Фармакологическое действие
Бронхолитическое средство, бета2-адреномиметик. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β2-адренорецепторам. Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β2-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных бета2-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1.6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6.5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы или от времени.
Олодатерол в дозе 5 мкг 1 раз/сут (утром) приводит к значительному улучшению (р<0.0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ1 составляло 0.130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1.18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC0-3 ОФВ1 составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0.0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ1 составляло 0.071 л по сравнению с плацебо, р<0.0001.
В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что олодатерол по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0.0002 и на 11.8% р=0.0018). Олодатерол по сравнению с плацебо также уменьшает функциональную остаточную емкость легких, что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и при физической нагрузке.
Фармакокинетика
Олодатерол характеризуется линейной фармакокинетикой.
При однократном ингаляционном применении в дозах от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения в дозах от 2 до 20 мкг 1 раз/сут биодоступность увеличивалась пропорционально повышению дозы.
После повторного применения 1 раз/сут равновесное состояние достигалось через 8 дней, а биодоступность увеличивалась по сравнению с применением в однократной дозе в 1.8 раза.
Олодатерол быстро всасывается, после ингаляционного применения. Cmax в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, при приеме внутрь — около 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном обусловлено всасыванием в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.
Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. Vd составляет 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.
Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.
В O-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкоза-глюкуронилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T1/2 после в/в применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный T1/2 после ингаляционного применения составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.
Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почками неизменного олодатерола составляла после в/в введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% — после приема внутрь.
Более 90% дозы выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период равновесного состояния 5-7% от величины дозы.
Показания активного вещества
ОЛОДАТЕРОЛ
Для длительной поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.
Режим дозирования
Для ингаляционного применения.
Рекомендуется терапевтическая доза — 5 мкг 1 раз/сут.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: назофарингит.
Со стороны нервной системы: головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.
Со стороны кожных покровов: сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.
Следует учитывать возможность развития побочные эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.
Противопоказания к применению
Детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к олодатеролу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и лактации (грудного вскармливания) возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Клинических данных о влиянии олодатерола на течение беременности нет. В доклинических исследованиях при введении олодатерола в высоких дозах, в несколько раз превышавших терапевтические, наблюдались эффекты, типичные для β2-адреномиметиков.
Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.
Клинических данных о применении олодатерола в период лактации нет.
Особые указания
С осторожностью следует применять при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. нестабильной ИБС, нарушении сердечного ритма, удлинении интервала QT, гипертрофической обструктивной миокардиопатии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, судорогах, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин.
Олодатерол не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.
Олодатерол предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Олодатерол не следует применять при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.
β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.
β2-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может прогрессировать вследствие гипоксии и сопутствующей терапии и увеличивать риск развития аритмий.
Ингаляционное применение β2-адреномиметиков в высоких дозах может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме.
Олодатерол не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β2-адреномиметики длительного действия.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния олодатерола на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с другими адренергическими препаратами возможно усиление побочных эффектов олодатерола.
При одновременном применении ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) возможно усиление гипокалиемического эффекта β-адреномиметиков.
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. Поэтому олодатерол следует применять вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов (с осторожностью).
Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие олодатерола на сердечно-сосудистую систему.
Одновременное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению биодоступности олодатерола в 1.7 раза, однако это не влияло на безопасность; коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто® Респимат® эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.
Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.
Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза.
Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз в день достигалось через 7 дней.
Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата Cmax в плазме обычно достигается в течение 10–20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.
После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2–3 %. Cmax в плазме наблюдается через 5–7 минут после ингаляции.
Распределение. Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а Vd — 1110 л.
Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%; Vd — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В O-деметилировании олодатерола участвует цитохром P450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени — CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы УДФ-ГТ — UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9.
Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.
В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20 % от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом P450 (CYP2D6 и 3A4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.
Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный T1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T1/2 после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.
Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения — 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% — после приема внутрь.
Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7% от величины дозы.
Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин.
После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.
В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC0–6,ss и Сmax,ss.
Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.
После ингаляционного применения тиотропия один раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0–6,ss на 1,8–30 % и Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC0–4 увеличивалось на 82%, а величина Cmax увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.
