффекты, встречавшиеся с сопоставимой частотой (более 2%) в группе получавших силденафил и группе плацебо: инфекции дыхательных путей, боль в спине, гриппоподобный синдром, артралгия.

В исследованиях с фиксированной дозой диспепсия (17%) и нарушение зрения (11%) отмечались чаще при приеме силденафила в дозе 100 мг в сравнении с меньшими дозами. При использовании доз, превышающих рекомендованные, наблюдались схожие побочные эффекты, но с большей частотой.

Побочные действия силденафила, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и встречавшиеся с частотой менее 2% (связь с приемом силденафила не ясна).

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, мигрень, гипертензия, атаксия, тремор, невралгия, ослабление рефлексов, парестезия, гипестезия, обморок, депрессия, нарушение сна (бессонница/сонливость), конъюнктивит, светобоязнь, кровоизлияния в глазное яблоко, мидриаз, катаракта, ксерофтальмия, боль в глазных яблоках и в ушах, звон в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, изменения на ЭКГ, в т.ч. AV-блокада, остановка сердца, тромбоз сосудов мозга, анемия, лейкопения.

Со стороны респираторной системы: фарингит, синусит, ларингит, бронхит, диспноэ, увеличение количества мокроты, усиление кашля, бронхиальная астма.

Со стороны ЖКТ: глоссит, гингивит, стоматит, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, тошнота, гастрит, гастроэнтерит, колит, ректальное кровотечение, изменение биохимических печеночных показателей.

Со стороны обмена веществ: жажда, гипернатриемия, подагра, гиперурикемия, лабильный диабет, гипер- и гипогликемия.

Со стороны мочеполовой системы: никтурия, частое мочеиспускание, цистит, недержание мочи, нарушение эякуляции, аноргазмия, отек половых органов, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, оссалгия, миалгия, миастения, разрыв сухожилий, тендосиновиит, синовиит.

Со стороны кожных покровов: крапивница, простой герпес, зуд, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

Прочие: периферические отеки, в т.ч. отек лица, болевые синдромы, в т.ч. боль в животе и груди, случайные падения, ранения и ушибы, потливость, озноб, фотосенсибилизация, шок, аллергические реакции.

Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (миеломная болезнь, серповидно-клеточная анемия, лейкемия), повышенная склонность к кровотечениям, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наследственный пигментный ретинит, нарушение функции печени, в т.ч. при циррозе, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин), тяжелые формы артериальной гипертензии (АД выше 170/110 мм рт.ст.) и гипотензии (АД ниже 90/50 мм рт.ст.), анамнестические указания на перенесенный в предшествующие 6 мес инфаркт миокарда или инсульт, угрожающие жизни аритмии, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A4.

Гиперчувствительность, терапия нитратами.

Нарушения эрекции.

Легочная гипертензия.

Фармакологическое действие — улучшающее эректильную функцию. Силденафил оказывает периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции предполагает высвобождение оксида азота в кавернозных телах полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота.

Исследования in vitro показали, что активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других изоформ фосфодиэстеразы. Так, влияние силденафила на ФДЭ5 выражено более чем в 80 раз сильнее, чем на ФДЭ1, более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4; в частности, активность в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 (ФДЭ3 участвует в сокращении сердца). Активность силденафила в отношении ФДЭ5 только в 10 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ6 (ФДЭ6 участвует в цветовосприятии). Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование силденафилом ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro, подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo.

В 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес эффективность и безопасность силденафила исследовалась более чем у 3000 пациентов в возрасте 19–87 лет с нарушениями эрекции органической, психогенной и смешанной этиологии. Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, в т.ч. оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его плазменной концентрации. Продолжительность действия силденафила оценивалась в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема. При использовании фиксированных доз 25 мг, 50 мг и 100 мг улучшение эректильной функции было отмечено у 63%, 74% и 82% пациентов соответственно (при приеме плацебо — у 24%). Доля больных с сахарным диабетом, отметивших улучшение, составила 57%, больных, перенесших радикальную простатэктомию — 43%, пациентов с травмой спинного мозга — 83% в сравнении с 10%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно. В группе пациентов с психогенным нарушением эрекции силденафил был эффективен в 84% случаев по сравнению с 26% в группе плацебо. В рекомендуемых дозах силденафил не оказывает действия при отсутствии сексуальной стимуляции.

При однократном приеме силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев клинически значимые изменения ЭКГ не отмечались. Максимальное понижение сАД в положении лежа составило в среднем 8,4 мм рт.ст., дАД — 5,5 мм рт.ст. Понижение АД связано с вазодилатирующим эффектом, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. АД в наибольшей степени понижалось спустя 1–2 ч после приема силденафила (зависимости от дозы и плазменной концентрации выявлено не было) и не отличалось от группы плацебо спустя 8 ч.

У некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения Cmax) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый. Предполагаемый механизм нарушения цветовосприятия — угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза, участвующей в световосприятии. Исследование влияния силденафила на функцию зрения в дозах, двукратно превышающих МРДЧ, показало отсутствие изменений остроты зрения, внутриглазного давления, результатов электроретинографии и пупиллометрии.

Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25–63%, в среднем 41%. Cmax достигается в течение 30–120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, Cmax уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения увеличивается на 60 мин. Фармакокинетика в диапазоне доз 25–100 мг является линейной. Связывание с белками плазмы силденафила и его основного N-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. У здоровых добровольцев, получавших силденафил в дозе 100 мг, менее 0,001% дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) цитохрома P450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (in vitro). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Силденафил слабо ингибирует изоферменты подсемейств 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC50 более 150 мкмоль). Т1/2 силденафила составляет 3–5 ч, метаболита — около 4 ч. Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).

У здоровых людей 65 лет и старше выведение силденафила понижено, а концентрация в плазме превышает таковую у здоровых людей 18–45 лет примерно на 40%. При легкой и умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин и 30–49 мл/мин соответственно) после однократного приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменялась. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила уменьшается, AUC и Cmax увеличиваются примерно в 2 раза в сравнении с этими параметрами у добровольцев того же возраста без почечной патологии. У добровольцев с циррозом печени (Child-Pugh типов A и B) выведение силденафила уменьшалось, AUC и Cmax возрастали соответственно на 84% и 47% в сравнении с добровольцами того же возраста без патологии печени.

В исследованиях на животных, получавших силденафил в течение 18–24 мес, канцерогенного действия не выявлено. Мутагенных свойств в исследованиях in vitro на культурах клеток яичников китайских хомячков не отмечено. Кластогенной активности (индукция хромосомных аберраций) в исследованиях in vitro на культурах клеток лейкоцитов человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/сут (25-кратное превышение МРДЧ) в течение 36 (самки) и 102 (самцы) дней, нарушений фертильности не отмечено. В исследованиях на крысах и кроликах, получавших силденафил в течение периода органогенеза в дозах, превышавших МРДЧ в 20 и 40 раз, эмбрио- и фетотоксичных, тератогенных свойств, нарушений пери- и постнатального развития плода и новорожденного не выявлено.

Однократный прием 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

Белый или почти белый кристаллический порошок, растворимость в воде 3,5 мг/мл.

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.