Спиолто респимат — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП 003164 — 180416
Торговое название:
Спиолто респимат
Международное непатентованное или групппровочное наименование:
олодатерол + тиотропия бромид
Лекарственная форма:
раствор для ингаляций дозированный
Состав:
Одна ингаляционная доза содержит:
Активное вещество: олодатерол — 0,0025 мг (соответственно олодатерола гидрохлорид 0,002736 мг) и тиотропий 0,0025 мг (соответственно тиотропия бромида моногидрат 0,003124 мг)
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорида раствор 0.002200 мг (соответственно бензалкония хлорида 0,001100 мг). динатрия эдетат 0,001100 мг. хлористоводородная кислота 1М до рН 2.9. вода очищенная до 11,05 мг.
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа:
Бронхолитическое средство комбинированное ( бета2-адреномиметик длительного действия + м — холиноблокатор)
Код ATX: R03AL06
Фармакологические свойства
Олодатерол — бета2-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид- м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию. в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к бета2-адренорецепторам. Активация бета2-адренррецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатниклазы. которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозиимонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию. расслабляя гладкомышечиые клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета2-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта.
Бета2-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в том числе в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета2-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета2-адренергических агонистов.
Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холпноблокнрующнм средством. Препарат обладает одинаковым сродством к Ml — М5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом индуцирования МЗ-рецепторов вдыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры.
Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от МЗ-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холииоблокирующих побочных эффектов.
Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от МЗ-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении МЗ подтипа рецепторов над М2-рецепторами.
Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.
В ходе клинических исследований установлено, что препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, применявшийся одни раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (объем форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) увеличивался при приеме СПИОЛТО РЕСПИМАТ на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола — на 0.125 л.
При применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.
Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшал ёмкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.
СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика комбинированною препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ жвивалентна фармакокипетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотроппя бромиду. Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика. Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении одни раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотроппя бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.
Всасывание
Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %. тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.
После ингаляции раствора тиотроппя бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная бнодоступность при приеме внутрь составляет 2 -3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.
Распределение
Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %. а объем распределения -1110 л.
Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: объем распределения -32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотроппя бромид не проникает через гематоэнцефалпческий барьер.
Биотрансформация
Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с бета2-рецепторами связывается только одно некоиъюгированное деметилированное производное (SOM 1522). однако, этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9 . CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридпндифоефатглнкозил трансферазы. UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-М-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.
В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (< 20 % от дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и ЗЛ4) с последующей конъюгацией с глутатпоном и образованием различных метаболитов.
Выведение
Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин. а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения олодатсрола составляет 22 ч. тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.
Общая меченная изотопом доза олодатсрола. выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 38 %. после приема внутрь 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через ночки неизмененного олодатсрола составляла, после внутривенного введения 19 % . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53% и 84 % после приема внутрь.
Более 90 % дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. 11осле ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокпнетики 5-7% от величины дозы.
Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). Общий клиренс после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг). оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина. что свидетельствует о его каиальцевой секреции. Терминальный период полувыведепия тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.
В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUCo-6,ss и Cmах.ss.
Раса
Сравнение фармакокинетнческнх данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола. выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами евро! еоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола. применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный входе применения олодатерола в клинических исследованиях.
После ингаляционного применения тиотропия один раз в день в период устойчивого состояния фармакокпнетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0-6.ss на 1.8-30% и Cmax.ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ п почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC0-4 увеличивалась на 82% , а величина Стах увеличилась на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось.
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокииетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного растепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.
Показания
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, принимаемый один раз в сутки, показан для длительной поддерживаюшей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническим бронхитом, эмфиземой легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки; уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.
Противопоказания
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к олодатеролу, тиотропия бромиду или к любому компоненту препарата.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ противопоказан пациентам у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к атропину или его производным, например ипратропию и окситропию.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
У пациентов с остроугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в.т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардпомиопатией. артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами. У пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как: инфаркт миокарда или госпитализация по поводку сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС> 100.
У пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.
Беременность и кормление грудью
Клинических данных о влиянии ододагерола/тпотроппя бромида па беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола. в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для [32-адреноми.метиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.
Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.
На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка
Способ применения и дозы
Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) один раз в день, в одно и то же время суток (см.Инструкцию по применению). У пожилых пациентов можно использовать препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не имеется.
У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.
Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, применяющие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Инструкция по применению
Введение
Прочитайте эти инструкции по применению перед началом использования СПИОЛТО РЕСПИМАТ
Вам нужно будет использовать этот ингалятор только ОДИН РАЗ В ДЕНЬ. Каждый раз при его применении ДЕЛАЙТЕ ДВЕ ИНГАЛЯЦИИ
Как ухаживать за ингалятором СПИОЛТО РЕСПИМАТ
Очищайте мундштук, включая металлическую часть мундштука, влажной тряпочкой или тканью, по меньшей мере, один раз в неделю. Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу Вашего ингалятора СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Как определить, когда нужен новый ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ
Ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день). Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось.
• Когда индикатор доз покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).
• Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, это означает, что ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ пуст, и он автоматически заблокируется (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).
• Через три месяца после первого использования СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует выбросить, даже если он полностью не использован.
Подготовка к первому использованию
1. Снимите прозрачную гильзу
• Держите колпачок закрытым.
• Нажмите стопорную кнопку и сильно потяните при этом другой рукой за прозрачную гильзу.
2. Вставьте картридж
• Вставьте картридж узким концом в ингалятор.
• Поставьте ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажмите на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.
3. Установите на место прозрачную гильзу
• Установите прозрачную гильзу на место до щелчка.
4. Поверните гильзу
• Держите колпачок закрытым.
• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (полоборота).
5. Откройте колпачок
• Откройте колпачок до упора.
6. Нажмите на кнопку
• Направьте ингалятор вниз.
• Нажмите кнопку подачи дозы.
• Закройте колпачок.
• Повторите шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля
• Затем повторите шаги 4-6 еще три раза
Ежедневное применение
Поверните
• Держите колпачок закрытым.
• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).
Откройте колпачок
• Откройте колпачок до упора.
Нажмите на кнопку
• Сделайте медленный полный выдох.
• Обхватите мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.
• Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажмите кнопку подачи дозы и продолжайте делать вдох.
• Задержите дыхание примерно на 10 секунд.
• Для получения второй ингаляционной дозы повторите операции: Поверните, Откройте, Нажмите.
Побочное действие
Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ
Инфекции и инвазии
Назофарингит;
Нарушения со стороны обмена веществ и питании
Дегидратация:
Нарушения со стороны нервной системы
головокружение, бессоница:
Нарушения со стороны органа зрения
повышение внутриглазного давления, глаукома: нечеткое зрение;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение артериального давления;
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения
кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит:
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс. гингивит, глоссит, стоматит: кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость:
Нарушения со стороны кожных покровов кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи
Аллергические реакции
сыпь, зуд, ангноневротическнп отек, крапивница, гиперчувствительность включая реакции немедленного типа:
Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине*
Hapyшения со стороны почек и мочевыделительной системы:
дизурия, задержка мочи (чаше у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочены водящих путей.
* нежелательный эффект, относящейся к препарату СПИОЛТО РЕСПИМАТ, а не к его компонентам
Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергичеекпм свойствам гиотрония бромида или к Р-адреномиметпческим свойствам олодатсрола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса (3-адрепомиметпков. таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотепзия. тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия. гпиергликемпя и метаболический ацидоз.
Передозировка
Симптомы
Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета2-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гпиокалиемии. гипергликемии и метаболическому ацидозу.
При фименении высоких доз пютропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего спс вия. После 14-дневного ингаляционного применения пютропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг. у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлении, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.
Лечение
Прием препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТА должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета1-адреноблокаторов. но только при соблюдении особой осторожности, так как использование этих препаратов может вызвать бронхосиазм.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Хотя специальных исследовании лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клиш ческих признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.
Одновременное применение других адренергичееких препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемичеекий эффект адреиомиметиков.
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета1-адрепоблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклическне антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие СПИОЛТО PЕСПИМАТА на сердечно-сосудистую систему.
Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.
Особые указания
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при бронхиальной астме не изучались
Острый бронхоспазм
Препарат СПИОЛТО PECПИМАТ не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.
Гиперчувствительность
После применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Парадоксальный бропхоспазм
Применение препарата СПИОЛТО PEСПИМАТ, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму. иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального ороихоспазма применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.
Пациенты с нарушениями функции почек
Так как тиотропия бромид выводится преимущественно ночками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин) применяющие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Нарушения со стороны органа зрения
Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.
Сердечно-сосудистые эффекты
Олодатерол, как и другие бета2-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета2— адреномиметики приводили к таким изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST. хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.
Гипокалиемия
Бета2-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ ппюкалиемня может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмии.
Гипергликемия
Ингаляционное применение больших доз бета2-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета2-адреномиметики длительного действия.
Пациентов. часто применяющих ингаляционные бета2-адреномиметики короткого действият (например, четыре раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет. при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ
Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деяте; ыюсти. так как возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.
Форма выпуска
Раствор для ингаляций дозированный 2.5 мкг + 2.5 мкг/доза
Ингалятор Респимат® в комплекте с картриджем вместимостью 4.5 мл. помешенным в алюминиевый цилиндр. Ингалятор и цилиндр с картриджем с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок одности
3 года
Использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции.
Нe использовать после истечения срока годности, укачанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Берингер Ингельханм Интернешнл ГмбХ
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне. Германия
Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата
Берингер Ингельханм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер Штрассе 173. 55216 Ингельхайм-на-Реине. Германия
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России
ООО «Берппгер Ингельханм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3
Купить Спиолто респимат в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Стриверди® Респимат®
МНН: Олодатерол
Производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Селективные бета-2-адреномиметики
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121771
Информация о регистрации в РК:
05.11.2015 — 05.11.2020
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
13 257.97 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ
Международное непатентованное название
Олодатерол
Лекарственная форма
Раствор для ингаляций 2,5 мкг в комплекте с ингалятором РЕСПИМАТ
Состав
1 ингаляция содержит
активное вещество – олодатерола гидрохлорид 0,0027 мг (эквивалентно 0,0025 мг олодатерола),
вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (50% раствор), динатрия эдетат, кислота лимонная безводная, вода очищенная.
Описание
Картридж объёмом 4.5 мл содержит прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость, помещен в алюминиевый цилиндр для системы РЕСПИМАТ, с защитой от вскрытия в верхней части и отверстием на дне цилиндра.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Симпатомиметики ингаляционные. Бета2-адреностимуляторы селективные. Олодатерол.
Код АТХ R03AC19
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Фармакокинетика олодатерола была изучена на здоровых субъектах, а также на пациентах с ХОБЛ и астмой после ингаляции терапевтической и повышенной дозы препарата.
Фармакокинетика олодатерола после ингаляции раствора в терапевтическом диапазоне доз характеризуется линейностью, после однократных ингаляционных доз от 5 до 70 микрограмм и многократных доз от 2 до 20 микрограмм в день.
При повторной ингаляции один раз в день, постоянная концентрация олодатерола в плазме достигается через 8 дней, а степень воздействия увеличивается в 1,8 раза по сравнению с однократной дозой.
Абсорбция. Максимальная концентрация олодатерола в плазме обычно достигается в период между 10 и 20 минутами после ингаляции. Системная доступность олодатерола после ингаляции обусловлена преимущественно всасыванием через легкие.
Распределение. Объем распределения высокий и составляет 1110 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Связывание in vitro [14C] олодатерола с белком плазмы человека не зависит от концентрации и составляет приблизительно 60 %.
Олодатерол является субстратом для переносчиков P-гликопротеина, OAT1, OAT3 и OCT1 и не является субстратом для переносчиков BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.
Биотрансформация. Олодатерол в основном метаболизируется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования в метоксильные группы после конъюгации. Из шести распознанных метаболитов, только неконъюгированные продукты демитилирования связываются с бета2-рецепторами. Однако этот метаболит не распознается в плазме после постоянных ингаляций рекомендованной терапевтической дозы или доз, превышающих ее в 4 раза.
Изоферменты CYP2C9 и CYP2C8 (а также CYP3A4 с незначительным воздействием) цитохрома P450 участвуют в процессе О-диметилирования олодатерола, а изоформы UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9 уридиндифосфат-гликозилтрансферазы участвуют в процессе формирования глюкуронидов олодатерола.
Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс — 173 мл/мин.
После внутривенного введения [14C]-меченого олодатерола 38 % дозы выводится с мочой и 53 % с калом. Объем неизмененного олодатерола в моче после внутривенного введения составляет 19 %. После перорального введения с мочой выводится только 9 % дозы (0,7 % неизмененного олодатерола), а большая часть с калом — (84 %). После внутривенного и перорального введения более 90 % дозы выделяется в течение 6 и 5 дней, соответственно. Концентрация олодатерола в плазме после ингаляции поэтапно снижалась, а конечный период полувыведения составил приблизительно 45 часов.
Особые группы пациентов.
Корректировки дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса у пациентов с ХОБЛ не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Клинически значимого увеличения системного воздействия у пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось.
Пациенты с нарушениями функции печени. Не было получено доказательств различий в фармакокинетике между пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Исследований у пациентов с острой печеночной недостаточностью не проводилось.
Раса. При сравнении фармакокинетических данных каждого исследования была выявлена тенденция к более сильному системному воздействию у азиатов по сравнению с европейцами. Профиль безопасности при применении препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ в дозе, достигающей двух рекомендованных терапевтических доз, сохранялся в течение одного года.
Фармакодинамика
Механизм действия
Олодатерол обладает высокой аффинностью и высоким уровнем селективности к бета2‑адренорецепторам человека. Исследования in vitro показали, что олодатерол обладает более сильным действием агонистов на бета2-адренорецепторы по сравнению с бета1‑адренорецепторами, а также более сильным действием агонистов по сравнению с бета3-адренорецепторами.
Фармакологический эффект наблюдается за счет связывания и активации бета2-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.
Активация данных рецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы — фермента, который обеспечивает синтез циклических-3’,5’ аденозинмонофосфатов (цАМФ). Повышенный уровень цАМФ приводит к расширению бронхов за счет расслабления клеток гладкой мускулатуры.
Доклинические исследования показали, что олодатерол является селективным агонистом бета2‑адренорецепторов длительного действия (ДДБА), с быстрым началом действия и длительностью в течение 24 часов.
Бета2-агонинсты расширяют бронхи. Бета2-адренорецепторы находятся преимущественно в гладкой мускулатуре дыхательных путей, они также встречаются на поверхности различных клеток других видов, в том числе в клетках эпителия и эндотелия, а также в сердце. Точная функция бета2-адренорецепторов в сердце неизвестна.
Воздействие на кардиоэлектрофизиологию
Воздействие олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось в рамках двойного слепого, рандомизированного исследования, контролируемого плацебо и активным препаратом (моксифлоксацин), в котором приняли участие здоровые добровольцы мужского и женского пола. Исследования применения однократной дозы олодатерола (10, 20, 30 и 50 мкг) по сравнению с плацебо показали, что среднее изменение интервала QT от начального значения через промежуток времени от 20 минут до 2 часов после получения дозы увеличилось в зависимости от дозы с 1,6 мс (10 мкг олодатерола) до 6,5 мс (50 мкг олодатерола). При этом верхняя граница двухсторонних 90 %-ных доверительных интервалов составила менее 10 мс для всех уровней дозы, в случаях индивидуально корригированных интервалов QT (QTcI).
Воздействие дозы 5 мкг и 10 мкм препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ на частоту сердцебиения и сердечный ритм оценивалось на основании результатов суточного ЭКГ (холтеровское мониторирование) в подгруппе из пациентов в рамках 48-недельных, плацебо-контролируемых исследований, фаза 3. Тренды, связанные с дозой или временем, величина среднего изменения частоты сердцебиения или экстрасистолии отсутствовали. Смещение величины экстрасистолии от начального значения к концу лечения не указывает на значительные различия между олодатеролом в дозе 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
Показания к применению
-
поддерживающая бронхолитическая терапия пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)
Способ применения и дозы
Препарат предназначен только для ингаляций. Картридж нужно вставлять и использовать только с ингалятором РЕСПИМАТ.
Две ингаляции препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ составляют одну дозу.
Взрослые.
Рекомендуемая доза составляет 5 мкг олодатерола или две ингаляции раствора из ингалятора РЕСПИМАТ один раз в день, в одно и то же время дня.
Не следует превышать рекомендованную дозу.
Пожилые пациенты
Пожилые пациенты могут применять рекомендованную дозу препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациенты с легкой или умеренной печеночной недостаточностью могут применять рекомендованную дозу препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ.
Данные о применении препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ у пациентов с острой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с почечной недостаточностью могут применять рекомендованную дозу препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ. Данные о применении препарата у пациентов с острой почечной недостаточностью ограничены.
Дети
Препарат СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ не предназначен для применения у детей (до 18 лет).
Инструкции по применению препарата СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ
Пожалуйста, прочитайте эти инструкции и тщательно им следуйте.
| 008124531477976364_ru.doc | 1374 кб |
| 660814021477977570_kz.doc | 1421 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Фармакологические .
механизм действия
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит два активные ингредиенты: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и олодатерол, β 2 адреномиметиков длительного действия.
Два активные ингредиенты имеют дополнительную Бронходилатационный активность через различный механизм действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а ß 2 -адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатеролу должно обеспечивать оптимальную Бронходилатационный активность во всех частях легких.
тиотропий
Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобную родство с подтипами рецепторов М 1 -М 5 . В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М 3 рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическая (бронхозвужувальному) влияния ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является бронхоселективним N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Олодатерол
Олодатерол имеет высокое сродство и селективность по β 2 -адренорецепторов человека.
Исследования in vitro показали, что агонистическое активность олодатеролу по отношению к β 2 -адренорецепторов в 241 раз превышает активность по отношению к β 1 -адренорецепторов и в 2299 раз превышает активность по отношению к β 3 -адренорецепторов.
Олодатерол действует путем связывания и активации β 2 -адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.
Активация β 2 -адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β 2 -адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 часов.
β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β 1 -адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β 2 -адренорецепторы — на гладких мышцах дыхательных путей и β 3 -адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β 2 агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β 2 -адренорецепторов является предпочтительным адренорецепторов в гладких мышцах дыхательных путей, он присутствует также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β 2 -рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β 2адреномиметиков.
Влияние на электрофизиологию сердца
тиотропий
Во время специализированного исследования QT с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (то есть в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.
Олодатерол
Влияние олодатеролу на интервал QT / QTc на ЭКГ оценивалась в 24 здоровых добровольцев обоего пола в ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатеролу в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут — 2:00 к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем рос с 1 6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов была меньше 10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного QT (QTcI).
Влияние олодатеролу в дозе 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивался с помощью непрерывного 24-часового записи ЭКГ (Холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ. Не было выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня к концу лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ
В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ участвовали 5162 пациентов с ХОБЛ. В общем анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), что составляет> 30 мс через 40 минут после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалась в пределах 3,1%, 4,7 % и 3,6% в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 4,1%, 4,4%, и 3,6% в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг и 3,4%, 2,3% и 4, 6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинической разработки III фазы для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ включала три рандомизированные, двойные слепые исследования:
- два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с Тиотропия в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];
- одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с Тиотропия в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследования 3].
В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор РЕСПИМАТ.
Влияние на функцию легких
Во время 52-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, который применяли один раз в сутки, утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минут после приема первой дозы по сравнению с Тиотропия в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ 1 : 0,137 л в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p <0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг [p = 0,16]).
В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось реакции по показателям AUC 0-3h ОФВ 1 и минимального ОФВ 1 (минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг.
У пациентов с большей степенью возвратности на исходном уровне в целом наблюдалась лучше бронходилатирующим реакция на препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, чем у пациентов с меньшей степенью возвратности на исходном уровне.
Бронходилатирующим влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ сравнению с Тиотропия в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялся в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ также улучшал ПОШвид (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов по сравнению с Тиотропия в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.
Во время 6-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ обусловил значительно большую реакцию ОФВ 1 по сравнению с Тиотропия в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p <0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.
Качество жизни, обусловлена состоянием здоровья
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ показал улучшение качества жизни, обусловленной состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОЛСГ). Через 24 недели наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОЛСГ в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг улучшение наблюдалось во всех показателях РОЛСГ. Большинство пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла по РОЛСГ (МКВВ (минимальная клинически важное отличие), определенная как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг (57 5% по сравнению с 48,7%, p = 0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p <0,0001).
одышка
Через 24 недели применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ у большего числа пациентов существенно снизилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p = 0,0546) и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 48,2%, p = 0,0026).
Применение препарата неотложной помощи
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 0,76 случая на сутки по сравнению с 0,97 случая на сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p <0,0001; среднее количество случаев с Стосування в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 1,24 случая на сутки по сравнению с 1,69 случая на сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p <0,0001).
Глобальная оценка пациентами
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, чувствовали больше улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом.
обострение
Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований (исследования 1 и 2). В базе сводных данных процент пациентов, у которых наблюдался минимум один случай обострения ХОБЛ умеренного / тяжелой степени, составил 27,7% в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p = 0,39 ). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОБЛ.
Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость
Влияние СПИОЛТО РЕСПИМАТ на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовался во время трех рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОБЛ [исследования 4, 5 и 6].
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через 2:00 после приема дозы по сравнению с Тиотропия в дозе 5 мкг (0,114 л, p <0,0001, исследования 4, 0,088 л, p = 0,0005; исследования 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p <0,0001, исследования 4, 0,080 л, p = 0,0015; исследования 5) и плацебо (0,244 л, p <0,0001; исследование 4, 0,265 л, p <0 , 0001, исследования 5) через 6 недель.
Во время исследований 4, 5 и 6 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках по сравнению с плацебо через 6 недель (улучшение на 20,9%, p <0,0001 и 13,4%, p <0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 недель (улучшение на 13,8%, p = 0,021; исследования 6).
дети
Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) у детей не устанавливались.
Фармакокинетика.
При применении тиотропия и олодатеролу в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые наблюдались при приеме каждого активного компонента в отдельности.
Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляциях препарата один раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на седьмой день. Равновесное состояние олодатеролу достигается через 8 дней при ингаляциях один раз в сутки, а степень влияния увеличивался по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.
абсорбция
Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведение с мочой показывают, что примерно 33% дозы ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ попадает в системный кровоток. Пероральные растворы тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2-3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5-7 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.
Олодатерол . У здоровых добровольцев после ингаляции препарата биодоступность олодатеролу составляла около 30%, тогда как биодоступность олодатеролу после применения внутрь в виде раствора была ниже 1%. Концентрация олодатеролу в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10-20 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.
распределение
Тиотропий на 72% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределения 32 л / кг. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительной степени.
Олодатерол примерно на 60% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.
Метаболизм
Тиотропий. Степень биотрансформации мал. Это подтверждается выводом с мочой 74% препарата в неизмененном состоянии после внутривенной дозы. Тиотропий как эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопин, дитиенилгликолева кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (<20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации в различных метаболитов фазы II в.
Олодатерол значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронирования и О-деметилирования метоксилированных части молекулы с последующей конъюгацией. С шести идентифицированных метаболитов с β 2 рецепторами связывается только одна неконъюгированного деметилированного производная. Однако, этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В В-деметилирования олодатеролу участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP2C9 и CYP2C8 и (в незначительной степени) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатеролу участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
вывод
Тиотропий . Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл / мин. При внутривенном введении тиотропий основном выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение с мочой. Эффективный период полувыведения тиотропия после ингаляции пациентов с ХОБЛ варьировал от 27 до 45 часов.
Олодатерол . Общий клиренс олодатеролу у здоровых добровольцев составляет 872 мл / мин, а почечный клиренс — 173 мл / мин. После внутривенного введения [ l4 C] -миченого олодатеролу 38% радиоактивной дозы было восстановлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатеролу, восстановленного в моче после введения, составляла 19%. После приема внутрь только 9% радиоактивной дозы (0,7% неизмененного олодатеролу) было восстановлено в моче, тогда как основная часть была восстановлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатеролу с мочой в течение интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев 5-7% от величины дозы. Концентрации олодатеролу в плазме крови после ингаляции снижаются многофазных; терминальный период полувыведения составляет примерно 45 часов.
особые популяции
Тиотропий. Как ожидается для всех препаратов, выводимых в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл / мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 лет до 275 мл / мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC 0-6, ss или C max, ss .
Олодатерол . Фармакокинетический мета-анализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОБЛ и 296 пациентов с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется, учитывая системное влияние олодатеролу .
раса
Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокой системного действия олодатеролу у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
В клинических исследованиях олодатеролу, что применялся в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких оговорок относительно безопасности установлено не было.
почечная недостаточность
Тиотропий. После ингаляций тиотропия один раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОБЛ с легким нарушением функции почек (CL CR 50-80 мл / мин) наблюдалось незначительное увеличение AUC 0-6, ss (увеличение от 1,8 до 30%) и аналогичное C max, ss сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (CL CR <50 мл / мин) введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (рост AUC 0-4h на 82% и значение C max на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек , что подтверждалось результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.
Олодатерол . Клинически релевантного увеличение системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.
печеночная недостаточность
Тиотропий: Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на неактивные продукты.
Олодатерол. Подтверждений разницы в выводе олодатеролу (а также в связывании белков) между пациентами с легкой или умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не было. Исследование с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.